Espasticidade

MINISTÉRIO DA SAÚDE

SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE

SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE

PORTARIA CONJUNTA Nº 5, DE 22 DE MARÇO DE 2022

Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Espasticidade.

A SECRETÁRIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE e a SECRETÁRIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE, no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se atualizarem os parâmetros sobre a espasticidade no Brasil e diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com este distúrbio;

Considerando que os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação;

Considerando o Registro de Deliberação n o 717/2022 e o Relatório de Recomendação n o 721- Março de 2022 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), a atualização da busca e avaliação da literatura; e

Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE/MS), do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE/MS) e do Departamento de Atenção Especializada e Temática (DAET/SAES/MS), resolvem:

Art. 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Espasticidade.

Parágrafo único. O Protocolo objeto deste artigo, que contém o conceito geral da espasticidade, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, disponível no sítio https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais (efeitos ou eventos adversos) relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizados para o tratamento da espasticidade.

Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme suas competências e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com esse distúrbio em todas as etapas descritas no anexo a esta Portaria, disponível no sítio citado no parágrafo único do art. 1º.

Art. 4º Fica revogada a Portaria Conjunta SAS/SCTIE/MS n o 2, de 29 de maio de 2017, publicada no Diário Oficial da União nº 102, de 30 de maio de 2017 seção 1, página 75.

Art. 5º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

MAÍRA BATISTA BOTELHO

SANDRA DE CASTRO BARROS

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS ESPASTICIDADE

1. INTRODUÇÃO

A espasticidade é um distúrbio do movimento frequente em condições em que há danos nas áreas motoras do sistema nervoso central e se manifesta clinicamente por aumento no tônus muscular, que se torna mais aparente com movimentos de alongamento mais rápidos 1 . Em uma das definições mais recentes, a espasticidade foi descrita como hiperatividade muscular involuntária na presença de paresia central 2 . Existem três mecanismos que desempenham papel central no desenvolvimento da espasticidade: (i) alterações na entrada aferente que chega aos neurônios motores espinhais; (ii) alterações nos arcos reflexos que afetam a excitabilidade dos neurônios motores; e (iii) alterações nas características internas dos neurônios motores 3 .

A espasticidade pode variar de um problema focal a uma condição difusa (generalizada). Quando focal, afeta um único grupo muscular ou região funcional. Se grupos musculares adjacentes forem afetados em um ou mais membros, a espasticidade é classificada como segmentar. Por fim, tem-se um quadro de espasticidade generalizada quando mais de dois membros são acometidos 4 .

As principais causas de espasticidade são acidente vascular cerebral (AVC), esclerose múltipla e paralisia cerebral. Danos cerebrais hipóxicos ou traumáticos e danos da medula espinhal são menos frequentes, mas podem levar à espasticidade particularmente grave. A espasticidade também pode surgir como uma consequência de doenças inflamatórias, infecciosas e tumorais 2 . As regiões mais afetadas são os músculos flexores dos membros superiores (dedos, punho e cotovelo) e os músculos extensores dos membros inferiores (joelho e tornozelo).

Definir a prevalência de espasticidade na população torna-se um desafio pela heterogeneidade com que a condição se apresenta e por ser uma consequência de outras doenças, na maioria das vezes. Dessa forma, a incidência e a prevalência variam de acordo com a condição associada e também com sua gravidade, músculos afetados, tempo de acometimento pela doença, entre outros fatores 5-7 . No Quadro 1, estão descritas as estimativas de prevalência e incidência para as condições mais comumente associadas à espasticidade 6 .

Quadro 1 Estimativas de incidência e prevalência mundial de condições comumente associadas à espasticidade

Doença	Incidência anual	Prevalência
Acidente Vascular Cerebral	30-485/ 100.000	40-600/100.000
Esclerose múltipla	-	2-350/100.000
Paralisia cerebral	-	240-360/100.000
Traumatismo craniano	100-235/100.000	-
Lesão da medula espinal	0,2-8/100.000	22-90/100.000

Fonte: Adaptado de Martin et al (2014) 6 .

No Brasil, dados epidemiológicos sobre as condições associadas à espasticidade e sua frequência são escassos. No entanto, em média, 15.469 pacientes receberam toxina botulínica tipo A (TBA), no SUS, entre 2017 e 2020, de acordo com os dados da Sala Aberta de Inteligência em Saúde (SABEIS) com dados administrativos para gestão de PCDT de tecnologias providas pelo SUS 8 .

Quando não tratada, a espasticidade leva a um ciclo vicioso, no qual a contração sem oposição dos músculos afetados causa uma postura anormal do membro, com encurtamento do tecido mole e outras alterações biomecânicas nos músculos contraídos - esse quadro dificulta o alongamento muscular e mantém a rigidez 9 . Manifestações clínicas comuns em pacientes

com espasticidade incluem: dor, espasmos, contratura e deformidade dos membros que, consequentemente, levam a prejuízos na mobilidade, destreza, higiene, autocuidado e sono, fadiga, baixa autoestima, úlceras de pressão e à incapacidade de usar órteses 9,10 . Os prejuízos também são associados à participação em atividades sociais e relacionadas ao trabalho e à qualidade de vida 9,11 . No entanto, é importante destacar que a espasticidade nem sempre é prejudicial, quando se apresenta em combinação com fraqueza muscular, por exemplo, a espasticidade pode ajudar o paciente a manter a postura, ficar em pé ou andar. Isso deve ser considerado na definição do plano terapêutico, ao mesmo tempo que o profissional precisa estar ciente de que o quadro pode mudar com o passar do tempo, o que exige avaliações regulares e readequação do planejamento de cuidados 9 .

A identificação de fatores de risco e do distúrbio em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da espasticidade e o processo de seu desenvolvimento seguiu as recomendações da Diretriz Metodológica de Elaboração de Diretrizes Clínicas do Ministério da Saúde 12 , que preconiza o uso do sistema GRADE ( Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation ). 13,14 . A metodologia de busca e avaliação das evidências estão detalhadas no Apêndice 1 .

2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

Os seguintes diagnósticos caracterizam ou relacionam-se com a espasticidade 15 :

G04.1 Paraplagia espástica tropical G80.0 Paralisia cerebral espástica G80.1 Diplegia espástica G80.2 Hemiplegia infantil G81.1 Hemiplegia espástica G82.1 Paraplegia espástica G82.4 Tetraplegia espástica I69.0 Sequelas de hemorragia subaracnoidea I69.1 Sequelas de hemorragia intracerebral I69.2 Sequelas de outras hemorragias intracranianas não traumáticas I69.3 Sequelas de infarto cerebral I69.4 Sequelas de acidente vascular cerebral não especificado como hemorrágico ou isquêmico I69.8 Sequelas de outras doenças cerebrovasculares e das não especificadas T90.5 Sequelas de traumatismo intracraniano T90.8 Sequelas de outros traumatismos especificados da cabeça

3. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da espasticidade é clínico e a avaliação inicia-se com o levantamento da história clínica detalhada e exame físico do paciente 3,16 . A graduação da espasticidade pode ser realizada por meio de um sistema de pontuação validado, como a escala de Ashworth ou a escala de Tardieu 17,18 . A Escala de Ashworth foi publicada na década de 60, como um método de classificação da espasticidade em trabalhos com pacientes com esclerose múltipla. É uma escala que mensura a resistência em um músculo, que não necessariamente é causada pela espasticidade, exigindo uma interpretação mais cuidadosa. Já a escala de Tardieu avalia tanto a resistência do músculo quanto seu ângulo de captura e velocidade do movimento 19 .

No fim da década de 80, a escala foi modificada com intuito de aumentar sua sensibilidade, sendo adicionado um grau (grau 1+) ( Quadro 2 ) 20 . A partir do grau 1, um indicador associado à disfunção, à dor e a necessidades de assistência, um tratamento pode ser indicado. A Escala de Ashworth modificada (EAM) é amplamente usada, especialmente pela facilidade de uso 17,18 , servindo tanto para avaliar a intensidade da hipertonia como para avaliar a resposta terapêutica. Trata-se de uma escala numérica de 5 pontos (0 a 4), em que 0 representa um músculo sem resistência e 4 um músculo rígido em flexão ou extensão.

Quadro 2 Escala de Ashworth modificada (EAM)

Grau	Descrição
0	Tônus normal.
1	Leve aumento do tônus muscular, com mínima resistência no fim do movimento.
1+	Leve aumento do tônus muscular, com mínima resistência em menos da metade do movimento.
2	Aumento mais marcado do tônus muscular na maior parte do movimento, mas a mobilização passiva é efetuada com facilidade.
3	Considerável aumento do tônus muscular, e o movimento passivo é difícil.
4	Segmento afetado rígido em flexão ou extensão.

Fonte: Baunsgaard et al (2016) 5 .

É importante destacar que, de forma isolada, a avaliação pelas escalas não é suficiente para determinar o plano terapêutico ou seus resultados. Por isso, a equipe multiprofissional de saúde deve considerar também o quanto a espasticidade interfere na funcionalidade e se leva à incapacidade para realização de atividades cotidianas 21,22 . Em situações excepcionais, a critério médico, a confirmação dos grupos musculares espásticos pode ser feita por meio de eletromiografia, eletroestimulação ou ultrassonografia 23 .

4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo os pacientes com espasticidade segmentar ou focal que apresentarem todas as condições abaixo:

um dos diagnósticos codificados no item 2 Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID-10); grau 1, 1+, 2 ou 3 na EAM; comprometimento funcional, dor ou risco de desenvolvimento de deformidades osteomusculoarticulares, devidamente informados por laudo médico; e inserção em programa de reabilitação ou, no mínimo, realização de fisioterapia ou terapia ocupacional.

5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos deste Protocolo os pacientes espásticos que apresentarem pelo menos uma das situações abaixo listadas:

hipersensibilidade a um ou mais componentes da formulação das apresentações de TBA; uso exclusivo para tratamento de espasticidade generalizada; perda definitiva da mobilidade articular por contratura fixa ou anquilose com grau 4 na EAM para o segmento a ser tratado; doenças da junção neuromuscular (por exemplo, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, etc); desenvolvimento de anticorpos contra TBA; infecção no local de aplicação; gestação ou amamentação; uso concomitante de antibióticos aminoglicosídeos; ou impossibilidade de seguimento do acompanhamento médico e manutenção dos cuidados de reabilitação propostos.

6. TRATAMENTO

A espasticidade pode ter diversas causas e gerar dor, angústia e deficiências que pioram a qualidade de vida, podem incapacitar os pacientes e dificultar o processo de reabilitação. O Quadro 3 descreve o impacto da espasticidade no corpo, na capacidade de realização de atividades e participação na sociedade, de acordo com a Classificação Internacional de Funcionalidade da Organização Mundial de Saúde (OMS) 24-26 .

Quadro 3 Impacto da espasticidade no corpo, na capacidade de realização de atividades e participação na sociedade de acordo com a Classificação Internacional de Funcionalidade da Organização Mundial da Saúde

Impacto	Problema	Efeito
Físico	Espasmos musculares Postura anormal de tronco membros Dor	Dificuldades posturais Contraturas Deformidade de membros
Motor	Perda de atividade funcional Perda de função passiva	Dificuldades com autocuidado e higiene
Social	Impacto de todos os problemas acima	Baixa autoestima Problemas com a autoimagem

Redução da interação social

Impacto nas relações familiares e sociais

Impacto no trabalho e atividades domésticas

Adaptado de: Organização Mundial de Saúde (https://www.who.int/standards/classifications/international-classification-of-functioning-disability-and-

health)

O cuidado ao paciente deve ser considerado gradualmente, envolvendo o uso progressivo de modalidades de tratamento, iniciando com aquelas mais conservadoras e evoluindo para as mais invasivas. Uma das etapas iniciais do tratamento da espasticidade envolve identificar, evitar e tratar condições que possam estar associadas, incluindo infecção, dor, trombose venosa profunda e úlceras de pressão 10,16 .

O tratamento específico deve ser iniciado quando a espasticidade estiver causando sintomas, prejuízos na função ou na prestação de cuidados e quando o benefício para o paciente for significativo. A equipe multiprofissional deve considerar uma visão geral do quadro do paciente na elaboração do plano terapêutico, uma vez que a espasticidade pode contribuir para algumas funções, como a manutenção da postura 9 . Os objetivos do tratamento devem visar ao alívio dos sintomas (dor e espasmos), melhora da função e postura e diminuição da carga de cuidado 10 . Benefícios mais expressivos podem ser vistos nas metas de função passiva em comparação com as metas de função ativa 9 . Uma série de intervenções podem ser aplicadas no controle da espasticidade, frequentemente oferecidas em conjunto - como o uso de TBA associado ao gesso seriado ou órteses 9 .

Independentemente da conduta adotada para o cuidado, é fundamental que ele envolva a discussão do plano terapêutico e, sobretudo, do alinhamento de expectativas com o paciente, família ou cuidador 21 .

6.1 Tratamento não medicamentoso

Existem evidências de que a associação de terapias não medicamentosas às terapias medicamentosas melhore os sintomas de espasticidade em pacientes pediátricos, adolescentes 19 e adultos, devendo o cuidado da espasticidade ser realizado em um programa de reabilitação que envolva intervenções físicas e medicamentosas de forma individualizada e de acordo com as necessidades dos pacientes. Os médicos e equipes multiprofissionais devem adotar condutas baseadas em evidências para identificação e utilização das intervenções adequadas a cada indivíduo 19,21,26-31 .

Entre as terapias não medicamentosas citadas na literatura científica e em diretrizes clínicas internacionais, estão: tratamentos cirúrgicos, estimulação elétrica, imobilização por gesso, bandagens, alongamento, acupuntura, entre outras 19,21,26-35 . Estas modalidades podem ser associadas ao uso de toxina botulínica, porém os parâmetros ideais para seu uso são desconhecidos, sendo recomendada a avaliação cuidadosa da eficácia sobre os desfechos esperados, se forem utilizadas 21,33 .

As recomendações das diretrizes clínicas internacionais para terapias não medicamentosas serão abordadas a seguir.

Estimulação Elétrica

A estimulação elétrica funcional (EEF) é uma técnica que utiliza a passagem de corrente elétrica através de eletrodos para ativar músculos e nervos que se encontram enfraquecidos ou paralisados devido à ausência de comandos cerebrais. Geralmente a estimulação elétrica muscular é utilizada para redução de dor, terapia de exercício e iniciação de uso de órteses 26 . Os sistemas de EEF tópicos são facilmente encontrados, podem ser implantados e possuem poucas contraindicações 36 .

Apesar da escassez de evidências de qualidade que demonstrem que a estimulação elétrica em associação à toxina botulínica melhore os resultados de espasticidade, há pelo menos um estudo clínico cujos resultados sugerem que a estimulação elétrica melhorou as pontuações da EAM em pacientes sobreviventes de AVC, sendo essa uma alternativa citada em diretriz internacional para o cuidado de pacientente no pós AVC 21 . Os resultados de uma revisão sistemática, publicada em 2015, analisou

dados de 29 estudos clínicos incluindo 940 pacientes e sugere que o uso de estimulação elétrica neuromuscular associada a outras terapias, em pacientes com espasticidade após AVC, pode reduzir a espasticidade e melhorar a amplitude dos movimentos 34 .

Já o uso de estimulação neuromuscular elétrica transcutânea (TENS, do inglês: Transcutaneous electrical nerve stimulation ) para tratamento da espasticidade relacionada à Esclerose Múltipla não foi recomendado em um consenso italiano 28 . Recentemente têm sido publicados novos estudos clínicos avaliando a combinação do uso de mais de um sistema de estimulação e, ainda que a melhora da espasticidade nem sempre seja alcançada, alguns benefícios em relação à capacidade de locomoção de pacientes parecem promissores e trazem uma nova perspectiva no processo de cuidado 37-40 . No entanto, em virtude das limitações das evidências disponíveis sobre o tema, não é possível afirmar que a estimulação elétrica muscular aumenta a captação de toxina botulínica quando utilizada próxima ao momento da aplicação do medicamento 41 .

Imobilização - gesso, bandagens, órteses e talas.

Gesso e bandagens são muito utilizados na prática clínica 42,43 , principalmente após uso de toxina botulínica na espasticidade focal 26 , apesar das incertezas sobre sua eficácia e segurança em virtude do pequeno número de estudos e baixo tamanho amostral 21 . Contudo, seu uso é frequentemente empregado como forma de prolongar o alongamento dos músculos afetados pela espasticidade 26 . As diretrizes do Colégio de Terapeutas Ocupacionais e da Associação de Fisioterapeutas Credenciados dos Estados Unidos recomendam que as imobilizações com gesso sejam utilizadas na fase aguda do tratamento e com aplicações curtas de 1 a 4 dias, uma vez que apresentam menores complicações quando comparadas às aplicações mais longas 44 .

Evidências de baixa certeza sugerem que o uso de bandagens em tornozelos pode ter efeito superior quando comparado ao alongamento isolado após a injeção de toxina botulínica 45 e que o uso de bandagem associada à terapia com toxina botulínica pode reduzir a espasticidade de pulsos e dedos 46 . Os resultados de um estudo de fase 2 sugerem que imobilização gessada pode reduzir o nível de espasticidade enquanto um ensaio clínico randomizado com 70 pacientes comparou a utilização de bandagem à técnica de alongamento muscular diária, sugerindo melhora da espasticidade e deficiência após um mês com o uso de bandagem 35 .

Uma revisão sistemática recentemente publicada, incluindo meta-análise de 25 estudos clínicos, considerou que o uso de gesso seriado foi eficaz em melhorar a dorsiflexão passiva do tornozelo e diminuir a hipertonicidade medida pela EAM a curto prazo, além de melhorar os resultados de marcha funcional a médio prazo. Os autores destacam que ainda permanece pouco clara a importância clínica de melhorar a dorsiflexão do tornozelo por um adicional de três graus, mas que o uso do gesso seriado em membros inferiores pode contribuir para melhora de vários resultados relevantes para a função desses membros, apoiando a sua utilização clínica em crianças com paralisia cerebral ainda que mais estudos precisem ser realizados, sobretudo na avaliação de longo prazo 47 . Os resultados dessa revisão reforçam o que já havia sido relatado anteriormente em análises retrospectivas de prontuários 47-50 .

Órtese externa é o termo define dispositivos utilizados externamente com a finalidade de modificar a estrutura ou função do sistema musculoesquelético aplicando forças externas contínuas durante sua utilização 8 . Principalmente para crianças e adolescentes com espasticidade, o uso de órteses pode ser recomendado considerando a necessidade dos pacientes, visando a benefícios como melhora da postura ou da função do membro, aumento da eficiência da caminhada, prevenção ou retardo do desenvolvimento de contraturas e migração do quadril, alívio de dor e desconforto, prevenção e tratamento de lesões 19 .

O uso de órteses deve ser discutido com os pacientes ou responsáveis para decisão compartilhada e balanço de riscos e benefícios. A indicação de órteses deve ser individualizada e considerar 19 :

potencial risco de desconforto e lesões devido ao seu uso; importância da educação de pacientes, familiares e cuidadores sobre forma de utilização, tempo de uso, como aplicar e retirar e como higienizar;

necessidade do tamanho e do encaixe estarem corretos; necessidade de suspender o uso e retornar ao médico, em caso de dor que não alivie com reposicionamento.

Para crianças e adolescentes com espasticidade de membros superiores e inferiores, podem ser desenvolvidas órteses que visem à extensão, otimização da função e limitação da deformidade, facilitando o desenvolvimento motor. Para músculos que controlam duas articulações, preconiza-se o uso de órteses noturnas para melhorar o alongamento e a redução de dificuldades funcionais. O uso de órteses por crianças e adolescentes deve ser monitorado frequentemente por médicos e equipes multiprofissionais capacitados para garantir a correta utilização e os melhores desfechos 19 .

Alongamento

Alongamento é definido como qualquer movimento que vise estiramento dos tecidos moles por um período 51 . Usualmente, o alongamento é utilizado para combater o encurtamento muscular e prevenir o desenvolvimento de contraturas. Entretanto, evidências limitadas indicam que, para ser eficaz, é necessária aplicação do alongamento por várias horas durante o dia ou de forma contínua na espasticidade 44,51,52 . Apesar da escassez das evidências, o alongamento é rotineiramente utilizado e estudos têm sido desenvolvidos visando a avaliar sua eficácia 53 .

Não é recomendado uso rotineiro de alongamento para reduzir espasticidade em pacientes pós-AVC 52 , uma vez que existem evidências de certeza moderada a forte de que tais intervenções não afetam a espasticidade ou mobilidade articular 21 .

Procedimentos cirúrgicos

A rizotomia dorsal seletiva é um procedimento neurocirúrgico que consiste na secção de alguns nervos sensoriais que contribuem para a espasticidade 19 . De acordo com a diretriz clínica do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) sobre o cuidado da paralisia cerebral em adultos, evidências com baixo nível de certeza sugerem que rizotomia dorsal seletiva é eficaz para redução do tônus muscular em pacientes adultos com espasticidade. Ainda, a rizotomia dorsal deveria ser considerada somente se outros tratamentos não fossem efetivos ou fossem contraindicados, após avaliação por equipe multidisciplinar experiente e especializada, uma vez que se trata de um procedimento irreversível com possíveis complicações a longo prazo. É imprescindível a discussão com o paciente e seus responsáveis sobre riscos e benefícios do procedimento 27 .

Em pacientes pediátricos e adolescentes, a cirurgia ortopédica pode ser considerada um importante complemento para as demais intervenções que visam à melhoria da espasticidade, podendo prevenir a deterioração e melhorar a função dos membros 19 . Também a rizotomia dorsal seletiva é considerada como opção para crianças e jovens com espasticidade grave mediante criteriosa elegibilidade dos pacientes e considerando a avaliação multiprofissional de equipe com amplo conhecimento no cuidado da espasticidade e a resposta/acesso a opções de tratamento. A diretriz do NICE recomenda que seja discutida a irreversibilidade do procedimento e incertezas sobre os desfechos de longo prazo com o paciente ou seus familiares ou cuidadores 54 .

6.2 Tratamento medicamentoso

A literatura científica e as diretrizes clínicas internacionais descrevem o uso de alguns medicamentos como parte do tratamento reabilitador e controle da espasticidade, uma vez que o tratamento físico isolado pode ser insuficiente 9,19,27-30 .

Entre os medicamentos considerados para tratamento e controle da espasticidade estão: toxina botulínica, baclofeno, tizanidina, triexifenidil e fenol 9,19,27-30,55-58 . Outros medicamentos são citados quando discutido o tratamento medicamentoso da espasticidade, mas sem que apresentem indicação específica para essa condição, como: canabidiol, diazepam, gabapentina, pregabalina, levetiracetam e clonidina 9,19,27-30,55-58 .

Diretrizes clínicas de outros países recomendam o uso de baclofeno intratecal 9,19,27-30 . No entanto, uma vez que não há registro válido junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para esta apresentação, não é possível recomendar seu

uso no Brasil. Já o uso de baclofeno oral pode ser considerado para espasticidade generalizada ou segmentar 9,19,27-30 . Seu uso em adultos foi avaliado pela Conitec para o tratamento da espasticidade, conforme o Relatório de Recomendação nº 715/2022. Ressalta-se que não há indicação aprovada em bula para uso em crianças, motivo pelo qual essa população não foi contemplada na avaliação. As evidências são escassas para adultos e crianças, com resultados pouco expressivos para a eficácia e segurança, provenientes de estudos clínicos com limitações metodológicas importantes, além do tamanho amostral reduzido, o que impede qualquer conclusão. É importante ressaltar que o mesmo cenário já havia sido relatado em diretrizes clínicas internacionais 9,19,2730 , incluindo aquelas que citam o baclofeno como uma das opções terapêuticas para tratamento da espasticidade, uma vez que é comum seu emprego na prática clínica e diante da falta de outras opções mais eficazes.

Na análise sobre eficácia e segurança do baclofeno oral foram incluídos 14 Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) 7-20 . Estudos envolvendo a população adulta incluíram, na maioria, participantes com esclerose múltipla, enquanto os relacionados às crianças envolveram pacientes com paralisia cerebral. Em relação à eficácia do baclofeno, os estudos que avaliaram a melhora clínica da espasticidade por meio da escala de Ashworth (em crianças e adultos) indicaram que a intervenção não apresentou diferença entre os efeitos dos comparadores (placebo e diazepam) significativa. Sobre segurança, todos os ECR (independentemente da população ou comparador) trouxeram apenas o número dos eventos adversos ocorridos. Foi possível constatar mais casos no grupo baclofeno em relação ao placebo, mas, quando comparado ao diazepam, essa diferença quase não existiu. Por outro lado, qualidade de vida não foi avaliada em nenhum dos ECR incluídos.

Os demais desfechos (dor associada à espasticidade e capacidade funcional durante as atividades de vida diária) não foram relatados nos estudos comparando baclofeno com diazepam (para adultos e crianças). Quando comparado ao placebo, os ECR indicaram que o baclofeno foi eficaz para a população adulta na redução da dor associada à espasticidade, apesar das análises terem sido subjetivas e heterogêneas, não houve diferença significativa sobre a capacidade funcional durante as atividades de vida diária. Para as crianças, por outro lado, foi inconclusiva a eficácia do baclofeno para a capacidade funcional no cotidiano, porque algumas análises indicaram benefício e outras não - nos mesmos estudos, inclusive -, a dor associada à espasticidade não foi avaliada nesses pacientes.

Não é possível fonercer um resultado conclusivo sobre a eficácia e a segurança do baclofeno para a população adulta e pediátrica com espasticidade, por conta da baixa qualidade metodológica das evidências e da heterogeneidade das avaliações (diferentes escalas clínicas, análises subjetivas, exames clínicos) e dos dados para os desfechos analisados para pergunta de pesquisa englobada por este documento. Para todos os desfechos, a certeza do conjunto de evidências foi classificada como 'muito baixa', exceto para a avaliação da espasticidade pela escala de Ashworth na população pediátrica comparando baclofeno a diazepam, cuja certeza foi considerada 'baixa'.

Em uma análise complementar, não foram identificados estudos observacionais que comparem o baclofeno a placebo ou diazepam e justificassem a inclusão desse tipo de estudo na revisão sistemática conduzida nesta síntese. Portanto, há necessidade de estudos primários mais robustos e melhor conduzidos para ambas as populações incluídas nesta síntese.

Em outras revisões sistemáticas avaliando a eficácia de agentes antiespasmódicos orais, de forma geral a conclusão gira em torno da limitação das evidências científicas disponíveis, tanto em relação à quantidade quanto à qualidade, para que possam ser formuladas recomendações a respeito de seu uso 18,56-59 . Há estudos cujos resultados sugerem que o diazepam pode reduzir o tônus muscular, porém não apresentando diferenças significativas de eficácia quando comparado à tizanidina e baclofeno oral. Deste modo, há recomendação fraca para uso de diazepam visando à redução da espasticidade em pacientes com esclerose múltipla na diretriz clínica do NICE 27,30 . O diazepam não deve ser administrado para tratamento de espasticidade em pacientes com paralisia cerebral, exceto em casos agudos de dor grave ou ansiedade associadas à espasticidade 19 .

