Carcinoma de Células Renais

MINISTÉRIO DA SAÚDE

SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE

SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE

PORTARIA CONJUNTA Nº 20, de 27 de OUTUBRO de 2022.

Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Carcinoma de Células Renais.

A SECRETÁRIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE - SUBSTITUTA e a SECRETÁRIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE - SUBSTITUTA , no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se atualizarem os parâmetros sobre o Carcinoma de Células Renais e de diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença;

Considerando que os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação;

Considerando o Registro de Deliberação nº 752/2022 e o Relatório de Recomendação nº 755 - Julho de 2022 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), a atualização da busca e avaliação da literatura; e

Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde (DGITS/SCTIE/MS), do Departamento de Atenção Especializada e Temática (DAET/SAES/MS) e do Instituto Nacional de Câncer (INCA/SAES/MS), resolvem:

Art. 1º Ficam aprovadas as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas - do Carcinoma de Células Renais.

Parágrafo único. As Diretrizes objeto deste artigo, que contêm o conceito geral do Carcinoma de Células Renais, critérios de diagnóstico, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, disponíveis no sítio https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/pcdt, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

• Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais (efeitos ou eventos adversos) relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizados para o tratamento do carcinoma de células renais.
• Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme a suas competências e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com essa doença em todas as etapas descritas no anexo a esta Portaria, disponível no sítio citado no parágrafo único do art. 1º.
• Art. 4º Fica revogada a Portaria SAS/MS n o 1.440, de 16 de dezembro de 2014, publicada no Diário Oficial da União nº 244, de 17 de dezembro de 2014, seção 1, página 78.

Art. 5º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

MARIA INEZ PORDEUS GADELHA

ANA PAULA TELES FERREIRA BARRETO

ANEXO

DIRETRIZES DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS

1. INTRODUÇÃO

O Carcinoma de Células Renais (CCR), também chamado de câncer de células renais ou de adenocarcinoma de células renais, é o tipo mais comum de câncer de rim 1 . O CCR é responsável, respectivamente, por 5% e 3% de todas as doenças malignas em homens e mulheres, sendo assim, o sétimo câncer mais comum entre homens e o décimo câncer mais comum entre mulheres 2 . Dos tipos de CCR, 70% a 80% são tumores de células claras (CRCC), 10% a 15% são carcinomas papilares (ou papilíferos), 3% a 5% são CCR do subtipo cromófobo e 1% é carcinoma de origem dos ductos coletores (tumor de Bellini). Os demais tipos celulares são considerados muitos raros, com prevalência abaixo de 1% 3,4 .

Em 2018, estimou-se que o câncer renal tenha sido responsável por 2,2% dos novos casos de neoplasias malignas no adulto no mundo 5 . No Brasil, nesse mesmo ano, a incidência estimada foi de 10.688 novos casos com taxa geral padronizada por idade de 4,3 casos por 100.000 habitantes e uma taxa bruta geral de 5,1%. Já a taxa bruta de mortalidade foi de 1,9%, caracterizando um dos cânceres urológicos com maior letalidade 6 . Devido ao alto grau de incerteza que acompanha a projeção de pequenos números, não se recomenda estimar o número de casos de câncer de baixa incidência, como o câncer renal. Assim, por demanda específica, em 2018, o Instituto Nacional de Câncer, do Ministério da Saúde, estimou, em todo Brasil, 6.270 casos de câncer de rim, sendo 3.760 entre homens e 2.510 entre mulheres 7 .

O CCR é muito raro em indivíduos com menos de 40 anos e tem seu pico de incidência entre os 60 e 70 anos 8 . A razão de casos entre homens e mulheres é 1,5:1. Homens são mais acometidos devido a fatores de risco bem estabelecidos, como tabagismo, hipertensão arterial sistêmica, obesidade e síndromes genéticas (como a síndrome de von HippelLindau) 8 . Por outro lado, o controle do peso, a atividade física, o consumo regular de frutas e verduras (em particular, as crucíferas) e evitar ou suspender o tabagismo são fatores potencialmente protetores 8,9 .

Os sintomas do CCR incluem dor lombar, hematúria, massa abdominal palpável, síndromes paraneoplásicas e manifestações de doença metastática, como dor óssea, tosse persistente ou linfadenomegalia periférica. O exame físico tem um papel limitado no diagnóstico do CCR. As lesões renais expansivas, sejam sólidas ou císticas, permanecem, na sua maioria, assintomáticas e impalpáveis até os estágios mais avançados da doença 10 . O rastreamento populacional de câncer renal em população assintomática não tem bases técnico-científicas 10-13 . Entretanto, o rastreamento com ecografias periódicas pode ser considerado para pacientes com alto risco de desenvolvimento do câncer de células renais, como aqueles com síndrome de von Hippel-Lindau 14 .

O indicador mais significativo de prognóstico para o carcinoma de células renais é o estadiamento patológico 15 . Pacientes com câncer em estágio I ou II no momento do diagnóstico têm taxa de sobrevida em cinco anos de 80% a 90%. Os indicadores de mau prognóstico incluem: escores de baixo estado funcional usando a escala de desempenho de Karnofsky 16,17 ou a escala de performance status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 18 , altos níveis séricos de desidrogenase láctica (DHL) - também conhecida como lactatodesidrogenase (LDH), hemoglobinemia baixa, altos níveis séricos de cálcio corrigido e diabete melito 15,19 .

A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Estas Diretrizes visam a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos do carcinoma de células renais, com o

objetivo de orientar o que é válido e não válido técnico-cientificamente, com base em evidências que garantam a segurança, a efetividade e a reprodutibilidade, para orientar condutas e protocolos assistenciais. A metodologia de busca e avaliação das evidências estão detalhadas no Apêndice 1 .

2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

C64 Neoplasia maligna do rim, exceto pelve renal.

3. DIAGNÓSTICO

As lesões renais expansivas na sua maioria, sejam sólidas ou císticas, permanecem assintomáticas e impalpáveis até os estágios mais avançados da doença, tornando o papel do exame físico limitado 20 . Hoje em dia, a maioria dos casos é diagnosticada incidentalmente, pelo uso frequente de exames de imagens indicados para uma variedade de sintomas ou doenças não relacionadas ao câncer 21 . Os tumores renais diagnosticados de forma fortuita perfazem em torno de 75% dos casos e se associam a melhor prognóstico. A tríade clássica de dor em flanco, hematúria e massa abdominal palpável é rara (6% a 10% dos casos) e está correlacionada a tipo histopatológico neoplásico agressivo e a doença avançada 22 .

Alguns pacientes com CCR apresentam manifestações de doença metastática 20 . Os pulmões são o sítio mais comum de metástases em pacientes com CCR, as quais ocorrem em estágios mais tardios e indicam pior prognóstico 23,24 . Cerca de 35% a 40% dos pacientes com CCR metastático apresentam metástases ósseas. A metástase óssea (lesões osteoblásticas e mistas) pode causar dor, fratura patológica, compressão da medula espinhal, hipercalcemia e outros eventos relacionados ao esqueleto, que podem afetar significativamente a qualidade de vida dos pacientes 25 . Metástases hepáticas também são comuns em casos de CCR e têm piores resultados de sobrevida em comparação com pacientes com metástases em outros órgãos 26 .

Síndromes paraneoplásicas ocorrem em 30% dos pacientes com CCR sintomático 27 . Muitas vezes, as síndromes paraneoplásicas podem ser o primeiro sintoma que o paciente apresenta e atuam como indicador da presença de uma malignidade oculta. Alguns sinais e sintomas de síndromes paraneoplásicas relativamente comuns são: anemia (observada em 52% dos pacientes elegíveis para nefrectomia) 20 ; hipercalcemia (afetando entre 13% e 20% dos pacientes) 28 ; disfunção hepática, também chamada de síndrome de Sauffer quando não há metástase hepáticas (em uma série com 365 pacientes, 21% estavam com a fosfatase alcalina estava elevada 29 ); febre (que ocorre em até 20% dos pacientes) 30 e é usualmente intermitente e associada a sudorese noturna; anorexia; perda ponderal; e fadiga. Outros sinais e sintomas de síndromes paraneoplásicas são caquexia, eritrocitose, amiloidose secundária, trombocitose e poliartralgia reumática.

3.1. Diagnóstico por imagem

Os nódulos ou massas renais são um grupo de tumores biologicamente heterogêneos que podem ser benignos, malignos (indolentes ou agressivos) ou indeterminados. São identificados incidentalmente em 10% a 27% dos exames de imagem abdominal (ecografia, tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [RM]). A maioria das massas renais pode ser determinada como benigna ou maligna por meio dos exames de imagem supracitados, mas as lesões indeterminadas necessitarão de avaliação complementar 31 . Lesões incidentais com tamanho menor que 1 cm são dificilmente caracterizadas com exames complementares ou biópsia. Além disso, são benignas na maioria dos casos e, mesmo quando malignas, costumam ter comportamento indolente 32 .

A ecografia abdominal é usualmente o primeiro exame a identificar as massas renais e consegue diferenciar massas sólidas e císticas. Massas renais sólidas podem ser essencialmente divididas entre lesões suspeitas de carcinoma de células renais e de angiomiolipoma (tumor benigno) 33 . Para as lesões sólidas, mesmo quando a suspeita é de angiomiolipoma (lesão caracteristicamente hiperecogênica), indica-se a realização de, pelo menos, uma TC ou RM de abdome, com contraste, para se estabelecer o diagnóstico com maior confiabilidade, já que até um terço dos carcinomas de células renais são hiperecogênicos 34 .

As massas renais císticas identificadas à ecografia são essencialmente divididas em cistos simples e complexos, os quais podem estar em situação cortical, medular ou parapélvica. Os cistos renais simples (de formato arredondado, paredes lisas e anecoicos) assintomáticos identificados à ecografia não precisam de qualquer avaliação complementar, independentemente do seu tamanho, nem de seguimento 35 . Entretanto, pacientes com cistos renais complexos (de contornos irregulares, paredes espessas, septos ou calcificações) ou múltiplos cistos agrupados (que dificultam a caracterização dos cistos) têm indicação de TC ou RM de abdome, com contraste, para classificar os cistos conforme a classificação Bosniak 36-38 ( Tabela 1 ).

Tabela 1 - Classificação de Bosniak para cistos renais.

Categorias	Definição e conduta
Categoria I	 Cisto simples: conteúdo líquido homogêneo, paredes finas, contornos regulares, sem calcificações, septos, espessamento parietal ou realce pós-contraste.  Sem necessidade de investigação adicional nem de acompanhamento.
Categoria II	 Cisto minimamente complicado: presença de septos finos (até dois, espessura abaixo de dois milímetros), mínima calcificação parietal, conteúdo denso, menor que três centímetros, sem realce pós-contraste.  Sem necessidade de investigação adicional nem de acompanhamento.
Categoria IIF	 Cisto minimamente complicado: podem apresentar múltiplos septos finos ou levemente espessados, paredes minimamente espessadas e contorno regular. Não há realce mensurável pós-contraste, mas podem apresentar realce percebido (subjetivo) das paredes ou septos do cisto. Podem apresentar calcificações espessas ou nodulares e contornos irregulares. Também estão incluídos nessa categoria os cistos hiperdensos completamente intrarrenais, maiores do que três centímetros, com paredes regulares.  Requer acompanhamento: risco de câncer menor que 5%, pelo que há necessidade de reavaliação por TC ou RMemseis e doze meses e, depois, anualmente durante cinco anos.
Categoria III	 Cisto moderadamente complicado: espessamento parietal, presença de septos irregulares e espessos com realce pós-contraste, com ou sem calcificações. Pode se apresentar como cistos multiloculares.  Risco de câncer de 40% a 60%, motivo pelo qual se indica intervenção cirúrgica na maioria desses casos.
Categoria IV	 Neoplasia cística: espessamento parietal ou septal grosseiro, nodular ou irregular, com componente sólido junto à parede do cisto ou septos, com realce pós-contraste.  Risco de câncer de 95% a 100%, sendo indicada intervenção cirúrgica.

Fonte: Defortescu et al 2017 39 .

Para massas renais sólidas, o critério mais importante para caracterizar lesões malignas é a presença de realce póscontraste 40 . Exames de imagem com cortes transversais pré e pós-contraste, como TC ou RM, são os melhores exames para avaliar malignidade das lesões renais sólidas. No entanto, mesmo massas renais sólidas e com realce pós-contraste, cujo exame de imagem pode ser sugestivo de câncer de células renais, podem ser benignas, como o são os oncocitoma e angiomiolipoma pobre em gordura. Dentre as massas renais sólidas ressecadas cirurgicamente, 8% a 27% podem ser benignas. Já o percentual de lesões benignas diminui conforme o tamanho das lesões aumenta: 46% em massas com menos de um centímetro, 30% em massas com menos de dois centímetros e 25% em massas com menos de três centímetros 41-43 .

A TC abdominal fornece informações sobre a função e morfologia do rim contralateral, a extensão do tumor primário, o envolvimento venoso, a possibilidade de metástases linfonodais locorregionais e a condição das glândulas adrenais e outros órgãos sólidos abdominais. A angiotomografia, quando disponível, é útil em casos selecionados quando é necessário o detalhamento da vascularização renal, como no caso de tumores hilares 44 . A RM pode fornecer informações adicionais sobre a massa renal, extensão local e presença de trombo na veia cava. A RM também é indicada para pacientes com alergia ao contraste iodado ou para gestantes 45-47 . Além disso, a RM parece ter maior acurácia para o diagnóstico de lesões císticas complexas categorizadas como Bosniak IIF a III 39 .

A ultrassonografia com contraste é uma alternativa para auxiliar na caracterização das lesões renais quando a TC não for conclusiva 48 . A arteriografia renal e a venocavografia inferior têm papel limitado para a avaliação de casos muito selecionados 49 . A cintilografia renal deve ser considerada em caso de pacientes com perda de função renal, para auxiliar na definição do tratamento 50 . Não está recomendada a realização de tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) no diagnóstico e estadiamento do câncer renal 48 .

A radiografia simples de tórax possui boa acurácia para a avaliação de metástase pulmonar. Tomografia de tórax deve ser realizada seletivamente para pacientes com sintomas respiratórios, achados suspeitos na radiografia simples ou doença locorregional extensa 51-54 . Indica-se TC ou RM encefálicas apenas na presença de sintomas neurológicos, como cefaleia persistente 41 . Por sua vez, a cintilografia óssea está indicada em pacientes com dor óssea ou níveis séricos de fosfatase alcalina elevados. Entretanto, a elevação dos níveis de fosfatase alcalina isoladamente tem baixo valor prognóstico 55 .

3.2. Diagnóstico histológico

3.2.1. Histopatologia

O CRCC é o tipo histopatológico mais comum, sendo responsável por, aproximadamente, 90% dos tumores renais. Existem outros tipos histológicos, sendo divididos de acordo com a classificação da OMS de 2016 56 ( Tabela 2 ).

Tabela 2 - Classificação histopatológica e características do CCR.

Tipo histopatológico	Características
CCRcc - Células claras (75% a 85%)	● Apresentam pior prognóstico do que os tipos papilar e cromófobo.
CCRp - Papilar (10% a 15%)	● Dividem-se microscopicamente em papilar tipo 1 (melhor prognóstico) e papilar tipo 2. São multifocais e bilaterais em 10% dos pacientes.
CCRr - Cromófobo (5% a 10%)	● Tem prognóstico melhor do que o carcinoma de células claras.
CCDC - Ductos coletores (ductos de Bellini;	● De comportamento muito agressivo.

Tipo histopatológico	Características
muito raro)
De translocação (raro)	● Carcinoma de células renais de translocação associada ao fator de transcrição da microftalmia (MIT)*. ● Deve ser suspeitado em caso de crianças e adultos jovens.
Outros subtipos mais raros	● Medular (CCRm) ● Neoplasia cística multilocular com baixo potencial de malignidade. ● CCR associado à Leiomiomatose Hereditária ● CCR mucinoso e espinocelular. ● CCR deficiente de succinato desidrogenase(SDH). ● CCR tubulocístico. ● CCR associado à doença renal cística adquirida. ● CCR não classificado.

Fonte: OMS 56 . * Fusão gênica de dois membros dos fatores de transcrição, originando as translocações Xp11 e t(6;11).Estes tipos histológicos apresentam características morfológicas, genéticas e moleculares distintas, resultando em doenças de prognóstico variável 4 . A presença de áreas de diferenciação sarcomatoide confere um pior prognóstico em qualquer dos tipos histopatológicos.

3.2.2. Biópsia de massas renais

Apesar de atualmente ser considerada segura e efetiva, a biópsia de tumores renais tem indicações restritas e deve ser indicada apenas quando o resultado puder alterar a conduta terapêutica do caso. Os principais riscos associados à biópsia são a formação de hematoma e sangramento. A taxa de complicação geral é de 5%. O risco de implante tumoral no trajeto da agulha é considerado desprezível (0,01%) 57 .

3.2.2.1. Indicações

A indicação mais precisa de biópsia de massa renal localizada é quando houver suspeita de linfoma, abscesso ou metástase. Em casos de neoplasia metastática sem indicação de nefrectomia citorredutora, a biópsia deve ser realizada para confirmação histopatológica e para a definição do tratamento sistêmico. Também deve ser considerada em pacientes com doença localizada e candidatos à vigilância ativa, ou que serão submetidos aos tratamentos por ablação térmica (por radiofrequência ou crioterapia). Em todas as situações, a equipe responsável e o paciente devem estar cientes dos riscos envolvidos (risco pequeno de sangramento e possibilidade de dificultar um possível tratamento cirúrgico posterior). Em pacientes com bom performance status , com expectativa de vida longa e para os quais os riscos cirúrgicos são mínimos, a nefrectomia parcial ou radical, sem confirmação histopatológica, continua a ser o tratamento padrão.

3.2.2.2. Técnica

A biópsia pode ser realizada sob orientação de ultrassonografia ou de TC, ambas com desempenho semelhante. Deve-se utilizar técnica coaxial, com uma cânula que evite o contato da amostra do tecido obtido com as estruturas anatômicas ao longo do trajeto. A biópsia por agulha grossa - BAG ( core biopsy; CB ) tem taxas de diagnóstico superiores em comparação com a punção aspirativa por agulha fina - PAAF, devendo-se retirar, no mínimo, dois fragmentos com uma

agulha de calibre mínimo 16gauge 58 . As duas técnicas podem ser usadas de forma complementar, elevando ainda mais as suas acurácias isoladas.

3.3. Avaliação da extensão da doença (estadiamento)

O estadiamento do carcinoma de células renais deve observar os critérios da 8ª edição do manual da União Internacional para Controle do Câncer (UICC) 59 , conforme simplificado no Quadro 1 .

Quadro 1 - Definições de T, N e M de acordo com a União Internacional para Controle do Câncer (UICC) 59 .