O fenol é um composto químico formado por ácido carbólico, ácido fênico, ácido fenílico, hidroxibenzeno e oxibenzona tendo sido muito utilizado para realização de neurólise neural em alguns casos de espasticidade sobretudo antes da disponibilidade de TBA, porém as evidências sobre seu uso são muito limitadas 60-66 . O uso de fenol combinado à TBA pode ser

útil para o tratamento de espasticidade que cause problemas multifocais, como meio para aumentar a eficácia da TBA a longo prazo, mas sua administração também requer profissionais capacitados, tal qual ocorre com a TBA - sua aplicação em nervos mistos (motores + sensoriais) pode causar dor neurogênica sendo mais seguro o uso em nervos motores puros 26 .

Toxina botulínica

A toxina botulínica é produzida pela bactéria Clostridium botulinum e consiste em uma complexa mistura de proteínas contendo neurotoxina botulínica e várias proteínas não tóxicas. A neurotoxina botulínica consiste em uma cadeia pesada e uma cadeia leve unidas por uma única ligação dissulfeto. É sintetizada como um polipeptídeo de cadeia única relativamente inativo com massa molecular de aproximadamente 150kD e ativada quando a cadeia polipeptídica é clivada. As toxinas botulínicas são uma família de proteínas que possui sete sorotipos clássicos de neurotoxinas (A, B, C, D, E, F e G) 67 , mas que são imunologicamente distintos. Cada sorotipo pode incluir subtipos adicionais. As neurotoxinas inibem a liberação de acetilcolina, embora as proteínas-alvo intracelulares, características específicas de suas ações e potências variem. Apenas os sorotipos A e B foram autorizados para uso clínico, sendo a TBA mais estudada para fins terapêuticos 68,69 e única com registro válido na Anvisa atualmente.

Existem diferentes formulações de toxina botulínica do tipo A comercializadas no Brasil. As diferenças entre as preparações de TBA, que dependem de seus biotipos específicos e processo de fabricação, levam a diferenças importantes a ser consideradadas. Assim, cada formulação possui características particulares, resultando em doses, eventos adversos e recomendações de conservação e armazenamento próprios. Também as indicações em bula dos vários produtos biológicos que são registrados no Brasil sob o nome de 'toxina botulínica' podem variar. As doses de TBA são usualmente medidas em unidades (U) e deve-se considerar a orientação de cada fabricante durante o uso 70,71 .

O uso terapêutico da TBA deve reduzir a espasticidade do(s) segmento(s) afetado(s), ser capaz de tratar ou prevenir alterações osteomioarticulares, reduzir a dor e ser seguro, sem risco de perda funcional.

Para a atualização deste PCDT, foram realizadas revisões sistemáticas para a população de adultos e de crianças. Como resultados, foi encontrado que, em crianças, quando comparada à fisioterapia ou cuidados usuais, há evidências de qualidade muito baixa de que a TBA melhora a espasticidade dos flexores plantares do tornozelo no seguimento de médio prazo (diferença padronizada das médias (DMP) -1,31 [IC 95% -2,21; -0,41]) e longo prazo (DMP -0,78 [IC 95% -1,03; -0,52]), mas não no seguimento de curto prazo (DMP -0,77 [IC 95%-1,68; 0,15]). Em comparação ao placebo, evidências de qualidade moderada demonstram que a TBA é eficaz em reduzir a espasticidade na EAM em um curto prazo (diferença média (DM) -0,49 [IC 95% -0,78; -0,20]), médio (DM -0,50 [IC 95% -0,78; -0,22]), mas não em longo prazo (DM -0,18 [IC 95% -0,81; 0,46]). Nos adultos, a TBA exibiu eficácia na semana 4 em relação ao valor basal (evidência de qualidade baixa) nos membros superiores (DM 0,27 [IC 95% 0,15; 0,39]) e nos membros inferiores (DM 0,80 [IC 95% 0,63; 0,97]) (evidência de qualidade moderada).

Em relação à segurança, nos adultos, o risco de apresentar algum evento adverso foi maior no grupo da TBA quando comparado ao placebo apenas para a análise dos membros superiores (RR 1,15 [IC 95%: 1,02; 1,30]). Entretanto, ao considerar apenas os eventos adversos graves, não houve diferença entre os grupos (RR: 0,88 [IC 95% 0,50; 1,57]). Para os membros inferiores, não houve diferença entre TBA e placebo tanto em adultos (RR: 1,18 [IC 95% 0,99; 1,41]) quanto em crianças (RR 1,29 [IC 95% 0,87; 1,93]). Para todas as avaliações, a certeza da evidência foi considerada baixa.

Os benefícios esperados do tratamento com TBA são 9,19,27-30 :

Melhora da capacidade funcional (locomoção, transferências - mobilidade do paciente, atividades da vida diária); prevenção de contraturas e deformidades osteomusculoarticulares; diminuição da dor; facilitação no uso de órteses e na realização dos cuidados de higiene do paciente; redução da taxa de uso de outros medicamentos;

diminuição da frequência e gravidade dos espasmos; redução do número de procedimentos de reabilitação; quando usada nas fases iniciais da reabilitação pós AVC, espera-se que o uso de TBA possa prevenir o encurtamento de tecidos causado pela espasticidade e imobilidade dos membros, podendo evitar o desuso e otimizar a recuperação neurológica.

Para o uso de TBA como modalidade terapêutica, o paciente deve estar inserido em um programa de reabilitação ou, no mínimo, sob atendimento de fisioterapia ou terapia ocupacional que vise a manobras de manutenção da amplitude do movimento articular, treino funcional e órteses de posicionamento 9,19,27-30 . Fatores que podem causar exacerbação do tônus muscular, como infecções, úlceras de pressão, órteses mal adaptadas ou complicações clínicas, devem ser afastados ou tratados concomitantemente 9,19,27-30.

A TBA é recomendada nas diretrizes clínicas internacionais, principalmente para o tratamento de espasticidade focal ou segmentar 9,19,27-30 . Além disso, a TBA deve ser considerada após lesão cerebral não progressiva adquirida, caso a espasticidade cause dificuldades posturais ou funcioniais 26 , e é uma das intervenções combinadas necessárias nos casos de espasticidade de padrão misto, que combina elementos focais e generalizados 9 . Contudo, o uso da TBA não tem indicação para recuperação de funções perdidas, exceto se esta perda tiver relação com a hiperatividade do músculo antagonista 26 .

Para crianças e adolescentes com espasticidade focal ou segmentar, o uso de TBA deve ser considerado quando há impedimento da função motora fina, comprometimento da possibilidade de autocuidado, presença de dor, impedimento de outros tratamentos, preocupações estéticas ou distúrbios do sono 19 . Entretanto, o medicamento não deve ser administrado em crianças e adolescentes com presença de fraqueza muscular grave, histórico de reação adversa a TBA ou durante tratamento com aminoglicosídeos. Ainda, seu uso deve ser cauteloso neste subgrupo quando houver presença de distúrbios do sangue e coagulação, espasticidade generalizada, contraturas musculares fixas ou forem identificados problemas para adesão ao programa de fisioterapia pós tratamento 19,26 .

Os eventos adversos mais frequentes são locais, como dor, hematoma, infecção, atrofia e fraqueza muscular e alterações da sudorese. Os eventos adversos sistêmicos mais comuns são cansaço, fraqueza generalizada, prurido e reações alérgicas. Geralmente, esses efeitos são de leve a moderada intensidade e, na maioria dos casos, autolimitados. Há, entretanto, relatos de efeitos sistêmicos graves, como disfagia e dificuldade respiratória, principalmente em crianças com paralisia cerebral que receberam TBA para o tratamento de espasticidade em membros. Algumas dessas complicações foram atribuídas à superdose, o que reforça a importância do pleno domínio por parte do médico assistente dos aspectos posológicos e da técnica de administração referentes a cada produto 70-74 . É importante ressaltar que, da mesma forma que a dose, também os eventos adversos das diferentes formulações de TBA podem variar em frequência e gravidade.

6.2.1. Medicamento

Toxina botulínica tipo A: frasco-ampola com 100 U e frasco-ampola com 500 U.

6.2.2. Esquemas de administração

A toxina botulínica é um produto biológico, cujas apresentações disponíveis no mercado são sintetizadas como complexos proteicos macromoleculares distintos, o que pode afetar sua farmacocinética. Consequentemente, os produtos mostram diferenças em seus perfis in vivo , incluindo curvas de resposta à dose pré-clínica e dosagem clínica, eficácia, duração e segurança/eventos adversos. Dessa forma, recomenda-se que eles devam ser usados de acordo com as orientações do fabricante 75-77 .

A TBA é injetada pela via intramuscular, conforme o plano terapêutico. A aplicação deve ser realizada por médico devidamente capacitado, especialista em medicina física e reabilitação (fisiatria), neurologia, neuropediatria, neurocirurgia ou ortopedia. A dose total por sessão de tratamento deve seguir as recomendações das bulas de cada fabricante, dividida entre os músculos selecionados. A determinação das doses baseia-se na intensidade da espasticidade, comprometimento funcional, peso

corporal e tamanho e número de músculos a serem tratados, devendo ser também consideradas as orientações do fabricante de cada produto. Cada aplicação deve sempre utilizar a menor dose eficaz estimada. Nos casos que os objetivos não forem alcançados, novas aplicações podem ser consideradas, respeitando o intervalo mínimo de 3 a 4 meses entre cada dose. Tais medidas são indispensáveis para minimizar o risco de falha terapêutica em decorrência da formação de anticorpos 78 .

A duração do efeito é variável. Recomenda-se a reavaliação em 4 a 6 semanas após cada aplicação, sendo as demais reavaliações realizadas a critério médico. Após a aplicação local, a TBA difunde-se pelo tecido muscular e por outros tecidos. Seu efeito concentra-se próximo ao ponto de aplicação e diminui ao se afastar dele. Pode ocorrer difusão para músculos vizinhos, especialmente quando são utilizadas doses ou volumes elevados. O efeito distante da TBA é preocupante, pois pode resultar em efeitos adversos sistêmicos. Os efeitos adversos sistêmicos são devidos ao efeito da TBA nos tecidos distantes da administração local. 78,79

Em relação às técnicas de aplicação, são feitas as seguintes recomendações 80-82 :

Utilizar sempre solução salina sem conservantes (soro fisiológico a 0,9%) para a reconstituição; evitar o borbulhamento ou a agitação do conteúdo do frasco durante a reconstituição e recuperação do medicamento para a seringa de injeção; para a localização correta dos músculos, é possível utilizar eletroestimulação ou eletromiografia, de modo a posicionar com precisão a agulha, especialmente nos casos de difícil discriminação, como músculos do antebraço em obesos e crianças, por exemplo; em músculos grandes ou distais, preconiza-se a aplicação em pelo menos dois pontos; pode-se injetar mais de um músculo no mesmo procedimento, desde que as doses de medicamentos disponíveis sejam adequadas para cada músculo injetado; a critério médico, os procedimentos podem ser realizados sob sedação ou anestesia geral, principalmente em crianças. Com relação à manutenção da resposta terapêutica em longo prazo, preconiza-se: Utilizar a menor dose eficaz estimada em cada aplicação; respeitar o intervalo mínimo de 3 a 4 meses entre aplicações; prolongar o intervalo entre as reaplicações o máximo possível.

6.2.3. Critérios de interrupção

A duração do tratamento não é pré-determinada, podendo ser interrompido por qualquer uma das situações relacionadas no item 'Critérios de exclusão'. Após um número imprevisível de aplicações, o efeito da TBA pode se tornar mais fraco ou ausente, mesmo com o aumento de dose. Esses casos levam à suspeita de formação de anticorpos. As preparações de TBA disponíveis contêm proteínas não humanas, estas podem atuar como antígenos e induzir a formação de anticorpos que neutralizam o seu efeito farmacêutico 83 .

Um teste clínico simples e acessível pode ser feito, o teste de anticorpos no músculo frontal, durante o qual injetam-se TBA no músculo frontal, três centímetros acima da comissuralateral de um dos olhos. Após 1 a 3 semanas em avaliação médica, pede-se para o paciente elevar as sobrancelhas e, caso o músculo injetado apresente movimento similar ao do lado não injetado (ausência de paralisia ou fraqueza muscular), considera-se falha no efeito da TBA 78,84 .

O tratamento também pode ser interrompido em caso de eventos adversos, sendo geralmente de três tipos os de maiores relevância clínica 83 :

Efeitos adversos relacionados aos efeitos esperados da TBA, por exemplo, fraqueza muscular local excessiva; efeitos adversos devido à disseminação da TBA para os músculos adjacentes ao músculo alvo da injeção e que não eram alvo da intervenção; efeitos adversos devido à distribuição sistêmica da toxina.

7. MONITORAMENTO

O monitoramento deve ser realizado por meio do registro de informações relevantes sobre o tratamento, incluindo informações sobre o diagnóstico, grupos musculares abordados, doses utilizadas, avaliação de tônus e registro de eventos adversos. Com o uso de doses adequadas e respeitando a técnica correta de aplicação por profissionais credenciados e experientes, a TBA é um tratamento seguro. O paciente ou o seu responsável deve ser orientado a procurar o médico imediatamente se qualquer efeito indesejável surgir.

O uso de TBA pode ser necessário por vários anos, sendo necessário gerenciamento da evolução clínica e física dos pacientes nos períodos entre as administrações, o que pode reduzir a frequência das aplicações de TBA, reduzindo também a probabilidade de falta de resposta secundária, devendo-se observar o prazo para repetição de aplicações, que não deve ser inferior a 3 meses 9 .

O monitoramento do paciente após administração de TBA é tão importante quanto à administração do medicamento e deve envolver os diversos profissionais de saúde que avaliam o paciente antes e durante a administração. O monitoramento do paciente após injeção de TBA deve fazer parte do plano terapêutico dos pacientes 9 .

8. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes deste Protocolo, a duração, o monitoramento do tratamento, a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas bem como a adequação de uso dos medicamentos.

Sempre que disponível, a confirmação do diagnóstico, o tratamento e o acompanhamento dos pacientes com espasticidade devem ser realizados em serviços especializados. Se administrada a TBA, essa aplicação deve ser realizada por profissionais capacitados para tal. A equipe multidisciplinar deve incluir, sempre que possível, médico(s) com especialização em medicina física e reabilitação, fisiatria, neurologia, neurocirurgia, neuropediatria ou ortopedia. O objetivo dos serviços especializados é viabilizar uma estrutura de apoio no SUS para o atendimento dos pacientes de forma a prestar um serviço com maior potencial de benefício com a aplicação da TBA e também possibilitar o acompanhamento da resposta terapêutica.

Deve-se verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica se encontra o medicamento preconizado neste Protocolo.

Os estados e municípios deverão manter atualizadas as informações referentes aos registros de estoque, distribuição e dispensação do(s) medicamento(s) e encaminhar estas informações ao Ministério da Saúde via Base Nacional de Dados de Ações e Serviços da Assistência Farmacêutica no âmbito do Sistema Único de Saúde (BNAFAR), conforme as normativas vigentes.

9. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

Deve-se informar o paciente ou seu responsável legal sobre os potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste Protocolo, levando-se em consideração as informações contidas no Termo de Esclarecimento e Responsabilidade (TER).

10. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

• 1. Trompetto C, Marinelli L, Mori L, Pelosin E, Currà A, Molfetta L, et al. Pathophysiology of Spasticity: Implications

for Neurorehabilitation. Biomed Res Int. 2014;2014:354906.

• 2. Dressler D, Bhidayasiri R, Bohlega S, Chana P, Chien HF, Chung TM, et al. Defining spasticity: a new approach considering current movement disorders terminology and botulinum toxin therapy. J Neurol. 2018;265(4):856-62.
• 3. Petek Balci B. Spasticity Measurement. Arch Meuropychiatry. 2018;55(Supplement 1):S49-53.
• 4. Francisco GE, Wissel J, Platz T, Li S. Post-Stroke Spasticity. In: Clinical Pathways in Stroke Rehabilitation. Cham: Springer International Publishing; 2021. p. 149-73.
• 5. Baunsgaard CB, Nissen U V., Christensen KB, Biering-Sørensen F. Modified Ashworth scale and spasm frequency score in spinal cord injury: Reliability and correlation. Spinal Cord. 2016;54(9):702-8.
• 6. Martin A, Abogunrin S, Kurth H, Dinet J. Epidemiological, humanistic, and economic burden of illness of lower limb spasticity in adults: A systematic review. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014;10:111-22.
• 7. Fernández Ó, Costa-Frossard L, Martínez-Ginés M, Montero P, Prieto JM, Ramió L. The Broad Concept of 'Spasticity-Plus Syndrome' in Multiple Sclerosis: A Possible New Concept in the Management of Multiple Sclerosis Symptoms. Front Neurol. 2020;11(March):1-8.
• 8. Ferré F, De Oliveira G, De Queiroz M, Gonçalves F. Sala de Situação aberta com dados administrativos para gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas de tecnologias providas pelo SUS. In: Anais Principais do Simpósio Brasileiro de Computação Aplicada à Saúde (SBCAS 2020). Sociedade Brasileira de Computação - SBC; 2020. p. 392-403.
• 9. Royal College of Physicians, Royal College of Physicians British; Society of Rehabilitation Medicine; The Chartered Society of Physiotherapy; Association of Chartered Physiotherapists in Neurology; Royal College of Occupational Therapists. Spasticity in adults: management using botulinum toxin. 2 o ed. London: RCP; 2018.
• 10. Ghai A, Garg N, Hooda S, Gupta T. Spasticity - Pathogenesis, prevention and treatment strategies. Saudi J Anaesth. 2013;7(4):453-60.
• 11. Schroeder AS, Berweck S, Dabrowski ER, Heinen F. Spasticity, Dystonia, and Other Movement Disorders: A Comprehensive Treatment Guide. In: Acute Pediatric Neurology. London: Springer London; 2014. p. 339-64.
• 12. Lord C, Elsabbagh M, Baird G, Veenstra-Vanderweele J. Autism spectrum disorder. Vol. 392, The Lancet. Lancet Publishing Group; 2018. p. 508-20.
• 13. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência eTecnologia. Diretrizes Metodológicas: Sistema GRADE- manual de graduação da qualidade da evidência e força de recomendação para tomada de decisão em saúde. 2014.
• 14. Schünemann H, Brożek J, GordonGuyatt, Oxman A. GRADE Handbook. 2013.
• 15. Organização Mundial da Saúde. CID-10 - Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde. 10 o ed. 2017.
• 16. Rivelis Y, Zafar N, Morice K. Spasticity. In: StatPearls [Internet]. 2021.
• 17. Haugh A, Pandyan A, Johnson G. A systematic review of the Tardieu Scale for the measurement of spasticity. Disabil Rehabil. 2006;28(15):899-907.

• 18. Synnot A, Chau M, Pitt V, O'Connor D, Gruen RL, Wasiak J, et al. Interventions for managing skeletal muscle spasticity following traumatic brain injury. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2017(11).
• 19. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Spasticity in under 19s: management | NICE. 2016. 1-41 p.
• 20. Harb, A; Kishner S. Modified Ashworth Scale. In: StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; 2021.
• 21. Stroke Foundation. Clinical Guidelines for Stroke Management 2017. Chapter 6 of 8: Managing Complications. 2017. 1-168 p.
• 22. Rekand T. Clinical assessment and management of spasticity: A review. Acta Neurol Scand. 2010;122(SUPPL. 190):62-6.
• 23. Grigoriu AI, Dinomais M, Rémy-Néris O, Brochard S. Impact of Injection-Guiding Techniques on the Effectiveness of Botulinum Toxin for the Treatment of Focal Spasticity and Dystonia: A Systematic Review. Arch Phys Med Rehabil. 2015;96(11):2067-2078.e1.
• 24. Ward AB. Long-term modification of spasticity. J Rehabil Med. maio de 2003;(41 Suppl):60-5.
• 25. World Health Organization (WHO). International Classification of Functioning Disability and Health (ICF). [Internet]. 2001 [citado 11 de fevereiro de 2021]. Available at: https://www.who.int/standards/classifications/internationalclassification-of-functioning-disability-and-health
• 26. Royal College of Physicians. Spasticity in adults: management using botulinum toxin. 2 o ed. London: RCP; 2018.
• 27. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Cerebral palsy in adults. 2019. 1-65 p.
• 28. Comi G, Solari A, Leocani L, Centonze D, Otero-Romero S, Amadeo R, et al. Italian consensus on treatment of spasticity in multiple sclerosis. Eur J Neurol. março de 2020;27(3):445-53.
• 29. National Health Service in Scotland. Quality Improvement Scotland. Management of patients with stroke: rehabilitation, prevention and management of complications, and discharge planning. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). 2010. 1-108 p.
• 30. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Multiple sclerosis in adults: management. NICE Clin Guidel.
• 31. Simpson DM, Hallett M, Ashman EJ, Comella CL, Green MW, Gronseth GS, et al. Practice guideline update summary: Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity, and headache Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2016;86(19):1818-26.
• 32. Lim SM, Yoo J, Lee E, Kim HJ, Shin S, Han G, et al. Acupuncture for Spasticity after Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Evidence-Based Complement Altern Med. 2015;2015:1-12.
• 33. Mills PB, Finlayson H, Sudol M, O'Connor R. Systematic review of adjunct therapies to improve outcomes following botulinum toxin injection for treatment of limb spasticity. Clin Rehabil. junho de 2016;30(6):537-48.
• 34. Stein C, Fritsch CG, Robinson C, Sbruzzi G, Plentz RDM. Effects of Electrical Stimulation in Spastic Muscles After Stroke. Stroke. agosto de 2015;46(8):2197-205.

• 35. Santamato A, Micello MF, Panza F, Fortunato F, Picelli A, Smania N, et al. Adhesive taping vs. daily manual muscle stretching and splinting after botulinum toxin type A injection for wrist and fingers spastic overactivity in stroke patients: a randomized controlled trial. Clin Rehabil. janeiro de 2015;29(1):50-8.
• 36. Wilkenfeld AJL. Review of electrical stimulation, botulinum toxin, and their combination for spastic drop foot. J Rehabil Res Dev. 2013;50(3):315.
• 37. Awosika OO, Matthews S, Staggs EJ, Boyne P, Song X, Rizik BA, et al. Backward locomotor treadmill training combined with transcutaneous spinal direct current stimulation in stroke: a randomized pilot feasibility and safety study. Brain Commun. 2020;2(1):fcaa045.
• 38. Sandler EB, Condon K, Field-Fote EC. Efficacy of Transcutaneous Spinal Stimulation versus Whole Body Vibration for Spasticity Reduction in Persons with Spinal Cord Injury. J Clin Med. 24 de julho de 2021;10(15).
• 39. Liu Z, Dong S, Zhong S, Huang F, Zhang C, Zhou Y, et al. The effect of combined transcranial pulsed current stimulation and transcutaneous electrical nerve stimulation on lower limb spasticity in children with spastic cerebral palsy: a randomized and controlled clinical study. BMC Pediatr. 2021;21(1):141.
• 40. Estes S, Zarkou A, Hope JM, Suri C, Field-Fote EC. Combined Transcutaneous Spinal Stimulation and Locomotor Training to Improve Walking Function and Reduce Spasticity in Subacute Spinal Cord Injury: A Randomized Study of Clinical Feasibility and Efficacy. J Clin Med. 11 de março de 2021;10(6).
• 41. Hesse S, Reiter F, Konrad M, Jahnke MT. Botulinum toxin type A and short-term electrical stimulation in the treatment of upper limb flexor spasticity after stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Rehabil. outubro de 1998;12(5):381-8.
• 42. Adrienne C, Manigandan C. Inpatient occupational therapists hand-splinting practice for clients with stroke: A crosssectional survey from Ireland. J Neurosci Rural Pract. julho de 2011;02(02):141-9.
• 43. Andringa A, van de Port I, Meijer J-W. Long-Term Use of a Static Hand-Wrist Orthosis in Chronic Stroke Patients: A Pilot Study. Stroke Res Treat. 2013;2013:1-5.
• 44. Moseley AM, Hassett LM, Leung J, Clare JS, Herbert RD, Harvey LA. Serial casting versus positioning for the treatment of elbow contractures in adults with traumatic brain injury: a randomized controlled trial. Clin Rehabil. maio de 2008;22(5):406-17.
• 45. Baricich A, Carda S, Bertoni M, Maderna L, Cisari C. A single-blinded, randomized pilot study of botulinum toxin type A combined with non-pharmacological treatment for spastic foot. J Rehabil Med. 2008;40(10):870-2.
• 46. Carda S, Molteni F. Taping versus electrical stimulation after botulinum toxin type A injection for wrist and finger spasticity. A case-control study. Clin Rehabil. setembro de 2005;19(6):621-6.
• 47. Preissner KS. The effects of serial casting on spasticity: a literature review. Occup Ther Heal care. 2002;14(2):99-106.
• 48. Westberry DE, Davids JR, Jacobs JM, Pugh LI, Tanner SL. Effectiveness of Serial Stretch Casting for Resistant or Recurrent Knee Flexion Contractures Following Hamstring Lengthening in Children With Cerebral Palsy. J Pediatr Orthop. janeiro de 2006;26(1):109-14.
• 49. Glanzman AM, Kim H, Swaminathan K, Beck T. Efficacy of botulinum toxin A, serial casting, and combined treatment for spastic equinus: a retrospective analysis. Dev Med Child Neurol. dezembro de 2004;46(12):807-11.

• 50. Booth MY, Yates CC, Edgar TS, Bandy WD. Serial casting vs combined intervention with botulinum toxin A and serial casting in the treatment of spastic equinus in children. Pediatr Phys Ther. 2003;15(4):216-20.
• 51. Katalinic OM, Harvey LA, Herbert RD, Moseley AM, Lannin NA, Schurr K. Stretch for the treatment and prevention of contractures. In: Katalinic OM, organizador. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2010.
• 52. Harvey LA, Katalinic OM, Herbert RD, Moseley AM, Lannin NA, Schurr K. Stretch for the treatment and prevention of contractures. Cochrane Database Syst Rev. janeiro de 2017;2017(2).
• 53. Hugos CL, Bourdette D, Chen Y, Chen Z, Cameron M. A group-delivered self-management program reduces spasticity in people with multiple sclerosis: A randomized, controlled pilot trial. Mult Scler J - Exp Transl Clin. março de 2017;3(1):205521731769999.
• 54. National Institute for Health and Care Excellence. Selective dorsal rhizotomy for spasticity in cerebral palsy. nterventional procedures guidance [IPG373]. 2010. 1-7 p.
• 55. Lumsden DE, Crowe B, Basu A, Amin S, Devlin A, DeAlwis Y, et al. Pharmacological management of abnormal tone and movement in cerebral palsy. Arch Dis Child. 2019;104(8):775-80.
• 56. Otero-Romero S, Sastre-Garriga J, Comi G, Hartung H-P, Soelberg Sørensen P, Thompson AJ, et al. Pharmacological management of spasticity in multiple sclerosis: Systematic review and consensus paper. Mult Scler. 2016;22(11):1386-96.
• 57. Taricco M, Adone R, Pagliacci C, Telaro E. Pharmacological interventions for spasticity following spinal cord injury. Cochrane database Syst Rev. 2000;(2):CD001131.
• 58. Lindsay C, Kouzouna A, Simcox C, Pandyan AD. Pharmacological interventions other than botulinum toxin for spasticity after stroke. Cochrane database Syst Rev. 6 de outubro de 2016;10:CD010362.
• 59. Montané E, Vallano A, Laporte JR. Oral antispastic drugs in nonprogressive neurologic diseases: a systematic review. Neurology. 26 de outubro de 2004;63(8):1357-63.
• 60. Wade DT, Hewer RL. Functional abilities after stroke: measurement, natural history and prognosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. fevereiro de 1987;50(2):177-82.
• 61. D'Souza RS, Warner NS. Phenol Nerve Block. StatPearls. 2021.
• 62. Gündüz S, Kalyon TA, Dursun H, Möhür H, Bilgiç F. Peripheral nerve block with phenol to treat spasticity in spinal cord injured patients. Paraplegia. novembro de 1992;30(11):808-11.
• 63. Botte MJ, Abrams RA, Bodine-Fowler SC. Treatment of acquired muscle spasticity using phenol peripheral nerve blocks. Orthopedics. fevereiro de 1995;18(2):151-9.
• 64. Viel E, Pellas F, Ripart J, Pélissier J, Eledjam J-J. Peripheral neurolytic blocks and spasticity. Ann Fr Anesth Reanim. junho de 2005;24(6):667-72.
• 65. Garland DE, Lucie RS, Waters RL. Current uses of open phenol nerve block for adult acquired spasticity. Clin Orthop Relat Res. maio de 1982;(165):217-22.
• 66. van Kuijk AA, Geurts ACH, Bevaart BJW, van Limbeek J. Treatment of upper extremity spasticity in stroke patients

by focal neuronal or neuromuscular blockade: a systematic review of the literature. J Rehabil Med. março de 2002;34(2):51-61.

• 67. Palazón-García R, Benavente-Valdepeñas AM. Botulinum Toxin: From Poison to Possible Treatment for Spasticity in Spinal Cord Injury. Int J Mol Sci. maio de 2021;22(9).
• 68. Ferrari A. Pharmacological differences and clinical implications of various botulinum toxin preparations: a critical appraisal. Funct Neurol. 2018;33(1):7.
• 69. Erbguth FJ. From poison to remedy: the chequered history of botulinum toxin. J Neural Transm. 2008;115(4):559-65.
• 70. Bellows S, Jankovic J. Immunogenicity Associated with Botulinum Toxin Treatment. Toxins (Basel). 2019;11(9).
• 71. Naumann M, Boo LM, Ackerman AH, Gallagher CJ. Immunogenicity of botulinum toxins. J Neural Transm. fevereiro de 2013;120(2):275-90.
• 72. Phadke CP, Balasubramanian CK, Holz A, Davidson C, Ismail F, Boulias C. Adverse Clinical Effects of Botulinum Toxin Intramuscular Injections for Spasticity. Can J Neurol Sci. março de 2016;43(2):298-310.
• 73. Hornik A, Gruener G, Jay WM. Adverse Reactions from Botulinum Toxin Administration. Neuro-Ophthalmology. 27 de fevereiro de 2010;34(1):6-13.
• 74. Bakheit AMO. The possible adverse effects of intramuscular botulinum toxin injections and their management. Curr Drug Saf. agosto de 2006;1(3):271-9.
• 75. Sławek J, Bogucki A, Bonikowski M, Car H, Dec-Ćwiek M, Druzdz A, et al. Botulinum toxin type-A preparations are not the same medications - clinical studies (Part 2). Neurol Neurochir Pol. 2021;55(2):141-57.
• 76. Rupp D, Nicholson G, Canty D, Wang J, Rh C, Le L, et al. Activity Compared to IncobotulinumtoxinA , In Vitro and In Vivo Assays.
• 77. Brin MF, James C, Maltman J. Botulinum toxin type A products are not interchangeable: A review of the evidence. Biol Targets Ther. 2014;8:227-41.
• 78. Moore AP, Naumann M. General and clinical aspects of treatment with botulinum toxin. Handbook of botulinum toxin. In: Moore A, Naumann M, organizadores. 2nd ed New Jersey: Wiley-Blackwell; 2003. p. 28-75.
• 79. Dressler D, Benecke R. Pharmacology of therapeutic botulinum toxin preparations. Disabil Rehabil. dezembro de 2007;29(23):1761-8.
• 80. Gracies JM, Hefter H, Simpson DP, Moore AP. Handbook of botulinum toxin treatment. In: Moore A, Naumann M, organizadores. Handbook of botulinum toxin treatment. 2nd ed New Jersey: Wiley-Blackwell; 2003. p. 219-71.
• 81. Pathak MS, Nguyen HT, Graham HK, Moore AP. Management of spasticity in adults: Practical application of botulinum toxin. In: European Journal of Neurology. Eur J Neurol; 2006. p. 42-50.
• 82. Ward AB. Spasticity treatment with botulinum toxins. J Neural Transm. abril de 2008;115(4):607-16.
• 83. Samizadeh S, De Boulle K. Botulinum neurotoxin formulations: overcoming the confusion. Clin Cosmet Investig Dermatol. maio de 2018;11:273.
• 84. Li S, Francisco GE. The Use of Botulinum Toxin for Treatment of Spasticity. In 2019. p. 127-46.

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

TOXINA BOTULÍNICA TIPO A

Eu, ________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento toxina botulínica tipo A, indicado para o tratamento da espasticidade.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico _________________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer os seguintes benefícios:

melhora da atividade funcional (locomoção, atividades da vida diária);

prevenção de contratura e deformidades nas articulações (juntas);

diminuição da dor;

facilitação no uso de órteses e na realização dos cuidados de higiene;

diminuição da frequência e gravidade dos espasmos;

redução do uso de medicamentos antiespásticos;

redução do número de procedimentos de reabilitação.

Fui também claramente informado(a) a respeito das contraindicações, dos potenciais efeitos adversos e dos riscos a seguir:

não se sabe ao certo os riscos do uso deste medicamento na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente ao meu médico;

o principal efeito desagradável é dor no local de aplicação da injeção;

os efeitos adversos são pouco frequentes. Estima-se que a cada 100 pacientes que recebem o medicamento, apenas três terão algum tipo de reação. Já foram relatados fraqueza, náusea, disfagia, coceira, dor de cabeça, alergias na pele, mal- estar geral, febre e dor no corpo.

Fui também informado(a) que este medicamento não tem por objetivo curar a doença que originou a espasticidade. Conforme a marca comercial utilizada, a dose da toxina botulínica pode ser ajustada, e devo procurar orientação do médico ou farmacêutico em caso de dúvida.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo, ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato. ( ) Sim ( ) Não

Local: Data:

Nome do paciente:

Cartão Nacional de Saúde:

Nome do responsável legal:

Documento de identificação do responsável legal:

_____________________________________

Assinatura do paciente ou do responsável legal

Médico responsável:

CRM:

UF:

___________________________

Assinatura e carimbo do médico

Data:____________________

NOTA: Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica se encontra o medicamento preconizado neste Protocolo.

APÊNDICE 1

METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA

1. Escopo e finalidade do Protocolo

O presente apêndice consiste no documento de trabalho do grupo elaborador da atualização Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Espasticidade contendo a descrição da metodologia de busca de evidências científicas, as recomendações e seus julgamentos (fundamentos para a tomada de decisão). O documento tem como objetivo embasar o texto do PCDT, aumentar a sua transparência e prover considerações adicionais para profissionais da saúde, gestores e demais potenciais interessados.

O grupo desenvolvedor desta diretriz foi composto por um painel de especialistas sob coordenação do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde (DGITIS/SCTIE/MS). O painel de especialistas incluiu médicos das áreas de neurologia e fisiatria, além de representantes do Ministério da Saúde, universidades, hospitais de excelência e sociedades médicas.

Todos os participantes do processo de elaboração do PCDT preencheram o formulário de Declaração de Conflito de Interesses, que foram enviados ao Ministério da Saúde para análise prévia às reuniões de escopo e formulação de recomendações.

O processo de atualização do PCDT de espasticidade se iniciou com a reunião para delimitação do escopo de atualização do referido documento, realizada virtualmente com o uso de videoconferência, no dia 21 de junho de 2021. A dinâmica da reunião incluiu a discussão de cada seção do PCDT vigente (Portaria Conjunta SAS-SCTIE/MS nº 2/2017), bem como das condutas clínicas e das tecnologias que poderiam ser priorizadas para que fosse realizada revisão sistemática das evidências com ou sem formulação de recomendações - sendo norteada por uma revisão prévia de diretrizes internacionais e revisões sistemáticas recentemente publicadas. Na reunião, foi definido que seria elaborada uma síntese de evidências sobre a toxina botulínica tipo A (TBA) para diferentes faixas etárias (pacientes adultos e crianças), por ser o medicamento preconizado no PCDT vigente, além de uma avaliação para incorporação do medicamento baclofeno.

Para o baclofeno, foi avaliada a possibilidade de incorporação do medicamento apenas por administração oral e para adultos, considerando a indisponibilidade da especialidade farmacêutica para administração intratecal no Brasil e o fato da indicação em bula da apresentação oral não envolver crianças. No entanto, no presente documento são apresentados os resultados da revisão sistemática das evidências sobre o uso de baclofeno via oral tanto em adultos quanto crianças.

Foram estabelecidas três perguntas de pesquisa a serem respondidas: a) atualização da questão clínica sobre TBA em adultos; b) atualização da questão clínica sobre TBA em crianças; c) questão clínica sobre o uso de baclofeno via oral para adultos e crianças.

2. Equipe de elaboração e partes interessadas

O grupo desenvolvedor deste Protocolo foi composto por especialistas que atuaram sob a coordenação do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde (DGITIS/SCTIE/MS). O painel de especialistas incluiu médicos da neurologia, psiquiatria e neurocirurgia, além de representantes do Ministério da Saúde, universidades, hospitais e sociedades médicas.

Declaração e Encaminhamento de Conflito de Interesses

Todos os membros do Grupo Elaborador declararam seus conflitos de interesses, utilizando um modelo padrão de Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse ( Quadro A ).

Quadro A Questionário de conflitos de interesse diretrizes clínico-assistenciais

a) Reembolso por comparecimento a eventos na área de interesse da diretriz	( ) Sim ( ) Não
b) Honorários por apresentação, consultoria, palestra ou atividades de ensino	( ) Sim ( ) Não
c) Financiamento para redação de artigos ou editorias	( ) Sim ( ) Não
d) Suporte para realização ou desenvolvimento de pesquisa na área	( ) Sim ( ) Não
e) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe	( ) Sim ( ) Não
f) Algum outro benefício financeiro	( ) Sim ( ) Não
2. Você possui apólices ou ações de alguma empresa que possa de alguma forma ser beneficiada ou prejudicada com as recomendações da diretriz?	( ) Sim ( ) Não
3. Você possui algum direito de propriedade intelectual (patentes, registros de marca, royalties) de alguma tecnologia ligada ao tema da diretriz?	( ) Sim ( ) Não
4. Você já atuou como perito judicial na área tema da diretriz?	( ) Sim ( ) Não
5. Você participa, direta ou indiretamente, de algum grupo citado abaixo cujos interesses possam ser afetados pela atividade na elaboração ou revisão da diretriz?	5. Você participa, direta ou indiretamente, de algum grupo citado abaixo cujos interesses possam ser afetados pela atividade na elaboração ou revisão da diretriz?
a) Instituição privada com ou sem fins lucrativos	( ) Sim ( ) Não
b) Organização governamental ou não-governamental	( ) Sim ( ) Não
c) Produtor, distribuidor ou detentor de registro	( ) Sim ( ) Não
d) Partido político	( ) Sim ( ) Não
e) Comitê, sociedade ou grupo de trabalho	( ) Sim ( ) Não
f) Outro grupo de interesse	( ) Sim ( ) Não
6. Você poderia ter algum tipo de benefício clínico?	( ) Sim ( ) Não
7. Você possui uma ligação ou rivalidade acadêmica com alguém cujos interesses possam ser afetados?	( ) Sim ( ) Não

8. Você possui profunda convicção pessoal ou religiosa que pode comprometer o que você irá escrever e que deveria ser do conhecimento público?	( ) Sim ( ) Não
9. Existe algum aspecto do seu histórico profissional, que não esteja relacionado acima, que possa afetar sua objetividade ou imparcialidade?	( ) Sim ( ) Não
10. Sua família ou pessoas que mantenha relações próximas possui alguns dos conflitos listados acima?	( ) Sim ( ) Não

O resumo dos conflitos de interesses dos membros do Grupo Elaborador está no Quadro B .

Quadro B Declaração de conflitos de interesse dos membros do Grupo Elaborador do PCDT

Participante	Conflitos de interesses declarados	Conflitos de interesses declarados	Decisão tomada
Participante	Questão	Descrição geral	Decisão tomada
Andréa da Silva Dourado	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Bettina Menezes dos Santos	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Bruna Bento dos Santos	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Cinara Stein	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Daniela Oliveira de Melo	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Daniele Yukari Kawakami	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Debora Dalmas Gräf	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Eduardo Freire de Oliveira	1a, 1b, 5a, 6	Declarou possuir uma clínica de reabilitação.	Declarar e participar
Elene Paltrinieri Nardi	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Emilly Kelly Silva Monteiro	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Gláucia Somensi de Oliveira- Alonso	1f	Declarou participação em evento patrocinado por indústria.	Declarar e participar
Karlyse Claudino Belli	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Maicon Falavigna	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Maria Matilde de Mello Sposito	1a,5c, 5e	Declarou realização de palestras e conferências sobre o tema e participação em grupo ligado à indústria farmacêutica	Declarar e participar
Simone Consuelo de Amorim	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar
Verônica Colpani	-	Declarou não possuir conflitos de interesse.	Declarar e participar

3. Avaliação da Subcomissão Técnica de Avaliação de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

A proposta de atualização do PCDT de Espasticidade foi apresentada na 95ª Reunião Ordinária da Subcomissão Técnica de Avaliação de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, realizada em novembro de 2021. A reunião teve a presença de representantes da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE); Secretaria de Vigilância Sanitária (SVS) e Secretaria de Atenção Especializada em Saúde (SAES) e Secretaria Especial de Saúde Indígena (SESAI). O PCDT foi aprovado para avaliação pelo Plenário da Conitec.

4. Busca da evidência e recomendações

O processo de desenvolvimento desse PCDT seguiu recomendações da Diretriz Metodológica de Elaboração de Revisão Sistemática e meta-análise do Ministério da Saúde, que preconiza o uso do sistema GRADE ( Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation ), que classifica a qualidade da informação ou o grau de certeza dosresultados disponíveis na literatura em quatro categorias (muito baixo, baixo, moderado e alto) 1,2 .

Foram conduzidas revisões sistemáticas sobre o uso de TBA e baclofeno por via oral no tratamento da espasticidade. Dessa forma, foram desenvolvidas tabelas de evidências na plataforma GRADEpro (GRADEpro GDT) para cada questão PICO, sendo considerados avaliação do risco de viés, inconsistência entre os estudos, presença de evidência indireta (como população ou desfecho diferente do da questão PICO proposta), imprecisão dos resultados (incluindo intervalos de confiança amplos e pequeno número de pacientes ou eventos) e efeito relativo e absoluto de cada questão ( Quadro C ).

Quadro C Níveis de evidências de acordo com o sistema GRADE

Nível	Definição	Implicações
Há forte confiança de que o verdadeiro efeito esteja próximo daquele estimado.	É improvável que trabalhos adicionais irão modificar a confiança na estimativa do efeito.	Alto
Há confiança moderada no efeito estimado.	Trabalhos futuros poderão modificar a confiança na estimativa de efeito, podendo, inclusive, modificar a estimativa.	Moderado
A confiança no efeito	Trabalhos futuros provavelmente terão um impacto importante em nossa confiança na estimativa de efeito.	Baixo é limitada.
A confiança na estimativa de efeito é muito limitada. Há importante grau de incerteza nos achados.	Qualquer estimativa de efeito é incerta.	Muito baixo

Fonte: Diretrizes metodológicas: Sistema GRADE - Manual de graduação da qualidade da evidência e força de recomendação para tomada de decisão em saúde / Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Ciência e Tecnologia. - Brasília: Ministério da Saúde, 2014.

Na sequência, são apresentadas para cada uma das questões, os métodos e resultados das buscas, as recomendações do painel de especialistas, recomendações de outras diretrizes, um resumo das evidências e as tabelas de perfil de evidências de acordo com a metodologia GRADE.

QUESTÃO 1: A TOXINA BOTULÍNICA DO TIPO A (TBA) É EFICAZ E SEGURA PARA O TRATAMENTO DA ESPASTICIDADE EM ADULTOS?

Recomendação: A toxina botulínica do tipo A (TBA) é recomendada para o tratamento da espasticidade em adultos (recomendação não graduada por já ser preconizado no PCDT de espasticidade publicado na Portaria Conjunta SAS-SCTIE/MS nº2/2017).

Diante dos resultados de uma busca exploratória por revisões sistemáticas que tenham avaliado a TBA no tratamento de espasticidade, optou-se por realizar nova revisão sistemática considerando que as disponíveis avaliavam somente membros

inferiores ou superiores ou ainda que avaliavam apenas pacientes com determinada condição de base, como pós acidente vascular cerebral ou esclerose múltipla, por exemplo.

Assim, a estrutura PICO para esta pergunta foi:

População: Pacientes adultos diagnosticados com espasticidade secundária a qualquer causa.

Intervenção: Toxina botulínica do tipo A.

Comparador: Placebo ou outras alternativas disponíveis no SUS.

Desfechos: Redução do escore da escala de Ashworth (EA), redução da dor associada à espasticidade, melhora da qualidade de vida relacionada à saúde (utilizando escala validada) e frequência de eventos adversos.

Métodos e resultados da busca:

Foram realizadas buscas sistematizadas da literatura nas bases de dados MEDLINE (via PubMed), Cochrane Library, EMBASE, LILACS (via BVS) para a identificação de estudos clínicos randomizados. A estratégia combinou a população relacionada à espasticidade (hipertonia muscular, paralisia cerebral, acidente vascular cerebral (AVC), lesões da medula espinhal) e a toxina botulínica. Foram também conduzidas buscas na literatura cinzenta ( Open Grey ) e buscas manuais nas listas de referências dos estudos relevantes, de acordo com o estabelecido na revisão original. Não foram utilizadas restrições de data, idioma ou status da publicação (resumo ou texto completo). Todas as buscas foram conduzidas em 11/08/2021. As estratégias de busca para cada base estão descritas no Quadro D .

Quadro D . Estratégias de busca, de acordo com a base de dados, para identificação de estudos clínicos sobre o uso de toxina botulínica do tipo A no tratamento de espasticidade em adultos

Bases de dados

Estratégia de busca

MEDLINE (via Pubmed)

(((((((((("Muscle Hypertonia"[Mesh]) OR "Muscle Spasticity"[Mesh]OR (Spasticity, Muscle) OR (Spastic Clasp-Knife Spasticity) OR (Clasp Knife Spasticity) OR (Spasticity, Clasp-Knife) OR (spastic* or high tone))) OR (("Multiple Sclerosis"[Mesh] OR (Sclerosis, Multiple) OR (Sclerosis, Disseminated) OR (Disseminated Sclerosis) OR(MS (Multiple Sclerosis)) OR(Multiple Sclerosis, Acute Fulminating)))) OR(("Cerebral Palsy"[Mesh] OR(CP (Cerebral Palsy)) OR(Cerebral Palsy, Dystonic-Rigid) OR (Cerebral Palsies, Dystonic-Rigid) OR (Cerebral Palsy, Dystonic Rigid) OR (Dystonic-Rigid Cerebral Palsies) OR (Dystonic-Rigid Cerebral Palsy) OR (Cerebral Palsy, Mixed) OR (Mixed Cerebral Palsies) OR (Mixed Cerebral Palsy) OR (Cerebral Palsy, Monoplegic, Infantile) OR(Monoplegic Infantile Cerebral Palsy) OR (Infantile Cerebral Palsy, Monoplegic) OR (Cerebral Palsy, Quadriplegic, Infantile) OR (Quadriplegic Infantile Cerebral Palsy) OR (Infantile Cerebral Palsy, Quadriplegic) OR(Cerebral Palsy, Rolandic Type) OR(Rolandic Type Cerebral Palsy) OR (Cerebral Palsy, Congenital) OR (Congenital Cerebral Palsy) OR (Little Disease) OR (Little's Disease) OR ([Cerebral Palsy) OR (Diplegias, Spastic) OR (Spastic Diplegias) OR (Diplegia, Spastic) OR (Monoplegic Cerebral Palsy) OR (Cerebral Palsies, Monoplegic) OR (Cerebral Palsy, Monoplegic) OR (Monoplegic Cerebral Palsies) OR (Cerebral Palsy, Athetoid) OR (Athetoid Cerebral Palsy) OR (Cerebral Palsies, Athetoid) OR (Cerebral Palsy, Dyskinetic) OR (Cerebral Palsies, Dyskinetic) OR (Dyskinetic Cerebral Palsy) OR (Cerebral Palsy, Atonic) OR (Atonic Cerebral

Bases de dados

Estratégia de busca

Palsy) OR (Cerebral Palsy, Hypotonic) OR (Hypotonic Cerebral Palsies) OR (Hypotonic Cerebral Palsy) OR (Cerebral Palsy, Diplegic, Infantile) OR (Diplegic Infantile Cerebral Palsy) OR (Infantile Cerebral Palsy, Diplegic) OR (Cerebral Palsy, Spastic) OR (Spastic Cerebral Palsies) OR (Spastic Cerebral Palsy)))) OR (("Stroke"[Mesh] OR (Strokes) OR (Cerebrovascular Accident) OR (Cerebrovascular Accidents) OR (CVA (Cerebrovascular Accident)) OR (CVAs (Cerebrovascular Accident)) OR (Cerebrovascular Apoplexy) OR (Apoplexy, Cerebrovascular) OR (Vascular Accident, Brain) OR (Brain Vascular Accident) OR (Brain Vascular Accidents) OR (Vascular Accidents, Brain) OR (Cerebrovascular Stroke) OR (Cerebrovascular Strokes) OR (Stroke, Cerebrovascular) OR (Strokes, Cerebrovascular) OR (Apoplexy) OR (Cerebral Stroke) OR (Cerebral Strokes) OR (Stroke, Cerebral) OR (Strokes, Cerebral) OR (Stroke, Acute) OR (Acute Stroke) OR (Acute Strokes) OR (Strokes, Acute) OR (Cerebrovascular Accident, Acute) OR (Acute Cerebrovascular Accident) OR (Acute Cerebrovascular Accidents) OR (Cerebrovascular Accidents, Acute))))) OR ((("Spinal Cord Injuries"[Mesh] OR (Spinal Cord Trauma) OR (Cord Trauma, Spinal) OR (Cord Traumas, Spinal) OR (Spinal Cord Traumas) OR (Trauma, Spinal Cord) OR (Traumas, Spinal Cord) OR (Myelopathy, Traumatic) OR (Myelopathies, Traumatic) OR (Traumatic Myelopathies) OR (Traumatic Myelopathy) OR (Injuries, Spinal Cord) OR (Cord Injuries, Spinal) OR (Cord Injury, Spinal) OR (Injury, Spinal Cord) OR (Spinal Cord Injury) OR (Spinal Cord Transection) OR (Cord Transection, Spinal) OR (Cord Transections, Spinal) OR (Spinal Cord Transections) OR (Transection, Spinal Cord) OR (Transections, Spinal Cord) OR (Spinal Cord Laceration) OR (Cord Laceration, Spinal) OR(Cord Lacerations, Spinal) OR(Laceration, Spinal Cord) OR(Lacerations, Spinal Cord) OR (Spinal Cord Lacerations) OR (Post-Traumatic Myelopathy) OR (Myelopathies, Post-Traumatic) OR (Myelopathy, Post-Traumatic) OR (Post Traumatic Myelopathy) OR (Post-Traumatic Myelopathies) OR (Spinal Cord Contusion) OR (Contusion, Spinal Cord) OR (Contusions, Spinal Cord) OR (Cord Contusion, Spinal) OR (Cord Contusions, Spinal) OR (Spinal Cord Contusions))))) OR(("Brain Injuries, Traumatic"[Mesh] OR(Brain Injury, Traumatic) OR(Traumatic Brain Injuries) OR (Trauma, Brain) OR (Brain Trauma) OR (Brain Traumas) OR (Traumas, Brain) OR(TBI (Traumatic Brain Injury)) OR(Encephalopathy, Traumatic) OR (Encephalopathies, Traumatic) OR (Traumatic Encephalopathies) OR (Injury, Brain, Traumatic) OR (Traumatic Encephalopathy) OR (TBIs (Traumatic Brain Injuries)) OR (TBI (Traumatic Brain Injuries)) OR (Traumatic Brain Injury) OR (Apoplexy)))) AND ("Botulinum Toxins"[Mesh] OR (Toxins, Botulinum) OR (Botulinum Neurotoxins) OR (Neurotoxins, Botulinum) OR (Botulinum Toxin) OR (Toxin, Botulinum) OR (Clostridium botulinum Toxins) OR (Toxins, Clostridium

Bases de dados	Estratégia de busca
	AND((randomized controlled trial [pt] ORcontrolled clinical trial [pt] ORrandomized [tiab] OR placebo [tiab] OR clinical trials as topic [mesh: noexp] OR randomly [tiab] OR trial [ti]) NOT (animals [mh] NOT humans [mh]))
EMBASE	('spasticity'/exp OR 'muscle hypertonia'/exp OR 'muscle rigidity'/exp OR 'clasp knife' OR 'muscle spasticity' OR 'multiple sclerosis'/exp OR 'cerebral palsy'/exp OR 'cerebrovascular accident'/mj OR 'spinal cord disease'/mj OR 'traumatic brain injury'/exp) AND ('botulinum toxin a'/exp OR 'btxa' OR 'bont a' OR 'bont a ds' OR 'bont serotype a' OR 'clostridium botulinum neurotoxin a' OR 'clostridium botulinum neurotoxin type a' OR 'clostridium botulinum type a neurotoxin' OR 'abobotulinum toxin a' OR 'abobotulinumtoxin a' OR 'abobotulinumtoxina' OR 'agn 151607' OR 'agn151607' OR 'azzalure' OR 'bocouture' OR 'botox' OR 'botox (100 u) injection' OR 'botox (oculinum)' OR 'botox 100e' OR 'botox a' OR 'botox cosmetic' OR 'botulin a' OR 'botulin toxin a'OR 'botulinium a toxin'OR 'botulinum a exotoxin'OR 'botulinum a toxin' OR 'botulinum neurotoxin a' OR 'botulinum neurotoxin type a' OR 'botulinum toxin a' OR 'botulinum toxin type a' OR 'botulinum toxins, type a' OR 'clostridium botulinum a toxin' OR 'clostridium botulinum endotoxin' OR 'clostridium botulinum toxin type a' OR 'daxibotulinum toxin a' OR 'daxibotulinumtoxin a' OR 'daxibotulinumtoxina' OR 'dwp 450' OR 'dwp450' OR 'dyslor' OR 'dysport' OR 'evabotulinum toxin a' OR 'evabotulinumtoxin a' OR 'evabotulinumtoxina' OR 'evosyal' OR 'gemibotulinum toxin a' OR 'gemibotulinumtoxin a' OR 'gemibotulinumtoxina' OR 'incobotulinum toxin a' OR 'incobotulinumtoxin a' OR 'incobotulinumtoxina' OR 'jeuveau' OR 'letibotulinum toxin a' OR 'letibotulinumtoxin a' OR 'letibotulinumtoxina' OR 'meditoxin' OR 'mt 10109' OR 'mt10109' OR 'nabota' OR 'nivobotulinum toxin a' OR 'nivobotulinumtoxin a' OR 'nivobotulinumtoxina' OR 'nt 201' OR 'nt201' OR 'nuceiva' OR 'oculinum' OR 'onabotulinum toxin a' OR 'onabotulinumtoxin a' OR 'onabotulinumtoxina' OR 'onaclostox' OR 'pm 12759' OR 'pm12759' OR'prabotulinum toxin a' OR'prabotulinumtoxin a' OR'prabotulinumtoxin a xvfs' OR 'prabotulinumtoxina' OR 'prabotulinumtoxina xvfs' OR 'prabotulinumtoxina-xvfs' OR 'prosigne' OR 'purtox' OR 'qm 1114' OR 'qm1114' OR 'relabotulinum toxin a' OR 'relabotulinumtoxin a' OR 'relabotulinumtoxina' OR 'reloxin' OR'rtt 150' OR'rtt150' OR'vistabel' OR'vistabex' OR'xeomeen' OR'xeomin') AND ('randomized controlled trial'/exp OR 'controlled trial, randomized' OR 'randomised controlled study' OR 'randomised controlled trial' OR 'randomized controlled study' OR 'randomized controlled trial' OR 'trial, randomized controlled') AND 'randomized controlled trial'/exp OR 'randomized controlled trial' OR 'controlled trial, randomized'/exp OR 'controlled trial, randomized' OR 'randomized':ab,ti OR 'placebo':ab,ti OR 'clinical trial (topic)'/exp OR 'clinical trial (topic)' OR 'randomly':ab,ti OR 'trial':ti AND'human'/de AND [embase]/lim NOT ([embase]/lim