Categoria	Critérios
Tumor primário (T)	TX: tumor primário não pode ser avaliado.
Tumor primário (T)	T0: sem evidência do tumor primário.
Tumor primário (T)	T1: tumor menor ou igual a sete centímetros no maior diâmetro, restrito ao rim. T1a: tumor menor ou igual a quatro centímetros no maior diâmetro, restrito ao rim. T1b: tumor maior que quatro centímetros, mas menor ou igual a sete centímetros no maior diâmetro, restrito ao rim.
Tumor primário (T)	T2: tumor maior que sete centímetros no maior diâmetro, restrito ao rim. T2a: tumor maior que sete centímetros, mas menor ou igual dez centímetros no maior diâmetro, restrito ao rim. T2b: tumor maior que dez centímetros no maior diâmetro, restrito ao rim.
Tumor primário (T)	T3: tumor com extensão para as veias principais ou tecidos periféricos, mas não envolve a glândula adrenal ipsilateral e não ultrapassa a fáscia de Gerota. T3a: tumor com extensão à veia renal ou seus segmentos, ou invade a gordura do seio renal ou perirenal sem ultrapassar a fáscia de Gerota. T3b: tumor com extensão à veia cava infradiafragmática. T3c: tumor com extensão à veia cava supradiafragmática ou invade a parede do vaso.
Tumor primário (T)	T4: tumor ultrapassa a fáscia de Gerota (incluindo extensão por contiguidade à glândula suprarrenal ipsilateral).
Linfonodos (N)	NX: linfonodos regionais não avaliados.
Linfonodos (N)	N0: ausência de acometimento linfonodal regional.
Linfonodos (N)	N1: metástase em linfonodos regionais.
Metástase a distância (M)	MX: metástase(s) não avaliadas.
Metástase a distância (M)	M0: ausência de metástase(s).
Metástase a distância (M)	M1: metástase(s) presentes.
Agrupamento por estádios	Estádio I - T1, N0 e M0.
Agrupamento por estádios	Estádio II - T2, N0 e M0.
Agrupamento por estádios	Estádio III - N1, T1 ou T2 e M0; ou T3, N0 ou N1 e M0.
Agrupamento por estádios	Estádio IV - T4 ou M1.

Ressalta-se que a classificação baseia-se no momento de avaliação e tratamento da doença. A classificação TNM pode ser 59 :

•  Clínica (cTNM): o estadiamento baseia-se na anamnese, no exame físico e nos exames de imagem realizados antes de iniciar o tratamento. Os exames de imagem, entretanto, não são obrigatórios para determinar o estágio clínico da doença, que deve ser determinado a partir das informações disponíveis.
•  Patológica (pTNM): o estadiamento baseia-se em informações adicionais obtidas a partir de achados operatórios e análise patológica de amostras; é aplicável quando o procedimento cirúrgico ocorre antes do início da radioterapia adjuvante ou terapia sistêmica.

Em alguns casos, descritores adicionais podem ser utilizados:

•  m: o sufixo (m) é usado para indicar a presença de múltiplos tumores primários em um único local;
•  y: o prefixo y é usado quando a classificação é realizada durante ou após terapia multimodal (ycTNM ou ypTNM). Esta classificação corresponde à extensão do tumor no momento em que a avaliação está sendo feita (em vigência da terapia multimodal);
•  r: o prefixo r identifica tumores recorrentes classificados após um intervalo livre de doença;
•  a: o prefixo a é utilizado para identificar que a classificação foi feita pela primeira vez na autópsia.

Outros fatores além dos presentes na classificação TNM são importantes para definição do prognóstico 60 :

• Tipo histopatológico: o CCRcc detém pior prognóstico entre os tipos histológicos mais comuns tipos patológicos enquanto os tumores de ducto de Bellini e medular são os mais agressivos;
• grau nucleolar OMS/ISUP 61 ;
• presença de componentes sarcomatoide e rabdoide;
• presença de necrose tumoral; e
• invasão angiolinfática microscópica.

Nota: O sistema OMS/ISUP de classificação da Organização Mundial da Saúde e Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP International Society of Urological Pathology ) para o carcinoma de células renais é validado como um parâmetro de prognóstico para o carcinoma de células renais papilar e de células claras, mas pode ser utilizado, para fins descritivos, para outros tipos de carcinoma de células renais, exceto o carcinoma de células renais cromófobo. O grau deve ser atribuído com base no campo de alta potência único que mostra o maior grau de pleomorfismo nuclear.

3.4. Exames laboratoriais

A avaliação clínica pela anamnese, exame físico, exames de imagem e complementares auxiliam o planejamento terapêutico. Estes exames são requisitos para o estadiamento e pontuação de escores prognósticos (principalmente em casos metastáticos) e permitem a detecção e avaliação das condições clínicas e comorbidades do paciente. Os exames complementares incluem 62,63 :

• Hemograma completo;
• velocidade de hemossedimentação;
• dosagem sérica de ureia, creatinina, proteína C reativa (PCR), cálcio, albumina, desidrogenase láctica (DHL) e fosfatase alcalina;
• provas de função hepática.

3.5. Fatores prognósticos

Alguns fatores influenciam o prognóstico dos doentes com câncer renal e devem ser registrados por ocasião do diagnóstico. Dentre os fatores clínicos, estão a capacidade funcional performance status /PS, níveis sanguíneos de hemoglobina e níveis séricos de cálcio e desidrogenase láctica. Os fatores anatômicos são a classificação TNM e o estadiamento. Já os fatores histopatológicos incluem a classificação histopatológica nuclear de Fuhrman (baseada em parâmetros como tamanho nuclear e o formato e as proeminências dos nucléolos) 64 , tipo histopatológico, presença de componente sarcomatoide, invasão microvascular, invasão capsular, necrose tumoral e invasão do sistema coletor 15,62,63 .

Em pacientes com doença localizada, o estadiamento patológico (TNM) é o fator isolado mais importante para o prognóstico. A invasão direta da parede da veia renal é um fator prognóstico mais importante do que a extensão cranial do trombo 15,62,63 . A maior redução de sobrevida se observa em pacientes com tumores T4, N1 ou M1. Vários nomogramas já foram validados para estratificar sobrevida em pacientes com tumores localizados ou metastáticos. Para estratificação de risco de pacientes com doença localizada ou metastática, pode-se utilizar o sistema de estadiamento integrado da Universidade da Califórnia de Los Angeles (UCLA), por ser a mais utilizada para a inclusão de pacientes em estudos clínicos ( Tabela 3 ) 15,62,63 .

Tabela 3 - Grupos de risco pelo sistema de estadiamento integrado da Universidade da Califórnia.

Risco	Doença localizada (N0, M0) ao diagnóstico	Doença avançada (N1-2, M1) ao diagnóstico
Baixo	● T1, grau 1-2 e PS = 0.	● N1M0, qualquer grau e qualquer PS. ● N2M0, grau 1-2 e PS = 0. ● M1, grau 1-2 e PS = 0.
Intermediário	● T1, grau 1-2 e PS igual ou maior que 1. ● T1, grau 3-4 e qualquer PS. T2, qualquer grau e qualquer PS. ● T3, grau 1 e qualquer PS. T3, grau 2-4 e PS = 0.	● N2M0, grau 1-2 e PS igual ou maior que 1. ● N2M0, grau 3 e qualquer PS. ● N2M0, grau 4 e PS = 0. ● M1, grau 1-2 e PS igual ou maior que 1. ● M1, grau 3 e qualquer PS. ● M1, grau 4 e PS = 0.
Alto	● T3, grau 2-4 e PS igual ou maior que 1. T4, qualquer grau e qualquer PS.	● N2M0, grau 4 e PS igual ou maior que 1. ● M1, grau 4 e PS igual ou maior que 1.

Legenda: PS = performance status ; Grau de Fuhrman 64 ou ISUP/OMS 61 .

Para avaliação de pacientes com CCR metastático, já foram validados sistemas de classificação como o da Cleveland Clinic , do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) e o International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC). Os fatores mais importantes nestes casos são: intervalo livre de metástase desde o diagnóstico, performance status , número e locais de metástases, anemia, hipercalcemia, níveis elevados de fosfatase alcalina ou de desidrogenase lática, trombocitose e histologia sarcomatoide 62,63 . Metástases ósseas, cerebrais ou hepáticas e vários locais metastáticos implicam em maior comprometimento prognóstico. O escore da IMDC ( Quadro 2 ) demonstrou melhor capacidade de definição de prognóstico e tem sido o mais utilizado em estudos clínicos 65 . Esta classificação é um dos principais critérios utilizados para a indicação de nefrectomia citorredutora.

Quadro 2 - Fatores prognósticos do International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC)

Fatores prognósticos
Escore de Karnofsky de performance status menor que 80
Tempo do diagnóstico até início da terapia alvo menor que 1 ano
Hemoglobina abaixo do limite inferior da normalidade
Cálcio sérico acima do limite superior da normalidade
Contagem de neutrófilos acima do limite superior da normalidade
Plaquetas acima do limite superior da normalidade
Classificação
Risco baixo: nenhum dos fatores de risco
Risco intermediário: 1 ou 2 dos fatores de risco
Risco alto: maior ou igual a 3 fatores de risco ou mais

Adaptado de Heng et al 2013 66 .

Ressalta-se que não se conhece o desempenho prognóstico destas escalas estabelecidas para casos tratados com medicamentos recentemente desenvolvidos, como os chamados imunoterápicos, vez que elas foram desenvolvidas e validadas em bases de dados que não incluíam doentes tratados com medicamentos dessa classe terapêutica 62,63 .

4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos nestas DDT os pacientes com idade de 19 ou mais anos e que tenham diagnóstico de Carcinoma de Células Renais.

5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos pacientes que apresentarem toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou contraindicação absoluta ao uso do respectivo procedimento ou medicamento ou recomendados nestas DDT.

6. TRATAMENTO

6.1. Doença Localizada

O tratamento das neoplasias renais malignas localizadas é preferencialmente o cirúrgico. A escolha pela nefrectomia parcial ou radical varia de acordo com o tamanho da lesão, localização, grau de acometimento do órgão, via de acesso e experiência do cirurgião. O procedimento cirúrgico pode ser realizado por via aberta, laparoscópica ou assistido por robótica (de iguais resultados terapêuticos), de acordo com a disponibilidade nos serviços de saúde. Alternativamente, para pacientes com lesões pequenas ou que não são candidatos ao tratamento cirúrgico devido à idade avançada ou comorbidades presentes, a vigilância ativa ou as terapias ablativas, como a crioterapia e a ablação por radiofrequência, são opções terapêuticas 67-70 .

Os tratamentos ablativos podem ser considerados nos casos de paciente que apresente tumores corticais de pequena dimensão, inferiores ou iguais a 3 cm e idade inferior a 70 anos, alto risco cirúrgico, apenas um rim, função renal comprometida, CCR hereditário ou múltiplos tumores bilaterais. Para confirmar o potencial de malignidade do tumor e o seu subtipo, é recomendada biópsia renal 71-73 .

Na radioablação , é produzido um calor local em torno de 80°C, suficiente para induzir a necrose das células neoplásicas. Na crioablação , é gerada uma bola de gelo a baixíssimas temperaturas (em torno de -140°C) que, por meio de

ciclos sucessivos de congelamento e descongelamento, promove a destruição das células tumorais 74,75 . Esses procedimentos podem ser realizados durante um ato operatório, acrescentando recursos adicionais ao procedimento cirúrgico.

Minimamente invasiva, a ablação percutânea é um procedimento seguro, com baixas taxas de complicações (2% a 3%) 74,75 . Na maioria dos casos, não requer internações prolongadas nem anestesia profunda, e é bem tolerada pelos pacientes, que podem retornar às suas atividades rotineiras em pouco tempo - em alguns casos, até no dia seguinte. Cerca de 40% dos pacientes apresentam reações passageiras, como febre baixa, dor e desconforto locais, fadiga e prostração, que costumam durar de dois a três dias após o procedimento e são facilmente controladas com medicamentos 74-76 .

6.1.1. Tratamento cirúrgico

Apesar da escassez de ensaios clínicos e da heterogeneidade dos estudos retrospectivos, a nefrectomia parcial coloca-se como tratamento preferencial no tratamento da doença localizada. Ressalvadas as limitações da evidência disponível, há aparente benefício desta técnica em termos de sobrevida global (SG), sobrevida específica (sem morte pelo CCR) e preservação da função renal 67-70 . Esta vantagem independe do tamanho da lesão e mesmo em tumores maiores que sete centímetros, restritos ao rim, a nefrectomia parcial pode ser proposta, desde que tecnicamente possível e que haja uma adequada seleção do caso, visto que em casos de tumor pT2 há maior chance de complicações peri-operatórias 60,77 . Em caso de pacientes com rim único, múltiplos tumores ou função renal limítrofe, a nefrectomia parcial deve ser preferida.

A nefrectomia radical deve ser reservada para os casos em que a localização tumoral e as condições locais impeçam a realização de procedimento cirúrgico poupador de néfrons com segurança, bem como quando há acometimento da veia cava ou da adrenal ou possibilidade de linfonodomegalia retroperitoneal.

Da mesma maneira que a comparação entre as nefrectomias parcial e radical, a qualidade da evidência relativa ao tipo de técnica empregada é limitada. Não há diferença em desfechos oncológicos na abordagem por via aberta, laparoscópica ou robótica, sendo que as abordagens minimamente invasivas, laparoscópica e robótica, são cada vez mais difundidas e popularizadas e apresentam melhores desfechos peri-operatórios 78,79 . Mais recentemente, Choi et al. publicaram meta-análise de estudos observacionais, em que a nefrectomia parcial robótica apresentou melhores desfechos perioperatórios em relação à nefrectomia parcial laparoscópica 80 .

Como já mencionado, terapias ablativas podem ser oferecidas para pacientes idosos ou com comorbidade relevante, como alternativa ao tratamento cirúrgico em caso de lesões tumorais menores que três centímetros. O tratamento pode ser realizado por crioterapia ou ablação por radiofrequência, por via percutânea ou laparoscópica. Estas técnicas apresentam maior taxa de recidiva e podem resultar em múltiplas intervenções para atingir resultados equivalentes aos da nefrectomia parcial em tumores T1; portanto, a sua indicação deve ser judiciosa e o paciente deve ser bem-informado dos riscos e benefícios do procedimento proposto 81-83 .

O benefício prognóstico e terapêutico da linfadenectomia em caso de neoplasia renal ainda é incerto 84 . A linfadenectomia deve ser realizada em caso de maior risco de acometimento extra-renal ou quando são identificados linfonodos peri-hilares ou retroperitoneais aumentados, em exames de imagem pré-operatórios ou durante a intervenção cirúrgica. Inexiste benefício estabelecido em se proceder à linfadenectomia peri-hilar, quando os linfonodos desta região são de aspecto normal 84-86 .

Sempre que possível, a adrenalectomia ipsilateral deve ser evitada quando da realização de nefrectomia radical, exceto em casos de tumor de grande volume localizado no polo superior ou quando há acometimento da adrenal na avaliação de imagem pré-operatória 87 .

6.1.2. Vigilância ativa

Em caso de doença localizada, por vigilância ativa entende-se postergar o tratamento definitivo do tumor, optandose pela monitorização da lesão renal por meio de exames de imagem seriados. Esta estratégia é apropriada para casos de tumor T1a, em especial lesões menores de dois centímetros ou em pacientes idosos, com múltiplas comorbidades e baixa expectativa de vida, em que o risco de progressão da doença é pequeno e não justifica o benefício da intervenção. Os protocolos são variados e sugerem seguimento periódico (semestral) com exame de imagem (TC ou RM) com intervenção caso se observe o crescimento da lesão tumoral, seja pela velocidade de crescimento linear ou pelo aumento do diâmetro total 72,73,75 . No Quadro 3 estão descritos os fatores que devem ser considerados na observação com vigilância ativa em caso de câncer renal localizado.

Quadro 3 - Fatores que devem ser considerados na observação com vigilância ativa em caso de câncer renal localizado.

Fatores do paciente	Fatores tumorais
Paciente idoso	Tumor menor que3 cm
Expectativa de vida menor que 5 anos	Crescimento tumoral menor que 5mm ao ano.
Comorbidades graves	Tumor não infiltrativo, localizado.
Risco perioperatório alto	Baixa
Status funcional ruim	Histologia favorável
Função renal marginal
Paciente não aceita os riscos inerentes ao procediemento cirúrgico

Fonte: Galvão et al, 2018 71 .

6.2. Doença metastática

6.2.1. Tratamento cirúrgico - Nefrectomia citorredutora

A nefrectomia citorredutora é uma importante opção de tratamento para casos de CCR, embora estudos recentes tenham sugerido que a seleção de pacientes é crítica, pois aqueles com doença de baixo risco são menos propensos a se beneficiar do tratamento cirúrgico 88-90 . Vários pequenos estudos contemporâneos têm examinado os desfechos oncológicos da nefrectomia citorredutora em casos de CCR metastático, mas com resultados conflitantes 88-90 .

6.2.2. Radioterapia externa

A radioterapia externa pode ser empregada para controle de sintomas locais, como dor e sangramento tumoral, e na paliação de metástases óssea ou cerebral 63,91 .

6.2.3. Vigilância ativa

Em caso de doença avançada, a vigilância ativa implica o monitoramento do crescimento tumoral por meio de exames de imagem. Os critérios de progressão utilizados para uma intervenção cirúrgica são: duplicação do volume tumoral em menos de 12 meses; crescimento maior que 0,5 cm/ano; aparecimento de manifestações clínicas relacionadas ao tumor; diâmetro tumoral que alcança valores iguais ou maiores que 4 cm 72,73,75 . O seguimento desses tumores deve ser individualizado, sendo usual o controle por TC ou RM a cada 4 a 6 meses nos primeiros 3 anos e, a seguir, anualmente. Pacientes julgados aptos para a vigilância ativa devem ser informados que, apesar de baixo, existe um risco real de

progressão tumoral e perda da oportunidade terapêutica cirúrgica, bem como da ineficácia dos tratamentos sistêmicos. Admite-se que 20% a 25% das pequenas massas renais apresentam características agressivas, com uma taxa de 15% a 25% de grau de Furhman III e IV, taxa de progressão para estádio pT3 em 10% a 40% e taxa de metástase próxima a 10% 72,73,75 .

6.2.4. Quimioterapia

Como na maioria das vezes a doença metastática é considerada incurável, benefícios potenciais da quimioterapia sistêmica com diversos medicamentos devem ser pesados em relação à toxicidade de citocinas e citotóxicos 43,92 e aos custos. Uma parcela de pacientes pode apresentar doença metastática de baixo volume e de crescimento lento, sendo potencialmente candidatos à vigilância ativa até a efetiva progressão da doença antes de se iniciar qualquer tratamento. No entanto, os pacientes que têm doença mais agressiva necessitam de tratamento sistêmico com início imediato. Não há indicação clínica de tratamento sistêmico com finalidade adjuvante, quando houver a remoção completa das lesões clínicas (ressecção cirúrgica R0) 93 .

O uso de interferona (IFN) e interleucina 2 (IL-2) constituiu o tratamento padrão, de primeira linha de pacientes com câncer renal metastático até o desenvolvimento dos ditos alvoterápicos 94 . A IFN e a IL-2 são citocinas inespecíficas, com uma ação presumida de estimulação de resposta imunitária antitumoral. Seus benefícios foram demonstrados em vários estudos clínicos, sendo modestos em relação à taxa de resposta (5% a 20%), sobrevida livre de progressão (SLP) e SG (mediana de aproximadamente 12 meses) 95-99 . Como a eficácia é modesta e a toxicidade alta, a busca por novos tratamentos ou combinações foi necessária.

O sunitinibe, pazopanibe e sorafenibe foram os primeiros agentes antiangiogênicos aprovados no Brasil para o tratamento de pacientes com CCR metastático, os quais podem receber tratamento sistêmico de primeira linha com diferentes opções terapêuticas 43,100 , sendo os medicamentos sunitinibe e pazopanibe os atualmente mais utilizados 91,101 . A recomendação da incorporação do cloridrato de pazopanibe e do malato de sunitinibe para carcinoma renal de células claras metastático ocorreu à 72ª Reunião Ordinária do Plenário da Conitec, conforme modelo da Assistência Oncológica adotado no SUS 101 .