Bases de dados	Estratégia de busca
	AND
	[medline]/lim) #1 MeSH descriptor: [Botulinum Toxins] explode all trees #2 (botulinum or botulinium) and (toxin or toxins) #3 botulin* #4 Botox #5 Dysport #6 Prosigne #7 Xeomin #8 OnabotulinumtoxinA #9 AbobotulinumtoxinA #10 IncobotulinumtoxinA #11 (#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10) #12 'Muscle Hypertonia' #13 MeSH descriptor: [Muscle Hypertonia] explode all trees #14 MeSH descriptor: [Muscle Spasticity] explode all trees #15 'Muscle Spasticity' #16 spastic* #17 MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis] explode all trees #18 Multiple Sclerosis #19 MeSH descriptor: [Cerebral Palsy] explode all trees #20 Cerebral Pals* #21 Spastic Diplegia* #22 MeSH descriptor: [Stroke] explode all trees #23 stroke #24 Cerebrovascular Accident #25 MeSH descriptor: [Spinal Cord Injuries] explode all trees #26 'Spinal Cord Injury' #27 'Spinal Cord Laceration' #28 MeSH descriptor: [Brain Injuries] explode all trees #29 'Brain Injur*'
LILACS (via BVS) LILACS (103)	Mh:"Espasticidade Muscular" OR (Espasticidade Muscular) OR (Muscle Spasticity) OR (Espasicidad Muscular) OR (Espasticidade) OR (Espasticidade em Canivete) OR Mh:"Hipertonia Muscular" OR (Hipertonia Muscular) OR (Muscle Hypertonia) OR (Hipertonía Muscular) OR (Hipermiotonia) OR (Hipertonicidade Muscular) OR

Bases de dados	Estratégia de busca
BINACIS (9) BRISA/RedTESA (4) Sec. Munic. Saúde SP (2) Coleciona SUS (2) BBO - Odontologia (1) BIGG - guias GRADE (1) Index Psicologia - Periódicos (1) SOF - Segunda opinião formativa (1)	Mh:"Paralisia Cerebral" OR (Paralisia Cerebral) OR (Cerebral Palsy) OR (Parálisis Cerebral) OR(Spastic Diplegia) OR(Diplegia Espastica) ORMh:" Acidente Vascular Cerebral" OR (Acidente Vascular Cerebral) OR (AVC) OR (Stroke) OR (Accidente Cerebrovascular) OR Mh:" Traumatismos da Medula Espinal" OR (Traumatismos da Medula Espinal) OR (Spinal Cord Injuries) OR (Traumatismos de la Médula Espinal) OR (Lesões da Medula Espinhal) OR Mh:" Lesões Encefálicas" OR (Lesões Encefálicas) OR (Brain Injuries) OR (Lesiones Encefálicas) OR (Lesão Cerebral) AND Mh:"Toxinas Botulínicas Tipo A" OR (Toxinas Botulínicas Tipo A) OR (Botulinum Toxins, Type A) OR (Toxinas Botulínicas Tipo A) OR (Botox) OR (Meditoxin) OR(Neuronox) OR(Neurotoxina Botulínica Tipo A) OR(Oculinum)OR (Onabotulinumtoxina A) OR (OnabotulinumtoxinaA) OR (Toxina Botulínica A) OR (Toxina Botulínica Tipo A) OR (Toxina de Clostridium botulinum Tipo A) OR (Vistabel) OR (Vistabex)
Open Grey	spasticity AND (Botulinum Toxin OR Botox) muscular hypertonia AND (Botulinum Toxin OR Botox) - stroke AND (Botulinum Toxin OR Botox) palsy AND (Botulinum Toxin OR Botox)

A elegibilidade dos estudos foi realizada em duas etapas, por dois revisores independentes. A primeira etapa consistiu na avaliação de título e resumo de cada estudo, utilizando a plataforma Rayyan QCRI ®3 . Na segunda etapa, realizou-se a leitura de texto completo, também por dois revisores independentes, mantendo-se estudos clínicos randomizados (ECR) que avaliassem a TBA para o tratamento da espasticidade. As divergências, quando necessário, foram discutidas até chegar a um consenso ou discutidas com um terceiro pesquisador.

Foram considerados como critérios de elegibilidade:

• (a) Tipos de participantes: pacientes adultos com diagnóstico de espasticidade por qualquer causa
• (b) Tipo de intervenção: TBA em qualquer dose.
• (c) Tipos de estudos: foram considerados os ensaios clínicos randomizados comparando a TBA a placebo ou outras alternativas disponíveis no SUS.
• (d) Desfechos: redução do escore da escala de Ashworth (EA), redução da dor associada à espasticidade, melhora da qualidade de vida relacionada à saúde utilizando escala validada e frequência de eventos adversos.
• (e) Idioma: foram mantidos apenas os textos publicados em inglês, português ou espanhol.
• Para todos os ECR incluídos, foi realizada avaliação do risco de viés utilizando instrumento validado, sendo empregada
• a ferramenta de avaliação de Risco de Viés da Cochrane (RoB 2.0), tanto a versão para ECR paralelos, quanto para ECR cruzados
• 1 . Para a avaliação do grau de certeza das evidências foi utilizada o método The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 2 .

Resultados da busca

Inicialmente, foram identificadas 2.825 publicações. Após a exclusão das duplicatas (n = 726) e triagem pela leitura de títulos e resumos, 107 publicações foram selecionadas para a leitura do texto completo ( Figura A ). Foram incluídas 43 publicações

referentes a 41 ECR. Foi realizada busca manual na lista de referências de revisões sistemáticas recentemente publicadas, incluindo quatro estudos. A lista de estudos excluídos e a razão para exclusão é apresentada no Quadro E .

Figura A Fluxograma de seleção dos estudos incluídos sobre toxina botulínica no tipo A (TBA) para o tratamento da espasticidade

Fonte: Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71.

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Quadro E botulínica do tipo A em adultos

Resumo de congresso de um estudo já incluído (sem acréscimo de informação)
Rosales, R., Kong, K. H., Kumthornthip, W., Mazlan, M., Abdul Latif, L., De Los Santos, M. M. D., Chotiyarnwong, C.,
Tanvijit, P., Nuez, O., Maisonobe, P., Goh, K. J., &Balcaitiene, J. (2018). Safety of early use abobotulinumtoxina (DYSPORT) in adults with post-stroke spasticity: Results from the ontime and abcdes studies. European Stroke Journal, 3(1), 53-54.
Rosales, R., Goh, K. J., Kumthornthip, W., Mazlan, M., Abdul Latif, L., DeLos Santos, M. M., Chotiyarnwong, C., Tanvijit, P., Balcaitiene, J., Maisonobe, P., &Kong, K.-H. (2017). Effect of early abobotulinumtoxinA use after stroke on the time to reach reinjection criteria: Asymptomatic versus symptomatic patients. Movement Disorders, 32, 759-760.
Rosales, R. L., Kong, K. H., Kumthornthip, W., Mazlan, M., Abdul Latif, L., De Los Santos, M. M. D., Chotiyarnwong, C., Tanvijit, P., Nuez, O., Balcaitiene, J., Maisonobe, P., &Goh, K. J. (2017). Early use of abobotulinumtoxina in adults with post-stoke spasticity improves muscle tone and increases time to reinjection: Results from ontime and abcde s studies. European Stroke Journal, 2(1), 32
Kaji, R., &Kimura, A. (2013). Botulinum toxin type A in post-stroke spasticity: Clinical trials with functional measures. Toxicon, 68, 79-80.
Kanovsky, P., Platz, T., Comes, G., Grafe, S., &Sassin, I. (2009). NT201 botulinum neurotoxin free from complexing proteins (Xeomin) provided sustained efficacy and was safe in spasticity: 89 weeks long-term data. Journal of the Neurological Sciences, 285, S75-S76.
Hughes, A., Baguley, I., De Graaff, S., Davies, L., McCrory, P., Sandanam, J., &Katrak, P. (2008). Botulinum toxin (Dysport) in upper limb spasticity following stroke - a placebo-controlled study. Journal of Clinical Neuroscience, 15, 355- 356.
Stoquart, G., Boyer, F. C., Hedera, P., Brashear, A., Esquenazi, A., Grandoulier, A.-S., Vilain, C., Picaut, P., &Gracies, J.- M. (2018). Efficacy of abobotulinumtoxinA for the treatment of hemiparetic adult patients with lower limb spasticity previously treated with botulinum toxins. Toxicon, 156, S108-S108.
Rosales, R. L., Goh, K. J., Kumthornthip, W., Mazlan, M., Latif, L. A., De Los Santos, M. M. D., Chotiyarnwong, C., Tanvijit, P., Balcaitiene, J., Maisonobe, P., &Kong, K. H. (2018). Effect of early use of abobotulinumtoxina on time to post-stroke spasticity progression: Results of the ontime pilot study. Neurorehabilitation and Neural Repair, 32(4), 319-320.
post-stroke spasticity progression: Results of the ontime pilot study. Journal of the Neurological Sciences, 381, 151-152. Goh, K. J., Kong, K. H., Kumthornthip, W., Mazlan, M., Latif, L. A., De Los Santos, M. M. D., Chotiyarnwong, C.,
Tanvijit, P., Nuez, O., Balcaitiene, J., Maisonobe, P., &Rosales, R. L. (2017). Effect of early use of abobotulinumtoxina after stroke on muscle tone and spasticity progression: Results of a pilot study. European Stroke Journal, 2(1), 173.
Patel, A., Marciniak, C., Munin, M. C., Hanschmann, A., Hiersemenzel, R., &Elovic, E. P. (2016). Randomized, placebo- controlled, phase III study of incobotulinumtoxinA for upper-limb post-stroke spasticity. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, 97(10), e10-e11.
Patel, A. T., Ward, A. B., Geis, C., Liu, C., Jost, W. H., &Dimitrova, R. (2016). Impact of early intervention with onabotulinumtoxina treatment in adult patients with post-stroke lower limb spasticity. PM and R, 8(9), S279-S279.
Wissel, J., Ganapathy, V., Ma, Y., Ward, A., Borg, J., Ertzgaard, P., Fulford-Smith, A.,& Gillard, P. (2014). OnabotulinumtoxinA improves spasticity related pain in post-stroke patients: Findings from a randomized controlled trial. Annals of Physical and Rehabilitation Medicine, 57, e44-e44.

Shaw, L., Barnes, M., Ford, G., Graham, L., Price, C., Rodgers, H., Shackley, P., Steen, N., &Van Wijck, F. (2009). Final results: from the BoTULS trial: A randomised controlled trial to evaluate the clinical effect of treating post stroke upper limb spasticity with botulinum toxin. International Journal of Stroke, 4, 10.
Shaw, L. C., Price, C., Van Wijck, F., Barnes, M., Graham, L., Ford, G. A., Shackley, P., Steen, I. N., &Rodgers, H. (2009). Botuls: A multi-centre randomised controlled trial to evaluate the clinical effect of Treating upper limb spasticity due to stroke with Botulinum toxin type a. Cerebrovascular Diseases, 27, 42.
Lam, K., Lau, K. K., So, K. K., Tam, C. K., Wu, Y. M., Cheung, G., Liang, K. S., Yeung, K. M., Lam, K. Y., Yui, S., & Leung, C. (2016). Use of botulinum toxin to improve upper limb spasticity and decrease subsequent carer burden in term care residents: a randomised controlled study. Hong Kong Medical Journal = Xianggang Yi Xue Za Zhi, 22, S43-5
Gracies, J.-M., Brashear, A., Mc Allister, P., Walker, H. W., Marciniak, C. M., Gul, F., Edgley, S. R., &Picaut, P. Randomized, double-blind placebo-controlled phase iii study of dysport, abobotulinumtoxina, in the treatment of adults
long- (2014). upper limb spasticity. PM and R, 6(9), S327-S327
S30 Wein, T., Dimitrova, R., Esquenazi, A., Jost, W. H., Ward, A., &Pan, G. (2015). OnabotulinumtoxinA treatment in patients with post-stroke lower limb spasticity: results from a double-blind, placebo-controlled, phase 3 clinical trial. International Journal of Stroke. Conference: 2015 Canadian Stroke Conference. Toronto, ON Canada. Esquenazi, A., Wein, T., Jost, W. H., Ward, A. B., &Kwan, T. (2015). Onabotulinumtoxina treatment in adult patients post-stroke lower limb spasticity: results from a double-blind, placebo-controlled, phase 3 clinical trial. PM and R., S98-S99
T. H., Esquenazi, A., Ward, A. B., Geis, C., Liu, C., Dimitrova, R., Wein, T. H., Ward, A. B., Liu, C., Dimitrova, R., A., Ward, A. B., Geis, C., Liu, C., &Dimitrova, R. (2016). Muscle selection patterns for injection of in adult patients with post-stroke lower-limb spasticity influence outcome: Results from a double-
with Gracies, J. M., Brashear, A., Jech, R., &Picaut, P. (2014). Efficacy and safety of abobotulinumtoxina (dysport) in the
Patel, A. T., Ward, A. B., Geis, C., Jost, W. H., Liu, C., &Dimitrova, R. (2020). Impact of early intervention with onabotulinumtoxinA treatment in adult patients with post-stroke lower limb spasticity: results from the double-blind, placebo-controlled, phase 3 REFLEX study. Journal of Neural Transmission. Wein, T., Esquenazi, A., Jost, W. H., Ward, A., Kwan, T., Pan, G., &Dimitrova, R. (2016). OnabotulinumtoxinA in post-stroke lower limb spasticity: long-term results from a phase 3 study. Stroke. Conference: American Heart Association/American Stroke Association 2016 International Stroke Conference and State-of-the-Science Stroke Symposium Los Angeles, CA United States. Conference Start: 20160216 Conference End: 20160219. Conferenc, 47.
Gracies, J.-M., Lejeune, T., Boyer, F. C., Serdar, K., Marque, P., &sanyi, A. (2015). AbobotulinumtoxinA (Dysport) in the treatment of adults with upper limb spasticity in a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Toxicon, 93, S30-
adult
placebo-controlled phase 3 clinical trial. Movement Disorders, 31(9), S306-S306 conjunta de estudos já incluídos na nossa revisão sistemática
with 7(9),
Nursing
treatment
Wein, Esquenazi, onabotulinumtoxinA
blind, Análise
Kaňovský, P., Elovic, E. P., Munin, M. C., Hanschmann, A., Pulte, I., Althaus, M., Hiersemenzel, R., &Marciniak,
(2021). Sustained efficacy of incobotulinumtoxina repeated injections for upper-limb post-stroke spasticity: A post
analysis. Journal of Rehabilitation Medicine, 53(1), jrm00138-jrm00138. Turkel, C. C., Bowen, B., Liu, J., &Brin, M. F. (2006). Pooled analysis of the safety of botulinum toxin type A in the
treatment of poststroke spasticity. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, 87(6), 786-792.
C. hoc

Wein, T., Ward, A. B., Esquenazi, A., Chapman, M. A., Shi, G., James, L., Thompson, C., &Dimitrova, R. (2014). Effect of onabotulinumtoxinA on patient-related outcomes for lower limb spasticity. Annals of Physical and Rehabilitation Medicine., 57, e46-e46.
Kaňovský, P., Elovic, E. P., Munin, M. C., Hanschmann, A., Pulte, I., Althaus, M., Hiersemenzel, R., &Marciniak, C. (2018). Sustained efficacy of incobotulinumtoxinA in upper-limb poststroke spasticity: Pooled analysis of 2 phase 3 trials.
Marciniak, C., Kanovsky, P., Munin, M. C., Althaus, M., Hanschmann, A., Pulte, I., &Hiersemenzel, R. (2017). Incobotulinumtoxina sustainably improves upper limb spasticity-pooled analysis of two phase 3 trials. PM and R, 9(9),
S159-S160 Shaw, L., Rodgers, H., Price, C., van Wijck, F., Shackley, P., Steen, N., Barnes, M., Ford, G., &Graham, L. (2010).
BoTULS: a multicentre randomised controlled trial to evaluate the clinical effectiveness and cost-effectiveness of treating upper limb spasticity due to stroke with botulinum toxin type A. Health Technology Assessment (Winchester, England), 14(26), 1-113, iii-iv.
Esquenazi (2020). Duration of Symptom Relief Between Injections for AbobotulinumtoxinA (Dysport®) in Spastic Paresis and Cervical Dystonia: Comparison of Evidence From Clinical Studies "Front Neurol. 2020 Sep 25;11:576117.
Rodgers H, Shaw L, Price C, et al. BoTULS trial: a randomised controlled trial to evaluate the clinical effect and cost effectiveness of treating upper limb spasticity due to stroke with botulinum toxin type A. Health Technol Assess 2010; 14: 1-141.
Resumo de congresso de análise conjunta de dados sem a possibilidade de identificação do estudo
James, L. M., Shi, G., Demos, G., Dimitrova, R., &Earl, N. (2013). Onabotulinumtoxina in lower limb spasticity: safety results from a pooled analysis. PM and R., 5(9), S253-S253. https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01024751/full
James, L., Dimitrova, R., Shi, G., Asare, C., &Thompson, C. (2014). Safety profile of repeat onabotulinumtoxina doses of 400u for the treatment of upper limb spasticity. PM and R., 6(9), S303-S303.
Avaliação da escala de Ashworth acima de 4 semanas
dosing of toxin type A for upper limb spasticity following stroke. Neurology, 63(10), 1971-1973. J. M., Vogtle, L., &Brunner, R. C. (2009). A preliminary assessment of the benefits of the addition of botulinum
and Rehabilitation, 90(9), 1453-1461. A., Lira, M., Aguiar, P., Monteiro, L., Vilasbôas, Í., &Melo, A. (2018). Efficacy of physical therapy associated botulinum toxin type A on functional performance in post-stroke spasticity: A randomized, double-blinded,
Prazeres, with controlled trial. Neurology International, 10(2), 7385.
Basumatary, L. (2018). Evaluation of Effectiveness and Safety of Botulinum Toxin Type-A (BTX-A) for Chronic
Post-Stroke Upper Limb Spasticity in Indian Stroke Patients. Movement Disorders, 33, S502-S502. Bhakta, B. B., Cozens, J. A., Chamberlain, M. A., &Bamford, J. M. (2000). Randomized double-blind
trial of botulinum toxin treatment on the disabling effects of severe arm spasticity in stroke. Clinical Rehabilitation, 14, 213. Tao W, Yan D, Li JH, Shi ZH. Gait improvement by low-dose botulinum toxin A injection treatment of the lower limbs in
subacute stroke patients. Phys Ther Sci. 2015;27(3):759-762. Smith, S. J., Ellis, E., White, S., &Moore, A. P. (2000). A double-blind placebo-controlled study of botulinum toxin in
upper limb spasticity after stroke or head injury. Clinical Rehabilitation, 14(1), 5-13.
placebo-controlled
toxin a to a conventional therapy program on the function of people with longstanding stroke. Archives of Physical Medicine
botulinum
Gordon, M. F., Brashear, A., Elovic, E., Kassicieh, D., Marciniak, C., Liu, J., &Turkel, C. (2004).
Repeated
Meythaler,
placebo-
Focal

Análise post-hoc de estudo já incluído com desfechos ou população que não são de interesse
Gracies, J.-M., Jech, R., Valkovic, P., Marque, P., Vecchio, M., Denes, Z., Vilain, C., Delafont, B., &Picaut, P. (2021). When can maximal efficacy occur with repeat botulinum toxin injection in upper limb spastic paresis? Brain
Esquenazi, A., Wein, T. H., Ward, A. B., Geis, C., Liu, C., &Dimitrova, R. (2019). Optimal Muscle Selection for OnabotulinumtoxinA Injections in Poststroke Lower-Limb Spasticity: A Randomized Trial. American Journal of Physical Medicine& Rehabilitation, 98(5), 360-368.
Marciniak, C., McAllister, P., Walker, H., Brashear, A., Edgley, S., Deltombe, T., Khatkova, S., Banach, M., Gul, F., Vilain, C., Picaut, P., Grandoulier, A.-S., &Gracies, J.-M. (2017). Efficacy and Safety of AbobotulinumtoxinA (Dysport) for the Treatment of Hemiparesis in Adults With Upper Limb Spasticity Previously Treated With Botulinum Toxin: Subanalysis From a Phase 3 Randomized Controlled Trial. PM &R: The Journal of Injury, Function, and Rehabilitation, 9(12), 1181- 1190.
O'Dell, M. W., Brashear, A., Jech, R., Lejeune, T., Marque, P., Bensmail, D., Ayyoub, Z., Simpson, D. M., Volteau, M., Vilain, C., Picaut, P., &Gracies, J. M. (2018). Dose-Dependent Effects of AbobotulinumtoxinA (Dysport) on Spasticity and Active Movements in Adults With Upper Limb Spasticity: Secondary Analysis of a Phase 3 Study. PM &R: The Journal of Injury, Function, and Rehabilitation, 10(1), 1-10.
Marciniak, C. M., Brashear, A., Mcallister, P., Rubin, B., Hedera, P., Isaacson, S., Picaut, P., &Gracies, J.-M. (2015). Efficacy and safety of abobotulinumtoxina (Dysport) in adult hemiparetic patients with upper limb spasticity previously treated with botulinum toxins. PM and R. ( Var.Pagings), 7(9), S100-S101.
Marciniak, C., Brashear, A., McAllister, P., Rubin, B., Hedera, P., &Isaacson, S. (2017). Efficacy and safety of abobotulinumtoxina (dysport) in adult hemiparetic patients with upper limb spasticity previously treated with botulinum toxins. Neurorehabilitation and Neural Repair, 31(2), NP13-NP13
Não relata os resultados para o grupo controle ou intervenção
Kanovsky, P., Pulte, I., Grafe, S., &Barnes, M. (2013). Significant and sustained efficacy of incobotulinumtoxinA in upper limb spasticity. Toxicon., 68, 115-116.
Yoo, S. D., Kim, D. W., &Jeong, Y. S. (2010). The efficacy of chemodenervation using botulinum toxin in post stroke spasticity: ultrasonography guidance application. International Journal of Stroke, 5, 309.
Gracies, J.-M., Esquenazi, A., Brashear, A., Edgley, S. R., O'Dell, M., Hedera, P., Rubin, B. S., &Picaut, P. (2016). Efficacy and safety of repeated abobotulinumtoxina injections in adults with lower limb spasticity. PM and R, 8(9), S254- S254.
Burbaud, P., Wiart, L., Dubos, J. L., Gaujard, E., Debelleix, X., Joseph, P. A., Mazaux, J. M., Bioulac, B., Barat, M.,& Lagueny, A. (1996). A randomised, double blind, placebo-controlled trial of botulinum toxin in the treatment of spastic foot in hemiparetic patients. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 61(3), 265-269.
Jacobson, D., Lowing, K., Kullander, K., Rydhberner, B.-M., Ljung, M., &Tedroff, K. (2019). Botulinum toxin-a for chronic pain in spastic cerebral palsy: a randomized placebo-controlled double-blinded trial. Developmental Medicine and Child Neurology, 61, 34--34

Análise e apresentação dos resultados

Foram avaliadas 43 publicações de 41 estudos diferentes, sendo 25 deles referentes à avaliação de membros superiores 4-29 , 13 de membros inferiores 30-43 e 3 de ambos os membros 44-46 . Nos estudos, foram avaliadas quatro TBAs, todas elas disponíveis no Brasil: Botox® (Allergan), Dysport® (Ipsen), Xeomin® (Merz Pharmaceuticals) e Prosigne® (Cristália). A maior parte dos estudos envolveu apenas pacientes adultos com espasticidade secundária a AVC 4-8,10-13,15-18,21,22,24-27,29,31,33,35,40,41,43,46,47 . Outras

condições encontradas foram traumatismo craniano, lesão da medula espinhal, paraplegia espástica hereditária, hipóxia cerebral difusa, tumor e esclerose múltipla. No Quadro F , estão descritas as principais características dos estudos clínicos incluídos divididos por membros avaliados.

Quadro F Características dos estudos clínicos avaliando toxina botulínica do tipo A (TBA) no tratamento da espasticidade em adultos

Autor, ano (registro do estudo)	Número de pacientes randomizados	Condição primária	Toxina avaliada / Nome comercial	Desfechos de interesse avaliados
Membros superiores
Masakado, 2020 (J- PURE; JapicCTI Number: CTI-153029) 12	TBA 400 U: 44; Placebo alta dose: 22 TBA 250 U: 23; Placebo baixa dose: 11	AVC	IncobotulinumtoxinA / Xeomin	- redução do escore EA
Rosales, 2018; ONTIME ; NCT02321436 15	TBA: 28 Placebo: 14	AVC	AbobotulinumtoxinA / Dysport	- redução do escore EA - eventos adversos
Elovic, 2016; Elovic, 2014 (Estudo PURE / NCT01392300 / EudraCT 2010-	Avaliação de segurança: 317 (TBA: 210; Placebo: 107) Análise completa: 259 (TBA: 171; Placebo: 88)	AVC	IncobotulinumtoxinA / Xeomin	- redução do escore EA - evento adverso
Gracies, 2015 (NCT01313299) 28	Intention-to-treat: 238 (TBA 500 U: 80; TBA 1000 U: 79; Placebo:79) Segurança: 243 (TBA 500 U: 81; TBA 1000 U: 81; Placebo: 81)	AVC e traumatismo craniano	AbobotulinumtoxinA / Dysport	- redução do escore EA - qualidade de vida (SF-36 e EQ-5D) - eventos adversos
O´Dell, 2015 14	TBA 500U ou 1000U: 14 Placebo: 9	Traumatismo craniano	AbobotulinumtoxinA / Dysport	- redução do escore EA
Marciniak, 2012 (NCT00661089) 10	TBA: 10; placebo: 11	AVC	OnabotulinumtoxinA / Botox	- redução do escore EA - dor
Wolf, 2012 (IIT- 000121) 21	TBA 100 U: 12; Placebo: 13;	AVC	OnabotuliunumtoxinA / Botox	- qualidade de vida (SIS)
Rosales, 2012 (NCT00234546) 17	TBA: 80; Placebo: 83	AVC	AbobotulinumtoxinA / Dysport	- redução do escore EA - dor - eventos adversos
Lam, 2012 9	TBA: 30; Placebo: 25	Não relatado	AbobotulinumtoxinA / Dysport	- redução do escore EA - dor

Autor, ano (registro do estudo)	Número de pacientes randomizados	Condição primária	Toxina avaliada / Nome comercial	Desfechos de interesse avaliados
Kaji, 2010 (NCT00460564) 6	TBA baixa dose (120U):21; Placebo baixa dose: 11 TBA alta dose (200): 51; Placebo alta dose:26	AVC	OnabotulinumtoxinA / Botox	- redução do escore EA - eventos adversos
Kanovský, 2009 (NCT00465738) 7	TBA:73; Placebo:75	AVC	IncobotulinumtoxinA / Xeomin	- redução do escore EA - eventos adversos
McCrory, 2009 13	TBA: 54; Placebo: 42	AVC	AbobotulinumtoxinA / Dysport	- dor - qualidade de vida (AQoL)
Simpson, 2009 (NCT00430196) 19	TBA intramuscular + placebo oral: 20; Placebo intramuscular + placebo oral: 19	AVC ou traumatismo craniano	OnabotulinumtoxinA / Botox	- redução do escore EA - eventos adversos
De Boer, 2008 25	TBA: 10; Placebo: 11	AVC	OnabotuliunumtoxinA / Botox	- dor
Jahangir, 2007 29	TBA 80 U: 27; Placebo: 25	AVC	OnabotuliunumtoxinA / Botox	- redução do escore EA - qualidade de vida (EQ-5D e EQ-VAS)
Yelnik, 2007 22	TBA 500 U: 15; Placebo: 10.	AVC	Abobotulinumtoxina / Dysport	- redução do escore EA - dor - eventos adversos
Marco, 2007 (RHBESPE/TOXIN- 1) 11	Placebo + transcutaneous electrical nerve Stimulation (TENS): 15 TBA 500U + TENS :16	AVC	AbobotulinumtoxinA / Dysport	- redução do escore EA - dor
Suputtitada, 2005 20	TBA 350 U: 15; TBA 500 U: 15; TBA 1000: 5; Placebo: 15;	AVC, lesão cerebral traumática, lesão da medula espinhal, esclerose múltipla e doenças degenerativas.	Abobotulinumtoxina / Dysport	- redução do escore EA - dor
Kong, 2004 8	TBA: 8; Placebo: 9	AVC	AbobotulinumtoxinA / Dysport	- redução do escore EA

Autor, ano (registro do estudo)	Número de pacientes randomizados	Condição primária	Toxina avaliada / Nome comercial	Desfechos de interesse avaliados
				- dor - eventos adversos
Childers, 2004 24	TBA 90U -baixa dose: 21 TBA 180U -dose média: 23 TBA 360U -alta dose: 21 Placebo: 26	AVC	OnabotulinumtoxinA / Botox	- redução do escore EA - qualidade de vida (SF 36) - dor - eventos adversos
Brashear, 2002 23	TBA: 64; Placebo: 62	AVC	OnabotuliunumtoxinA / Botox	- redução do escore EA
Bakheita, 2001 4	TBA 1000 U: 27; Placebo: 32	AVC	Abobotulinumtoxina / Dysport	- redução do escore EA - eventos adversos
Bakheita, 2000 5	TBA 500U: 22 TBA 1000U: 22 TBA 1500U: 19 Placebo: 19	AVC	AbobotulinumtoxinA / Dysport	- redução do escore EA - eventos adversos
Bhakta, 2000 16	TBA 1000U: 20; Placebo: 20	AVC	Abobotulinumtoxina / Dysport	- redução do escore EA - eventos adversos
Simpson, 1996 18	TBA 75U: 9 TBA 150U: 9 TBA 300U: 9 Placebo: 10	AVC	OnabotulinumtoxinA / Botox	- redução do escore EA
Membros inferiores	Membros inferiores	Membros inferiores	Membros inferiores	Membros inferiores
Diniz, 2021 (SPASTOX / NCT02604186) 30	TBA:27; Placebo:28	Paraplegia espástica hereditária	Prosigne	- dor - eventos adversos
Masakado, 2020 (J- PURE; JapicCTI Number: CTI-153030) 43	TBA: 104; Placebo: 104	AVC	IncobotulinumtoxinA / Xeomin	- redução do escore EA - eventos adversos
Kerzoncuf, 2020 (NCT03405948) 41	TBA 300 U:19; Placebo: 21	AVC	OnabotulinumtoxinA /Botox	- redução do escore EA
Napoli, 2018; Gracies, 2017 (CT01249404) 32,37	TBA 1000 U: 125 TBA 1500U: 128 Placebo: 128	AVC e traumatismo craniano	AbobotulinumtoxinA / Dysport	- redução do escore EA - qualidade de vida (SF-36 e EQ-5D)

Autor, ano (registro do estudo)	Número de pacientes randomizados	Condição primária	Toxina avaliada / Nome comercial	Desfechos de interesse avaliados
				- eventos adversos
Wein, 2018 (NCT01575054 - REFLEX) 35	TBA: 233; placebo: 235	AVC	OnabotulinumtoxinA /Botox	- redução do escore EA - dor
Fietzek, 2014 36	TBA: 26; Placebo: 26	AVC, traumatismo craniano ou hipóxia cerebral difusa	OnabotulinumtoxinA /Botox	- redução do escore EA
Dunne, 2012 (BTOX- 702-8051) 31	TBA 200U: 28 TBA 300U: 28 Placebo: 29	AVC	OnabotulinumtoxinA / Botox	- dor - eventos adversos
Maanum, 2011 (NCT00432055) 42	TBA 50 U: 33; Placebo: 33	Paralisia Cerebral	OnabotulinumtoxinA /Botox	- qualidade de vida (SF-36) - eventos adversos
Kaji, 2010 (NCT00460655) 40	TBA 300U: 58; Placebo: 62	AVC	OnabotulinumtoxinA / Botox	- redução do escore EA - eventos adversos
Gusev, 2008 38	TBA 1000 - 1500 U: 55; Placebo: 51	Esclerose múltipla	Abobotulinumtoxina / Dysport	- dor - eventos adversos
Verplancke, 2005 34	Gesso + solução salina: 12 Gesso + TBA 200U: 12	Traumatismo craniano	OnabotulinumtoxinA / Botox	- redução do escore EA
Pittock, 2003 33	TBA 500 U: 59 TBA 1000 U: 60 TBA 1500 U:60 Placebo: 55	AVC	Abobotulinumtoxina / Dysport	- redução do escore EA - dor - eventos adversos
Hyman, 2000 39	TBA 500U: 21 TBA 1000U: 20 TBA 1500U: 17 Placebo: 16	Esclerose múltipla	Abobotulinumtoxina / Dysport	- redução do escore EA - dor - eventos adversos
Membros superiores + inferiores	Membros superiores + inferiores	Membros superiores + inferiores	Membros superiores + inferiores	Membros superiores + inferiores
Jacobson, 2021 (NCT02434549) 44	TBA: 8; Placebo: 8	Paralisia Cerebral	Abobotulinumtoxina / Dysport	- dor - eventos adversos
Wissel, 2016 (BEST (BOTOX Economic	TBA + tratamento padrão: 139	AVC	OnabotulinumtoxinA / Botox	- dor

Autor, ano (registro do estudo)	Número de pacientes randomizados	Condição primária	Toxina avaliada / Nome comercial	Desfechos de interesse avaliados
Spasticity Trial / NCT00549783) 46	Placebo + tratamento padrão: 134
Richardson, 2000 45	Membro superior: TBA 100 U: 16; Placebo: 16 Membro inferior: TBA 100 U: 11; Placebo: 9	AVC, traumatismo craniano, lesão medular incompleta, tumor, paralisia cerebral e episódios anóxicos.	OnabotuliunumtoxinA / Botox	- redução do escore EA

Notas: AVC: Acidente vascular cerebral; AQoL: Assessment of Quality of Life ; EA: escala de Ashworth; EQ-VAS: EuroQol-visual analogue scales ; EQ-5D: EuroQol 5 Dimensions ; SF-36: Short Form-36 ; SIS: Stroke Impact Scale ; TBA: toxina botulínica do tipo A.

Avaliação do risco de viés

De acordo com o Rob 2.0 1 , para a alteração média da EA, apenas cinco estudos apresentaram risco de viés baixo 6,26,28,35,48 e para a proporção de pacientes que tiveram redução ≥ 1 ponto na EA, apenas três estudos apresentaram risco de viés baixo 26,28,35 . Os demais estudos foram classificados como tendo algumas preocupações ou alto risco de viés atribuídos, principalmente, por não fornecerem informações a respeito do cegamento dos participantes ou dos avaliadores, do processo de randomização, do sigilo de alocação e por não apresentar informações de maneira satisfatória sobre as características basais para ambos os desfechos. Sobre o desfecho dor, parte dos estudos não usou escalas validadas, enquanto para eventos adversos, não ficava clara a forma de mensuração do desfecho. A avaliação completa do risco de viés é apresentada no Material Suplementar 1.

Redução do escore da escala de Ashworth

A avaliação da eficácia foi feita utilizando a EA e sua versão modificada (EAM), instrumentos validados e aceitos para avaliação da espasticidade 49-53 . Para o relato da redução da EA/EAM foram consideradas a redução média do escore na semana 4 em comparação ao valor basal e a proporção de pacientes que tiveram redução de 1 ponto ou mais na escala dentro desse período. Procurou-se avaliar a eficácia em um período curto, por esse motivo, quando o estudo não relatava especificamente os resultados na semana 4, foram coletados os dados das semanas anteriores.

Para a avaliação da redução média do escore da EA/EAM entre a semana 4 e o valor basal, foram avaliados 15 estudos clínicos para os membros superiores ( Figura B ) e seis para os membros inferiores ( Figura C ). As análises de eficácia indicam que a alteração das médias da pontuação na escala EA/EAM foi maior no grupo tratado com TBA em comparação com o placebo: Diferença de média [IC 95%]: 0,80 [0,63; 0,97] para os membros inferiores e 0,27 [0,15; 0,39] para os membros superiores. Para esse desfecho, a certeza da evidência foi considerada baixa para os membros superiores e moderada para os inferiores.

Para ambos os membros, apenas um estudo relatou esse desfecho, o qual apresentou maior redução no grupo que recebeu a TBA em comparação ao placebo (p <0,0001) 45 .

Figura B -Forest plot da diferença média da redução do escore da escala de Ashworth (EA) e da escala de Ashworth modificada (EAM) - Membros Superiores.

	TBA	TBA	Placebo	Placebo	Placebo	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference		Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD Total			WeightIV Random 952 CI	Year	IV, Random, 95% CI
Simpson (TBA 75U) 1996	0.7	0.5		0.2	0.4	10	5.19	0.50 [0.09, 0.91]	1996
Simpson (TBA 150U) 1996	0.8			0.2	0.4	10	3.39		1996
Simpson (TBA 300U) 1996	11	1.1		0.2	0.4	10	3.09	0.90 [0.14,1.66] 1996
Bhakta 2000	1.75	2.15	20	0.12	0.24	17		1.63 [0.68, 2.58]	2000
Brashear 2002			64	0,42	0.52	62	6.69	1.36 [1.16, 1.56]	2002
Childers (TBA 180U) 2004		1.1	23	0.6	0.6	26		0.40[0.11,0.91] 2004
Childers (TBA 360U) 2004	1.5	0.9	21		0.6	26	4.89		2004
Childers (TBA 90U) 2004	1.3	0.9	21	0.6	0.6	26	4.89	0.70 [0.25, 1.15]	2004
Kong 2004	1.38	0.92		0.19	0.44		3.19	1.19 [0,45,1.93] 2004
Jahangir 2007		1.12	27		1.19	25		1.00 [0.37,1.63]	2007
Marco 2007	0.2	0.74	14	0.03	0.59	15	4.59	0.17 [0.32,0.66]	2007
Simpson 2009		1.19	20	0.67	0.91	19	3.59	0.88 [0.22, 1.54]	2009
Kaji {dose alta) 2010			51	0.48	0.67	26		0.57 [0.21,0.93]	2010
Kaji (dose baixa) 2010			21	0.73	1.01	11	3,496	0.15 [0.53,0.83]	2010
Marciniak 2012		1.5 0.93	10		0.74		3.196	1.50 [0.78, 2.22]	2012
Rosales 2012		2.43 0.65	80	1.84	0.74	83		0.59 [0.38,0.80] 2012
Gracies (TBA 1000 U) 2015	1.4	11	79	0.3	0.6	79	6.19	1.10 [0.82, 1.38]	2015
Gracies (TBA 500 U} 2015	1.2		80	0.3	0.6	79	6.29	0.90 [0.64, 1.16]	2015
Elovic 2016	0.9	0.78	171	0.5	0.75	88	6.69		2016
Rosales 2018	1.27	0.9	28	0.26	0.82	14	4.29	1.01 [0.47,1.55]	2018
Masakado (TBA alta dose) 2020	1.35	0.99	44	0.53	0.8	22		0.82 [0.38, 1.26] 2020
Masakado (TBA baixa dose) 2020	1.12	0.85	23	0.28	0,47	11		0.84 [0.40, 1.28] 2020
Total (95% CI)		831				679	100.0%	0.80 [0.63,0.97]
Test for overall effect Z=9.14 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z=9.14 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z=9.14 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z=9.14 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z=9.14 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z=9.14 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z=9.14 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z=9.14 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z=9.14 (P < 0.00001)		Favours [control] Favours [experimental]

TBA: Toxina Botulínica do Tipo A. Para os estudos que apresentam os resultados por região do corpo de aplicação, foram selecionados os resultados com os maiores valores basais na escala de Ashworth 8,10,16,18,19,23,24,29 . Dois estudos foram excluídos da análise por não possuírem informação suficiente para a imputação de dados 9,20 .

Figura C Forest plot da diferença média da redução do escore da escala de Ashworth (EA) e da escala de Ashworth modificada (EAM) - Membros Inferiores.

	TBA	TBA	TBA	Placebo	Placebo	Placebo	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight	IVRandom 951 CI	Year	IV Random 95% CI
Verplancke 2005		1.24	12	1.2	0.98	12		-0.20 [1.09, 0.69]	2005
Kaji 2010	0.88	0.69	58	0.43	0.72	62	16.1%	0.45 [0.20, 0.70]	2010
Fietzek 2014	0.43	0.96	26	0.01	1.09	26		0.42 [0.14,0.98]	2014
Napoli (1OOOU) 2018	0.6	0.86	125	0.5	0.87	128	20.1%	0.10 [0.11,0.31]	2018
	0.8	0.58	128	0.5	0.87	128	24,49	0.30 [0.12, 0.48]	2018
Wein 2018	0.81	0.87	233	0.61	0.84	235		0.20 [0.05,0.35]	2018
Kerzoncuf 2020	0.8	0.94	19	0.16	0.76	21	4.7%	0.64 [0.11,1.17]	2020
Total (95% CI)			601			612	100.090	0.27 [0.15,0.39]
Test for overall effect: Z= 4.35 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.35 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.35 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.35 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.35 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.35 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.35 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.35 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.35 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.35 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.35 (P < 0.0001)

TBA: Toxina Botulínica do Tipo A. Para o estudo que apresenta os resultados por região do corpo de aplicação, foi incluído na meta-análise o resultado com o maior valor basal na escala de Ashworth 41 . Um estudo foi excluído da análise por não possuir informação suficiente para a imputação de dados 43 e outro por ter reportado valores muito superiores e irreais da escala de Ashworth 39 .

Assim como a redução na média da EA/EAM, a proporção de pacientes que tiveram redução de 1 ponto ou mais na escala de EA/EAM foi maior no grupo que fez uso da TBA em comparação ao do placebo: (i) membros superiores (n=7 estudos; Figura D ): Risco relativo (RR) 1,60 [IC 95%: 1,22; 2,08] (Certeza da evidência baixa); (ii) membros inferiores (n=2 estudos, Figura E ): RR [IC 95%] de 2,32 [1,30; 4,14] (Certeza da evidência baixa). Os estudos que avaliaram os membros superiores e inferiores de forma conjunta não relataram esse desfecho

Figura D Forest plot da proporção de pacientes que tiveram redução de 1 ponto ou mais na escala de Ashworth (EA) e na escala de Ashworth modificada (EAM) - Membros Superiores.

	Experimental	Experimental	Control	Control		Risk Ratio		Risk Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H Random 951 CI
Bakheit (TBA 1000 U) 2000	20	22	13	19	8.79	1.33 [0.95, 1.85]
	15		13	19	8.39	1.15 [0.79, 1.69]
Bakheit (TBA 500U) 2000	20		13	19	8.79	1.33 [0.95, 1.85]
Bakheita 2001	22		22	32	9.0%	1.19 [0.88, 1.59]
Elovic 2016	119	1	33	88	9.0%	1.86 [1.39, 2.47]
Gracies (1000 U) 2015	62		18		8.09	3.44 [2.26, 5.25]
Gracies (500 U) 2015	59		28	79	8.09	3.24 [2.11, 4.96]
Kanovsky 2009	50			73	8.79	1.85 [1.32, 2.60]
0'Dell 2015					3.0%	2.89 [0.80, 10.44]
Suputtitada (TBA 1000 U) 2005				15	8.89	1.09 [0.79, 1.50]
Suputtitada (TBA 350 U) 2005	15			15	9.496	1.15 [0.91 , 1.44]
Suputtitada (TBA 500 U) 2005	15			15		1.15 [0.91 , 1.44]
Yelnik 2007				10	0.9%	15.00 [0.97 , 231.84]
Total (95% CI)		552		472	100.09	1.60 [1.22, 2.08]
Total events	418		198
Test for overall effect Z= 3.46 (P = 0.0005)	Test for overall effect Z= 3.46 (P = 0.0005)	Test for overall effect Z= 3.46 (P = 0.0005)	Test for overall effect Z= 3.46 (P = 0.0005)	Test for overall effect Z= 3.46 (P = 0.0005)	Test for overall effect Z= 3.46 (P = 0.0005)	Test for overall effect Z= 3.46 (P = 0.0005)	0.01	100 Favours [control] Favours [experimental]

TBA: Toxina Botulínica do Tipo A. Para o estudo que apresenta os resultados por região do corpo de aplicação, foi selecionado o resultado com o maior número de pacientes 7 .

Figura E -Forest plot da proporção de pacientes que tiveram redução de 1 ponto ou mais na escala de Ashworth (EA) e na escala de Ashworth modificada (EAM) - Membros Inferiores.

TBA: Toxina Botulínica do Tipo A.

Study or Subgroup	TBA Events Total	TBA Events Total	Placebo Events Total	Placebo Events Total	Weight	Weight	Risk Ratio Year	Risk Ratio M-H, Random, 959 CI
Pittock (TBA 500U) 2003	23	57		55	22.38	2.77 [1.36, 5.67] 2003
Pittock (TBA 1000 U) 2003	23	58		55	22.39	2.73 [1.33, 5.57] 2003
Pittock (TBA 1500U) 2003	31	59		55	22.9%	2003
Wein 2018	121	233	91	235	32.48	3.61 [1.82, 7.17] 1.34 [1.09, 1.64] 2018
Total (95% CI)		407		400		2.32 [1.30,4.14]
Total events	198		115
Heterogeneity: Tau?= 0.26; Chi? = 13.43, df = 3 (P = 0.004);F = 789	Heterogeneity: Tau?= 0.26; Chi? = 13.43, df = 3 (P = 0.004);F = 789	Heterogeneity: Tau?= 0.26; Chi? = 13.43, df = 3 (P = 0.004);F = 789	Heterogeneity: Tau?= 0.26; Chi? = 13.43, df = 3 (P = 0.004);F = 789	Heterogeneity: Tau?= 0.26; Chi? = 13.43, df = 3 (P = 0.004);F = 789	Heterogeneity: Tau?= 0.26; Chi? = 13.43, df = 3 (P = 0.004);F = 789	0.01	0.1	100
Test for overall effect Z= 2.85 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.85 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.85 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.85 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.85 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.85 (P = 0.004)		Favours [control]	Favours [experimental]

Redução da dor associada à espasticidade

No Quadro G , estão descritos os ECR que avaliaram a dor associada à espasticidade. Diferentes instrumentos e tempo de avaliação foram utilizados, impossibilitando a realização de meta-análise dos dados. Por esse motivo, os resultados foram relatados de forma descritiva.

Dos estudos que avaliaram os membros superiores, seis relataram diferença estatisticamente significativa na redução de dor, favorecendo a TBA em comparação ao placebo 8-10,13,24,25 . Três estudos relataram diferença não estatisticamente significativa entre os grupos 11,17,22 e um descreveu uma redução numericamente superior da dor no grupo TBA, sem tratamento estatístico do resultado 20 . Para os membros inferiores, houve uma maior redução da dor em pacientes do grupo TBA em comparação ao placebo em dois estudos 31,38 . Dois estudos não encontraram diferença estatisticamente significativa entre os grupos TBA e placebo 30,35 e outros dois não fizeram nenhuma análise de inferência, sendo que um demonstrou maior proporção de pacientes sem dor no grupo da TBA 33 e um maior proporção sem dor no grupo do placebo 39 .

Para os estudos que avaliaram tanto os membros superiores quanto inferiores, um estudo encontrou superioridade da TBA na redução da dor 46 e outro não encontrou diferença entre os grupos 44 .

Quadro G Avaliação da redução da dor associada a espasticidade após o tratamento com toxina botulínica do tipo A (TBA) em comparação a placebo

Autor, ano	Escala utilizada	Resultados
Membro Superior	Membro Superior	Membro Superior
Lam, 2012 9	Pain Assessment in Advanced Dementia (PAINAD) Scale a (escala numérica 0 a 10) Avaliação: Semanas 2, 6, 8, 12, 16, 20 e 24	Os pacientes no grupo de tratamento tiveram uma melhora significativa na pontuação PAINAD em repouso na semana 6. No entanto, não houve diferença significativa na mudança entre os dois grupos nas 24 semanas do estudo. Diferença média entre grupos na mudança da linha de base (IC 95%): Semana 6 - dor no descanso: 1,27 [0,21; 2,34], p=0,02 Semana 6 - dor em cuidados básicos: -0,11 (-1,45; 1,24) p=.874 Semana 24 - dor no descanso: 1,20 (-0,08; 2,48); p=0,065 Semana 24 - dor em cuidados básicos: 0,03 (-1,56; 1,62), p=0,972
Marciniak, 2012 (NCT00661089) 10	McGill Pain Questionnaire - Short Form b e questionário diário sobre dor (pior dor, melhor dor, dor para se vestir e dor interferindo no sono) Diferença de 2 pontos foi considerada clinicamente significativa Avaliação: semanas 2, 4 e 6	Aredução dos descritores de dor avaliados pelo Questionário de Dor McGill não foi estatisticamente significativa na comparação entre os grupos: Média (SD) Semana 2 - TBA: -1.60 (-7,42 a 4,22) vs Placebo: -2,09 (- 6,83 a 2,64), p=0,884 Semana 4 - TBA: - 1,00 (-6,85 a 4,85) vs Placebo: -2.00 (- 6,71 a 2,71), p= 0,766 Semana 6 - TBA: -3,80 (-11,33 a 3,73) vs Placebo: -2,27 (- 8,09 a 3,55) No questionário diário sobre dor, não houve, também,
Rosales, 2012 (NCT00234546) 17	Escala visual analógica (EVA; 0-100 mm) Avaliação: semanas 2, 4, 8, 12 e 24	Embora nem todos os participantes tenham relatado dor (placebo: 34/83; TBA: 40/80), os participantes que receberam a TBA relataram reduções na dor relacionada à espasticidade em comparação com o valor basal ao longo do estudo, e isso foi significativamente maior do que o placebo nas semanas 4 e 24. Redução da dor TBA vs Placebo - diferença (IC 95%) f : Semana 2: -3,50 (-9,43, 2,43); Semana 4: -7,87 (-13,28, -2,46); Semana 8: -5,84 (-12,61, 0,94); Semana 12: -5,93 (-12,63, 0,77); Semana 24: -7,15 (-13,76, -0,54).
McCrory, 2009 13	Escala visual analógica (EVA; 0- 100mm) Avaliação: semanas 8, 12, 20 e 24	Menos da metade dos pacientes relatou dor significativa. O tratamento com TBA não mostrou melhora significativa na dor em comparação com o placebo. Diferença entre TBA vs placebo (IC 95%): Semana 8: 5,07 (-10,9, 21,0); p=0,53 Semana 20: 10,14 (-8,1; 27,4); p=0,25

Autor, ano	Escala utilizada	Resultados
		Uma subanálise da mudança no escore de dor em movimento foi conduzida apenas para aqueles com uma classificação de dor ≥ 25 em movimento no início do estudo (n = 40). Dentro deste subconjunto, ambos os grupos mostraram redução significativa nos níveis de dor nas semanas 8 e 20. Foi observada diferença estatisticamente significativa entre os grupos na semana 12, mas não nas semanas 8 e 20. Destaca-se, porém, que aqueles tratados com TBA tiveram níveis significativamente mais elevados de dor ao movimento no início do estudo e isso pode ser responsável pela redução da dor relativamente maior neste grupo. Os dados não são relatados pelos autores.
De Boer, 2008 25	Escala visual analógica (EVA; 0- 100mm). Avaliação: semanas 6 e 12	Ao final do período de acompanhamento, observou-se melhora média da redução do escore de dor EVA (p = 0,08). No entanto, não houve diferença estatisticamente significativa entre a TBA e o placebo (p= 0,61)
Marco, 2007 (RHBESPE/TOXIN- 1) 11	Escala visual analógica (EVA; 0- 100mm) c Clinicamente significativa: 33,3 mm Avaliação: semana 1 e meses 1, 3 e 6 (ao imobilizar o ombro)	A TBA é mais eficaz do que o placebo na redução da dor. A redução na EVA foi observada nos dois grupos na primeira semana, sendo que a magnitude dessa diminuição foi maior no grupo da TBA em comparação com o grupo do placebo. Os valores da EVA continuaram nos meses subsequentes (primeiro, terceiro e sexto) para os dois grupos, com uma diferença estatisticamente significativa entre eles (p = 0,035). EVA - média (DP): Antes da infiltração: TBA:76,4 (15,6) vs Placebo:70,1 (15,3) Semana 1- TBA: 44,4 (25,9) vs Placebo: 59.3 (21.0) Mês 1- TBA:38,7 (27,0) vs Placebo: 60,1 (22,1) Mês 3 - TBA: 35,4 (25,3) vs Placebo: 56,7 (23,4) Mês 6 - 30,1 (26,9) vs Placebo: 48,3 (29,4) Efeitos de interação: 0,035
Yelnik, 2007 22	Escala verbal (0 a 10 pontos) Avaliação: semana 4	Houve melhora da dor no período observado após a administração da TBA, enquanto mudanças mínimas pós- tratamento foram observadas no grupo do placebo. A melhora da dor apareceu logo na semana 1 e foi significativamente diferente na semana 4. Redução na escala de dor (mediana): Semana 1 - TBA: -2,8 vs Placebo: -1,3; p=0,234 Semana 2: TBA: -3,6 vs Placebo: -1,6; p=0,098 Semana 4: TBA: -4,0 vs Placebo: -1,0; p=0,025

Autor, ano	Escala utilizada	Resultados
Suputtitada, 2005 20	Escala visual analógica (EVA; 0 -10) Avaliação: semanas 2, 4, 8, 16 e 24	No grupo que foi tratado com TBA, houve maior redução da média de EVA em comparação ao placebo. Redução média do EVA (DP): 4 semanas - TBA 350 U: -4,1 vs TBA 500 U: -5,6 vs TBA 1000: -8,4 vs Placebo: -0,5 8 semanas - TBA 350 U: -5,27 (3,06) vs TBA 500 U: -7,93 (2,73) vs TBA 1000: -9,20 (1,10) vs Placebo: -0,87 (0,64)
Childers, 2004 24	Escala de frequência de dor de 5 pontos (0, nunca; 4, constante), uma escala de gravidade de dor de 5 pontos (0, nenhuma; 4, muito grave, intolerável)	Apenas 27% (25/91) dos indivíduos indicaram que sentiam dor na avaliação inicial (basal). Os escores médios de frequência de dor no início do estudo eram baixos, variou de 1,0 (ocorre às vezes) no placebo e grupo de TBA 90U, para 1,3 nos grupos TBA 180 U e TBA 360 U. Os escores de intensidade basal variaram de 1,3 (dor leve) no grupo de TBA90 Upara 1,5 nos grupos TBA180 U e TBA 360 U. Não foi observada diferenças significativas na frequência e intensidade entre os grupos. Os dados não são relatados pelos
Kong, 2004 8	Escala visual analógica (EVA; 0 - 10) Diferença de 2 pontos foi considerada como clinicamente significativa Avaliação: semanas 4, 8 e 12	Após a injeção, houve redução na pontuação da EVA em ambos os grupos em todos os períodos de acompanhamento. Nenhuma diferença estatística pôde ser detectada entre os dois grupos: Mediana (IQ) Semana 4 - TBA: -2,0 (-2,0 a -1,0) vs Placebo: - 3,0 (-4,0 a - 1,3), p=0,21 Semana 8 - TBA: -2,0 (-1,5 a 3,0) vs Placebo: -2,0 (-5,4 a 1,3), p=0,48 Semana 12 - TBA: -3,0 (-3,5 a -0,5) vs Placebo: -2,0 (-4,0 a -1,8), p=0,50
Membro Inferior	Membro Inferior	Membro Inferior
Diniz, 2021 (SPASTOX / NCT02604186) 30	Brief Pain Inventory (BPI) d , que foi separado em 2 domínios: intensidade da dor (BPI-S; intervalo, 0 - 10) e interferência da dor (BPI-I; intervalo 0 - 10) Avaliação: semana 8	Não houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo TBA em comparação ao placebo: BPI-S pré vs pós-média (DP): TBA: 1,76 ± 2,35 vs 1,58 ± 2,32 / Placebo: 1,81 ± 2,20 vs 1,56 ± 2,16, p=0,83 BPI-I pré vs pós-média (DP): TBA: 1,29 ±2,21 vs 1,16 ± 2,22 / Placebo: 1,10±1,66 vs 1,13±1,92; p= 0,75
Wein, 2018 (NCT01575054 - REFLEX) 35	Escala de 11 pontos: 0 (sem dor) a 10 (a pior dor que se pode imaginar) nas últimas 48 horas durante caminhada	Sem diferenças significativas entre os grupos de tratamento em qualquer momento da fase duplo-cega do estudo. Os autores não relatam os resultados.