O perfil de toxicidade e segurança da quimioterapia com citocinas e citotóxicos, em uso isolado ou em associações, é bastante conhecido pelo longo tempo em uso na medicina 102 . Durante o uso da interferona, quase todos os pacientes experimentam, pelo menos, um evento adverso, na maioria das vezes de intensidade leve a moderada e que diminui de intensidade com o uso contínuo, mas a suspensão do tratamento devido aos efeitos colaterais pode ser necessária em até 24% dos casos 102,103 . Sintomas gripais são os efeitos colaterais mais comuns (febre, calafrios, fadiga, dor de cabeça, artralgia e mialgia), e outros sintomas podem incluir fadiga persistente durante todo o tratamento, tontura, depressão, hipotensão arterial e alterações oculares (retinopatia, hemorragia da retina, obstrução arterial ou obstrução venosa retiniana) 104,105 . O uso de interleucina-2 está associado à ocorrência de síndrome do extravasamento capilar, que tipicamente começa logo após o início do tratamento, e é caracterizada por perda de tônus vascular e extravasamento de proteínas do plasma e fluido para dentro do espaço extravascular, resultando em hipotensão e má perfusão dos órgãos internos, condições que podem resultar em eventos adversos potencialmente fatais: arritmias cardíacas (supraventriculares e ventriculares), angina, infarto do miocárdio, insuficiência respiratória que exige ventilação mecânica, hemorragia ou infarto gastrointestinal, insuficiência renal, anasarca e alterações do estado mental 106,107 .

Os medicamentos antiangiogênicos estão relacionados a risco aumentado de eventos adversos gastrintestinais (mucosite, diarreia, vômito) 108,109 , cardiovasculares (hipertensão arterial, trombose arterial, isquemia cardíaca, insuficiência cardíaca) e insuficiência renal 110 , citopênicos (anemia, neutropenia e trombocitopenia) 111,112 , sangramento 113 , síndrome pé-

mão 114 , hepáticos 115 e morte 116 . Por sua vez, os inibidores da via de sinalização da proteína mammalian target of rapamycin (mTOR) associam-se a maior risco de infecções, toxicidade pulmonar e morte 117-119 .

Embora inexista evidência conclusiva de que o tratamento resulte na diminuição de sintomas, pacientes com carcinoma de células claras metastático refratário ao tratamento inicial, que mantenham boa capacidade funcional (escore de Karnofsky acima de 80%) e funções renal e hepática normais podem ser candidatos à quimioterapia com medicamento da mesma classe, em se tratando de antiangiogênicos, ou de outra classe terapêutica, até nova progressão da doença 120 .

O medicamento pembrolizumabe associado a axitinibe e ipilimumabe associado a nivolumabe e cabozantinibe em monoterapia têm sido utilizados como tratamentos de primeira linha de carcinoma de células renais 121 . Conforme o Relatório de Recomendação nº 660, de agosto de 2021, referente à avaliação dessas tecnologias, os resultados mostraram que, em pacientes de baixo risco, as associações não apresentaram benefício adicional quando comparados com sunitinibe para nenhum dos desfechos avaliados (SG, SLP e taxa de resposta objetiva) 122 . Já para os pacientes classificados com risco intermediário ou alto, as associações são superiores ao sunitinibe em todos os desfechos. Dados de análises indiretas mostram que o pembrolizumabe/axitinibe tem maior probabilidade/SUCRA ( surface under the cumulative ranking curve ) de ser a melhor opção de tratamento para o desfecho de SG e SLP. Entretanto, esses dados devem ser interpretados com cautela, pois as meta-análises em rede apontam estudos com qualidade da evidência muito baixa e moderada, com importantes incertezas, especialmente por incluírem uma população heterogênea, diferentes números de participantes e esquemas de tratamentos entre as tecnologias avaliada. Além disso, a análise econômica realizada pela Conitec demonstrou razão de custo-efetividade incremental (RCEI) e impacto orçamentário elevados 123 . Desta forma, estes medicamentos tiveram decisão desfavorável a incorporação no SUS.

Já para tratamento de segunda linha, atualmente, diferentes medicamentos são indicados na literatura para pacientes com CCRm, incluindo o cabozantinibe e o nivolumabe. O Relatório de Recomendação nº 661 da Conitec 123 mostrou que o cabozantinibe proporciona a melhor efetividade, considerando-se os desfechos de anos de vida e anos de vida ajustados por qualidade (QALY), quando comparado ao everolimo, resultando 2,29 anos de vida e 1,48 QALY ganhos. Em relação ao nivolumabe, os resultados mostraram que há uma melhor efetividade, considerando-se os desfechos de anos de vida e QALYs, quando comparado ao everolimo, resultando 2,20 anos de vida e 1,39 QALY ganhos. Quanto à ocorrência de eventos adversos, eventos adversos graves e suspensão do tratamento devido a eventos adversos, não foram verificadas diferenças significativas entre esses tratamentos e os demais medicamentos e o placebo. Contudo, estes resultados são fundamentados em uma meta-análise em rede com estudos com qualidade de evidência classificada como muito baixa e moderada. Igualmente, os custos de tratamento do cabozantinibe e do nivolumabe são superiores, aos tratamentos já disponibilizados, resultando em RCEI e impacto orçamentário elevados para o SUS 123 . Com base nesses achados, a Conitec recomendou a não incorporação desses medicamentos para o tratamento de primeira e segunda linha do CCRm 121,123

Pacientes com prognóstico favorável ou intermediário, sem metástase cerebral, sem episódio cardiovascular recente e com capacidade funcional adequada (de 0 a 2 na escala do ECOG) são candidatos à quimioterapia com citocinas (interferona-alfa, interleucina-2), citotóxico (5-fluoruracila, capecitabina, doxorrubicina, gencitabina, vimblastina), antiangiogênicos (sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe, bevacizumabe) ou inibidores da via de sinalização da proteína mammalian target of rapamycin (mTOR) -everolimo, tensirolimo 103-107,124 .

O CCR metastático irressecável é incurável e um dos tumores sólidos mais resistentes à quimioterapia 125 . Inexistem estudos comparativos diretos que permitam asseverar em definitivo a eficácia de cada um dos medicamentos disponíveis, havendo apenas a indicação de maior resultado terapêutico para os antiangiogênicos ou inibidores mTOR frente ao uso de

placebo ou interferona 126-130 - a um custo elevado para os sistemas de saúde 131,132 - e para a quimioterapia citotóxica no câncer renal com diferenciação sarcomatoide 133 .

7. MONITORAMENTO

O monitoramento após o tratamento cirúrgico do carcinoma de células renais permite identificar complicações pósoperatórias, acompanhar a função renal e identificar recorrências locais e no rim contralateral e a ocorrência de metástases. Após a ressecção cirúrgica, 20% a 30% dos pacientes com tumores localizados apresentam recidiva. O pulmão é o sítio mais comum de recidiva à distância, ocorrendo em 50% a 60% dos casos que evoluem para doença metastática. O tempo mediano para recidiva após o procedimento cirúrgico é um a dois anos, com a maioria das recidivas ocorrendo nos primeiros três anos 134 . Apesar disso, observam-se recidivas esporádicas após cinco anos do tratamento cirúrgico 135,136 .

Inexiste consenso sobre o monitoramento após o tratamento do câncer de células renais. Vigilância radiológica intensiva não é necessária para todos os casos 137 . É necessário, portanto, estratificar o risco do caso para adequar o acompanhamento. Um protocolo de vigilância estruturada, que permite identificar recorrência e o desenvolvimento de metástase de maneira mais oportuna, quando o volume tumoral é pequeno e o caso em algumas situações possivelmente ainda curável, está associado à maior sobrevida global 138 . O tempo de seguimento geralmente recomendado é 3 a 5 anos, sendo que o monitoramento posterior a 5 anos deve ser criteriosamente estabelecido 139-141 .

Para pacientes submetidos a tratamentos ablativos, o monitoramento deve ser inicialmente mais frequente, pois o risco de recorrência local é cinco a vinte vezes maior do que quando é realizada nefrectomia parcial 142,143 . Uma conduta que pode ser adotada é a avaliação com exames de imagem (TC ou RM de abdome, com ou sem contraste), mais frequentemente no primeiro ano (a cada três a seis meses) e, após, anualmente por cinco anos.

A maneira mais adequada para se definir o perfil de risco dos pacientes e, assim, adequar o cronograma de monitoramento é a utilização de nomogramas ou sistemas de estratificação de risco, como o UCLA Integrated Staging System (UISS) e o escore SSIGN 144-145 .

Para o monitoramento de pacientes submetidos à radioterapia e à quimioterapia, adotam-se os respectivos cuidados e condutas institucionais estabelecidas.

8. REGULAÇÃO, CONTROLE E AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de doentes nestas DDT, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s) prescritas e dispensadas e da adequação de uso e do acompanhamento pós-tratamento. Casos de CCR devem ser atendidos em hospitais habilitados em oncologia e com porte tecnológico suficiente para diagnosticar, estadiar, tratar e acompanhar os pacientes. Além da familiaridade que tais hospitais guardam com o estadiamento, tratamento e controle de eventos adversos, eles têm toda a estrutura ambulatorial, de internação, de terapia intensiva, de hemoterapia, de suporte multiprofissional e de laboratórios necessária para o adequado atendimento e obtenção dos resultados terapêuticos esperados.

A regulação do acesso é um componente essencial da gestão para a organização da rede assistencial e a garantia do atendimento das pacientes, e muito facilita as ações de controle e avaliação. Entre tais ações incluem-se a manutenção atualizada do Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde (CNES), a autorização prévia dos procedimentos, o monitoramento da produção dos procedimentos (por exemplo, frequência apresentada versus autorizada, valores apresentados versus autorizados versus ressarcidos) e a verificação dos percentuais da frequência dos procedimentos quimioterápicos em suas diferentes linhas (cuja ordem descendente - primeira maior do que segunda e segunda maior do

que terceira - sinaliza a efetividade terapêutica). Ações de auditoria devem verificar in loco, por exemplo, a existência e a observância da conduta ou do protocolo adotados no hospital, a regulação do acesso assistencial, a qualidade da autorização, a conformidade da prescrição e da dispensação e administração dos medicamentos (tipos e doses), a compatibilidade do procedimento codificado com o diagnóstico e a capacidade funcional (escala de Zubrod), a compatibilidade da cobrança com os serviços executados, a abrangência e a integralidade assistenciais e o grau de satisfação dos doentes.

O Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde não padronizam nem fornecem medicamentos antineoplásicos diretamente aos hospitais ou aos usuários do SUS. A exceção é feita ao mesilato de imatinibe para a quimioterapia do tumor do estroma gastrointestinal (GIST), da leucemia mieloide crônica e da leucemia linfoblástica aguda cromossoma Philadelphia positivo; do nilotinibe e do dasatinibe para a quimioterapia da leucemia mieloide crônica; do rituximabe para a poliquimioterapia do linfoma folifcular e do linfoma difuso de grandes células B; e dos trastuzumabe e pertuzumabe para a quimioterapia do carcinoma de mama, que são adquiridos pelo Ministério da Saúde e fornecidos aos hospitais habilitados em oncologia no SUS, por meio das secretarias estaduais de saúde.Os procedimentos quimioterápicos da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS ('Tabela do SUS') não fazem referência a qualquer medicamento e são aplicáveis às situações clínicas específicas para as quais as terapias antineoplásicas medicamentosas são indicadas. Ou seja, os hospitais credenciados pelo SUS e habilitados em oncologia são os responsáveis pelo fornecimento de medicamentos oncológicos que eles, livremente, padronizam, adquirem e fornecem, cabendo-lhes codificar e registrar conforme o respectivo procedimento. Assim, a partir do momento em que um hospital é habilitado para prestar assistência oncológica pelo SUS, a responsabilidade pelo fornecimento de medicamento antineoplásico é do hospital, seja ele público ou privado, com ou sem fins lucrativos.

Os procedimentos diagnósticos (Grupo 02 e seus vários subgrupos - clínicos, cirúrgicos, laboratoriais e por imagem), terapêuticos clínicos (Grupo 03), terapêuticos cirúrgicos (Grupo 04 e os vários subgrupos cirúrgicos por especialidades e complexidade) e de transplantes (Grupo 05 e seus seis subgrupos) da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS podem ser acessados, por código ou nome do procedimento e por código da CID-10 para a respectiva doença, no SIGTAP - Sistema de Gerenciamento dessa Tabela (http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp), com versão mensalmente atualizada e disponibilizada.

Relativamente ao sítio primário ou secundário, os procedimentos cirúrgicos da tabela do SUS aplicáveis a pacientes com diagnóstico de carcinoma de células renais encontram-se no Grupo 04 e podem ser acessados por código ou nome do procedimento e por código da CID-10.

Os procedimentos radioterápicos da tabela do SUS aplicáveis a pacientes com diagnóstico de carcinoma de células renais são os seguintes:

• 03.04.01.011-1 - Internação p/ radioterapia externa (cobaltoterapia/acelerador linear)
• 03.04.01.047-2 - Radioterapia do aparelho urinário
• 03.04.01.052-9 - Radioterapia de metástase em sistema nervoso central
• 03.04.01.053-7 - Radioterapia de plasmocitoma / mieloma / metástases em outras localizações
• O procedimento da tabela do SUS para a quimioterapia de carcinoma de células renais é o seguinte:

Quimioterapia paliativa - adulto

03.04.02.016-8 - Quimioterapia do carcinoma de rim avançado

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APÊNDICE 1

METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA

1. Escopo e finalidade das Diretrizes

A atualização das Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Carcinoma de Células Renais (CCR) foi iniciada com a reunião presencial para delimitação do seu escopo. Nesta reunião, estavam presentes dois membros do Departamento de Gestão, Incorporação de Tecnologias em Saúde (DGITS/SCTIE/MS); um membro da Coordenação-Geral de Atenção Especializada (CGAE/DAET/SAES/MS) e nove membros do grupo elaborador. Os representantes do Ministério da Saúde participaram por meio de videoconferência.

Inicialmente, foram detalhadas e explicadas questões referentes ao desenvolvimento das DDT, sendo definida a macroestrutura das Diretrizes, embasado no disposto em Portaria SAS/MS n° 375, de 10 de novembro de 2009 1 e nas Diretrizes Metodológicas de Elaboração de Diretrizes Clínicas do Ministério da Saúde 2 , sendo as seções do documento definidas.

Posteriormente, cada seção foi detalhada e discutida entre os participantes, com o objetivo de identificar tecnologias que seriam consideradas nas recomendações. Após a identificação de tecnologias já disponibilizadas no Sistema Único de Saúde, novas tecnologias puderam ser identificadas. Deste modo, o grupo de especialistas foi orientado a elencar questões de pesquisa, que foram estruturadas segundo o acrônimo PICO, para qualquer tecnologia não incorporada ao SUS ou em casos de dúvida clínica. Para o caso dos medicamentos, foram considerados apenas aqueles que tivessem registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e indicação do uso em bula, além de constar na tabela da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). Não houve restrição ao número de perguntas de pesquisa durante a condução desta reunião. Estabeleceu-se que recomendações diagnósticas, de tratamento ou acompanhamento que envolvessem tecnologias já incorporadas ao SUS não teriam questões de pesquisa definidas, por se tratar de prática clínica já estabelecida, à exceção de casos de incertezas sobre o uso, casos de desuso ou possibilidade de desincorporação.

2. Equipe de elaboração e partes interessadas

O grupo elaborador destas DDT foi composto por um painel de especialistas e metodologistas sob coordenação do DGITS. Entre os nove membros do grupo elaborador, três eram especialistas e quatro metodologistas. Todos os participantes externos ao Ministério da Saúde assinaram um formulário de Declaração de Conflitos de Interesse e de confidencialidade.

Declaração e Manejo de Conflitos de Interesse

Todos os membros do Grupo Elaborador declararam seus conflitos de interesse, utilizando a Declaração de Potencial Conflitos de Interesses ( Quadro A ).

Quadro A Questionário de conflitos de interesse diretrizes clínico-assistenciais.

1. Você já aceitou de uma instituição que pode se beneficiar ou se prejudicar financeiramente algum dos benefícios abaixo?	1. Você já aceitou de uma instituição que pode se beneficiar ou se prejudicar financeiramente algum dos benefícios abaixo?	1. Você já aceitou de uma instituição que pode se beneficiar ou se prejudicar financeiramente algum dos benefícios abaixo?
a)	Reembolso por comparecimento a eventos na área de interesse da diretriz	( ) Sim ( ) Não
b)	Honorários por apresentação, consultoria, palestra ou atividades de ensino	( ) Sim ( ) Não
c)	Financiamento para redação de artigos ou editorias	( ) Sim

		( ) Não
d)	Suporte para realização ou desenvolvimento de pesquisa na área	( ) Sim ( ) Não
e)	Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe	( ) Sim ( ) Não
f)	Algum outro benefício financeiro	( ) Sim ( ) Não
2. Você possui apólices ou ações de alguma empresa que possa de alguma forma ser beneficiada ou prejudicada com as recomendações da diretriz?	2. Você possui apólices ou ações de alguma empresa que possa de alguma forma ser beneficiada ou prejudicada com as recomendações da diretriz?	( ) Sim ( ) Não
3. Você possui algum direito de propriedade intelectual (patentes, registros de marca, royalties) de alguma tecnologia ligada ao tema da diretriz?	3. Você possui algum direito de propriedade intelectual (patentes, registros de marca, royalties) de alguma tecnologia ligada ao tema da diretriz?	( ) Sim ( ) Não
4. Você já atuou como perito judicial na área tema da diretriz?	4. Você já atuou como perito judicial na área tema da diretriz?	( ) Sim ( ) Não
5. Você participa, direta ou indiretamente, de algum grupo citado abaixo cujos interesses possam ser afetados pela sua atividade na elaboração ou revisão da diretriz?	5. Você participa, direta ou indiretamente, de algum grupo citado abaixo cujos interesses possam ser afetados pela sua atividade na elaboração ou revisão da diretriz?	5. Você participa, direta ou indiretamente, de algum grupo citado abaixo cujos interesses possam ser afetados pela sua atividade na elaboração ou revisão da diretriz?
a) Instituição privada com ou sem fins lucrativos	a) Instituição privada com ou sem fins lucrativos	( ) Sim ( ) Não
b) Organização governamental ou não-governamental	b) Organização governamental ou não-governamental	( ) Sim ( ) Não
c) Produtor, distribuidor ou detentor de registro	c) Produtor, distribuidor ou detentor de registro	( ) Sim ( ) Não
d) Partido político	d) Partido político	( ) Sim ( ) Não
e) Comitê, sociedade ou grupo de trabalho	e) Comitê, sociedade ou grupo de trabalho	( ) Sim ( ) Não

3. Busca da evidência

Estas DDT foram desenvolvidas conforme as Diretrizes Metodológicas de Elaboração de Diretrizes Clínicas do Ministério da Saúde. As perguntas de pesquisa foram estruturadas segundo o acrônimo PICO. Durante a reunião de escopo destas DDT, duas questões de pesquisa foram levantadas ( Quadro B ):

Quadro B - Questões PICO elencadas para elaboração das DDT.

PICO	Pergunta	Material Suplementar
1	As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes e seguras para o tratamento do carcinoma de células renais avançado ou metastático, comparada à imunoterapia com interferon ou terapia com inibidores de tirosina quinase (sunitinibe ou pazopanibe)?	A
2	Qual a eficácia, segurança e a custo-efetividade, em segunda linha de tratamento, do	B

levomalato de cabozantinibe ou nivolumabe em comparação ao everolimo, pazopanibe, sunitibe, ipilimumabe, axitinibe e pembrolizumabe para pacientes adultos com CCR metastático?

A equipe de metodologistas envolvida no processo ficou responsável pela busca e avaliação de evidências, segundo metodologia GRADE. Deste modo, a busca na literatura foi realizada nas bases PubMed e Embase e validadas no Google Scholar e Epistemonikos. A estratégia de busca contemplou os vocabulários padronizado e não padronizado para cada base de dados para os elementos 'P' e 'I' da questão de pesquisa, combinados por meio de operadores booleanos apropriados.

O fluxo de seleção dos artigos foi descritivo. A seleção das evidências foi realizada por um metodologista e checada por outro, respeitando o conceito da hierarquia das evidências. Dessa forma, na etapa de triagem das referências por meio da leitura do título e resumo, os estudos que potencialmente preenchessem os critérios de elegibilidade (de acordo com a pergunta de pesquisa) foram mantidos, independentemente do delineamento do estudo.