Autor, ano	Escala utilizada	Resultados
Dunne, 2012 (BTOX-702-8051) 31	Escala visual analógica (EVA; 0- 100mm) e Avaliação: 12 semanas	Houve diferença estatisticamente significativa da melhora da dor em 20% no grupo TBA em comparação ao do placebo: Melhora da dor em 20% em 12 semanas - TBA:8/14 vs Placebo:1/8; p=0,02
Gusev, 2008 38	A intensidade da dor na coxa foi avaliada pedindo aos pacientes que classificassem o grau de dor associado a espasticidade em ambas as coxas em repouso de acordo com uma escala de quatro pontos [0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado e 3 = forte].	Aproporção de respondentes foi maior no grupo da TBA em comparação ao do placebo: Perna direita - Semana 4: TBA x placebo: p=0,092; Semana 8: TBA x placebo: p=0,008; Semana 12: TBA x placebo: p = 0,013; Perna esquerda: Semana 4: TBA 1000 - 1500 U x placebo: p=0,027; Semana 8: TBA1000-1500 U x placebo: p=0,008; Semana 12: TBA1000-1500 U x placebo: p=0,008
Pittock, 2003 33	Avaliação semanas 4, 8 e 12 Uma avaliação subjetiva da dor no joelho, perna, tornozelo ou pé foi pontuada em uma escala de 4 pontos [sem dor (0), dor leve (1), dor moderada (2), dor intensa (3)]. A pontuação geral foi a soma das pontuações de cada articulação. Avaliação: semanas 4, 8 e 12	No início do estudo, os escores de dor foram significativamente maiores naqueles que receberam a TBA 1.000 U e TBA 1.500 Uemcomparação com o placebo. Nos grupos tratados com TBA, uma redução na dor foi registradaemcadamomento, compoucamudançaobservada no grupo placebo. As maiores reduções foram observadas em 8 semanas na TBA 1.000 unidades, mas também na TBA 1.500 unidades na semana 4 e na 12. Proporção de pacientes que tiveram redução da dor - n (%) Semana 4 - TBA 500: 14 (24%) vs TBA 1000: 23 (38%) vs TBA 1500: 20 (33%) vs Placebo: 11 (20%) Semana 8 - TBA 500: 20 (34%) vs TBA 1000: 25 (42%) vs TBA 1500: 23 (38%) vs Placebo: 10 (18%) Semana 12 - TBA 500: 18 (31%) vs TBA 1000: 22 (37%) vs TBA 1500: 17 (28%) vs Placebo: 10 (18%)
Hyman, 2000 39	Escala de quatro pontos (ausente, leve, moderado e forte) Avaliação: semanas 2, 4, 8 e 12	A proporção de pacientes sem dor aumentou para todos os grupos na semana 4 emcomparação coma semana 0. Embora a maior melhora tenha sido no grupo do placebo, as proporções de pacientes sem dor na semana 4 foram semelhantes para todos os grupos. Proporção de pacientes sem dor na perna - n (%): Semana 0 - TBA 500 U: 11 (52%) vs TBA 1000 U: 6 (30%) vs TBA 1500 U: 7 (41%) vs Placebo: 3 (19%)

Autor, ano	Escala utilizada	Resultados
		Semana 4 - TBA 500 U: 11 (61%) vs TBA 1000 U: 7 (41%) vs TBA 1500 U: 11 (65%) vs Placebo: 10 (67%)
Os dois membros	Os dois membros	Os dois membros
Jacobson, 2021 (NCT02434549) 44	BPI , Brief Pain Inventory-Short Form d - avaliou o número de respondentes ao tratamento (definido como uma redução da pontuação de interferência média de ≥1 no BPI) Avaliação: semana 6 e 10	Não houve diferenças significativas entre os grupos na interferência da dor (conforme avaliado com o BPI) 10 semanas após o tratamento. Os resultados não foram relatados pelos autores.
Wissel, 2016 (BEST (BOTOX Economic Spasticity Trial / NCT00549783) 46	Escala de avaliação numérica de dor de 11 pontos (0 = sem dor a 10 = dor tão forte quanto pode ser imaginada) Avaliação: semana 12	Na semana 12, a redução média da dor em relação ao início do estudo foi maior no grupo TBA em comparação ao placebo. Redução média em relação a linha de base Placebo + tratamento padrão: -0,13 [IC 95% -0,51; 0,24] TBA + tratamento padrão: -0,77 [IC 95% -1,14; -0,40]; P< 0,05

DP: desvio padrão; TBA: toxina botulínica do tipo A; EVA= Escala Visual Analógica a) Lam (2012); utilizou a Pain Assessment in Advanced Dementia (PAINAD) scale , publicada por Warden V. et al. (2003) 54 ; b) Marcianiak (20122): utilizou The short-form McGill pain questionnaire , publicado por Melzack R. (1987) 55 ; c) Marco (2007): utilizou a escala visual publicada por Collins et al. (1997) 56 ; d) Diniz (2021) e Jacobson (2021): utilizou o Brief Pain Inventory (BPI) publicado por Ferreira et al (2011) 57 ; e) Dunne (2012): utilizou a escala visual analógica publicada por Farrar, et alI (2001) 58 ; f) Rosales, 2012 17 : Semana 2: não estatisticamente significativas; Semana 4: p=0,0043; Semana 8: não estatisticamente significativas; Semana 12: não estatisticamente significativas; Semana 24: p=0,340.

Melhora da qualidade de vida relacionada à saúde

Dos sete estudos que avaliaram a qualidade de vida, apenas um deles demonstrou melhora significativa entre os grupos TBA e placebo 24 . Essa melhora, no entanto, foi observada apenas no domínio que avalia aspectos sociais do Short Form36 (SF36). No Quadro H , estão descritos os instrumentos utilizados por cada estudo, bem como seus resultados. Assim como na avaliação da dor, não foi possível realizar a meta-análise dos dados, uma vez que foram utilizados diferentes instrumentos e tempos de avaliação.

Quadro H Avaliação da melhora da qualidade de vida após o tratamento com toxina botulínica do tipo A (TBA) em comparação a placebo

Autor, ano	Instrumento utilizado	Resultados encontrados
Membro Superior

Autor, ano	Instrumento utilizado	Resultados encontrados
Gracies, 2015 (NCT01313299) 28	SF-36 e EQ-5D	Foi relatado que os subescores de qualidade de vida (SF-36 e EQ- 5D) no final do estudo ou retirada precoce permaneceram inalterados em cada um dos três grupos. Não houve, também, diferença estatisticamente significativas entre os grupos. Média (SD): SF-36 (componente mental): Placebo: 1,28 (8,67) TBA 1000 U: -0,00 (11,06); p=0,8720 TBA 500 U: 0,48 (91,2); p=0,9406 SF-36 (componente físico): Placebo: 1,77 (7,53) TBA 500 U: 0,68 (6,03); p=0,1878 TBA 1000 U: 1,16 (6,01); p=0,7696 EQ-5D VAS Placebo: 2,0 (19,6) TBA 500 U: 2,4 (18,9), p=0,8102 TBA 1000 U: 2,9 (15,9), p=0,4536
Wolf, 2012 (IIT- 000121) 21	Stroke Impact Scale (SIS) Avaliação: 24 meses	Não foram observadas diferenças entre os grupos para nenhum dos domínios do SIS: Função manual: P=0,89; Domínio físico; p=0,86; Recuperação da mão: p=0,09. Domínios de força; p=0,40.
McCrory, 2009 13	AQoL	Não foi observada diferença entre grupos em comparação aos resultados basais: -0,03 [IC 95% -0,09; 0,02]; p=0,27
Jahangir, 2007 29	EQ-5D e EQ-VAS Avaliação: semanas 4 e 12	Tanto os pacientes do grupo TBA, quanto do placebo tiveram melhora nas pontuações medianas do EQ-5D e VAS em todas as visitas de acompanhamento emcomparação comos valores basais. No entanto, não houve mudanças significativas entre os grupos em todas as visitas de acompanhamento. Mediana (Q1, Q3): TBA - EQ-5D: Semana 0 - TBA: 0,205 (0,205; 0,682) vs Placebo: 0,364 (0,205;

AQoL: Assessment of Quality of Life ; EQ-VAS: EuroQol-visual analogue scales ; EQ-5D: EuroQol 5 Dimensions ; SF-36: Short Form -36.

Autor, ano	Instrumento utilizado	Resultados encontrados
		Semana 12 - TBA: 70 (55; 80) vs Placebo: 60 (45; 80); p=0,363
Childers, 2004 24	SF-36 Avaliação: semana 6	A única melhora significativa em comparação com placebo foi no grupo TBA 90U, na semana 6 na seção de funcionamento social (Média [SD]: 20,8 [34,0] vs. -10,0 [24,2]; p=0,002). Uma relação dependente da dose não foi observada. Mudança média em comparação aos resultados basais: Placebo: -10,0 (24,2) TBA 90U: 20,8(34,0) TBA 180U: -5,1 (42,7) TBA 360U: -4,4 (27,9)
Membro inferior
Napoli, 2018; Gracies, 2017 (CT01249404) 32,37	SF-36 EQ-5D	Não relatam os resultados, só mencionam que não houve diferença dos resultados em comparação aos valores basais.
Maanum, 2011 (NCT00432055) 42	SF-36 Avaliação: 8 semanas	Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Média ajustada (IC 95%) - diferença entre os grupos: Capacidade funcional: -1,2 (-7,6 a 5,2) Limitação por aspectos físicos: -11,6 (-29,1 a 5,9) Dor: -4,4 (-12,9 a 4,2) Estado geral de saúde: -4,7 (-11,8 a 2,4) Vitalidade: -0,27 (-7,8 a 7,7) Aspectos sociais: 3,4 (-4,0 a 10,9) Aspectos emocionais: 5,7 (-8,1 a 19,5) Saúde mental: 1,4 (-4,4 a 7,2)

Frequência de eventos adversos

O risco de apresentar algum evento adverso foi maior no grupo do TBA quando comparado ao placebo apenas para a análise dos membros superiores ( Figura F ): Risco relativo (RR): 1,15 [IC 95%: 1,02; 1,30]. Para os membros inferiores, não houve diferença entre os grupos ( Figura G ): RR: 1,18 [IC 95% 0,99; 1,41] e o risco de apresentar algum evento adverso grave não diferiu entre os grupos TBA e placebo nem para os membros superiores (RR: 1,51 [IC 95% 0,94;2,42]), nem para os membros inferiores (RR: 0,88 [IC 95% 0,50; 1,57]). Apenas um estudo que avaliou ambos os membros apresentou dados de eventos adversos, sendo que o grupo do placebo apresentou maior frequência que o grupo da TBA (Eventos adveros graves - TBA: 75%; Placebo: 88%) 44 . Para todas as avaliações, a certeza da evidência foi considerada baixa.

Figura F Forest plot da frequência de eventos adversos (total e graves) - Membros Superiores TBA: Toxina Botulínica do Tipo A.

	TBA	TBA	Placebo	Placebo		Risk Ratio	Risk Ratio	Risk Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random, 959 CI	Year	M-H, Random, 959 CI
1.1.1 Eventos Adversos (Total)	1.1.1 Eventos Adversos (Total)	1.1.1 Eventos Adversos (Total)	1.1.1 Eventos Adversos (Total)	1.1.1 Eventos Adversos (Total)	1.1.1 Eventos Adversos (Total)	1.1.1 Eventos Adversos (Total)	1.1.1 Eventos Adversos (Total)
Bakheit 2000	25	63		19	4.0%	0.94 [0.51, 1.73]	2000
Bhakta 2000		20			0.79	0.85 [0.20, 3.67]	2000
Bakheita 2001	16	27	20	32	8.79	0.95 [0.63, 1.43]	2001
Childers 2004	54	65	17	26		1.27 [0.94, 1.72]	2004
Kong 2004		16		16	1.69	1.20 [0.46, 3.15]	2004
Yelnik 2007		10			0.6%	1.50 [0.32, 7.14]	2007
Kanovsky 2009		73	20		5.49	1.08 [0.64, 1.82]	2009
McCrory 2009	26	54	26		16.1%	1.08 [0.80, 1.46]	2009
Simpson 2009		20	10		3.1%	0.76 [0.38, 1.51]	2009
Kaji 2010		72	26	37	10.19	0.78 [0.53, 1.15]	2010	4
Rosales 2012	48	80		83	16,0%	1.38 [1.02, 1,.87]	2012
		12		13	1.0%	1.81 [0.55, 5.98]	2012
Gracies 2015		162	21	81		67 [1.11 , 2.51]	2015
Elovic 2016		210	18	107	6.1%	1.33 [0.81 2.17]	2016
Rosales 2018		28		14		00 [0.36, 2.76]	2018
Subtotal (953 CI)		912		591		1.15 [1.02, 1.30]
Total events	382		214
Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 13.20, df = 14 (P = 0.51);	= 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 13.20, df = 14 (P = 0.51);	= 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 13.20, df = 14 (P = 0.51);	= 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 13.20, df = 14 (P = 0.51);	= 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 13.20, df = 14 (P = 0.51);
Childers 2004	12	65		26	16.2%	1.60 [0.49, 5.21]	2004
Kaji 2010		72		37	5.1%	2.57 [0.31 , 21.20]	2010
Rosales 2012	18	80	13	83	54.5%	1.44 [0.75, 2.74]	2012
Gracies 2015		162		81	12.29	1.00 [0.26, 3.90]	2015
Elovic 2016		210		107		1.78 [0.38, 8.44]	2016
Rosales 2018		28	2	14	2.7%	3.62 [0.20, 65. .60]	2018
Subtotal (959 CI)		617		348	100.090	1.51 [0.94,2.42]
Total events 51 22 Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.03, df = 5 (P = 0.96); /7 = 0%	Total events 51 22 Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.03, df = 5 (P = 0.96); /7 = 0%	Total events 51 22 Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.03, df = 5 (P = 0.96); /7 = 0%	Total events 51 22 Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.03, df = 5 (P = 0.96); /7 = 0%	Total events 51 22 Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.03, df = 5 (P = 0.96); /7 = 0%	Total events 51 22 Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.03, df = 5 (P = 0.96); /7 = 0%	Total events 51 22 Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.03, df = 5 (P = 0.96); /7 = 0%	Total events 51 22 Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.03, df = 5 (P = 0.96); /7 = 0%
								0.01 Favours [experimental] Favours [control]

Figura G Forest plot da frequência de eventos adversos (total e graves) - Membros Inferiores

	TBA	TBA	Placebo	Placebo		Risk Ratio	Risk Ratio	Risk Ratio
	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H,Random, 959 CI	Year
1.1.1 Eventos adversos (Total)	1.1.1 Eventos adversos (Total)	1.1.1 Eventos adversos (Total)	1.1.1 Eventos adversos (Total)	1.1.1 Eventos adversos (Total)	1.1.1 Eventos adversos (Total)	1.1.1 Eventos adversos (Total)	1.1.1 Eventos adversos (Total)
Hyman 2000	32	58	10	16	10.59	0.88 [0.57 1.38]	2000
Pittock 2003	52	174	16	55	9.7%	1.03 [0.64 65]	2003
Gusev 2008	29	54	14	51	8.79	1.96 [1.17, 3.26]	2008
Kaji 2010	26	58	27	62	12.0%	1.03 [0.69, 1.54]	2010
Maanum 2011		32		33	3.79	1.33 [0.56, 3.13]	2011
Dunne 2012	11			29	5.29	0.54 [0.27_ 09]	2012
Wein 2018	95	231	8	233	20.59	1.20 [0.95, 52]	2018
Masakado 2020	32	67		33		1.31 [0.78, 2.20]	2020
Napoli 2020	107	255		130		1.33 [0.99, 1.78]	2020
Diniz 2021	14	51		51		2.00 [0.88, 4.54]	2021
Subtotal (959 CI)		1034		693	100.096	1.18 [0.99, 1.41]
Total events	407		225
Heterogeneity: Tau?= 0.02; Chi? = 13.55 Test for overall effect: Z = 85 (P = 0.06)	Heterogeneity: Tau?= 0.02; Chi? = 13.55 Test for overall effect: Z = 85 (P = 0.06)	Heterogeneity: Tau?= 0.02; Chi? = 13.55 Test for overall effect: Z = 85 (P = 0.06)	Heterogeneity: Tau?= 0.02; Chi? = 13.55 Test for overall effect: Z = 85 (P = 0.06)	Heterogeneity: Tau?= 0.02; Chi? = 13.55 Test for overall effect: Z = 85 (P = 0.06)	Heterogeneity: Tau?= 0.02; Chi? = 13.55 Test for overall effect: Z = 85 (P = 0.06)	Heterogeneity: Tau?= 0.02; Chi? = 13.55 Test for overall effect: Z = 85 (P = 0.06)	Heterogeneity: Tau?= 0.02; Chi? = 13.55 Test for overall effect: Z = 85 (P = 0.06)
1.1.2 Eventos adversos (grave)	1.1.2 Eventos adversos (grave)	1.1.2 Eventos adversos (grave)	1.1.2 Eventos adversos (grave)	1.1.2 Eventos adversos (grave)	1.1.2 Eventos adversos (grave)	1.1.2 Eventos adversos (grave)	1.1.2 Eventos adversos (grave)
Pittock 2003	10	174		55	30.9%	0.63 [0.23, 1.77]	2003
Kaji 2010		58		62	7.39	5.34 [0.64, 44.39]	2010
Dunne 2012		54		29		1.07 [0.29, 3.98]	2012
Napoli 2020	10	255		130	36.99	0.73 [0.28,	2020
Masakado 2020		67		33		0.99 [0.09, 10.47]	2020
Subtotal (9596 CI)		608		309		0.88 [0.50, 1.57]
Total events	33		17
Test for overall effect: Z= 0.42 {P = 0.67)	Test for overall effect: Z= 0.42 {P = 0.67)	Test for overall effect: Z= 0.42 {P = 0.67)	Test for overall effect: Z= 0.42 {P = 0.67)	Test for overall effect: Z= 0.42 {P = 0.67)	Test for overall effect: Z= 0.42 {P = 0.67)	Test for overall effect: Z= 0.42 {P = 0.67)	Test for overall effect: Z= 0.42 {P = 0.67)
								0.01 10 100 Favours [experimental] Favours [control]

TBA: Toxina Botulínica do Tipo A.

Perfil de evidências:

Nas tabelas A e B , são apresentados os resultados das meta-análises e da avaliação da certeza da evidência (GRADE) para os desfechos alteração da média da EA/EAM, proporção de pacientes com redução de um ponto ou mais na escala de EA/EAM e a frequência de eventos adversos.

Tabela A - Toxina botulínica do tipo A comparada a placebo, para o tratamento de espasticidade na população adulta

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito
№ dos estu dos	Delineame nto do estudo	Risco de viés	Inconsistê ncia	Evidê ncia indire ta	Imprecis ão	Outras considera ções	Toxina Botulíni ca A	Placeb o	Relativ o (95% IC)	Absoluto (95% IC)	Certeza	Importânci a

Alteração da média Escala de Ashworth - membros superiores (Escala de: 1 para 5)

Alteração da média da escala de Ashworth - membros inferiores (Escala de: 1 para 5)

Redução de um ponto ou mais na escala de Ashworth - membros superiores

Redução de um ponto ou mais na escala de Ashworth - membros inferiores

randomizad	(28.7	para	(de 86 mais	Muito
os	%)	4.14)	para 903 mais)	baixa

Frequência de eventos adversos (Total) - membros superiores

Frequência de eventos adversos (graves) - membros superiores

Frequência de eventos adversos (Total) - membros inferiores

10	ensaios	muito	não grave	não	não grave	nenhum	407/1034	225/69	RR 1.18	58 mais por	⨁⨁◯◯	IMPORTA
	clínicos	grave d		grave			(39.4%)	3	(0.99	1.000	Baixa	NTE
	randomizad							(32.5	para	(de 3 menos
	os							%)	1.41)	para 133 mais)

Frequência de eventos adversos (graves) - membros inferiores

IC: Intervalo de confiança; DM: Diferença média; OR: Odds ratio ; RR: Risco relativo

a. Houve algumas preocupações sobre vieses provenientes da randomização, devido a desvios da intervenção, na aferição do desfecho e na seleção do resultado a ser relatado. Houve risco alto de viés no processo de randomização e devido a dados faltantes de desfecho; b. Inconsistência: o teste do Chi2 tem p-valor < 0.1 e o valor do I 2 é igual ou maior que 70%. No entanto, a maioria dos intervalos de confiança estão sobrepostos e eles possuem a mesma direção de efeito; c. Houve algumas preocupações sobre vieses provenientes da randomização, devido a desvios da intervenção, na aferição do desfecho e na seleção do resultado a ser relatado. Houve risco alto de viés no processo de randomização; d. Houve algumas preocupações sobre vieses provenientes da randomização, devido a desvios da intervenção, na aferição do desfecho e na seleção do resultado a ser relatado. Houve risco alto de viés no processo de randomização e desvios da intervenção; e. Para um dos dois estudos incluídos, houve risco de viés proveniente do processo de randomização, devido a desvios da intervenção pretendida, na aferição do desfecho e na na seleção do resultado a ser relatado; f. Apesar

de não apresentar desfecho nulo, o intervalo de confiança é largo, o que pode ter sido causado pelo baixo número de participantes; g. Assimetria no funnel plot , indicando talvez, a não publicação pelos autores dos eventos adversos graves. No entanto, como se espera que os eventos adversos graves não estejam associados à toxina botulínica, não foi rebaixada a qualidade da evidência

Tabela B Toxina botulínica do tipo A comparada a placebo, para o tratamento de espasticidade na população adulta - desfechos qualidade de vida e dor

Avaliação da certeza

Sumário dos resultados

Risco de

viés

Dor - membro superior

10	ensaios clínicos	grave a	grave b	não grave	não grave	nenhum	Diversas escalas	foram	⨁⨁◯◯	IMPORTANTE
(n= 571)	randomizados						utilizadas pelos estudos para avaliar a dor e tiveram resultados diferentes: 1) para membros superiores, diferença estatisticamente significativa na redução da dor favorecendoTBA 8- 10,13,24,25 , diferença não estatisticamente significativa 11,17,22 , e uma redução numericamente superior da dor no grupo TBA, sem tratamento estatístico do resultado 20 ; 2) para membros inferiores, redução significativa da dor favorecendo TBA 31,38 , sem diferença		Baixa

№ dos

Delineamento estudos

do estudo

Evidência

Inconsistência indireta

Imprecisão

Outras considerações

Impacto

Certeza

Importância

			Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Sumário dos resultados
№dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Impacto	Certeza	Importância
							estatisticamente significativa 30,35 e sem alguma análise de inferência, mostrando maior proporção de pacientes sem dor no grupo da TBA 33 e no grupo do placebo 39 ; 3) para membros superiores e inferiores, superioridade da TBA na redução da dor 46 e sem diferença entre os grupos 44 . Entre os resultados que demonstraram que a TBA é mais eficaz que o placebo na redução da dor, é possível citar: - Rosales (2012) 17 , que utilizou a escala visual analógica e indicou redução significativamente maior

			Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Sumário dos resultados
№dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Impacto	Certeza	Importância
							na semana 4, em que a diferença (IC 95%) da redução da dor TBA vs placebo foi de -7,84 [- 13,28; -2,46]. No entanto, o mesmo estudo demonstrou que, na semana 2, a diferença não é estatisticamente significativa, visto que foi -3,50 [-9,43; 2,43]. -Childers (2004) 24 , que utilizou uma escala numérica para avaliar frequência e intensidade de dor, apesar de não detalhar os dados. Concluiu que não foi observada diferença significativa entre os grupos e que 27% (25/91) participantes do estudo

№ dos

Delineamento estudos

do estudo

Risco de

viés

Avaliação da certeza

Evidência

Inconsistência indireta

Imprecisão

Outras considerações

Sumário dos resultados

Impacto relataram que sentiam dor

na avaliação inicial.

Dor - membro inferior

9	ensaios clínicos	grave c	grave d	não grave	não grave	nenhum	Diversas escalas foram	⨁⨁◯◯	IMPORTANTE
(n=1022)	randomizados						utilizadas pelos estudos para avaliar dor. O estudo que incluiu o maior número de participantes, Wein (2018) 35 , utilizou uma escala de 11 pontos e embora os autores não relatem os resultados, concluiram que não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento, em qualquer momento da fase duplo- cega do estudo. Por outro lado, o estudo conduzido por Dunne (2012) 31 , que utilizou a escala visual analógica, concluiu que na semana 12 houve uma	Baixa

Certeza

Importância

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Sumário dos resultados
№dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Impacto	Certeza	Importância
							diferença estatisticamente significante da melhora da dor em 20% no grupo tratado com TBA em comparação ao placebo, isto é, no grupo que recebeu TBA 8/14, enquanto no grupo placebo 1/8.

Dor - ambos os membros

2

ensaios

(n=289)

clínicos randomizados

grave e grave f

não grave grave g

nenhum

Foram utilizadas escalas diferentes para avaliação.

O estudo conduzido por

Jacobson (2021) 44

utilizou a Brief Pain Inventory-

Short Form e apesar de não relatar os resultados

concluiu que não houve diferença

significativa entre

os interferência

semanas tratamento.

grupos na

da dor

após

Enquanto

10

o

o

⨁◯◯◯

Muito baixa

IMPORTANTE

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Sumário dos resultados
№dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Impacto	Certeza	Importância
							estudo conduzido por Wissel (2016) 46 utilizou uma escala numérica e demonstrou que na semana 12 a redução média da dor em relação ao início do estudo foi maior no grupo tratado com TBA em comparação ao placebo, sendo que a redução no grupo placebo foi -0,13 [IC 95% -0,51; 0,24] e no grupo que recebeu TBAfoi -0,77 [IC 95% -1,14; -0,40].

Qualidade de vida - membro superior

5

ensaios grave a

(n=502)

clínicos randomizados

não grave não grave

não grave nenhum

Foram utilizados

vários instrumentos para avaliar

a qualidade de vida, no entanto

a

maioria dos

estudos relata

que houve

significativa não

diferença entre

os

⨁⨁⨁◯

Moderada

IMPORTANTE

			Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Sumário dos resultados
№dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Impacto	Certeza	Importância
							grupos, como demonstrou o estudo conduzido por Gracies (2015) 28 , que utilizou SF-36 e EQ-5D. O estudo McCrory (2009) 13 , que utilizou AQoL, relatou que não foi observada diferença entre os grupos em comparação aos resultados basais. Já o estudo Childers (2004) 24 , que utilizou o instrumento SF-36, relatou uma única melhora significativa que ocorreu no grupo tratado com TBA 90 U em comparação ao placebo, na seção de funcionamento social em que a média (DP), foi 20,8 (34,0) vs. -10,0 (24,2); p=0,002.

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Sumário dos resultados
№dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Impacto	Certeza	Importância

Qualidade de vida - membro inferior

2	ensaios	grave h	não grave	não grave	grave i	nenhum	Ambos os	estudos	⨁⨁◯◯	IMPORTANTE
(n=447)	clínicos randomizados						utilizaram o instrumento SF-36. O estudo conduzido por Napoli (2018) 32 não forneceu os resultados, apenas menciona que não houve diferença dos resultados em comparação aos valores basais. O estudo Maanum (2011) 42 , também relatou que não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.		Baixa

DP: Desvio padrão. IC: Intervalo de confiança. TBA: Toxina botulínica tipo A.

a. Os estudos apresentaram algumas preocupações e alto risco de viés, principalmente por não fornecerem informações suficientes sobre o processo de randomização, sigilo de alocação, cegamento das partes envolvidas e por não apresentarem protocolo; b. Determinados estudos, como Lam (2012) 9 e Marciniak (2012) 10 , demonstram que não houve diferença significativa na redução de dor entre os grupos, enquanto outros estudos, como Rosales (2012) 17 e Marco (2007) 11 , demonstram que a TBA é mais eficaz do que o placebo; c. Apenas um estudo apresentou baixo risco de viés. Três estudos apresentaram algumas preocupações sendo que um apresentou informação diferente do protocolo e significativa perda de participantes e os outros dois estudos não apresentaram protocolo. Dois estudos apresentaram alto risco de viés devido à ausência de informações sobre randomização, sigilo de alocação e cegamento; d. Alguns estudos apresentaram diferença significativa, enquanto outros não; e. Um estudo apresentou baixo risco de viés, enquanto o outro apresentou alto risco porque o desfecho avaliado não consta no protocolo e os que foram apresentados não são exatamente iguais aos registrados; f. Um estudo relatou que não houve diferença significativa entre os grupos, enquanto o outro relatou que houve uma redução maior no grupo tratado com TBA; g. Um estudo relatou que não houve

diferença significativa entre os grupos, enquanto o outro relatou redução da dor no grupo tratado com TBA; apenas 2 estudos e tamanho amostral; h. Estudo conduzido por Maanum apresentou baixo risco de viés, enquanto Napoli apresentou algumas preocupações devido à falta de informações a respeito do cegamento e pelos dados utilizados na análise; i. Apenas 2 estudos incluídos, sendo que um deles não relata de maneira satisfatória os resultados.

Considerações

A TBA já está disponível no SUS e recomendada no PCDT de espasticidade publicado por meio da Portaria Conjunta SAS-SCTIE/MS nº2/2017 110 . Essa revisão sistemática, portanto, teve por objetivo revisitar a literatura no que diz ao seu uso para o tratamento da espasticidade na população adulta. Como resultado, foi verificado que a TBA é superior ao placebo no que diz respeito à redução do escore EA/EAM tanto em membros superiores quanto em inferiores. Além disso, a maioria dos estudos incluídos, que avaliou o desfecho dor associada à espasticidade, demonstrou maior redução nos grupos que fizeram uso da TBA. A melhora da espasticidade e da dor associada a ela, no entanto, não refletiu em melhora da qualidade de vida dos pacientes. Em relação à segurança, foi demonstrado não haver diferença na frequência dos eventos adversos no uso da TBA em comparação ao placebo. Dessa forma, manteve-se a recomendação do uso da TBA no tratamento da espasticidade em adultos.

QUESTÃO 2: A TOXINA BOTULÍNICA DO TIPO A (TBA) É EFICAZ E SEGURA PARA O TRATAMENTO DA ESPASTICIDADE EM CRIANÇAS?

Recomendação: A TBA é recomendada para o tratamento da espasticidade em crianças (recomendação não graduada por já ser preconizado no PCDT de espasticidade publicado por meio da Portaria Conjunta SAS-SCTIE/MS nº2/2017).

A seleção das evidências para a revisão sistemática do uso da TBA em crianças foi realizada em duas etapas: (1) foram selecionadas revisões sistemáticas (RS) com meta-análise que avaliam o efeito da TBA em crianças; (2) a revisão sistemática selecionada foi atualizada, incluindo-se ensaios clínicos randomizados publicados a partir da data da busca da revisão.

Etapa 1:

Na Figura H , está descrita a seleção das RS sobre a TBA para o tratamento de espasticidade em crianças. Das 13 RS identificadas ( Quadro I ), as duas mais recentes eram de 2019, sendo uma delas publicada pela Colaboração Cochrane (Blumetti et al , 2019 59 ).

Figura H Fluxograma de seleção dos estudos incluídos sobre toxina botulínica no tipo A (TBA) para o tratamento da espasticidade

Fonte: Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71. For more information, visit: http://www.prisma-statement.org/

Quadro I Relação das revisões sistemáticas avaliadas na etapa 1 - toxina botulínica A em crianças

Revisões Sistemáticas sobre o uso da toxina botulínica A em crianças

• 1. Boyd RN, Hays RM. Current evidence for the use of botulinum toxin type A in the management of children with cerebral palsy: a systematic review. Eur J Neurol 2001; 8 Suppl 5: 1-20.
• 2. Ryll U, Bastiaenen C, De Bie R, et al. Effects of leg muscle botulinum toxin A injections on walking in children with spasticity-related cerebral palsy: a systematic review. Dev Med Child Neurol 2011; 53: 210-216.
• 3. Blumetti FC, Belloti JC, Tamaoki MJ, et al. Botulinum toxin type A in the treatment of lower limb spasticity in children with cerebral palsy. Cochrane database Syst Rev 2019; 10: CD001408.
• 4. Pin TW, Elmasry J, Lewis J. Efficacy of botulinum toxin A in children with cerebral palsy in Gross Motor Function Classification System levels IV and V: a systematic review. Dev Med Child Neurol 2013; 55: 304-313.
• 5. Koog YH, Min B-I. Effects of botulinum toxin A on calf muscles in children with cerebral palsy: a systematic review. Clin Rehabil 2010; 24: 685-700.
• 6. Albavera-Hernández C, Rodríguez JM, Idrovo AJ. Safety of botulinum toxin type A among children with spasticity secondary to cerebral palsy: a systematic review of randomized clinical trials. Clin Rehabil 2009; 23: 394-407.
• 7. Kahraman A, Seyhan K, Değer Ü, et al. Should botulinum toxin A injections be repeated in children with cerebral palsy? A systematic review. Dev Med Child Neurol 2016; 58: 910-917.
• 8. Novak I, McIntyre S, Morgan C, et al. A systematic review of interventions for children with cerebral palsy: state of the evidence. Dev Med Child Neurol 2013; 55: 885-910.
• 9. Wasiak J, Hoare B, Wallen M. Botulinum toxin A as an adjunct to treatment in the management of the upper limb in children with spastic cerebral palsy. Cochrane database Syst Rev 2004; CD003469.

• 10. Hoare BJ, Wallen MA, Imms C, et al. Botulinum toxin A as an adjunct to treatment in the management of the upper limb in children with spastic cerebral palsy (UPDATE). Cochrane database Syst Rev 2010; 2010: CD003469.
• 11. Reeuwijk A, van Schie PEM, Becher JG, et al. Effects of botulinum toxin type A on upper limb function in children with cerebral palsy: a systematic review. Clin Rehabil 2006; 20: 375-387.
• 12. Guyot P, Kalyvas C, Mamane C, et al. Botulinum Toxins Type A (Bont-A) in the Management of Lower Limb Spasticity in Children: A Systematic Literature Review and Bayesian Network Meta-analysis. J Child Neurol 2019; 34: 371-381.
• 13. García Salazar LF, dos Santos GL, Pavão SL, et al. Intrinsic properties and functional changes in spastic muscle after application of BTX-A in children with cerebral palsy: systematic review. Dev Neurorehabil 2015; 18: 1-14.

Etapa 2

Diante dos resultados de uma busca exploratória por revisões sistemáticas que tenham avaliado a TBA no tratamento de espasticidade, optou-se por realizar atualização de uma revisão sistemática da Colaboração Cochrane (Blumetti et al , 2019 59 ), que avaliou a TBA no tratamento de espasticidade em crianças com paralisia cerebral (membros inferiores).

Deste modo, a estrutura PICO para esta pergunta foi:

População: Crianças com paralisia cerebral, diagnosticadas com espasticidade

Intervenção: Toxina botulínica do tipo A

Comparador: Placebo ou fisioterapia/terapia padrão

Desfechos: Primários: dor, amplitude do movimento, qualidade de vida, eventos adversos, alteração da Escala de Ashworth ou da Escala de Ashworth Modificada; secundários: capacidade funcional durante as atividades de vida diária mensurada por escalas de movimento funcional.

Métodos e resultados da busca:

A presente síntese consistiu em uma atualização de uma revisão sistemática com meta-análise realizada em 2019 59 . Foi realizada uma nova busca sistematizada da literatura nas bases de dados MEDLINE (via PubMed), Cochrane Library, CINAHL e EMBASE. Não foram utilizadas restrições de data, idioma ou status da publicação (resumo ou texto completo). Todas as buscas foram conduzidas em 11 de agosto de 2021. As estratégias de busca para cada base estão descritas no Quadro J .

Quadro J Estratégias de busca, de acordo com a base de dados, para identificação de estudos clínicos sobre o uso de toxina botulínica do tipo A no tratamento de espasticidade em crianças

Bases de dados	Estratégia de busca
MEDLINE (via Pubmed)	((("Cerebral palsy"[MeSH Terms]) OR("cerebral pals*")) AND(((((((((Botulinum toxins[MeSH Terms]) OR("botulin*")) OR(Botox)) OR(Dysport)) OR(Prosigne)) OR (Xeomin)) OR(OnabotulinumtoxinA)) OR (AbobotulinumtoxinA)) OR (IncobotulinumtoxinA))) AND (((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical trials as topic[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/Abstract] OR random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])) Filters: from 2018/10/1 - 2021/8/5
EMBASE	('cerebral palsy'/exp OR'central paralysis' OR'cerebral palsy' OR'cerebral paralysis' OR'cerebral paresis') AND ('botulinum toxin a'/exp OR 'abobotulinum toxin a' OR 'abobotulinumtoxin a' OR 'botox' OR 'botulinium a toxin' OR'botulin toxin a' OR'botulinum a toxin' OR'botulinum toxin type a' OR'botulinum toxins, type a' OR 'incobotulinum toxin a' OR 'incobotulinumtoxin a' OR 'incobotulinumtoxina' OR 'onabotulinum toxin a' OR 'onabotulinumtoxin a' OR 'onabotulinumtoxina' OR 'prosigne' OR

Bases de dados	Estratégia de busca	Estratégia de busca
	'abobotulinumtoxina') AND([controlled clinical trial]/lim OR[randomized controlled trial]/lim) AND[1- 10-2018]/sd NOT [6-8-2021]/sd AND [embase]/lim NOT ([embase]/lim AND [medline]/lim)	'abobotulinumtoxina') AND([controlled clinical trial]/lim OR[randomized controlled trial]/lim) AND[1- 10-2018]/sd NOT [6-8-2021]/sd AND [embase]/lim NOT ([embase]/lim AND [medline]/lim)
Cochrane	#1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13	MeSH descriptor: [Cerebral Palsy] explode all trees cerebral pals* #1 OR #2 MeSH descriptor: [Botulinum Toxins] explode all trees (botulinum or botulinium) and (toxin or toxins) botulin* Botox Dysport Prosigne Xeomin OnabotulinumtoxinA AbobotulinumtoxinA IncobotulinumtoxinA (#4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12 or #13)
CINAHL (EBSCO Host)	MH"Clinical Trials" OR PT clinical trial OR TX clinic* n1 trial* OR ( TX ( (singl* n1 blind*) or(singl* n1 mask*) ) or TX ( (doubl* n1 blind*) or(doubl* n1 mask*) ) or TX ( (tripl* n1 blind*) or(tripl* n1 mask*) ) or TX ( (trebl* n1 blind*) or (trebl* n1 mask*) ) ) OR TX randomi* control* trial* OR MH "Random Assignment" OR TX random* allocat* OR TX placebo* OR MH "Placebos" OR MH "Quantitative Studies" OR TX allocat* random* AND MH "Botulinum toxins" OR ( (botulinum OR botulinium) AND (toxin OR toxins) ) OR botulin* OR botox OR dysport OR prosigne OR xeomin OR OnabotulinumtoxinA OR AbobotulinumtoxinA OR IncobotulinumtoxinA AND MH"Cerebral palsy" OR cerebral pals	MH"Clinical Trials" OR PT clinical trial OR TX clinic* n1 trial* OR ( TX ( (singl* n1 blind*) or(singl* n1 mask*) ) or TX ( (doubl* n1 blind*) or(doubl* n1 mask*) ) or TX ( (tripl* n1 blind*) or(tripl* n1 mask*) ) or TX ( (trebl* n1 blind*) or (trebl* n1 mask*) ) ) OR TX randomi* control* trial* OR MH "Random Assignment" OR TX random* allocat* OR TX placebo* OR MH "Placebos" OR MH "Quantitative Studies" OR TX allocat* random* AND MH "Botulinum toxins" OR ( (botulinum OR botulinium) AND (toxin OR toxins) ) OR botulin* OR botox OR dysport OR prosigne OR xeomin OR OnabotulinumtoxinA OR AbobotulinumtoxinA OR IncobotulinumtoxinA AND MH"Cerebral palsy" OR cerebral pals

Bases de dados

Estratégia de busca

Web of Science

(((TS=(random* or placebo* or assign* or allocat* or "cross-ove"r or crossover or control or controls or((singl* or doubl* ortripl* ortrebl*) AND (blind* or mask*)) or prospective or factorial*)) AND TS=(botulin or botox or Dysport or Prosigne or Xeomin or OnabotulinumtoxinA or AbobotulinumtoxinA or IncobotulinumtoxinA) OR TS= ((botulinum OR botulinium) NEAR/3 (toxin OR toxins))) AND"cerebral pals*" (All Fields) Timespan: 2018-10-01 to 2021-08-05

A elegibilidade dos estudos foi realizada em duas etapas por dois revisores independentes. A primeira etapa consistiu na avaliação de título e resumo de cada estudo, utilizando a plataforma Rayyan QCRI ® 3 . Na segunda etapa, realizou-se a leitura de texto completo, também por dois revisores independentes, mantendo-se estudos clínicos randomizados (ECR) que avaliassem a TBA para o tratamento da espasticidade. As divergências, quando necessário, foram discutidas até chegar a um consenso ou discutidas com um terceiro pesquisador.

Foram considerados como critérios de elegibilidade:

• (a) Tipos de participantes: crianças (indivíduos com idade entre o nascimento e 18 anos) com paralisia cerebral (PC) que foram tratadas para espasticidade de membros inferiores. Foram incluídos estudos envolvendo diagnósticos mistos somente se os dados do grupo com PC pudessem ser extraídos separadamente. Não foram feitas restrições quanto ao nível funcional ou distribuição topográfica.
• (b) Tipo de intervenção: TBA nos músculos dos membros inferiores. O grupo de tratamento deve ter recebido toxina botulínica A, e o grupo controle não deve ter recebido toxina botulínica A. Co-intervenções foram permitidas, desde que aplicadas em ambos os grupos.
• (c) Tipos de estudos: foram considerados ECR comparando TBA a placebo ou fisioterapia.
• (d) Desfechos: medidas de função e estrutura corporal (amplitude de movimento e espasticidade), bem como atividade e participação (análise de marcha e função). Outras medidas, como qualidade de vida e satisfação, também são consideradas relevantes.
• (e) Idioma: não foram feitas restrições.

Para todos os ECR incluídos, foi realizada avaliação do risco de viés utilizando instrumento validado, sendo empregada a ferramenta de avaliação de Risco de Viés da Cochrane (RoB 2.0), tanto a versão para ECR paralelos, quanto para ECR cruzados 1,91 . Para a avaliação do grau de certeza das evidências foi utilizada o método The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 1,92 .

Resultados da busca

A revisão original 59 incluiu 31 estudos com quatro comparações principais com base nas intervenções de controle: (1) toxina botulínica e fisioterapia/exercícios; (2) toxina botulínica e placebo; (3) toxina botulínica e gesso seriado; (4) toxina botulínica e órtese. Nesta atualização foram incluídos 23 estudos a partir da revisão anterior, os estudos das comparações três e quatro da revisão original foram excluídos. Foram excluídos também um estudo, e seu relato secundário, que utilizou uma cointervenção (órtese SWASH®) apenas no grupo intervenção 60,61 , outros dois estudos que não relataram nenhum desfecho de interesse 62,63 . Um relato secundário (publicação secundária) do estudo de Scholtes 2006 64 também foi excluída por não abordar nenhum desfecho de interesse para esta revisão.

Inicialmente, foram identificadas 548 publicações a partir das novas buscas. Após a exclusão das duplicatas (n = 156) e triagem pela leitura de títulos e resumos, 51 publicações foram selecionadas para a leitura do texto completo ( Figura I ). Foram incluídas duas publicações na presente atualização. Totalizando 25 estudos incluídos na revisão. Foi realizada busca manual na lista de referências de revisões sistemáticas recentemente publicadas, mas nenhum outro estudo foi incluído por essa busca. A lista de estudos excluídos e a razão para exclusão é apresentada no Quadro K .

Figura I Fluxograma de seleção dos estudos incluídos sobre toxina botulínica no tipo A (TBA) para o tratamento da espasticidade em crianças

Fonte: Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71. For more information, visit: http://www.prisma-statement.org/

• Para fins desta revisão, os estudos das comparações três e quatro da revisão original, foram excluídos. Foram excluídos também um estudo que utilizou uma co-intervenção apenas no grupo intervenção e outros dois estudos que não relataram nenhum desfecho de interesse; ** Várias publicações (resumo) de um mesmo registro de estudo (NCT01603628) ainda não publicado de forma completa, mas com dados disponíveis no ClinicalTrials.gov

Quadro K Lista de referências excluídas na fase de elegibilidade por leitura de texto completo dos estudos clínicos - sínteses sobre toxina botulínica do tipo A em adultos

Comparador	Comparador	Comparador	Comparador	Comparador	Comparador	Comparador	Comparador	Comparador	Comparador
ACTRN12607000326493. A randomised controlled trial to determine the optimum frequency of Botulinum	ACTRN12607000326493. A randomised controlled trial to determine the optimum frequency of Botulinum	ACTRN12607000326493. A randomised controlled trial to determine the optimum frequency of Botulinum	ACTRN12607000326493. A randomised controlled trial to determine the optimum frequency of Botulinum	ACTRN12607000326493. A randomised controlled trial to determine the optimum frequency of Botulinum	ACTRN12607000326493. A randomised controlled trial to determine the optimum frequency of Botulinum	ACTRN12607000326493. A randomised controlled trial to determine the optimum frequency of Botulinum	ACTRN12607000326493. A randomised controlled trial to determine the optimum frequency of Botulinum	ACTRN12607000326493. A randomised controlled trial to determine the optimum frequency of Botulinum	ACTRN12607000326493. A randomised controlled trial to determine the optimum frequency of Botulinum
Toxin	injections	to	the	calf	in	children	with	cerebral	palsy.
http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12607000326493 ,	http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12607000326493 ,	http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12607000326493 ,	http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12607000326493 ,	http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12607000326493 ,	http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12607000326493 ,	http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12607000326493 ,	http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12607000326493 ,	http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12607000326493 ,	http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12607000326493 ,
https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01838248/full (2007).	https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01838248/full (2007).	https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01838248/full (2007).	https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01838248/full (2007).	https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01838248/full (2007).	https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01838248/full (2007).	https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01838248/full (2007).	https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01838248/full (2007).	https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01838248/full (2007).	https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01838248/full (2007).
ChiCTR-IPR-15006318. A clinical study on different doses of botulinum toxin A injection on the extremities	spasm	in	children	with	cerebral	palsy	by	ultrasound	lower guidance.

http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ChiCTR-IPR-15006318 , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01829975/full (2015).

Dabrowski E, Chambers HG, Gaebler-Spira D, et al. Efficacy and safety of incobotulinumtoxinA for upper- or combined upper- and lower-limb spasticity in children and adolescents with cerebral palsy: results of the Phase 3 XARA study. Toxicon 2021; 190: S14-S15.

Dabrowski E, Chambers HG, Gaebler-Spira D, et al. IncobotulinumtoxinA Efficacy/Safety in Upper-Limb Spasticity in Pediatric Cerebral Palsy: Randomized Controlled Trial. Pediatr Neurol 2021; 123: 10-20.

Dabrowski E, Chambers HG, Heinen F, et al. Efficacy and safety of incobotulinumtoxinA for upper-limb or combined upper- and lower-limb spasticity in children and adolescents with cerebral palsy: XARA study design. Toxicon 2018; 156: S19--S19-.

Dabrowski E, Chambers HG, Heinen F, et al. Multi-level and multi-pattern lower-and upper-limb spasticity treatment with incobotulinumtoxina in children and adolescents with cerebral palsy. Mov Disord 2020; 35: S522--S522-.

Dağ N, Cerit MN, Şendur HN, et al. The utility of shear wave elastography in the evaluation of muscle stiffness in patients with cerebral palsy after botulinum toxin A injection. J Med Ultrason (2001) 2020; 47: 609-615.

Esquenazi A, Gracies J-M, Picaut P, et al. AbobotulinumtoxinA (Dysport®) improves functional outcomes after single and repeat dosing in adults and children with spasticity. Toxicon 2018; 156: S30-S31.

Esquenazi A, Gracies J-M, Picaut P, et al. AbobotulinumtoxinA improves functional outcomes after single and repeat dosing in adults and children with spasticity. PM R 2019; 11: S85-S85.

EUCTR2005-001794-10-GB. A Phase IV, Randomised, Double-blind, Dose-ranging, Study in Children and Young People to determine the Optimal Dose of Botulinum Toxin Type-A (Dysport®) in Managing the Symptoms of Hip Muscle Spasticity due to Cerebral Palsy - Use of Dysport in Managing Symptoms of Hip Muscle Spasticity in Cerebral Palsy. http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=EUCTR2005001794-10-GB , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01858212/full (2006).

EUCTR2014-002539-32-NO. Does botox make walking easier i in children with cerebral palsy? http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=EUCTR2014-002539-32-NO , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01859032/full (2014).

Heinen F, Kanovsky P, Schroeder AS, et al. Efficacy and safety of incobotulinumtoxinA for lower-limb spasticity in children and adolescents with cerebral palsy. Toxicon 2018; 156: S44--S44-.

Heinen F, Kaňovský P, Schroeder AS, et al. Improvement of spasticity-related pain with incobotulinumtoxinA treatment in children/adolescents with cerebral palsy: Pooled analysis of three Phase 3 studies. Dev Med Child Neurol 2021; 63: 38.

Heinen F, Kaňovský P, Schroeder AS, et al. IncobotulinumtoxinA for the treatment of lower-limb spasticity in children and adolescents with cerebral palsy: A phase 3 study. J Pediatr Rehabil Med 2021; 14: 183-197.

Influence of combined use of botulinum therapy and robotic kinesiotherapy on indicators of general motor function in children with cerebral palsy. Toxicon 2018; 156: S6--S6-.

ISRCTN24558210. Single blinded cross over trial of two, versus multiple, injections of Botulinum A (Dysport), into the gastrocnemius muscle of children with cerebral palsy, to compare efficacy and discomfort of either method. http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ISRCTN24558210 , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01832642/full (2004).

Kanovsky P, Gaebler-Spira D, Schroeder AS, et al. Pooled efficacy/safety analysis of incobotulinumtoxinA for upper-/lower-limb spasticity in children with severe cerebral palsy (GMFCS level IV-V). Dev Med Child Neurol 2021; 63: 39--39-.