Havendo ensaios clínicos randomizados, preconizou-se a utilização de revisões sistemáticas com meta-análise. Havendo mais de uma revisão sistemática com meta-análise, a mais completa, atual e com menor risco de viés foi selecionada. Se a sobreposição dos estudos nas revisões sistemáticas com meta-análise era pequena, mais de uma revisão sistemática com meta-análise foi considerada. Quando a revisão sistemática não tinha meta-análise, preferiu-se considerar os estudos originais, por serem mais completos em relação às descrições das variáveis demográfico-clínicas e desfechos de eficácia/segurança.

Adicionalmente, checou-se a identificação de ensaios clínicos randomizados adicionais, para complementar o corpo das evidências, que poderiam não ter sido incluídos nas revisões sistemáticas com meta-análises selecionadas por conta de limitações na estratégia de busca da revisão ou por terem sido publicados após a data de publicação da revisão sistemática considerada. Na ausência de ensaios clínicos randomizados, priorizou-se os estudos comparativos não randomizados. Os estudos excluídos na fase 3 tiveram suas razões de exclusão relatadas e referenciadas. O processo de seleção dos estudos foi representado em forma de fluxograma.

Com o corpo das evidências identificado, procedeu-se à extração dos dados quantitativos dos estudos. A extração dos dados foi feita por um metodologista e revisado por um segundo, em uma única planilha de Excel ® . As características dos participantes nos estudos foram definidas com base na importância para interpretação dos achados e com o auxílio do especialista relator da questão. As características dos estudos também foram extraídas, bem como os desfechos de importância definidos na questão de pesquisa.

O risco de viés dos estudos foi avaliado de acordo com o delineamento de pesquisa e ferramenta específica. Apenas a conclusão desta avaliação foi reportada. Se o estudo apresentasse baixo risco de viés, significaria que não havia nenhum comprometimento do domínio avaliado pela respectiva ferramenta. Se o estudo apresentasse alto risco de viés, os domínios da ferramenta que estavam comprometidos eram explicitados. Desta forma, o risco de viés de revisões sistemáticas foi avaliado pela ferramenta A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews 2 (AMSTAR-2) 3 , os ensaios clínicos randomizados pela ferramenta de risco de viés da Cochrane 4 , os estudos observacionais pela ferramenta NewcastleOttawa 5 . Séries de caso foram consideradas como estudos com alto risco de viés, dadas as limitações metodológicas inerentes ao desenho.

Após a finalização da extração dos dados, as tabelas foram editadas de modo a auxiliar na interpretação dos achados pelos especialistas. A seguir, podem ser consultadas as estratégias de busca, síntese e avaliação das evidências para cada uma das duas questões PICO realizadas para as presente DDT.

4. Recomendações

A relatoria das seções das DDT foi distribuída entre os especialistas, responsáveis pela redação da primeira versão do texto. Essas seções poderiam ou não ter uma ou mais questões de pesquisa elencadas. Na ausência de questão de pesquisa (recomendações pautadas em prática clínica estabelecidas e apenas com tecnologias já disponíveis no SUS), os especialistas foram orientados a referir a recomendação com base nos estudos pivotais que apoiam a prática clínica. Quando a seção continha uma ou mais questões de pesquisa, os relatores, após atuação dos metodologistas, interpretavam as evidências e redigiam uma primeira versão da recomendação, para ser discutida entre o painel de especialistas na ocasião do consenso.

5. Referências

• 1. BRASIL. Portaria N o 375/SAS/MS, de 10 de novembro de 2009. Diário Oficial da União. 2009.
• 2. BRASIL. Diretrizes Metodológicas: Elaboração de Diretrizes Clínicas. Ministério da Saúde. 2016.
• 3. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, et al. AMSTAR 2: A critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017;
• 4. Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011 Oct;343:d5928.
• 5. Wells GA, Shea B, O'Connell D, Peterson J, Welch V, Losos M et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality if nonrandomized studies in meta-analyses. 2012.

MATERIAL SUPLEMENTAR A - PERGUNTA PICO 1

Questão de pesquisa: 'As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes e seguras para o tratamento do carcinoma de células renais avançado ou metastático, comparada à imunoterapia com interferon ou terapia com inibidores de tirosina quinase (sunitinibe ou pazopanibe)?'.

Nesta pergunta, o acrônimo PICO era:

Pacientes (P): pacientes com carcinoma de células renais avançado (1ª linha) - subgrupo de risco intermediário/alto ou baixo

Intervenção (I): combinação de nivolumabe/ipilimumabe ou pembrolizumabe/axitinibe

Comparadores (C):sunitinibe ou pazopanibe

Outcomes /desfechos (O):sobrevida livre de progressão, sobrevida global e segurança

A. Estratégia de busca

A estratégia de busca referente a esta pergunta está descrita no Quadro C :

Quadro C Estratégias de busca nas bases de dado PubMed e Embase.

Base de dados	Estratégia de busca	Resultados
Medline via PubMed	("pembrolizumab" [Supplementary Concept] OR "Ipilimumab"[Mesh] OR "Nivolumab"[Mesh] OR "Axitinib"[Mesh]) AND ("Carcinoma, Renal Cell"[Mesh] OR renal cell carcinoma) Data do acesso: 19/09/2020	638
EMBASE	('renal cell carcinoma'/mj OR 'carcinoma, renal cell' OR 'kidney cell carcinoma' OR 'renal cell carcinoma' OR 'renal cell adenocarcinoma' OR 'renal cell cancer'/mj OR 'kidney carcinoma'/mj OR 'grawitz tumor' OR 'adenocarcinoma, kidney' OR 'carcinoma, kidney' OR 'hypernephroid carcinoma' OR 'hypernephroma' OR 'kidney adenocarcinoma' OR 'kidney carcinoma' OR 'renal adenocarcinoma' OR 'renal carcinoma') AND ('pembrolizumab'/mj OR 'keytruda' OR 'pembrolizumab' OR 'axitinib'/mj OR 'nivolumab'/mj OR 'nivolumab' OR 'opdivo' OR 'ipilimumab'/mj OR 'ipilimumab') AND ([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta-analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) Data do acesso: 19/09/2020	775
The Cochrane Library	#1 MeSH descriptor: [Carcinoma, Renal Cell] explode all trees #2 "renal cell carcinomas" #3 "renal cell adenocarcinoma" #4 "Adenocarcinoma of Kidney" #5 "Renal Cell Cancer" #6 "Renal Adenocarcinoma"	5 revisões cochrane

	#7 "Renal Cell Carcinoma" #8 "Kidney Neoplasm" #9 "Renal Neoplasms" #10 "Kidney Cancers" #11 "Renal Cancers" #12 "Cancer of the Kidney" #13 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 #14 pembrolizumab #15 Keytruda #16 Nivolumab #17 Opdivo #18 Ipilimumab #19 Yervoy #20 #14 OR #15 OR Data do acesso: 19/09/2020
LILACS	(tw:(Carcinoma de Células Renais )) OR (tw:(Carcinoma, Renal Cell )) OR (tw:(Carcinoma de Células Renales)) OR (tw:(Adenocarcinoma de Células Renais)) OR (tw:(Carcinoma Hipernefroide)) OR (tw:(Hipernefroma)) OR (mh:(C04.557.470.200.025.390)) OR (mh:(C04.588.945.947.535.160)) OR (mh:(C12.758.820.750.160)) OR (mh:(C12.777.419.473.160)) OR (mh:(C13.351.937.820.535.160)) OR (mh:(C13.351.968.419.473.160)) AND (tw:("nivolumabe")) OR (tw:("nivolumab")) OR (tw:(Opdivo)) OR (mh:(D12.776.124.486.485.114.224.060.829)) OR (mh:(D12.776.124.790.651.114.224.060.829)) OR (tw:(D12.776.377.715.548.114.224.200.829)) OR (tw:(ipilimumabe)) OR (tw:(pembrolizumab)) OR (tw:(pembrolizumabe)) OR (tw:(axitinibe)) OR (tw:(axitinib)) OR (tw:(Inlyta)) OR (mh:(D02.065.277.051 )) OR (mh:(D02.241.223.100.100.115)) OR (mh:(D02.455.426.559.389.127.085.093)) OR (mh:(D03.383.129.539.487.065)) OR (mh:(D03.633.100.449.065)) Data do acesso: 19/09/2020	296
Total	Total	1714

B. Seleção das evidências

Na busca foram recuperadas 1.714 publicações. Após a exclusão de 200 duplicatas, permaneceram 1.514 para análise de título e resumo. Posteriormente, após a aplicação dos critérios de elegibilidade, permaneceram 20 publicações para leitura completa. Por fim, apenas as revisões sistemáticas mais recentes e de qualidade, com meta-análises, foram selecionadas. Ensaios clínicos randomizados foram selecionados apenas se não incluídos em nenhuma das revisões sistemáticas ( Figura 1 ).

Figura 1 Fluxograma de seleção dos estudos.

C. Descrição dos estudos e resultados

Os desfechos de eficácia e segurança dos estudos incluídos encontram-se na Tabela A .

Tabela A Desfechos de eficácia e segurança dos estudos incluídos.

Autor, ano	Delineamento do estudo	Tecnologia avaliada versus Comparador	Desfechos	Tamanho do efeito (IC 95%)	Direção do efeito
Massari et al. 2020 1	Revisão sistemática com meta-análise direta	 Tratamentos combinados (Nivolumabe/ipilimumabe, pembrolizumabe/axitinibe avelumabe/axitinibe)  Sunitinibe	 Diminuição do apetite  Diarreia  Fadiga  Hipertensão  Hipotireoidismo  Náusea  Reação cutânea/ eritrodistesia palmoplantar  Prurido  Erupção cutânea  Estomatite	 Maior risco de prurido: (RR 3,06; IC95% 2,51-3,72)  Erupção cutânea (RR 1,43; IC95% 1,21-1,68),  Menor risco de fadiga (RR 0,49; IC95% 0,33-0,67),  Náusea (RR 0,60; IC95% 0,58-0,71)  Estomatite (RR 0,68; IC95% 0,47-0,98)	Favorece tecnologia avaliada: terapia combinada
Cao et al. 2020 2	Revisão sistemática com meta-análise indireta	 Sorafenibe  Sunitinibe  Pazopanibe  Cabozantinibe Nivolumabe/ipilimumabe,  Axitinibe  Tivozanibe  Everolimo  IFN-α  Bevacizumabe/IFN-α  Temsirolimo/bevacizumab	 Primários SLP, SG.  Secundários eventos adversos	Primários: SLP Risco baixo: NI: HR 2,18 (IC95% 1,47-3,25) PA: HR 0,72 (IC95% 0, 32-1,30). Intermediário: NI: HR 0,66 (IC95% 0,53 -0,81) PA: HR 0,58 (IC95% 0,44- 0,80) Alto: NI: HR 0,57 (IC95% 0,43 a 0,76) PA: HR 0,48 (IC95% 0,30 a 0,82)	 SLP e SG: Favorece tecnologia avaliada NI e PA para risco intermediário e alto.  SLP e SG: Favorece tecnologia comparadora (sunitinibe) para risco baixo.

Autor, ano	Delineamento do estudo	Tecnologia avaliada versus Comparador	Desfechos	Tamanho do efeito (IC 95%)	Direção do efeito
		e Avelumabe/axitinibe  Pembrolizumabe/axitinibe		SG Risco baixo: PA: HR 0,64 (IC95% 0,24 a 1,70) Intermediário: PA e NI (HR 0,53, IC95% 0,34 a 0,81; HR 0,66, IC95% 0,50 a 0,87, respectivamente) Alto: PA e NI (HR 0,43, IC95% 0,23 a 0,80; HR 0,57, IC95% 0,39 a 0,83, respectivamente). Secundários: A comparação de todas as terapias não encontrou diferenças significativas nas taxas de EAs de grau alto ou gerais.	 EAs: tecnologias avaliadas e comparadora são semelhantes.
Elaidi et al. 2020 3	Revisão sistemática com meta-análise indireta	 Nivolumabe/ipilimumabe  Pembrolizumabe/axitinibe  Avelumabe/axitinibe	Primários: SLP, SG. Secundários: Taxa de resposta	Primários: SLP Risco baixo: Avelumabe/axitinibe foi superior ao PA (HR: 0,67 (0,26-1,70), e NI (HR: 0,44 (0,19-1,00) Intermediário/alto: PA e avelumabe/axitinibe foram as

Autor, ano	Delineamento do estudo	Tecnologia avaliada versus Comparador	Desfechos	Tamanho do efeito (IC 95%)	Direção do efeito
				duas melhores opções comparados a NI (PA HR: 0,87 (0,58-1,30), OR: 1,1 (0,76-1,70), avelumabe/axitinibe HR: 0,91 (0,58-1,40), OR: 1,7 (1,10-2,70)). SG População geral: PA foi mais eficaz que avelumabe/axitinibe (HR: 0,68; 0,35-1,30) e NI (HR: 0,75; 0,44-1,30). Secundários: Taxa de resposta objetiva Baixo risco: Avelumabe/axitinibe foi superior a PA (HR 1,8; 0,69-4,60)) e ao NI (HR 5,6; 2,40-13,00)). Intermediário/alto: PA (HR 1,1; 0,76-1,70) e avelumabe/axitinibe (HR 1,7; 1,10- 2,70) foram as melhores opções de tratamento comparadas a NI.
Motzer et al. 2020 4	Ensaio clínico randomizado de seguimento	 Nivolumabe/ipilimumabe  Sunitinibe	Primários: SLP, SG. Secundários: Taxa de resposta	Primários: SLP Risco baixo: HR, 1,65; IC95%, 1,16- 2,35 (a favor do sunitinibe).

Autor, ano	Delineamento do estudo	Tecnologia avaliada versus Comparador	Tamanho do efeito (IC 95%)	Direção do efeito
			Intermediário/alto: HR, 0,75; IC95%, 0,62-0,90. SG Risco baixo: SG mediana não foi alcançada em nenhum dos braços. Intermediário/alto: HR, 0,66; IC95%, 0,55-0,80. Secundários: Taxa de resposta objetiva Risco baixo: 28,8% (IC95%21,1-37,6) com NI x 54,0% (44,9-63,0) com SUN Intermediário/alto: NI x SUN (42,4% vs 29,4%)

Legenda: NI: nivolumabe/ipilimumabe; PA: pembrolizumabe/axitinibe; ECR: Ensaio Clínico Randomizado; IC95%: Intervalo de confiança 95%; SLP: sobrevida livre de progressão; SG: sobrevida global; EA: eventos adversos; CCRm: câncer de células renais metastático/avançado; G-3-4: grau 3 e 4

D. Qualidade geral das evidências

A avaliação do risco de viés dos ensaios clínicos randomizados que avaliaram a eficácia das associações em tela foi realizada utilizando a versão 2 da ferramenta de risco de viés Cochrane para ensaios randomizados 5 e está descrita na Figura 2 .

Figura 2 Análise de risco de viés de ensaios clínicos randomizados (RoB2).

Risk of bias domains

Para análise da qualidade metodológica das RS com meta-análise em rede ou não, foi utilizada a ferramenta AMSTAR-2. Esta ferramenta é amplamente utilizada para avaliar a qualidade científica de revisões sistemáticas tradicionais ou meta-análises, mas ainda não é formalmente utilizada para ser aplicada em meta-análises em rede 6 . No entanto, Ge et al., 2016, com base na análise de 102 meta-análises em rede com tema central câncer constatou que revisões e extensões do AMSTAR podem ser consideráveis para serem aplicadas em meta-análises em rede 6 . A avaliação da qualidade das revisões sistemáticas encontradas para responder esta pergunta está descrita na Tabela B .

Tabela B AMSTAR 2 Avaliação da Qualidade de Revisões Sistemáticas.

	ESTUDOS	ESTUDOS	ESTUDOS	ESTUDOS
CRITÉRIOS	Cao et al. 2020 2	Massari et al. 2020 1	Elaidi et al. 2020 3	Motzer et al. 2020 4
(1) Pergunta e Inclusão	Sim	sim	sim	sim
(2) Protocolo	Não	não	não	sim
(3) Desenho do estudo	Não	sim	não	não
(4) Pesquisa abrangente	Sim	sim	sim	sim
(5) Seleção dos estudos	Sim	sim	sim	não
(6) Extração de dados	Sim	sim	sim	não
(7) Justificativa dos estudos excluídos	Não	não	não	não
(8) Detalhes dos estudos incluídos	sim	Parcialmente	não	sim
(9) Risco de viés	Sim	sim	sim	não
(10) Fontes de financiamento	Sim	sim	sim	sim
(11) Métodos estatísticos	Sim	sim	sim	sim
(12) Risco de viés na meta-análises	Não	sim	não	não
(13) Risco de viés em estudos individuais	Sim	sim	não	não

	ESTUDOS	ESTUDOS	ESTUDOS	ESTUDOS
CRITÉRIOS	Cao et al. 2020 2	Massari et al. 2020 1	Elaidi et al. 2020 3	Motzer et al. 2020 4
(14) Explicação da heterogeneidade	Sim	sim	sim	não
(15) Viés de publicação	Sim	não	não	não
(16) Conflito de interesse	Sim	sim	sim	sim
Qualidade	Moderada	Baixa	Baixa	Criticamente Baixa

E. Análise da Evidência

Sobrevida global

Elaidi et al., 2020 3 avaliou comparativamente, por meta-análise indireta, a SG entre os tratamentos nivolumabe/ipilimumabe, pembrolizumabe/axitinibe e avelumabe/axitinibe. Na população geral, os dados mostraram que o pembrolizumabe/axitinibe (SUCRA = 96%) foi mais eficaz que avelumabe/axitinibe (HR 0,68; 0,35-1,30) e nivolumabe/ipilimumabe (HR 0,75; 0,44-1,30) ( Figura 3 ).

Figura 3 Forest plot da comparação indireta entre cada combinação para o desfecho de sobrevida global.

Pembro + Axi Nivo + Ipi

Ave + Axi

Nivo + Ipi

Pembro + Axi Ave + Axi

Fonte: Elaidi et al., 2020 3

Pacientes com Baixo risco

Com base nos dados da meta-análise em rede de Cao et al., 2020, para tratamento de pacientes com CCRm de baixo risco, não houve diferença significativa na SG entre sunitinibe e pazopanibe (HR 0,88, IC de 95% 0,64 a 1,21) ou pembrolizumabe/axitinibe (HR 0,64; IC95% 0,24 a 1,70) 2 ( Figura 4 ).

Figura 4 - Análise da sobrevida global para pacientes com classificação de baixo risco.

Legenda: (A) diagrama de rede: o tamanho de cada nó de tratamento corresponde ao número de pacientes. A largura das linhas é proporcional ao número de tentativas (B) Classificação dos tratamentos para o desfecho de sobrevida global. SUN = sunitinibe. PAZ = pazopanibe. PEM_AXI = pembrolizumabe/axitinibe. Fonte: Cao et al 2020 2

De forma geral, não houve diferenças significativas entre as terapias sistêmicas para CCRm de baixo risco.

Pacientes com Risco intermediário/alto

Em pacientes de risco intermediário, tanto o nivolumabe/ipilimumabe (HR 0,66, IC 95% 0,50-0,87) quanto o pembrolizumabe/axitinibe (HR 0,53, IC 95% 0,34-0,81) foram associados a um ganho de SG maior que sunitinibe. Em pacientes de alto risco, as associações também foram mais eficazes (pembrolizumabe/axitinibe: HR 0,43, IC 95% 0,23-0,80 e nivolumabe/ipilimumabe: HR 0,57, IC 95% 0,39-0,83). No ranqueamento das tecnologias avaliadas havia 81% de probabilidade de pembrolizumabe/axitinibe ser a melhor escolha para pacientes de risco intermediário e 78% para os classificados como alto risco, respectivamente (SUCRA = 93,1% e SUCRA = 91,4%, respectivamente) quando comparado indiretamente ao nivolumabe/ipilimumabe, pazopanibe e sunitinibe ( Figuras 5 e 6 ) 2 .

Figura 5 - Análise da sobrevida global para pacientes com classificação de risco intermediário.Legenda: (A) diagrama de rede: o tamanho de cada nó de tratamento corresponde ao número de pacientes. A largura das linhas é proporcional ao número de tentativas (B) Classificação dos tratamentos para o desfecho de sobrevida global. SUN = sunitinibe. PAZ = pazopanibe. PEM_AXI = pembrolizumabe/axitinibe, NIVI_IPI = nivolumabe/ipilimumabe. Fonte: Cao et al 2020 2

Figura 6 - Classificação dos tratamentos para o desfecho de sobrevida global para pacientes de alto risco.Legenda: SUN = sunitinibe. PAZ = pazopanibe. PEM_AXI = pembrolizumabe/axitinibe, NIVI_IPI = nivolumabe/ipilimumabe. Fonte: Cao et al 2020 2

Para o desfecho de sobrevida global, nenhuma das meta-análises apresentou dados de HR para as comparações entre si, apenas dados da classificação relativa dos diferentes tratamentos usando SUCRA estavam disponíveis.

No estudo de extensão do CheckMate 214, com dados de 42 (média) meses de acompanhamento, o nivolumabe/ipilimumabe foi superior ao sunitinibe (HR, 0,66; IC95%, 0,55-0,80) na análise de SG. A probabilidade de SG foi de 52% com a associação e 39% com sunitinibe para o período avaliado 4 .

Sobrevida livre de progressão

De acordo com dados de meta-análise indireta de Elaidi e colaboradores 3 , o pembrolizumabe/axitinibe e o avelumabe/axitinibe mostraram eficácia semelhante na SLP para a população geral (HR: 1,00; 0,68-1,50). A combinação nivolumabe/ipilimumabe teve eficácia inferior em comparação com avelumabe/axitinibe (HR: 0,81; 0,57-1,20) e pembrolizumabe/axitinibe (HR: 0,82; 0,58-1,20). A classificação mostrou o avelumabe/axitinibe como a melhor opção de tratamento (SUCRA = 83%), seguido do pembrolizumabe/axitinibe (SUCRA = 80%), mas a diferença não foi clinicamente relevante.

Pacientes com Baixo risco

Na população de baixo risco, a comparação entre nivolumabe/ipilimumabe, pembrolizumabe/axitinibe e avelumabe/axitinibe, mostrou que o avelumabe/axitinibe foi superior a pembrolizumabe/axitinibe (HR 0,67; 0,26-1,70) e nivolumabe/ipilimumabe (HR 0,44; 0,19-1,00) 3 .

Cao et al., 2020 compararam a eficácia de 12 tratamentos para primeira linha de CCRm: avelumabe/axitinibe, axitinibe, bevacizumabe/interferon (IFN-α), everolimo, IFN-α, nivolumabe/ipilimumabe, pazopanibe, pembrolizumabe/axitinibe, sorafenibe, sunitinibe, temsirolimus/bevacizumabe, tivozanibe ( Figura 7 ). Em pacientes com baixo risco, o IFN-α e nivolumabe/ipilimumabe apresentaram a pior eficácia na SLP, sendo estatisticamente inferiores ao sunitinibe (HR 2,69; IC95% 1,54=4,67 HR 2,18, IC95% 1,47-1,30, respectivamente). O pembrolizumabe/axitinibe não mostrou diferença na SLP quando comparado ao sunitinibe (HR 0,72 IC95% 0,32-3,25) ( Figura 8 ) 2 .

Figura 7 - Diagrama de rede: o tamanho de cada nó de tratamento corresponde ao número de pacientes.Nota: A largura das linhas é proporcional ao número de tentativas.Legenda: AXI: axitinibe; BEV_IFN: bevacizumabe/interferon; EVE: everolimo; IFN: IFN-α; NIV_IPI: nivolumabe/ipilimumabe; PAZ: pazopanibe; PEM_AXI: pembrolizumabe/axitinibe; PLA: placebo; SOR: sorafenibe; SUN: sunitinibe; TEM_BEV: temsirolimo mais bevacizumabe; TIV: tivozanibe.

Fonte: Cao et al., 2020 2 .

Figura 8 - Forest plot da meta-análise tendo o sunitinibe como comparador.Legenda: AXI: axitinibe; BEV_IFN: bevacizumabe/interferon; EVE: everolimo; IFN: IFN-α; NIV_IPI: nivolumabe/ipilimumabe; PAZ: pazopanibe; PEM_AXI: pembrolizumabe/axitinibe; PLA: placebo; SOR: sorafenibe; SUN: sunitinibe; TEM_BEV: temsirolimo mais bevacizumabe; TIV: tivozanibe.

Fonte: Cao et al., 2020 2 .

Na classificação entre as terapias avaliadas, a associação avelumabe/axitinibe teve maior probabilidade de classificação de fornecer o maior benefício de SLP para pacientes com baixo risco (SUCRA = 92,3%), seguido do pembrolizumabe/axitinibe (SUCRA não apresentado pelos autores) ( Figura 9 ).

Figura 9 Classificação dos tratamentos para sobrevida livre de progressão em pacientes de baixo risco.Legenda: AXI: axitinibe; BEV_IFN: bevacizumabe/interferon; EVE: everolimo; IFN: IFN-α; NIV_IPI: nivolumabe/ipilimumabe; PAZ: pazopanibe; PEM_AXI: pembrolizumabe/axitinibe; PLA: placebo; SOR: sorafenibe; SUN: sunitinibe; TEM_BEV: temsirolimo mais bevacizumabe; TIV: tivozanibe.

Fonte: Cao et al., 2020 2

Pacientes com Risco intermediário/alto

Nos grupos de risco intermediário/alto, pembrolizumabe/axitinibe (HR 0,87; 0,58-1,30) e avelumabe/axitinibe (HR 0,92; 0,58-1,40) foram melhores opções terapêuticas quando comparados ao nivolumabe/ipilimumabe ( Figura 10 ).

Figura 10 - Forest plot da comparação indireta entre cada combinação para o desfecho de sobrevida livre de progressão.

Fonte: Elaidi et al., 2020 3

Uma meta-análise em rede avaliando 12 tratamentos em primeira linha demonstrou que cabozantinibe (HR 0,63; IC95% 0,44-0,97) e as associações nivolumabe/ipilimumabe (HR 0,66; IC95% 0,53-0,81), pembrolizumabe/axitinibe (HR 0,58; IC95% 0,44-0,80) e avelumabe/axitinibe (HR 0,62; IC95% 0,47-0,83) proporcionaram maior ganho de SLP quando comparado ao sunitinibe em pacientes com risco intermediário ( Figura 11 ). No ranqueamento, a associação pembrolizumabe/axitinibe teve maior probabilidade (49%) de ser o melhor tratamento, com um SUCRA de 90,7% ( Figura 12 ).

Figura 11 Diagrama de rede: o tamanho de cada nó de tratamento corresponde ao número de pacientes.Nota: A largura das linhas é proporcional ao número de tentativas.Legenda: AXI: axitinibe; BEV_IFN: bevacizumabe/interferon; EVE: everolimo; IFN: IFN-α; NIV_IPI: nivolumabe/ipilimumabe; PAZ: pazopanibe; PEM_AXI: pembrolizumabe/axitinibe; PLA: placebo; SOR: sorafenibe; SUN: sunitinibe; TEM_BEV: temsirolimo mais bevacizumabe; TIV: tivozanibe

Fonte: Cao et al., 2020 2 .

Figura 12 -Classificação dos tratamentos para sobrevida livre de progressão em pacientes de risco intermediário.Legenda: AVE_AXI: avelumabe/axitinibe; AXI: axitinibe; CAB: Cabozantinibe; NIV_IPI: nivolumabe/ipilimumabe; PAZ: pazopanibe; PEM_AXI: pembrolizumabe/axitinibe;; SUN: sunitinibe; TIV: tivozanibe.

Fonte: Cao et al., 2020 2

Esta melhora também foi evidenciada em pacientes de alto risco (nivolumabe/ipilimumabe: HR 0,57, IC95% 0,430,76 e pembrolizumabe/axitinibe: HR 0,48, IC95% 0,30-0,82 comparados ao sunitinibe). O pembrolizumabe/axitinibe foi o tratamento com maior probabilidade de classificação na SLP em pacientes de alto risco (SUCRA = 91,3%) dentre os 12 tratamentos avaliados (7). Em outra meta-análise em rede, na qual foram analisados os tratamentos tezolizumabe/ebevacizumabe, IMA901/sunitinibe, pazopanibe, pembrolizumabe/axitinibe, nivolumabe/ipilimumabe e avelumabe/axitinibe, o avelumabe/axitinibe teve a maior probabilidade de fornecer a SLP (pontuação P: 0,7582) seguido do pembrolizumabe/axitinibe (pontuação P: 0,7293) em pacientes com risco intermediário/alto 7 . Dados da análise estendida do ensaio clínico CheckMate 214 mostraram que o nivolumabe/ipilimumabe foi superior ao sunitinibe (HR, 0,75; IC de 95%, 0,62-0,90), com probabilidades de SLP em 42 meses de 33% versus 16%, respectivamente 4 .

Taxa de resposta

Na análise de grupos de riscos para o desfecho taxa de resposta, o avelumabe/axitinibe foi superior a pembrolizumabe/axitinibe (HR 1,8; 0,69-4,60) e ao nivolumabe/ipilimumabe (HR 5,6; 2,40-13,00)) nos pacientes classificados como de baixo risco ( Figura 13 ) 3 .

Figura 13 - Forest plot da comparação indireta entre cada combinação para o desfecho de taxa de resposta em pacientes de baixo risco.

Fonte: Elaidi et al., 2020 3

No grupo de risco intermediário/alto, pembrolizumabe/axitinibe (HR 1,1; 0,76-1,70) e avelumabe/axitinibe (HR 1,7; 1,10-2,70) foram as melhores opções de tratamento comparadas a nivolumabe/ipilimumabe ( Figura 14 ) 3 .

Figura 14 - Forest plot da comparação indireta entre cada combinação para o desfecho de taxa de resposta em pacientes de baixo risco.

Favours Treat 1

Favours Treat 2

Fonte: Elaidi et al., 2020 3

Dados de longo prazo mostraram que mais pacientes obtiveram resposta completa (10,1% -12,8% versus 1,4% 5,6%) com nivolumabe/ipilimumabe que com o sunitinibe, independentemente do grupo de risco 4 .

Eventos adversos

Evidência indireta com nove ensaios clínicos não encontrou diferenças significativas nas taxas de EAs graves ou gerais entre as tecnologias avaliadas ( Figura 15 ).

Figura 15 - Eventos adversos graves. O tratamento da coluna é comparado com o tratamento da linha.Nota: Odds Ratio menores que 1 favorecem o tratamento definidor de coluna.Legenda: AVE_AXI: avelumabe /axitinibe; CAB: cabozantinibe; NIV_IPI: nivolumabe/ipilimumabe; PAZ: pazopanibe; PEM_AXI: pembrolizumabe/axitinibe; PLA: placebo; SOR: sorafenibe; SOR_IL-2: sorafenibe/interleucina-2; SUN: sunitinibe; TIV: tivozanibe.

Fonte: Cao et al., 2020 2

Massari e colaboradores avaliaram seguintes os EAs em pacientes tratados com combinações imunológicas, incluindo nivolumabe/ipilimumabe e pembrolizumabe/axitinibe: diminuição do apetite, diarreia, fadiga, hipertensão, hipotireoidismo, náusea, eritrodisestesia palmo plantar, prurido, erupção cutânea e estomatite 1 ..

Para EA de todos os graus de gravidade, os pacientes tratados com combinações imunobiológicas apresentaram maior risco de prurido (RR 3,11; IC952,55-3,78) e erupção cutânea (RR 1,44; IC 95% 1,23-1,69), quando comparados com pacientes tratados com sunitinibe. Entretanto, foi observado que indivíduos tratados com as associações tiveram menor risco de fadiga de grau 3 ou 4 (RR 0,49; IC95% 0,36-0,67), náusea (RR 0,60; IC95% 0,39-0,91), eritrodisestesia palmo plantar (RR 0,22; IC 95% 0,06-0,73) e estomatite (RR 0,68; IC95% 0,47-0,98) 1 .

Para desfechos mais graves (grau 3 ou 4), não foram encontradas diferenças significativas entre as combinações e sunitinibe: hipotireoidismo (RR 1,24; IC95% 0,33-4,61), náusea (RR 1,05; IC 95% 0,55-1,99), eritrodisestesia palmo plantar (RR 0,20; IC95% 0,03-1,58), prurido (RR 4,92; IC 95% 0,57- 42,06), erupção cutânea (RR 1,56; IC 95% = 0,435,70), estomatite (RR = 0,34; IC95% 0,07-1,56) hipertensão (RR 0,61; IC 95% 0,29-1,29), diarreia (RR 1,07; IC95% 0,482,38), diminuição do apetite (RR1,37; IC 95% 0,46-4,09). Nenhuma diferença significativa foi detectada entre os dois grupos analisados, no desfecho de hipertensão de todos os graus (RR 0,54; IC95% 0,27 -1,07) 1 .

Dados de longo prazo não mostraram diferenças significativas de incidência de EAs de qualquer grau entre nivolumabe/ipilimumabe e sunitinibe 4 .

No estudo KEYNOTE-426, 2,6% dos pacientes no grupo pembrolizumabe/axitinibe morreram de eventos adversos, sendo que quatro (0,9%) relacionados ao tratamento (miastenia gravis, miocardite, fascite necrotizante e pneumonite, em 1 paciente cada). Entre os 15 pacientes no grupo de sunitinibe que morreram de eventos adversos, sete pacientes morreram por EAs relacionados ao tratamento (infarto agudo do miocárdio, parada cardíaca, hepatite fulminante, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraniana e pneumonia) 8 . No estudo CheckMate 214, oito mortes no grupo nivolumabe mais ipilimumabe e quatro mortes no grupo sunitinibe foram relatadas como relacionadas ao tratamento 8 . Nos dados de longo prazo, nenhuma morte adicional relacionada ao tratamento foi relatada desde a análise primária 4 .

As informações sobre a certeza da evidência por desfecho estão descritas nas Tabelas C e D .

Tabela C - Certeza da evidência para pembrolizumabe mais axitinibe comparado a sunitinibe para carcinoma de células renais avançado.

Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Efeito
№dos estudos	Delineamento do estudo Risco de viés	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Relativo (IC95%)	Certeza
Sobrevida global risco favorável	Sobrevida global risco favorável	Sobrevida global risco favorável	Sobrevida global risco favorável	Sobrevida global risco favorável	Sobrevida global risco favorável	Sobrevida global risco favorável	Sobrevida global risco favorável	Sobrevida global risco favorável
1	ECR	Não grave	Não grave	Não grave	Muito grave a	Nenhum	HR 0,64 (0,24 para 1,62)	⨁⨁◯◯ BAIXA
Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário
1	ECR	Não grave	Não grave	Não grave	Grave b	Nenhum	HR 0,53 (0,35 para 0,82)	⨁⨁◯◯ BAIXA
Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto
1	ECR	Grave c	Não grave	Não grave	Grave b	Nenhum	HR 0,43 (0,23 para 0,81)	⨁⨁◯◯ BAIXA
Sobrevida livre de progressão risco favorável	Sobrevida livre de progressão risco favorável	Sobrevida livre de progressão risco favorável	Sobrevida livre de progressão risco favorável	Sobrevida livre de progressão risco favorável	Sobrevida livre de progressão risco favorável	Sobrevida livre de progressão risco favorável	Sobrevida livre de progressão risco favorável	Sobrevida livre de progressão risco favorável
1	ECR	Grave d	Não grave	Não grave	Muito grave a	Nenhum	HR 0,81 (0,53 para 1,24)	⨁◯◯◯ MUITO BAIXA

Sobrevida livre de progressão risco intermediário

Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Efeito
№dos estudos	Delineamento do estudo Risco de viés	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Relativo (IC95%)	Certeza
1	ECR	Grave d	Não grave	Não grave	Não grave	Nenhum	HR 0,70 (0,54 para 0,91)	⨁⨁⨁◯ MODERADA

Sobrevida livre de progressão risco alto

Grave d

Grave d

Grave b

Não grave

Muito grave a

HR 0,58

(0,35 para 0,94)

OR 2,28

(1,74 para 3,00)

OR 1,22

(0,92 para 1,62)

⨁⨁◯◯

BAIXA

⨁⨁⨁◯

MODERADA

⨁◯◯◯

MUITO

BAIXA

1

ECR

Taxa de resposta objetiva

1

Eventos adversos

1

ECR

Grave d

Não grave

• ECR : ensaio clínico randomizado; IC95: intervalo de confiança de 95%; HR: Hazard Ratio ; OR: Odds ratio

Explicações

• a. Intervalo de confiança amplo favorecendo as duas tecnologias
• b. Intervalo de confiança amplo
• c. Pequena amostra da população
• d. Estudo aberto - pacientes, centros participantes e médicos administrando terapia e avaliando a tecnologia não foram mascarados para atribuição de tratamento.

ECR

Não grave

Não grave

Não grave

Não grave

Não grave

Nenhum

Nenhum

Nenhum

Tabela D - Certeza da evidência para nivolumabe com ipilimumabe comparado a sunitinibe para carcinoma de células renais.

Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Efeito
№dos estudos	Delineamento do estudo Risco de viés	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Relativo (IC95%)	Certeza
Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário	Sobrevida global risco intermediário
1	ECR	Não grave	Não grave	Não grave	Grave a	Nenhum	HR 0,66 (0,50 para 0,87)	⨁⨁⨁◯ MODERADA
Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto	Sobrevida global risco alto
1	ECR	Grave b	Não grave	Não grave	Grave a	Nenhum	HR 0,57 (0,39 para 0,83)	⨁⨁◯◯ BAIXA
Sobrevida livre de progressão risco intermediário	Sobrevida livre de progressão risco intermediário	Sobrevida livre de progressão risco intermediário	Sobrevida livre de progressão risco intermediário	Sobrevida livre de progressão risco intermediário	Sobrevida livre de progressão risco intermediário	Sobrevida livre de progressão risco intermediário	Sobrevida livre de progressão risco intermediário	Sobrevida livre de progressão risco intermediário
1	ECR	Grave c	Não grave	Não grave	Não grave	Nenhum	HR 0,66 (0,53 para 0,81)	⨁⨁⨁◯ MODERADA
Sobrevida livre de progressão risco alto	Sobrevida livre de progressão risco alto	Sobrevida livre de progressão risco alto	Sobrevida livre de progressão risco alto	Sobrevida livre de progressão risco alto	Sobrevida livre de progressão risco alto	Sobrevida livre de progressão risco alto	Sobrevida livre de progressão risco alto	Sobrevida livre de progressão risco alto
1	ECR	Muito grave b,c	Não grave	Não grave	Não grave	Nenhum	HR 0,57 (0,43 para 0,76)	⨁⨁◯◯ BAIXA

Taxa de resposta objetiva

Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Certeza da evidência	Efeito
№dos estudos	Delineamento do estudo Risco de viés	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Relativo (IC95%)	Certeza
1	ECR	Grave c	Não grave	Não grave	Grave a	Nenhum	OR 1,36 (1,06 para 1,74)	⨁⨁◯◯ BAIXA

Eventos adversos

ECR : ensaio clínico randomizado; IC95: intervalo de confiança de 95%; HR: Hazard Ratio ; OR: Odds ratio

Explicações

• a. Intervalo de confiança amplo
• b. Número da amostra pequeno
• c. Estudo aberto - pacientes, centros participantes e médicos administrando terapia e avaliando a tecnologia não foram mascarados para atribuição de tratamento

E. Referências

• 1. Massari F, Mollica V, Rizzo A, Cosmai L, Rizzo M, Porta C. Safety evaluation of immune-based combinations in patients with advanced renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf [Internet]. 2020;19(10):1329-38. Available from: https://doi.org/10.1080/14740338.2020.1811226
• 2. Cao G, Wu X, Wang Z, Tian X, Zhang C, Wu X, et al. What is the optimum systemic treatment for advanced/metastatic renal cell carcinoma of favourable, intermediate and poor risk, respectively? A systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 2020;10(8).
• 3. Elaidi R, Phan L. Comparative E ffi cacy of First-Line Immune-Based Combination Therapies in Metastatic Renal Cell Carcinoma : A Systematic Review and.
• 4. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Powles T, et al. Survival outcomes and independent response assessment with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma: 42-month follow-up of a randomized phase 3 clinical trial. J Immunother Cancer. 2020;8(2).
• 5. Sterne JAC, Savović J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: A revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019;366.
• 6. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, et al. AMSTAR 2: A critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017;
• 7. Mori K, Mostafaei H, Miura N, Karakiewicz PI, Luzzago S, Schmidinger M, et al. Systemic therapy for metastatic renal cell carcinoma in the first-line setting: a systematic review and network meta-analysis. Cancer Immunol Immunother [Internet]. 2021;70(2):265-73. Available from: https://doi.org/10.1007/s00262-020-02684-8
• 8. Motzer RJ, Escudier B, George S, Hammers HJ, Srinivas S, Tykodi SS, et al. Nivolumab versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 trial. Cancer. 2020;126(18):4156-67.

MATERIAL SUPLEMENTAR B - PERGUNTA PICO 2

Questão de pesquisa: 'Qual a eficácia, segurança e a custo-efetividade, em segunda linha de tratamento, do levomalato de cabozantinibe ou nivolumabe em comparação ao everolimo, pazopanibe, sunitibe, ipilimumabe, axitinibe e pembrolizumabe para pacientes adultos com CCR metastático?'.

Nesta pergunta, o acrônimo PICO era:

Pacientes (P): CCR metastático pós-terapia antiangiogênica

Intervenção (I): nivolumabe e cabozantinibe

Comparadores (C): everolimo, pazopanibe, sunitinibe, ipilimumabe, axitinibe e pembrolizumabe Outcomes /desfechos (O):sobrevida global, sobrevida livre de progressão, taxa de resposta.

A. Estratégia de busca

A estratégia de busca referente a esta pergunta está descrita no Quadro D .

Quadro D Estratégias de busca nas bases de dado PubMed e Embase.

Base de dados	Estratégia de busca	Resultados
Medline via PubMed	((kidney neoplasms[MeSH Terms]) OR (kidney"[All Fields] AND neoplasms[All Fields]) OR ('kidney neoplasms"[All Fields]) OR (renal[All Fields] AND cancer[All Fields]) OR (Carcinoma, Renal cell/) OR (renal cell carcinoma[Title/Abstract]) OR ("metastatic renal cell carcinoma"[All Fields])) AND (("sunitinib"[MeSH Terms] OR "sunitinib"[All Fields] OR "sunitinib s"[All Fields]) OR ("pazopanib"[All Fields] OR ("axitinib"[All Fields]) OR ("pembrolizumab"[All Fields]) OR ("ipilimumab"[All Fields]) OR ("nivolumab"[All Fields]) OR ("everolimus"[All Fields]) OR ("cabozantinib"[All Fields])) AND ((randomized controlled trial[Publication Type]) OR (Controlled clinical trial[Publication Type]) OR (randomized[Title/Abstract]) OR (randomly[Title/Abstract]) OR (trial[Title/Abstract])) Data de acesso: 03/08/2020.	1078
EMBASE	carcinoma'/exp OR 'renal cell carcinoma') OR ('renal cell carcinoma':ab,ti) OR 4764

Base de dados	Estratégia de busca	Resultados
	metastasis')) AND (('sunitinib'/exp OR sunitinib) OR ('pazopanib'/exp OR pazopanib) OR ('axitinib'/exp OR axitinib) OR ('pembrolizumab'/exp OR pembrolizumab) OR ('ipilimumab'/exp OR ipilimumab) OR ('nivolumab'/exp OR nivolumab) OR ('everolimus'/exp OR everolimus) OR ('cabozantinib'/exp OR cabozantinib)) AND (('randomized controlled trial'/exp OR 'randomized controlled trial' OR (randomized AND controlled AND ('trial'/exp OR trial))) OR ('controlled clinical trial'/exp OR 'controlled clinical trial') OR (randomized:ti,ab,kw) OR (randomly:ti,ab,kw) OR (trial:ti,ab,kw)) Data de acesso: 03/08/2020.
Total:	Total:	5842

B. Seleção das evidências

A busca das evidências resultou em 5.842 referências (1.078 no MEDLINE e 4.764 no EMBASE). A revisão sistemática por estudos clínicos identificou 4.898 registros depois de remoção de duplicidades, dos quais 4.624 foram considerados irrelevantes durante a triagem e 263 foram excluídos após leitura dos textos na íntegra. Desta forma, foram incluídos 13 estudos na análise final. Doze estudos foram identificados por busca manual, mediante o acesso às referências dos artigos incluídos neste estudo e revisões publicadas anteriormente, as quais não foram identificadas na busca inicial. Entretanto, após leitura do texto completo, esses estudos não foram incluídos na análise final. Ao todo, 11 ensaios clínicos foram incluídos na presente revisão, conforme Figura 16 .

Figura 16 Fluxograma de seleção dos estudos.

C. Descrição dos estudos e resultados

Os estudos incluídos para responder esta pergunta estão descritos na Tabela E .

Tabela E -Estudos incluídos.

Referência	Registo no Clinical Trials	Nome do Estudo	Comparadores
Eichelberg et al., 2015 8	NCT00732914	SWITCH	Sorafenibe vs Sunitinibe
Escudier et al., 2007 7	NCT00073307	TARGET	Sorafenibe vs Placebo
Hutson et al., 2014 6	NCT00474786	INTORSECT	Tensirolimo vs Sorafenibe
Motzer et al., 2010 10	NCT00410124	RECORD-1	Everolimo vs Placebo
Motzer et al., 2013 11	NCT00678392	AXIS	Axitinibe vs Sorafenibe
Motzer et al., 2014 5	NCT00903175	RECORD-3	Everolimo vs Sunitinibe
Motzer et al., 2015 3	NCT01136733	HOPE-205	Lenvatinibe associado ao everolimo vs Lenvatinibe vs Everolimo
Motzer et al., 2020 1	NCT01668784	CheckMate	Everolimo vs Nivolumabe
Powles et al., 2018 9	NCT01865747	METEOR	Cabozantinibe vs Everolimo
Retz et al., 2019 2	NCT01613846	SWITCH-2	Sorafenibe vs Pazopanibe
Voss et al., 2019 12	NCT01727336	DART	Axitinibe vs Dalantercepte associado ao axitinibe

• O Quadro G descreve a avaliação do risco de viés dos ensaios clínicos selecionados para responder essa pergunta.

Quadro G Avaliação do risco de viés nos ensaios clínicos (ROB v2.0).

Estudo	Randomização	Desvio das intervenções pretendidas	Dados perdidos	Mensuração do desfecho	Seleção do resultado reportado	Viés global
Eichelberg et al., 2015 8	baixo risco	baixo risco	baixo risco	algumas preocupações.	alto risco	alto risco
Escudier et al., 2007 7	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco
Hutson et al., 2014 6	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco
Motzer et al., 2010 10	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco
Motzer et al, 2013 11	baixo risco	baixo risco	baixo risco	algumas preocupações.	baixo risco	algumas preocupações.
Motzer et al., 2014 5	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco
Motzer et al., 2015 3	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco
Motzer et al., 2020 1	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco
Powles et al., 2018 9	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco	baixo risco
Retz et al., 2019 2	baixo risco	baixo risco	baixo risco	algumas preocupações.	alto risco	alto risco
Voss et al., 2019 12	baixo risco	baixo risco	baixo risco	algumas preocupações.	baixo risco	algumas preocupações.

E. Análise da evidência

Meta-análises dos dados

Sobrevida livre de progressão

A NMA foi composta por dez estudos, os quais totalizaram 5.028 participantes 1-9 . A Figura 17 demonstra a rede, na qual o tamanho dos nós representa o número de estudos; a cor dos nós representa o indirectness; a espessura das linhas representa o tamanho da amostra; e a cor das linhas representa o risco de viés. A NMA permitiu comparar o efeito relativo entre qualquer par de intervenções.

Para este desfecho, existem 11 intervenções (axitinibe, cabozantinibe, everolimo, lenvatinibe, lenvatinibe associado ao everolimo, nivolumabe, pazopanibe, placebo, sorafenibe, sunitinibe e tensirolimo), com 55 estimativas de efeito relativo ( Quadro E ). Estes resultados foram apresentados por meio de uma matriz chamada tabela de classificação, a qual contém todos informações sobre a eficácia relativa e sua incerteza para todos os pares de intervenções possíveis.

Figura 17 -Network Plot da NMA para sobrevida livre de progressão.

Quadro E League table da NMA para sobrevida livre de progressão.

Axitinibe		0.681 45.420;6.782	418.370, 1532	41219	0.981 46.295;8.256	1.600 43.864;7.464	4.483 ~0.953;9.920	2.600	4.620;6.263	2.200 3.427;7.827
2919	Cabozantinibe	3.600	414.335;3335	1700		4.719 42536;11.975	7,40 2,038; 12,767	5.519 ~0.565;11.604	3.741 42595;10.077	5.119 42108, 12.346
"0.681 6.782;5.420	43.600	Everolimo	-16.961;-1.239		0300	4913;7.152	3.803 0.265; 7.340	1.919 42637;6.476	0.141 24.747;5.028
8.419	5.500 43.335;14.335	9.100 1.239; 16.961	Lenvatinibe	7.200	9.400 0.596; 18.204	10.219 0.311; 20.128	12.903 4.282; 21.523	11.019 1.933; 20.106	9.241 40.016; 18.497	10.619 0.732; 20.507
1219 46.482;8.921		1900	415.184, 0.784	Lenvatinibe Everolimo	2200	3.019	5.703 ~0.181; 11586	3.819 ~2727;10.366	2.041	3.419 44.201; 11.040
48.256;6.295	49.554,1.754		-9,400 -18.204;-0.596	48.348,3.948	Nivolumabe	0.619 46.398;8.037	3.503	1.619	46.451;6.133	1.219 5.969;8.408
474464,3.864	24719 ~11.975;2536	~1119 47.152;4.913	-10.219	43.019 ~10.667;4.628	0.819	Pazopanibe	2.683 42676;8.042	0.800 43.153;4.753	46.343;4.386	0.400 5.152;5.952
9.920,0.953	-7,403		-12.903 -21,523;-4.282		43.503	8.042; 2676
		46.476;2.637		"3.819		"0800 4753;3.153	1.883	Sorafenibe		4300; 3500
"0.821 46.263;4.620	43.741 -10.077;2.595	~0.141		48.822,4.740	0.159	0.979 4386;6.343	3.662 "0 931;8.255	1.779	Sunitinibe	1379 43.947;6.704
	5.119		-10.619 -20,507;-0.732			"0.400 45.952;5.152	2.283	0.400		Tensirolino

Nota: Médias com valores inferiores a 0 favorecem o medicamento listado na coluna; médias com valores superiores a 0 favorecem o medicamento listado na linha; valores em negrito indicam significância estatística .

Sobrevida global

A NMA foi composta por dez estudos, os quais totalizaram 5.028 participantes 1-9 . A Figura 18 demonstra a análise em rede, a qual considerou o tamanho e a cor dos nós conforme número de estudos e indirectness, respectivamente; a espessura e a cor das linhas conforme tamanho da amostra risco de viés, respectivamente.

A NMA permitiu comparar o efeito relativo entre qualquer par de intervenções. Para este desfecho, foram consideradas 11 intervenções (axitinibe, cabozantinibe, everolimo, lenvatinibe, lenvatinibe associado ao everolimo, nivolumabe, pazopanibe, placebo, sorafenibe, sunitinibe e tensirolimo), com 55 estimativas de efeito relativo ( Quadro F ).

Figura 18 -Network Plot da NMA para sobrevida global.

Quadro F League table da NMA para sobrevida global.

Axitinibe	-1.518 9.024,5.988	3.382 3.626,10.390	-6.718 -16.901,3.465	-10.284,9.647	-2.718 -10.885,5.448	6.200 -2.366,14.766	3.628 -1.474,8.730	0.900 3.012,4.812	-2.702 -12.267,6.863	5.200 0.087,10.313
1.518 -5.988,9.024	Cabozantinibe	4.900 2.210,7.590	-5.200	1.200 -6.379,8.779	-1.200 6.181,3.781	7.718 -2.237,17.674	5.146 0.527,10.819	2.418 -3.988,8.824	-1.184 9.535,7.168	6.718 -0.484,13.921
-3.382 -10.390,3.626	-7.590; -2.210	Everolimo	-10.100 -17.488;-2.712	-10.785,3.385	-6.100 -10.293;-1.907	2.818 -6.767,12.403	0.246 749,5.241	-8.296,3.332	-13.990,1.822	1.818 4.863,8.500
6.718 3.465,16.901	5.200 -2.662,13.062	10.100 2.712,17.488	Lenvatinibe	6.400 -2.395,15.195	4.000 4.495,12.495	12.918 0.816,25.020	10.346 1.428,19.264	-1.783,17.019	4.016 -6.805,14.837	11.918 1.957,21.879
0.318 9.647,10.284	1.200 8.779,6.379	3.700 -3.385,10.785	6.400 -15.195,2.395	Lenvatinibe Everolimo	-2.400 10.633,5.833	6.518 5.401,18.438	3.946 4.723,12.615	1.218 -7.947,10.384	-2.384 -13.001,8.233	5.518
2.718 5.448,10.885	1.200 3.781,6.181	6.100 1.907,10.293	-4.000 12.495,4.495	2.400 -5.833,10.633	Nivolumabe	8.918 -1.544,19.380	6.346 0.175,12.868	3.618 -3.550,10.786	0.016 -8.933,8.965	7.918 0.030,15.806
-6.200 -14.76,62.366	27.718 -17.674,2.237	-2.818 -12.403,6.767	-12.918 -25.020;-0.816	6.518 -18.438,5.401	-8.918 -19.380,1.544	Pazopanibe	-2.572 10.867,5.723	5.300 -12.921,2.321	8.902 -20.489,2.685	-1.000 9.301,7.301
-3.628 8.730,1.474	5.146 -10.819,0.527	-0.246 5.241,4.749	-10.346 -19.264;-1.428	-3.946 -12.615,4.723	-6.346 12.868,0.175	2.572 -5.723,10.867	Placebo	-2.728 -6.003,0.548	-6.330 -14.884,2.223	1.572 -3.072,6.216
-0.900 4.812,3.012	-2.418 8.824,3.988	2.482 -3.332,8.296	-7.618 -17.019,1.783	-1.218 -10.384,7.947	-3.618 -10.786,3.550	5.300	2.728 0.548,6.003	Sorafenibe	-3.602 -12.331,5.126	4.300 1.008,7.592
2.702 -6.863,12.267	1.184 -7.168,9.535	6.084 -1.822,13.990	-4.016 -14.837,6.805	2.384 8.233,13.001	-0.016 8.965,8.933	8.902 -2.685,20.489	6.330 -2.223,14.884	3.602 5.126,12.331	Sunitinibe	7.902 -1.427,17.231
-5.200 -10.313;-0.087	-13.921,0.484	-1.818 -8.500,4.863	-11.918 -21.879;-1.957	5.518 -15.257,4.221	7.918	1.000 -7.301,9.301	-1.572 -6.216,3.072	-7.592;-1.008	-7.902 -17.231,1.427	Tensirolimo

Nota: Médias com valores inferiores a 0 favorecem o medicamento listado na coluna; médias com valores superiores a 0 favorecem o medicamento listado na linha; valores em negrito indicam significância estatística

Taxa de resposta clínica

A NMA foi composta por dez estudos, os quais totalizaram 5.028 participantes 1-9 . A rede construída apara o desfecho taxa de resposta clínica pode ser vista na Figura 19 . Para este desfecho, a NMA incluiu um total de 11 intervenções (axitinibe, cabozantinibe, everolimo, lenvatinibe, lenvatinibe associado ao everolimo, nivolumabe, pazopanibe, placebo, sorafenibe, sunitinibe e tensirolimo), sendo feitas 55 estimativas de efeito relativo entre as possíveis comparações ( Quadro G ).

Figura 19 Network Plot da NMA para taxa de resposta clínica.

Quadro G League table da NMA para taxa de resposta clínica.

Axitinibe	0,433 0,103; 1,817	2,976	0,516 0,088; 3,025	0,250 0,044; 1,441	0,432 0,118;1,579	0,951 0,359; 2,521	14,092 5,944; 33,415	2,321 1,496; 3,600	0,755 0,257; 2,217	2,391 1,095; 5,219
2,309 0,550; 9,687	Cabozantinibe	6,870 3,043; 15,515	1,190 0,253; 5,606	0,578 0,126; 2,663	0,997 0,376; 2,644	2,196 0,435 11,084	32,534 7,235 46,321	5,358 1,368; 20,983	1,742 0,655;4,638	5,519 1,219; 24,988
0,336 0,103;1,094	0,146 0,064; 0,329	Everolimo	0,173 0,046; 0,647	0,084 0,023; 0,306	0,145 0,085; 0,248	0,320 0,079; 1,295	4,736 1,338 16,757	0,780	0,254 0,147;0,437	0,803 0,225; 2,865
1,939 0,331; 11,380	0,840 0,178; 3,956	5,772 1,545; 21,568	Lenvatinibe	0,486 0,213; 1,109	0,837 0,202; 3,476	1,845 0,270; 12,611	4,402 69,728	4,501 0,811;4,988	1,464 0,352; 6,091	4,637 0,743; 28,951
3,994 0,694; 22,982	1,730 0,376; 7,968	11,885 3,265; 43,263	2,059 0,901; 4,704	Lenvatinibe Everolimo	1,724 0,425;6,986	3,799 0,566 25,508	56,278 9,236 42,955	9,267 1,703;0,431	3,014 0,742; 12,242	9,548 1,558; 58,504
2,317 0,633;8,474	1,003 0,378; 2,663	6,894 4,028; 11,799	1,194 0,288; 4,959	0,580 0,143;2,351	Nivolumabe	2,204 0,492 9,863	32,649 8,270128,882	5,376 1,587; 18,214	1,749 0,814; 3,754	5,538 1,392; 22,025
1,051 0,397; 2,786	0,455 0,090; 2,298	3,129 0,772; 12,676	0,542 0,079; 3,706	0,263 0,039; 1,768	0,454 0,101; 2,031	Pazopanibe	14,816 4,718;46,525	2,440 1,022; 5,823	0,794 0,213; 2,951	2,513 0,851; 7,426
0,071 0,030; 0,168	0,031 0,007; 0,138	0,211 0,060; 0,747	0,037 0,006; 0,227	0,018	0,031 0,008; 0,121	0,067 0,021; 0,212	Placebo	0,165 0,078; 0,346	0,054 0,016; 0,175	0,170 0,063; 0,454
0,431 0,278; 0,668	0,187 0,048; 0,731	1,282 0,429; 3,836	0,222 0,040; 1,233	0,108 0,020; 0,587	0,186 0,055; 0,630	0,410 0,172; 0,978	6,073 2,888; 12,771	Sorafenibe	0,325 0,122; 0,870	1,030 0,540; 1,965
1,325 0,451;3,892	0,574 0,216; 1,528	3,943 2,291; 6,788	0,683 0,164; 2,843	0,332 0,082; 1,347	0,572 0,266; 1,228	1,260 0,339;4,688	18,672 5,721; 60,941	3,075	Sunitinibe	3,167 0,976; 10,277
0,418 0,192; 0,913	0,181 0,040; 0,820	1,245 0,349;4,440	0,216 0,035; 1,347	0,105 0,017; 0,642	0,181 0,045; 0,718	0,398 0,135;1,176	5,895 2,202; 15,778	0,971 0,509; 1,851	0,316 0,097; 1,024	Tensirolimo

Nota: Razões de chance com valores inferiores a 1 favorecem o medicamento listado na coluna; Razões de chance com valores superiores a 1 favorecem o medicamento listado na linha; valores em negrito indicam significância estatística.

Taxa de resposta completa

A rede para este desfecho foi composta por dez estudos, os quais totalizaram 5.028 participantes ( Figura 20 ) 1-9 . A rede incluiu um total de 11 intervenções (axitinibe, cabozantinibe, everolimo, lenvatinibe, lenvatinibe associado ao everolimo, nivolumabe, pazopanibe, placebo, sorafenibe, sunitinibe e tensirolimo), com 55 possibilidades de comparação dois a dois ( Quadro H ).

Figura 20 -Network Plot da NMA para taxa de resposta completa.

Quadro H League table da NMA para taxa de resposta completa.

Axitinibe	4.642 0.009,2465.130	4.614 0.034,618.007	1.569 0.004,551.973	4.706 0.009;2524.252	2.290 0.013,408.953	1.224 0.010,150.491	2.719 0.023,326.229	1.003 0.020,50.673	1.477 0.014,154.038	3.104 0.020,491.961
0.215 0.000,14.388	Cabozantinibe	0.994 0.020,50.239	0.338 0.002,54.201	1.014 0.004,263.170	0.493 0.007,35.517	0.264 0.001;73.840	0.586 0.004,83.873	0.216 0.002,28.936	0.318 0.004,27.413	0.669 0.002,232.921
0.217 0.002,29.026	1.006 0.020,50.856	Everolimo	0.340 0.014,8.543	1.020 0.020,52.389	0.496 0.090,2.725	0.265 0.005,15.152	0.589 0.028,12.347	0.217 0.012,4.078	0.320 0.039,2.650	0.673 0.009,51.811
0.638 0.002;24.348	2.960 0.018,474.756	2.942 0.117,73.929	Lenvatinibe	3.000 0.119,75.369	1.460 0.038,55.964	0.781 0.004,137.662	1.733 0.021,145.897	0.639 0.008,49.924	0.942 0.020,44.483	1.979 0.009,442.438
0.213 0.000,114.000	0.987 0.004,256.134	0.981 0.019,50.375	0.333 0.013,8.375	Lenvatinibe Everolimo	0.487 0.007,35.563	0.260 0.001,73.670	0.578 0.004,83.814	0.213 0.002,28.919	0.314 0.004,27.432	0.660 0.002,232.293
0.437 0.002,77.968	2.027 0.028,145.941	2.015 0.367,11.061	0.685 0.018,26.251	2.055 0.028,150.145	Nivolumabe	0.535 0.007,43.056	1.187 0.036,38.788	0.438 0.015,12.998	0.645 0.043,9.735	1.355 0.013,144.027
0.817 0.007,100.404	0.014,1061.672	3.769 0.066,215.228	1.281 0.007,225.969	3.844 0.014,1088.330	1.871 0.023,150.656	Pazopanibe	2.220 0.044,110.930	0.819 0.050,13.287	1.207 0.029,50.689	2.535 0.036,177.221
0.368 0.003,44.141	1.708 0.0122,44.594	1.697 0.081,35.570	0.577 0.007,48.570	1.731 0.012,251.112	0.842 0.026,27.528	0.450 0.009,22.497	Placebo	0.369 0.024,5.739	0.543 0.024,12.058	1.142 0.017,77.665
0.997 0.020,50.395	4.630 0.0356,20.174	4.602 0.245,86.358	1.564 0.020,122.156	4.693 0.035,636.892	0.077,67.803	1.221 0.075,19.806	2.711 0.174,42.182	Sorafenibe	1.473 0.122,17.795	3.095 0.126,76.340
0.677 0.006,70.570	3.142 0.0362,70.670	3.123 0.377,25.847	1.062 0.022,50.139	3.185 0.036,278.300	1.550 0.103,23.392	0.829 0.020,34.810	1.840 0.083,40.829	0.679 0.056,8.197	Sunitinibe	2.101 0.036,121.754
0.322 0.002,51.060	1.496 0.0045,21.026	1.487 0.019,114.503	0.505 0.002,112.979	1.516 0.004,533.895	0.738 0.007,78.406	0.394 0.006,27.572	0.876 0.013,59.573	0.323 0.013,7.968	0.476 0.008,27.586	Tensirolimo

Nota: Razões de chance com valores inferiores a 1 favorecem o medicamento listado na coluna; Razões de chance com valores superiores a 1 favorecem o medicamento listado na linha; valores em negrito indicam significância estatística.

Taxa de resposta parcial

A NMA foi composta por dez estudos, os quais totalizaram 5.028 participantes 1-9 . A rede construída para este desfecho pode ser vista na Figura 21 . A NMA permitiu comparar o efeito relativo entre qualquer par de intervenções. Foram incluídas um total de 11 intervenções (axitinibe, cabozantinibe, everolimo, lenvatinibe, lenvatinibe associado ao everolimo, nivolumabe, pazopanibe, placebo, sorafenibe, sunitinibe e tensirolimo), com 55 estimativas de efeito relativo ( Quadro I ).

Figura 21 Network Plot da NMA para taxa de resposta parcial.

Quadro I League table da NMA para taxa de resposta parcial.

Axitinibe	0.370 0.084,1.640	2.543 0.731,8.844	0.240 0.040,1.443	0.429 0.070,2.634	0.343 0.087,1.346	0.873 0.317,2.405	13.621 5.737,32.343	2.321 1.496,3.600	0.647 0.205,2.043	2.261 1.029,4.968
2.701 0.610,11.972	Cabozantinibe	6.870 3.043,15.515	0.647	1.159 0.246,5.463	0.925 0.343,2.495	2.359 0.435,12.788	36.796 7.813,173.313	6.269 1.511,26.003	1.748 0.652,4.686	6.109 1.277,29.230
0.393 0.113,1.367	0.146 0.064,0.329	Everolimo	0.094 0.026,0.343	0.169 0.045,0.631	0.135 0.076,0.237	0.343 0.078,1.510	5.356 1.433,20.015	0.912 0.284,2.929	0.254 0.146,0.443	0.889 0.234,3.385
4.173 0.693,25.118	1.545 0.335,7.114	10.613 2.916,38.629	Lenvatinibe	1.790 0.782,4.096	1.429 0.349,5.857	3.643 0.510,26.008	56.838 8.975,359.999	9.683 1.699,55.197	2.701 0.662,11.020	9.437 1.470,60.558
2.331 0.380,14.311	0.863 0.183,4.067	5.928 1.585,22.174	0.559 0.244,1.278	Lenvatinibe Everolimo	0.798 0.190,3.355	2.035 0.280,14.791	31.747 4.917,204.977	5.409 0.930,31.466	1.508 0.361,6.312	5.271 0.806,34.477
2.919 0.743,11.475	1.081 0.401,2.914	7.425 4.215,13.079	0.700 0.171,2.867	1.253 0.298,5.264	Nivolumabe	2.549 0.522,12.446	39.766 9.472,166.968	6.775 1.853,24.772	1.889 0.855,4.176	6.602 1.546,28.194
1.145 0.416,3.154	0.424 0.078,2.299	2.913 0.662,12.811	0.274 0.038,1.959	0.491 0.068,3.572	0.392 0.080,1.916	Pazopanibe	15.600 4.801,50.689	2.658 1.067,6.623	0.741 0.183,3.009	2.590 0.843,7.959
0.073 0.031,0.174	0.027 0.006,0.128	0.187 0.050,0.698	0.018 0.003,0.111	0.031 0.005,0.203	0.025 0.006,0.106	0.064 0.020,0.208	Placebo	0.170 0.081,0.359	0.048 0.014,0.164	0.166 0.062,0.447
0.431 0.278,0.668	0.160 0.038,0.662	1.096 0.341,3.518	0.103 0.018,0.589	0.185 0.032,1.076	0.148 0.040,0.540	0.376 0.151,0.938	5.870 2.787,12.364	Sorafenibe	0.279 0.096,0.807	0.974 0.507,1.873
1.545 0.489,4.878	0.572 0.213,1.533	3.929 2.255,6.847	0.370 0.091,1.511	0.663 0.158,2.774	0.529 0.239,1.170	1.349 0.332,5.476	21.046 6.080,72.850	3.586 1.239,10.375	Sunitinibe	3.494 1.004,12.162
0.442 0.201,0.972	0.164 0.034,0.783	1.125 0.295,4.281	0.106 0.017,0.680	0.190 0.029,1.241	0.151 0.035,0.647	0.386 0.126,1.186	6.024 2.236,16.226	1.026 0.534,1.972	0.286 0.082,0.996	Tensirolimo

Nota: Razões de chance com valores inferiores a 1 favorecem o medicamento listado na coluna; Razões de chance com valores superiores a 1 favorecem o medicamento listado na linha; valores em negrito indicam significância estatística.

Taxa de resposta - doença estável

A rede foi composta por dez estudos, os quais totalizaram 5.028 participantes ( Figura 22 ) 1-9 . A rede construída para este desfecho pode ser vista na Figura 22. A NMA permitiu comparar o efeito relativo entre qualquer par de intervenções, nesta análise composta por 11 intervenções (axitinibe, cabozantinibe, everolimo, lenvatinibe, lenvatinibe associado ao everolimo, nivolumabe, pazopanibe, placebo, sorafenibe, sunitinibe e tensirolimo), com 55 estimativas de efeito relativo ( Quadro J ).

Figura 22 Network Plot da NMA para taxa de resposta para doença estável .

Quadro J League table da NMA para taxa de resposta para doença estável.

Axitinibe	0.400 0.219,0.730	0.482 0.287,0.808	1.160 0.449,2.996	0.698 0.271;1.800	1.112 0.617,2.005	0.753 0.389,1.458	2.073 1.396,3.079	0.833 0.622,1.115	0.653 0.379,1.125	0.902 0.545,1.491
2.501 1.3704.567	Cabozantinibe	1.204 0.885,1.638	2.901 1.236,6.807	1.747 0.746,4.088	2.782 1.833,4.222	1.884 0.852,4.162	5.186 3.173,8.474	2.083 1.230,3.526	1.633 1.037,2.573	2.255 1.158,4.393
2.077 1.2383.484	0.830 0.610,1.130	Everolimo	2.408 1.087,5.337	1.450 0.656,3.204	2.310 1.743,3.062	1.564 0.753,3.247	4.306 2.936,6.314	1.730 1.128,2.651	1.356 0.971,1.894	1.873 1.037,3.383
0.862 0.3342.227	0.345 0.147,0.809	0.415 0.187,0.920	Lenvatinibe	0.602 0.276,1.314	0.959 0.412,2.231	0.649 0.220,1.912	1.788 0.739,4.322	0.718 0.291,1.772	0.563 0.238,1.335	0.777 0.289;2.095
1.432 0.5563.690	0.573 0.245,1.340	0.689 0.312,1.523	1.661 0.761,3.624	Lenvatinibe Everolimo	1.593 0.687,3.695	1.078 0.367,3.169	2.969 1.231,7.160	1.193 0.485,2.935	0.935 0.396,2.210	1.291 0.480,3.472
0.899 0.4991.620	0.359 0.237,0.546	0.433 0.327,0.574	1.043 0.448,2.425	0.628 0.271,1.456	Nivolumabe	0.677 0.309,1.481	1.864 1.159,2.998	0.749 0.449,1.249	0.587 0.379,0.909	0.811 0.421;1.561
1.328 0.6862.571	0.240,1.173	0.639 0.308,1.328	1.540 0.523,4.535	0.927 0.316,2.725	1.477 0.675,3.232	Pazopanibe	2.753 1.437,5.272	1.106 0.611,2.001	0.867 0.410,1.834	1.197 0.583,2.460
0.482 0.3250.716	0.193 0.118,0.315	0.232 0.158,0.341	0.559 0.231,1.352	0.337 0.140,0.812	0.536 0.334,0.863	0.363 0.190,0.696	Placebo	0.402 0.308,0.524	0.315 0.202,0.492	0.435 0.267,0.709
1.201 0.8961.608	0.480 0.284,0.813	0.578 0.377,0.886	1.392 0.564,3.435	0.838 0.341,2.063	1.335 0.801,2.228	0.904 0.500,1.636	2.489 1.907,3.249	Sorafenibe	0.784 0.496,1.240	1.083 0.719;1.630
0.8892.638	0.612 0.389,0.965	0.737 0.528,1.030	1.776 0.749,4.210	1.070 0.452,2.528	1.704	1.153 0.545,2.440	3.175 2.033,4.960	1.276 0.806,2.018	Sunitinibe	1.381 0.747,2.553
1.109 0.6711.833	0.443 0.228,0.864	0.534 0.296,0.965	1.286 0.477,3.466	0.774 0.288,2.082	1.234 0.641,2.375	0.835 0.406,1.716	2.299 1.411,3.746	0.924 0.614,1.391	0.724 0.392,1.339	Tensirolimo

Nota: Razões de chance com valores inferiores a 1 favorecem o medicamento listado na coluna; Razões de chance com valores superiores a 1 favorecem o medicamento listado na linha; valores em negrito indicam significância estatística.

Taxa de resposta para doença progressiva

A rede foi composta por dez estudos, os quais totalizaram 5.028 participantes ( Figura 23 ) 1-9 . A NMA incluiu de 11 intervenções (axitinibe, cabozantinibe, everolimo, lenvatinibe, lenvatinibe associado ao everolimo, nivolumabe, pazopanibe, placebo, sorafenibe, sunitinibe e tensirolimo), com 55 estimativas de efeito relativo ( Quadro K ).

Figura 23 Network Plot da NMA para taxa de resposta para doença progressiva.

Quadro K League table da NMA para taxa de resposta para doença progressiva.

Axitinibe	2.291 1.089,4.819	0.983 0.551,1.755	7.760 1.476,40.801	4.966 1.159,21.283	0.645 0.336,1.238	1.946	0.241 0.149,0.388	1.037 0.726,1.481	1.491 0.819,2.714	1.041 0.630,1.722
0.436 0.208,0.918	Cabozantinibe	0.429 0.269,0.684	3.387 0.668,17.177	2.168 0.527,8.913	0.281 0.162,0.490	0.849 0.351,2.055	0.105 0.057,0.193	0.453 0.236,0.870	0.651 0.347,1.219	0.455 0.216,0.956
1.017 0.570,1.816	2.331 1.462,3.715	Everolimo	7.895 1.667,37.390	5.053 1.330,19.196	0.656 0.486,0.886	1.980 0.935,4.194	0.245 0.165,0.363	1.055 0.668,1.667	1.517 0.997,2.309	1.060
0.129 0.025,0.678	0.295 0.058,1.497	0.127 0.027,0.600	Lenvatinibe	0.640 0.102,4.000	0.083	0.251 0.045,1.410	0.031 0.006,0.154	0.134 0.026,0.676	0.192 0.038,0.962	0.134 0.026,0.705
0.201 0.047,0.863	0.461 0.112,1.897	0.198 0.052,0.752	1.563 0.250,9.765	Lenvatinibe Everolimo	0.130 0.033,0.510	0.392 0.085,1.812	0.048 0.012,0.195	0.209 0.051,0.856	0.300 0.074;1.217	0.210 0.049,0.898
1.551 0.808,2.979	3.553 2.041,6.187	1.525 1.129,2.059	12.036 2.469,58.668	7.703 1.961,30.259	Nivolumabe	3.018 1.345,6.775	0.227,0.612	1.609 0.931,2.780	2.313 1.380,3.876	1.615 0.841,3.101
0.514 0.257,1.028	1.177 0.487,2.849	0.505 0.238,1.070	3.988 0.709,22.423	2.552 0.552,11.802	0.331 0.148,0.744	Pazopanibe	0.124 0.063,0.243	0.533 0.294,0.967	0.766 0.356,1.648	0.535 0.268,1.070
4.158 2.580,6.701	9.526 5.173,17.540	4.087 2.755,6.062	32.266 6.486,160.517	20.650 5.134,83.055	2.681 1.633,4.400	8.091 4.120,15.890	Placebo	4.312 3.139,5.925	6.199 3.818,10.067	4.330 2.689,6.973
0.964 0.675,1.377	2.209 1.150,4.243	0.948 0.600,1.497	7.482 1.479,37.845	4.788 1.168,19.631	0.622 0.360,1.074	1.876 1.034,3.403	0.232 0.169,0.319	Sorafenibe	1.437 0.888,2.327	1.004 0.704,1.432
0.671 0.369,1.221	1.537 0.820,2.878	0.659 0.433,1.004	5.204 1.039,26.063	3.331 0.822,13.499	0.432 0.258,0.725	1.305 0.607,2.807	0.161 0.099,0.262	0.696 0.430,1.126	Sunitinibe	0.698 0.384,1.270
0.960 0.581;1.588	2.200 1.046,4.626	0.944 0.529,1.684	7.451 1.418,39.170	4.769 1.113,20.430	0.619 0.323,1.188	1.869 0.934,3.738	0.231 0.143,0.372	0.996 0.698,1.420	1.432 0.787,2.604	Tensirolimo

Nota: Razões de chance com valores inferiores a 1 favorecem o medicamento listado na coluna; Razões de chance com valores superiores a 1 favorecem o medicamento listado na linha; valores em negrito indicam significância estatística.

Eventos adversos gerais

A NMA foi composta por dez estudos, os quais totalizaram 5.028 participantes ( Figura 24 ) 1-9 . Esta rede incluiu um total de 11 intervenções (axitinibe, cabozantinibe, everolimo, lenvatinibe, lenvatinibe associado ao everolimo, nivolumabe, pazopanibe, placebo, sorafenibe, sunitinibe e tensirolimo), com 55 possíveis comparações e estimativas de efeito relativo ( Quadro L ).

Figura 24 Network Plot - Eventos adversos gerais.

Quadro L League table da NMA para evento adverso.

Axitinibe	0.238 0.000;1260.04	8.382 0.008,8494.719	8.063 0.001,90771.442	8.219 0.001,92540.34	4.951 0.001;23713.50	1.102 0.001,1177.67	0.644 0.001,413.55	0.783 0.006,104.25	2.143 0.003,1406.97	0.762 0.000,1288.19
4.203 0.001;22256.73	Cabozantinibe	35.230 0.223,5562.484	33.886 0.011,105831.13	34.546 0.011,107893.51	20.807 0.018,23701.65	4.630 0.01,25691.10	2.707 0.04,2006.80	3.293 0.03,3769.50	9.009 0.012,6585.99	3.203 0.00,25850.88
0.119 0.000,120.90	0.028 0.000,4.48	Everolimo	0.962 0.002,500.747	0.981 0.002,510.55	0.591 0.004,78.516	0.131 0.000,141.104	0.077 0.001,5.378	0.093 0.001,12.515	0.256 0.004,17.51	0.091 0.00,154.316
0.124 0.000;1396.32	0.030 0.000,92.15	1.040 0.002,541.206	Lenvatinibe	1.019 0.002,530.64	0.614 0.000,1722.962	0.137 0.000,1605.51	0.080 0.000,153.56	0.097 0.000;273.85	0.266 0.000,504.87	0.095 0.00,1569.63
0.122 0.000;1369.77	0.029 0.000,90.41	1.020 0.002,530.967	0.981 0.002,510.607	Lenvatinibe Everolimo	0.602 0.000;1690.365	0.134 0.000;1575.14	0.078 0.000,150.65	0.095 0.000;268.67	0.261 0.000,495.26	0.093 0.00,1539.94
0.202 0.000,967.485	0.048 0.000,54.74	1.693 0.013,225.090	1.629 0.001,4569.687	1.660 0.001,4658.73	Nivolumabe	0.223 p.ooo;1117.33	0.130 0.000,84.614	0.158 0.000;160.26	0.433 0.001,277.63	0.154 0.00,1129.12
0.908 0.001,970.198	0.216 0.000,1198.22	7.608 0.007,8168.169	7.318 0.001,85991.179	7.460 0.001,87666.92	4.494 0.001,22563.75	Pazopanibe	0.585 0.001,399.25	0.711 0.005,102.62	1.945 0.003,1358.04	0.692 0.00,1233.73
1.553 0.002,996.850	0.369 0.000,273.80	13.014 0.186,910.688	12.517 0.007,24059.856	12.760 0.007,24531.17	7.686 0.012,4998.534	1.710 0.003,1168.061	Placebo	1.216 0.018,83.371	3.327 0.025,445.546	1.183 0.01,1315.80
1.276 0.010,169.864	0.304 0.000;347.68	10.700 0.080,1432.677	10.291 0.004,29007.219	10.492 0.004;29572.49	6.319 0.006,6400.299	1.406	0.822 0.012,56.357	Sorafenibe	2.736 0.039,193.969	0.973 0.004,262.224
0.467 0.001,306.249	0.111 0.000,81.15	3.911 0.057,267.843	3.762 0.002,7143.799	3.835 0.002,7283.74	2.310 0.004,1481.188	0.514 0.001,358.777	0.301 0.002,40.242	0.366 0.005,25.914	Sunitinibe	0.356 0.000,403.550
1.312 0.001;2217.643	0.312 0.000,2519.208	10.998 0.006,18664.899	10.578 0.001,175659.019	10.784 0.001,179082.16	6.495 0.001,47638.66	1.445 0.001,2577.822	0.845 0.001,939.737	1.028 0.004,277.051	2.812 0.002,3191.352	Tensirolimo

Nota: Razões de chance com valores inferiores a 1 favorecem o medicamento listado na coluna; Razões de chance com valores superiores a 1 favorecem o medicamento listado na linha; valores em negrito indicam significância estatística.

Evento adverso grave

A NMA foi composta por dez estudos, os quais totalizaram 5.028 participantes ( Figura 25 ) 1-9 . Nesta NMA foram incluídas 11 intervenções (axitinibe, cabozantinibe, everolimo, lenvatinibe, lenvatinibe associado ao everolimo, nivolumabe, pazopanibe, placebo, sorafenibe, sunitinibe e tensirolimo), que geraram um total de 55 comparações possíveis, para as quais foram obtidas as estimativas de efeito ( Quadro M ).

Figura 25 Network Plot da NMA para evento adverso grave.

Quadro M League table da NMA para evento adverso grave.

Axitinibe	2,062 0,081,52,300	1,846 0,130,26,143	0,820 0,030,22,653	0,450 0,016,12,680	1,494 0,059,37,766	0,720 0,050,10,483	2,273 0,193,26,803	1,148 0,177,7,464	0,987 0,081,11,984	0,902 0,064,12,632
0,485 0,01912,300	Cabozantinibe	0,895 0,141,5,701	0,398 0,026,6,055	0,218 0,014,3,403	0,724 0,053,9,895	0,349 0,013,9,085	1,102 0,094,12,919	0,557 0,040;7,774	0,479 0,041,5,603	0,438 0,017,11,023
0,542 0,0387,674	1,117 0,175,7,116	Everolimo	0,444 0,060,3,272	0,244 0,032,1,855	0,809 0,128,5,126	0,390 0,027,5,699	1,231 0,243,6,234	0,622 0,095,4,064	0,535 0,106,2,702	0,035,6,867
1,219 0,04433,666	2,514 0,165,38,264	2,250 0,306,16,563	Lenvatinibe	0,549 0,071,4,214	1,821 0,120,27,613	0,878 0,031,24,851	2,771 0,212,36,278	1,400 0,090,21,676	1,203 0,092,15,735	1,100 0,040,30,175
2,221 0,07962,565	4,580 0,294,71,414	4,100 0,539,31,184	1,822 0,237,13,994	Lenvatinibe Everolimo	3,318 0,214,51,537	1,600 0,055,46,178	5,049 0,376,67,803	2,551 0,161,40,451	2,192 0,163,29,409	2,004 0,072,56,081
0,669 0,02616,925	1,380 0,101,18,855	1,236 0,195,7,826	0,549 0,036,8,327	0,301 0,019,4,681	Nivolumabe	0,482 0,019,12,502	1,522 0,130,17,759	0,769 0,055,10,689	0,661 0,057,7,702	0,604 0,024,15,168
1,388 0,09520,200	2,862 0,110,74,433	2,562 0,175,37,412	1,139 0,040,32,220	0,625 0,022,18,031	2,073 0,080,53,748	Pazopanibe	3,155 0,259,38,440	1,594 0,235,10,814	1,370 0,109,17,181	1,252 0,087,18,076
0,440 0,0375,188	0,907 0,077,10,632	0,812 0,160,4,111	0,361 0,028,4,725	0,198 0,015,2,660	0,657 0,056,7,670	0,317 0,026,3,861	Placebo	0,505 0,101;2,521	0,434 0,066,2,837	0,397 0,034,4,639
0,871 0,1345,662	1,796 0,129,25,076	1,608 0,246,10,501	0,714 0,046,11,065	0,392 0,025,6,218	1,301 0,094,18,093	0,627 0,092,4,258	1,980 0,397,9,880	Sorafenibe	0,860 0,165,4,485	0,786 0,122,5,049
1,013 0,08312,302	2,089 0,178,24,457	1,870 0,370,9,450	0,831 0,064,10,870	0,456 0,034,6,118	1,513 0,130,17,642	0,730 0,058,9,153	2,303 0,352,15,049	1,163 0,223,6,070	Sunitinibe	0,914 0,076,11,003
1,108 0,07915,516	2,286 0,091,57,576	2,046 0,146,28,737	0,909 0,033,24,943	0,499 0,018,13,960	1,656 0,066,41,575	0,798 0,055,11,525	2,519 0,216,29,444	1,273 0,198,8,176	1,094 0,091,13,166	Tensirolimo

Nota: Razões de chance com valores inferiores a 1 favorecem o medicamento listado na coluna; Razões de chance com valores superiores a 1 favorecem o medicamento listado na linha; valores em negrito indicam significância estatística

Suspensão devido a evento adverso

Esta NMA incluiu dez estudos, os quais totalizaram 5.028 participantes 1-9 . A Figura 26 demonstra a rede para este desfecho. A NMA incluiu 11 intervenções (axitinibe, cabozantinibe, everolimo, lenvatinibe, lenvatinibe associado ao everolimo, nivolumabe, pazopanibe, placebo, sorafenibe, sunitinibe e tensirolimo) e permitiu comparar o efeito relativo entre qualquer par de intervenções, totalizando 55 estimativas de efeito relativo ( Quadro N ).

Figura 26. Network plot da NMA para suspensão devido a evento adverso.

Quadro N League table da NMA para suspensão devido a adverso.

Axitinibe	0,024 0,000,2,042	0,024 0,000,1,360	0,013 0,000,1,260	0,010 0,000,0,951	0,032 0,000,2,745	0,067 0,001,3,557	0,129 0,003,5,986	0,076 0,002,2,324	0,051 0,001;2,491	0,057 0,001,2,901
42,258 0,490,3646,051	Cabozantinibe	1,029 0,151;7,014	0,546 0,030,10,027	0,416 0,023,7,539	1,356 0,091,20,190	2,815 0,085,93,522	5,436 0,352,83,965	3,206 0,184,55,790	2,140 0,160,28,620	2,424 0,078,75,717
41,075 0,735,2295,257	0,972 0,143,6,627	Everolimo	0,531 0,060,4,731	0,404 0,046,3,542	1,318 0,197,8,812	2,736 0,146,51,275	5,284 0,751,37,196	3,116 0,376,25,847	2,080 0,364,11,897	2,357 0,135,41,001
77,370 0,794,7540,170	1,831 0,100,33,616	1,884 0,211,16,787	Lenvatinibe	0,761 0,094,6,165	2,482 0,137,44,993	5,154 0,133,199,677	9,953 0,531,186,662	5,870 0,280,123,088	3,917 0,239,64,264	4,439 0,122,162,098
101,657 1,051,9831,040	2,406 0,133,43,632	2,475 0,282,21,700	1,314 0,162,10,643	Lenvatinibe Everolimo	3,261 0,182,58,399	6,771 0,176,259,823	13,078 0,706,242,306	7,711 0,372,159,844	5,147 0,318,83,371	5,832 0,161,210,882
31,174 0,364,2667,775	0,738 0,050,10,988	0,759 0,113,5,076	0,403 0,022,7,305	0,307 0,017,5,491	Nivolumabe	2,077 0,063,68,272	4,010 0,263,61,111	2,365 0,138,40,630	1,578 0,120,20,818	1,789 0,058,55,268
15,013 0,281,801,672	0,355 0,011,11,805	0,365 0,020,6,850	0,194 0,005,7,518	0,148 0,004,5,667	0,482 0,015,15,835	Pazopanibe	1,931 0,133,27,991	1,139 0,150,8,654	0,760 0,048,11,929	0,861 0,053,14,052
7,773 0,167,361,695	0,184 0,012,2,841	0,189 0,027,1,332	0,100 0,005,1,884	0,076 0,004,1,417	0,249 0,016,3,800	0,036,7,504	Placebo	0,590 0,103,3,368	0,394 0,047,3,264	0,446 0,033,5,957
13,183 0,430,403,792	0,312 0,018,5,429	0,039,2,662	0,170 0,008,3,573	0,130 0,006,2,688	0,423 0,025,7,265	0,878 0,116,6,673	1,696 0,297,9,685	Sorafenibe	0,667	0,756 0,111,5,154
19,751 0,401,971,751	0,467 0,035,6,253	0,481 0,084,2,751	0,255 0,016,4,188	0,194 0,012,3,147	0,634 0,048,8,355	1,316 0,084,20,648	2,541 0,306,21,075	1,498 0,233,9,646	Sunitinibe	1,133 0,078,16,430
17,430 0,345,881,478	0,412 0,013,12,883	0,424	0,225 0,006,8,226	0,171 0,005,6,199	0,559 0,018,17,276	1,161 0,071,18,940	2,242 0,168,29,952	1,322 0,194,9,011	0,882 0,061,12,796	Tensirolimo

Nota: Razões de chance com valores inferiores a 1 favorecem o medicamento listado na coluna; Razões de chance com valores superiores a 1 favorecem o medicamento listado na linha; valores em negrito indicam significância estatística.

Avaliação da qualidade da evidência - CINeMA ( Confidence in Network Meta-Analysis ) Sobrevida livre de progressão

• O Quadro O apresenta a avaliação geral da evidência para o desfecho sobrevida livre de progressão.

Quadro O Avaliação geral da evidência - sobrevida livre de progressão.

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação
Cabozantinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Algumas preocupaçôes	Baixo
Everolimo Lenvatinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação
Everolimo Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação
Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação
Everolimo Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação
Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação
Lenvatinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Algumas preocupaçães	Baixo
Pazopanibe Sorafenibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação
Placebo Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Grande preocupação

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Sorafenibe Sunitinibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação
Sorafenibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Axitinibe Cabozantinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Axitinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Axitinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Axitinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Axitinibe Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Axitinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Axitinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Algumas preocupaçôes	Baixo
Axitinibe Sunitinibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Axitinibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Cabozantinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Cabozantinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Cabozantinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Cabozantinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Cabozantinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Algumas preocupaçães	Baixo
Cabozantinibe Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Cabozantinibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação
Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Everolimo Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Everolimo Tensirolimo		Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	preocupaçôes Sem	Grande preocupação

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Lenvatinibe Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Lenvatinibe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Algumas preocupaçôes	Baixo
Lenvatinibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Lenvatinibe Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Lenvatinibe Everolimo Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Algumas preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Lenvatinibe Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Lenvatinibe Everolimo Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Nivolumabe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Nivolumabe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	preocupaçôes Sem	Grande preocupação	Grande preocupação
Nivolumabe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação
Nivolumabe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Nivolumabe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Grande preocupação
Pazopanibe Placebo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Grande preocupação
Pazopanibe Sunitinibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Pazopanibe Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Grande preocupação
Placebo Sunitinibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes		Grande preocupação	Algumas preocupaçôes	Baixo
Placebo Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Grande preocupação

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Sunitinibe Tensirolimo	Algumas	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação

Sobrevida global

O Quadro P apresenta a avaliação geral da evidência para o desfecho sobrevida global.

Quadro P - Avaliação geral da evidência - sobrevida global.

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Lenvatinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Nivolumabe		Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Pazopanibe Sorafenibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães
Placebo Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Sorafenibe Sunitinibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Sorafenibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Cabozantinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Axitinibe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçres	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Cabozantinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Everolimo Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Tensirolimo		Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Lenvatinibe Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçres	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Baixo
Lenvatinibe Everolimo Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Sorafenibe	Sem preocupaçes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Lenvatinibe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Lenvatinibe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçres	Moderado
Lenvatinibe Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Nivolumabe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Nivolumabe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Baixo
Nivolumabe Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Nivolumabe Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Nivolumabe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Pazopanibe Placebo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Baixo
Pazopanibe Sunitinibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Pazopanibe Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Placebo Sunitinibe		Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Placebo Tensirolimo	Sem preocupaçres	Não detectado		Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Sunitinibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado

Taxa de resposta clínica

• O Quadro Q apresenta a avaliação geral da evidência para o desfecho taxa de resposta clínica.

Quadro Q - Avaliação geral da evidência - taxa de resposta clínica.

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Lenvatinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Placebo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Baixo
Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Pazopanibe Sorafenibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes
Placebo Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Sorafenibe Sunitinibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes
Sorafenibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Cabozantinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Everolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Axitinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Axitinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Sunitinibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Axitinibe Tensirolimo	preocupaçôes Sem	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Cabozantinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Sorafenibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Baixo
Cabozantinibe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Everolimo Sorafenibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Everolimo Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Lenvatinibe Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Lenvatinibe Everolimo Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Sorafenibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Baixo
Lenvatinibe Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Lenvatinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Sorafenibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Lenvatinibe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Nivolumabe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Nivolumabe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Nivolumabe Sorafenibe	Algumas preocupaçães	Não detectado		Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Baixo
Nivolumabe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Nivolumabe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Pazopanibe Placebo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Baixo
Pazopanibe Sunitinibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães
Pazopanibe Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Placebo Sunitinibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Baixo
Placebo Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Sunitinibe Tensirolimo	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo

Legenda: N: quantidade de estudo com avaliação direta

Taxa de resposta completa

• O Quadro R apresenta a avaliação geral da evidência para o desfecho taxa de resposta completa.

Quadro R - Avaliação geral da evidência - taxa de resposta completa.

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	preocupaçães Sem	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Lenvatinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Pazopanibe Sorafenibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Placebo Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Sorafenibe Sunitinibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Sorafenibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Cabozantinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado

Comparaçes	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Axitinibe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Sunitinibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Axitinibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	preocupaçães Sem	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Baixo
Cabozantinibe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	preocupaçôes Sem	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçes	Moderado
Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado		Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Everolimo Sorafenibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Everolimo Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	preocupaçôes Sem	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	preocupaçães Sem	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Lenvatinibe Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Lenvatinibe Everolimo Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Lenvatinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Nivolumabe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Nivolumabe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Nivolumabe Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Nivolumabe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Nivolumabe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Pazopanibe Placebo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Pazopanibe Sunitinibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães
Pazopanibe Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Placebo Sunitinibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Placebo Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Sunitinibe Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo

Taxa de resposta parcial

• O Quadro S apresenta a avaliação geral da evidência para o desfecho taxa de resposta parcial.

Quadro S Avaliação geral da evidência - taxa de resposta parcial.

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Lenvatinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Placebo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Baixo
Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Pazopanibe Sorafenibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes
Placebo Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Sorafenibe Sunitinibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes
Sorafenibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Cabozantinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Everolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Baixo
Axitinibe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Sunitinibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Baixo
Axitinibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Cabozantinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Sorafenibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Baixo
Cabozantinibe Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Everolimo Sorafenibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Everolimo Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação		Sem preocupaçôes	Baixo
Lenvatinibe Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Lenvatinibe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Lenvatinibe Everolimo Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Lenvatinibe Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Nivolumabe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Nivolumabe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Nivolumabe Sorafenibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Baixo
Nivolumabe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Moderado
Nivolumabe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Pazopanibe Placebo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Baixo
Pazopanibe Sunitinibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes
Pazopanibe Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Baixo
Placebo Sunitinibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Baixo
Placebo Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Sunitinibe Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Baixo

Taxa de resposta - doença estável

• O Quadro T apresenta a avaliação geral da evidência para o desfecho taxa de resposta em doença estável.

Quadro T Avaliação geral da evidência - taxa de resposta para doença estável.

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Lenvatinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Pazopanibe Sorafenibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes
Placebo Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Sorafenibe Sunitinibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Sorafenibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Cabozantinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Axitinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Cabozantinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Cabozantinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Cabozantinibe Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Everolimo Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Lenvatinibe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Sunitinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Lenvatinibe Everolimo Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Nivolumabe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Nivolumabe Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Nivolumabe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Nivolumabe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Nivolumabe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Pazopanibe Placebo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Baixo
Pazopanibe Sunitinibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Pazopanibe Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Placebo Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Placebo Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Sunitinibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado

Taxa de resposta para doença progressiva

O Quadro U apresenta a avaliação geral da evidência para o desfecho taxa de resposta para doença progressiva.

Quadro U Avaliação geral da evidência - taxa de resposta para doença progressiva.

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Lenvatinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	preocupaçães Sem	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	preocupaçôes Sem	Sem preocupaçôes	Moderado
Pazopanibe Sorafenibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães
Placebo Sorafenibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Sorafenibe Sunitinibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Sorafenibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Cabozantinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Axitinibe Nivolumabe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo
Axitinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Axitinibe Sunitinibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Axitinibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Lenvatinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Cabozantinibe Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Cabozantinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Cabozantinibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Everolimo Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Lenvatinibe Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Lenvatinibe Everolimo Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Everolimo Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Lenvatinibe Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Lenvatinibe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Lenvatinibe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Nivolumabe Pazopanibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Baixo
Nivolumabe Placebo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Nivolumabe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Nivolumabe Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Moderado
Nivolumabe Tensirolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Pazopanibe Placebo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Baixo
Pazopanibe Sunitinibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo

	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Pazopanibe Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Baixo
Placebo Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Placebo Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Moderado
Sunitinibe Tensirolimo	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçães	Sem preocupaçães	Baixo

Eventos adversos gerais

• O Quadro V apresenta a avaliação geral da evidência para o desfecho eventos adversos gerais.

Quadro V Avaliação geral da evidência - evento adverso geral.

Comparaçães	Viés do estudo	Viés de publicação	Indirectness	Imprecisão	Heterogeneidade	Incoerência	Avaliação Final
Axitinibe Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Cabozantinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Everolimo Lenvatinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Everolimo Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Everolimo Nivolumabe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Everolimo Placebo	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Everolimo Sunitinibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçôes	Moderado
Lenvatinibe Lenvatinibe Everolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Pazopanibe Sorafenibe	Grande preocupação	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Placebo Sorafenibe	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Moderado
Sorafenibe Sunitinibe	Algumas preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçães	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Sem preocupaçães	Baixo
Sorafenibe Tensirolimo	Sem preocupaçôes	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação
Axitinibe Cabozantinibe	Sem preocupaçães	Não detectado	Sem preocupaçôes	Grande preocupação	Sem preocupaçôes	Grande preocupação