Kurenkov AL, Klochkova OA, Bursagova BI, et al. Efficacy and safety of botulinum toxin type A (IncobotulinumtoxinA) in the treatment of patients with cerebral palsy. Zhurnal Nevrol i psikhiatrii Im SS Korsakova 2017; 117: 37-44.

Long-term safety and efficacy of incobotulinumtoxinA for lower- or combined upper- and lower-limb spasticity in children and adolescents with cerebral palsy. Toxicon 2018; 156: S56--S56-.

Love S, Cole J, Valentine J, et al. Should we be using botulinum toxin earlier? Dev Med Child Neurol 2010; 52: 35--35-.

Meilahn J, Kim H, Racette B, et al. Long-term safety and efficacy of onabotulinumtoxina for the treatment of lower limb spasticity in children with cerebral palsy: Open-label extension study. Ann Neurol 2019; 86: S99S100.

NTR41. Effect of botulinum toxin treatment in children with cerebral palsy. http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=NTR41 , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01854802/full (2005).

Oleszek J, Tilton A, Carranza J, et al. Dosing from a phase 3, pivotal study of abobotulinumtoxinA injection in upper-limb muscles in pediatric patients with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2020; 62: 116--116-.

Pooled efficacy and safety analysis of incobotulinumtoxinA in the treatment of upper- and lower-limb spasticity in children with severe cerebral palsy (GMFCS levels IV and V). Toxicon 2021; 190: S36--S36-.

Schroeder AS, Kanovsky P, Chambers HG, et al. Sustained efficacy of incobotulinumtoxinA over 6 injection cycles for the treatment of lower-limb spasticity in children and adolescents with cerebral palsy. Toxicon 2021; 190: S67-S68.

Yigitoglu P, Kozanoglu E. Effectiveness of electrical stimulation after administration of botulinum toxin in children with spastic diplegic cerebral palsy: a prospective, randomized clinical study. Turkish J Phys Med Rehabil 2019; 65: 16-23.

Delineamento do estudo

ACTRN12607000484448. The effect of botulinum toxin-A on the functional ability of the very young child with spastic hemiplegia due to cerebral palsy. http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12607000484448 , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01880012/full.

Boyd RN. The central and peripheral effects of botulinum toxin A in children with cerebral palsy, https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-02272486/full.

EUCTR2013-002896-17-AT. Functional evaluation of two therapy concepts: dynamic orthoses and BoNT. http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=EUCTR2013-002896-17-AT , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01886962/full (2013).

Goldberg MJ. Botulinum toxin type A improved ankle function in children with cerebral palsy and dynamic equinus foot deformity. J Bone Joint Surg Am 2000; 82: 874--874-.

ISRCTN85066174. Botulinum Toxin in the management of spasticity in children with cerebral palsy: a randomised double blind trial. http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ISRCTN85066174 , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01849456/full (2004).

Mall V, Berweck S, Kirschner J, et al. Treatment of spastic movement disorders during childhood with botulinum toxin A. Klin Neurophysiol 2001; 32: 218-224.

NCT03704155. Effect of Botulinum Toxin Type A Associated With Physical Therapy on Children With Spastic Cerebral Palsy. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03704155 , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01648830/full (2018).

NCT04328168.

Comparision

Of

The

Effectiveness

Of

Physiotherapy

Methods.

https://clinicaltrials.gov/show/NCT04328168 ,

https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-02089492/full (2020).

NTR1655. Kosten-effectiviteit van combinatie behandeling botuline-toxine injecties en intensieve fysiotherapie bij kinderen met spastische Cerebrale Parese. http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=NTR1655 , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01824634/full (2009).

RBR-5qzs8h. Static Balance in Children with Cerebral Palsy Submitted to Neuromuscular Block and Neuromuscular Electrical Stimulation. http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=RBR-5qzs8h , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01839521/full (2012).

SCHASFOORT F, PANGALILA R, SNEEKES E, et al. INTRAMUSCULAR BOTULINUM TOXIN PRIOR TO COMPREHENSIVE REHABILITATION HAS NO ADDED VALUE FOR IMPROVING MOTOR IMPAIRMENTS, GAIT KINEMATICS AND GOAL ATTAINMENT IN WALKING CHILDREN WITH SPASTIC CEREBRAL PALSY. J Rehabil Med (Stiftelsen Rehabiliteringsinformation) 2018; 50: 732-742.

Sobti A, Magill N, Norman-Taylor F. Preoperative botulinum toxin a for children with bilateral cerebral palsyundergoing major hip surgery: a randomised double-blind placebo-controlled trialwith 6 months followup. Arch Dis Child 2020; 105: A23--A23-.

Value of botulinum toxin injections preceding a comprehensive rehabilitation period for children with spastic cerebral palsy: a cost-effectiveness study. J Rehabil Med 2018; 50: 22-29.

Will E, Magill N, Arnold R, et al. Preoperative botulinum neurotoxin A for children with bilateral cerebral palsy undergoing major hip surgery: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Dev Med Child Neurol 2019; 61: 1074-1079.

Intervenção
Elnaggar RK, Alqahtani BA, Elbanna MF. Functional outcomes of botulinum neurotoxin-A injection followed by reciprocal electrical stimulation in children with cerebral palsy: Arandomized controlled trial. Restor Neurol Neurosci 2020; 38: 431-441.
População
EUCTR2005-004685-17-BE. A prospective placebo controlled study of botulilium toxin (BOTOX) on gait disorder induced by spastic equinovarus foot. http://www.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=EUCTR2005-004685-17-BE , https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01837625/full (2006).
Dados incompletos para análise
Dursun N, Bonikowski M, Dabrowski E, Matthews D, Gormley M, Tilton A, Carranza J, Grandoulier A S, Picaut P &. Delgado Mauricio R (2020) Efficacy of Repeat AbobotulinumtoxinA (Dysport®) Injections in Improving Gait in Children with Spastic Cerebral Palsy, Developmental Neurorehabilitation, 23:6, 368-374, DOI: 10.1080/17518423.2019.1687602

Análise e apresentação dos resultados

Foram avaliadas 27 publicações de 25 estudos diferentes, todos considerados ECR. Quatro 65-68 estudos não relataram a distribuição motora e a maioria dos estudos (n=14) incluiu crianças com, pelo menos, um tipo de disfunção motora. Em relação aos músculos alvo, a maior parte dos estudos (n=15) envolveu injeções isoladas de TBA nos flexores plantares do tornozelo (gastrocnêmio ou sóleo; ou ambos) e por esse motivo as análises, em sua maioria, foram realizadas com foco nesse grupamento muscular. Nos quadros L e M , estão descritas as principais características dos estudos incluídos.

Os resultados da presente atualização foram agrupados em duas comparações principais: (1) TBA e fisioterapia/cuidado usual e (2) TBA e placebo. Ainda, foram analisados considerando o período em que foram avaliados, da seguinte forma:

Curto prazo : desfechos avaliados duas a oito semanas após a intervenção

Médio prazo : resultados avaliados em 12 a 16 semanas após a intervenção

Longo prazo: resultados avaliados em 24 semanas ou mais após a intervenção

Quadro L Características dos estudos clínicos avaliando toxina botulínica A comparada à fisioterapia no cuidado de crianças com espasticidade.

Autor (ano)	Características	Desfecho avaliado
Bertan (2020) 115	Objetivo: comparar a resposta do músculo gastrocnêmio após injeção de toxina botulínica com umprograma de exercícios em casa, por meio de um método elastrográfico (impulso de força de radiação acústica - ARFI) e examinar a relação entre os parâmetros elastográficos e clínicos (MTS, MAS e WeeFIM). Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA (50 U/músculo, 100 U total) Incluiu 33 crianças (49 membros inferiores) com idade entre 2 e 7 anos	⋅ Rigidez muscular (avaliada por elastografia de onda de cisalhamento) ⋅ MTS ⋅ MAS ⋅ WeeFIM*

Autor (ano)	Características	Desfecho avaliado
	GMFCS: não descrito Local da injeção: gastrocnêmio medial e lateral Estudo clínico randomizado, simples-cego (avaliador cego), o grupo controle foi submetido a um programa de exercícios em casa. Não foi descrito o tempo de seguimento total, mas foram feitas uma avaliação basal (início), após quatro e 12 semanas.	* O estudo não forneceu os valores da WeeFim, este desfecho não foi incluído nas análises de nossa revisão.
Chaturvedi (2013) 66	Objetivo: comparar os efeitos combinados da fisioterapia e toxina botulínica com fisioterapia isolada em crianças com PC espástica usando imagens de tensor de difusão Tipo de toxina botulínica: abobotulinumtoxinA 100 a 500 U/músculo não excedendo 30 U/kg Local da injeção: variável, mas sempre em membros inferiores GMFCS: não descrito Incluiu 36 crianças com idade acima de 2 anos Tipo de estudo: randomizado, aberto, todos os pacientes receberam um protocolo de fisioterapia padronizado (controle e intervenção). Os	⋅ Imagens de tensor de difusão ⋅ GMFM
Çağlar (2019) 65	Objetivo: avaliar a mudança na capacidade de locomoção e espasticidade de crianças com PC que receberam injeção de toxina botulínica tipo A e foram submetidas a terapia de reabilitação Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 3 UI/kg/músculo Local da injeção: gastrocnêmio, sóleo, tibial anterior e posterior, quadríceps, adutores do quadril e isquiotibiais GMFCS: não descrito por participantes Incluiu 30 crianças com idade entre dois e 15 anos. Tipo de estudo: estudo randomizado, aberto, o grupo controle e intervenção receberam 5 sessões de fisioterapia por semana (20 sessões), seguidas dos exercícios mantidos em casa. O seguimento fi de 12 semanas, com avaliações basal, na semana 4 e 12.	⋅ MAS ⋅ GAS ⋅ Teste de controle motor seletivo ⋅ GMFCS* *Neste estudo a GMFCS foi utilizado como medida de desfecho em vez de descrever as características dos participantes
El-Etribi (2004) 69	Objetivo: investigar a potencial eficácia do bloqueio neuromuscular usando toxina botulínica tipo A na diplegia espástica em crianças com PC crianças, especificamente espasticidade, amplitude de movimento e padrões de marcha Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 3 a 6 U/kg, não excedendo 200 U Local da injeção: gastrocnêmio, adutores do quadril ou isquiotibiais GMFCS: Não descrito	⋅ MAS ⋅ PRS (modificada) ⋅ Amplitude do movimento ⋅ Eletromiograma

Autor (ano)	Características	Desfecho avaliado
	Incluiu 40 crianças com idade entre 2 e 6 anos com pé equino móvel Tipo de estudo: randomizado, aberto, ambos os grupos receberam fisioterapia 3 vezes na semana por 3 meses. O tempo de seguimento foi de 12 semanas, com avaliações basal, na semana 4, 8 e 12.
Ibrahim (2007) 70	Objetivo: comparar os efeitos da TBA quando administrada no gastrocnêmio ou adutores do quadril (ou ambos) emcrianças deambulantes com hemiplegia espástica devido à paralisia cerebral. Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 6 a 12 IU/kg (dose máxima total 200U) Local da injeção: gastrocnêmio lateral e medial (grupo gastrocnêmio), adutor magnus, longus e brevis (grupo adutores) e ambos os grupamentos. GMFCS: Não descrito, mas de acordo com os critérios de inclusão, presumivelmente todos os GMFCS I ou II Incluiu 60 crianças com idade entre 3 e 7 anos. Tipo de estudo: clínico randomizado, cegamento não descrito (provavelmente aberto pela natureza da intervenção). A duração total do acompanhamento não é clara. As crianças foram observadas 6 meses após o último dos 3 ciclos de injeções de TBA, cada um separado por um intervalo de 3 a 4 meses	⋅ O estudo utilizou um índice de espasticidade Composto: ⋅ Escala de Ashworth modificada obtida para o quadril e tornozelo (escala original de 0 a 4 com nota +1 foi ajustado para dar uma pontuação de 0 a 5). As pontuações foram somadas, dando um índice de 0 a 10 ⋅ Principais parâmetros
Love (2001) 71	Objetivo: avaliar o efeito das injeções de TBA, nas extremidades inferiores, sobre a capacidade funcional de crianças com hemiplegia espástica devido à PC Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 2,8 a 7,3 U/kg Local da injeção: gastroc-soleus (tríceps sural) e tibial posterior GMFCS: todos os pacientes nível I Incluiu 24 crianças de 3 a 13 anos Tipo de estudo: clínico randomizado, cegamento não descrito (provavelmente aberto pela natureza da intervenção). Seguimento de 6 meses com avaliações no início do estudo e nos meses 1, 3 e 6.	⋅ Amplitude de movimento passiva do tornozelo ⋅ MTS ⋅ MAS ⋅ Medida da função motora bruta ⋅ Satisfação dos pais (escala visual analógica)
Navarrete (2010) 72	Objetivo: avaliar o nível de independência funcional de crianças com PC do tipo diplegica e hemiplegia espástica submetidas a uma terapia com TBA multinível associada às terapias abrangentes (ocupacional, ortótica e fisioterapia) nas extremidades inferiores Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 15 U/kg de peso (dose máxima) Local da injeção: grupos musculares determinados individualmente para cada criança. Os músculos injetados foram selecionados usando a Escala	⋅ GMFM-88 ⋅ WeeFIM

Autor (ano)	Características	Desfecho avaliado
	intervenções os músculos: gastrocnêmio bilateral, adutores bilaterais, isquiotibiais bilaterais, sóleo bilateral, tibial anterior bilateral, panturrilha unilateral, isquiotibiais unilaterais, tibial anterior unilateral. GMFCS:GrupoTBA:0 nível I; 5 nível II; 4 nível III; 6 nível IV; 3 nívelV Grupo placebo: 1 nível I; 7 nível II; 5 nível III; 4 nível IV; 1 nível V Incluiu 36 crianças com idade entre 3 e 10 anos. Tipo de estudo: randomizado, aberto. Acompanhamento por 6 meses, com avaliações no início do estudo, nos meses 1, 3 e 6.
Reddihough (2002) 73	Objetivo: comparar e determinar o desfecho funcional de crianças com PC espástica submetidas a um programa de fisioterapia ou TBA, em um desenho cross-over, e verificar se as mudanças podem persistir em6 meses após a injeção. Tipo de toxina botulínica: não descrito Local da injeção: grupos musculares determinados individualmente para cada criança de acordo com o protocolo GMFCS: Grupo TBA: 3 nível I; 6 nível II; 9 nível III; 4 nível IV Grupo controle: 4 nível I; 5 nível II; 11 nível III; 7 nível IV Incluiu 49 crianças de 2 a 6 anos (22 a 80 meses) Tipo de estudo: clínico randomizado, cegamento não descrito (provavelmente aberto pela natureza da intervenção). As crianças foram acompanhadas por 12 meses. Fase TBA: todas as crianças atendidas no início do estudo, 3 e 6 meses. Fase de controle: 30 crianças atendidas no início e 6 meses, enquanto 19 crianças atendidas no início do estudo, 3 e 6	⋅ GMFM ⋅ Bateria de Avaliação Vulpe ⋅ MAS ⋅ Amplitude de movimento ⋅ Questionário de Percepção Parental
Scholtes (2006) 74 ; Scholtes (2007) 75	Objetivo: verificar o efeito da TBAdevários níveis nos membros inferiores e uma reabilitação abrangente, em comparação com o cuidado usual em crianças ambulatoriais com paralisia cerebral que caminham com os joelhos flexionados. Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 4 a 6 U/kg	⋅ Edinburgh visual Gait Analysis Interval Testing (GAIT) scale ⋅ GMFM-66 ⋅ Amplitude de

Autor (ano)	Características	Desfecho avaliado
Steenbeek (2005) 76	(DP 5,7; faixa de 18 a 30). Objetivo: medir o efeito do tratamento comTBA em crianças com PC em relação às metas individuais relativas às habilidades funcionais, usando escala de alcance de metas. Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 4 a 6 U/kg, máximo de 50 U/kg Local da injeção: grupos musculares determinados individualmente para cada criança de acordo com o protocolo GMFCS: 4 nível I; 3 nível II; 3 nível III; 1 nível IV; 0 nível V Incluiu 12 crianças de 3 a 12 anos. Tipo de estudo: estudo clínico randomizado, aberto. Acompanhamento total de	⋅ Escala de alcance de meta ⋅ MAS
Tedroff (2010) 77	Objetivo: avaliar o efeito do tratamento com TBA no tônus muscular, no desenvolvimento de contratura e no padrão de marcha em crianças pequenas com PC Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 6U/kg Local da injeção: flexores plantares do tornozelo GMFCS: não descrito Incluiu 16 crianças de 1 a 6 anos. Tipo de estudo: estudo clínico randomizado, aberto. Acompanhamento de 1 ano (denominado como a "fase de tratamento" do estudo). As crianças foram então acompanhadas e ambos os grupos receberam TBA conforme necessário. A avaliação final foi realizada em média 3,5 anos (DP 3,5 meses). Para os fins desta revisão, avaliamos apenas a parte controlada do	⋅ MAS ⋅ Amplitude do movimento ⋅ GMFM-66 ⋅ Pediatric Evaluation of Disability Inventory
Xu (2006) 67	Objetivo: Comparar os efeitos da injeção da TBA guiada por estimulação elétrica associada à fisioterapia, com a fisioterapia isolada na espasticidade do flexor plantar do tornozelo em crianças com PC. Tipo de toxina botulínica: ianbotulinumtoxinA 12 U/kg Local da injeção: flexores plantares do tornozelo GMFCS: não descrito Incluiu 43 crianças de 2 a 10 anos. Tipo de estudo: estudo clínico randomizado, aberto. Acompanhamento de 3 meses. Avaliações no início do estudo, 1, 2 e 3 meses	⋅ Amplitude do movimento passivo ⋅ MAS ⋅ GMFM (domínio D e E) ⋅ Velocidade da caminhada
Zhu (2016) 78	Objetivo: investigar a eficácia clínica a longo prazo e os efeitos adversos da TBA no tratamento da espasticidade gastrocnêmio em crianças de 9-36 meses com paralisia cerebral. Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 3 U/kg Local da injeção: gastrocnêmio	⋅ MTS ⋅ Eletromiografia de superfície ⋅ GMFM-88 ⋅ Eventos adversos

Autor (ano)	Características	Desfecho avaliado
	GMFCS: não descrito Incluiu 80 crianças entre 9 e 36 meses. Tipo de estudo: estudo clínico randomizado, aberto. Acompanhamento de 6 meses. Avaliações no início do estudo, 1, 2, 3 e 6 meses.

Quadro M Características dos estudos clínicos avaliando toxina botulínica A comparada à placebo no cuidado de crianças com espasticidade.

Autor (ano)	Características	Desfechos
Baker (2002) 79	Objetivo: avaliar a eficácia e segurança de três doses diferentes de Dysport® (10, 20 e 30 U/kg de peso corporal) no tratamento de espasticidade do pé equino em pacientes com PC. Tipo de toxina botulínica: abobotulinumtoxinA 3 doses diferentes 10, 20 e 30 U/kg. Dose de 20U escolhida para análise. Local da injeção: junção do quarto proximal e os três quartos distais do gastrocnêmio GMFCS: TBA: 11 nível I; 1 nível II; Placebo: 14 nível l; 0 nível II Incluiu 126 crianças com idade entre 2 e 9 anos Tipo de estudo: estudo clínico randomizado controlado por placebo, cego para os participantes, profissionais e pesquisadores. Seguimento de 16 semanas, com avaliação basal e nas semanas 4, 8 e 16.	⋅ Mudança no componente dinâmico do encurtamento do gastrocnêmio ⋅ Eventos adversos ⋅ GMFM ⋅ Amplitude do movimento
Bjornson (2007) 80	Objetivo: verificar os efeitos da TBA nos músculos gastrocnêmios em crianças com diplegia espástica. Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 12U/kg Local da injeção: cabeças medial e lateral do gastrocnêmio GMFCS: BA: 47% nível I; 41% nível II; 12% nível III; Placebo: 25% nível I; 50% nível II; 25% nível III Incluiu 33 crianças com idade entre 3 e 12 anos Tipo de estudo: estudo clínico randomizado controlado por placebo, cego para os pesquisadores, coordenadores do estudo, fisioterapeutas e participantes. O estudo teve acompanhamento de 24 semanas, com avaliações basal e nas semanas 3, 8, 12 e 24.	⋅ Comprimento do passo (sistema de medição de espasticidade) ⋅ GMFM-66 e GMFM-88 ⋅ Cinesiologia eletromiográfica quantitativa ⋅ Escala de Ashworth ⋅ Reflexos tendinosos profundos ⋅ Clonus ⋅ Amplitude de movimento passivo do tornozelo ⋅ Torque voluntário máximo ⋅ Índice de custo de energia

Autor (ano)	Características	Desfechos
		⋅ COPM ⋅ GAS
Copeland (2014) 81	Objetivo: examinar a eficácia e a segurança do TBA intramuscular para reduzir a espasticidade e melhorar o conforto e facilidade de atendimento em crianças que não deambulam com paralisia cerebral Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA (0,5-4U/kg/ grupo muscular) não superior a 12 U/kg (ou total de 400 U) Local da injeção: ão descrito, mas em membros inferiores e superiores GMFCS: Grupo TBA (IV / V): 3/20; grupo placebo (IV/V): 0/18 Incluiu 41 crianças com idade entre 2 e 16 anos Tipo de estudo: estudo clínico randomizado controlado por placebo, cego para pacientes, pais, cuidadores e avaliadores. A duração do acompanhamento foi de 16 semanas, com uma avaliação inicial, nas semanas 4 e 16	⋅ COPM ⋅ Prioridades do cuidador e índice de saúde infantil da vida com deficiência ⋅ Questionário de hipertonia de cuidado e conforto ⋅ Questionário de Qualidade de Vida em Paralisia Cerebral para Crianças ⋅ Perfil de dor pediátrica
Delgado (2016) 82	Objetivo: avaliar a eficácia e segurança da TBA (Dysport®) em comparação com placebo em crianças com espasticidade associada à PC. Tipo de toxina botulínica: abobotulinumtoxinA 10 e 15 U/kg/perna, num máximo de 1000 U ou 30 U/kg por criança. Local da injeção: gastrocnêmio e sóleo GMFCS: TBA 15 U / kg: 45 nível I; 24 nível II; 10 nível III; placebo: 40 nível I; 30 nível II; 7 nível II Incluiu 241 crianças entre 2 e 17 anos. Tipo de estudo: estudo clínico randomizado controlado por placebo, cego para participantes, profissionais e avaliadores de desfecho. Os pacientes foram acompanhados por 12 semanas, com avaliações basal, nas semanas 4 e 12.	⋅ MAS ⋅ Physician's Global Assessment ⋅ GAS ⋅ Escala de Tardieu ⋅ Eventos adversos
Tilton (2017) 83	Objetivo: análise secundária de estudo duplo-cego randomizado avaliou a eficácia de 2 doses de abobotulinumtoxinA associada ao cuidado usual versus placebo, também associado ao cuidado usual, em crianças com equino dinâmico devido à paralisia cerebral utilizando a Goal Attainment Scaling. Ver informações de Delgado (2016) 82 .	⋅ GAS
Kanovsky (2004) 84	Objetivo: avaliar o benefício funcional da toxina botulínica (Dysport®) no tratamento da espasticidade da PC de pé equino dinâmico Tipo de toxina botulínica: abobotulinumtoxinA 30 U/kg Local da injeção: gastrocnêmio	⋅ GMFM ⋅ Avaliação videográfica da marcha

Autor (ano)	Características	Desfechos
	GMFCS: Não descrito, mas de acordo com os critérios de inclusão, presumivelmente todos eram GMFCS I, II ou III. Incluiu 52 crianças com idade entre 2 e 7 anos Tipo de estudo: estudo clínico randomizado controlado por placebo, cego para participantes e pesquisadores. Avaliações ocorreram no início do estudo e semanas 4, 8 e 16 pós-tratamento. Duração de 16 semanas de seguimento.	⋅ Avaliação funcional subjetiva ⋅ Eventos adversos
Kim (2018) 68	Objetivo: avaliar a segurança e eficácia de onabotulinumtoxinA para espasticidade/hipertonia de membros inferiores em crianças com PC quando comparada ao placebo Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 4 e 8 UI/kg Local da injeção: Flexores plantares do tornozelo GMFCS: não descrito Incluiu 376 crianças com idade entre 2 e menores de 17 anos. Tipo de estudo: estudo clínico randomizado controlado por placebo, cego para participantes e pesquisadores.	⋅ MAS-B ⋅ CGI ⋅ GAS ⋅ Mudança em relação ao basal na gravidade da espasticidade do tornozelo calculado usando MTS
Koman (1994) 85	Objetivo: avaliar a eficácia das injeções intramusculares locais de TBA no tratamento da deformidade equina dinâmica associada à PC Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA 1 U/kg por lado nas deformidades em equinovaro, o tibial posterior também sofreu intervenção Segunda injeção de TBA (onabotulinumtoxinA) 2 U/kg por lado nos mesmos locais de injeção Local da injeção: gastrocnêmio e tibial posterior GMFCS: não descrito Incluiu 12 crianças com idade entre 4 e 11 anos Tipo de estudo: randomizado, cego para os participantes e pesquisadores. A duração do seguimento foi de 12 semanas com avaliação inicial, nas	⋅ PRS ⋅ Dinamometria computadorizada isocinética Biodex ⋅ Avaliações fisioterapêuticas ⋅ Eventos adversos ⋅ Avaliação dos pais/responsáveis
Koman (2000) 86	Objetivo: avaliar a eficácia das injeções e segurança em curto prazo da TBA Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA Local da injeção: gastrocnêmio (medial e lateral) GMFCS: não descrito Incluiu 114 crianças com idade entre 2 e 16 anos Tipo de estudo: clínico randomizado, cego para os participantes e pesquisadores. A duração do acompanhamento foi de 12 semanas, as avaliações ocorreram no início, nas semanas 2, 4, 8 e 12. 1. Um total de 145 pacientes foram inicialmente inscritos e incluídos na avaliação de segurança. Os dados de 1 centro (n = 15) foram excluídos	⋅ PRS ⋅ Médica ⋅ Amplitude de movimento passiva do tornozelo ⋅ Amplitude de movimento ativa do tornozelo ⋅ Medidas eletrofisiológicas ⋅ Eventos adversos

Autor (ano)	Características	Desfechos
	da análise de eficácia porque os regulamentos daquele país proibiam o uso de placebo em crianças; consequentemente, os dados deste centro não foram ocultados. Os dados de 16 crianças foram excluídos da avaliação de eficácia devido ao não cumprimento dos critérios de entrada. 2. Uma vez que ambas as injeções foram administradas com 4 semanas de intervalo e com uma dose baixa cada, consideramos isso como um estudo de injeção única para os fins de nossa revisão. Objetivo: testar a hipótese de a espasticidade do músculo adutor ser	⋅ Anticorpos do soro sanguíneo
Mall (2006) 87	reduzida pelo tratamento com TBA. Tipo de toxina botulínica: abobotulinumtoxinA 30 UI/kg nos adutores (2/3 da dose total) e nos isquiotibiais mediais (1/3 da dose total) Local da injeção: músculos adutores e isquiotibiais mediais GMFCS: Grupo TBA: 1 nível I; 3 nível II; 12 nível III; 12 nível IV; 4 nível V; Grupo placebo: 2 nível I; 2 nível II; 5 nível III; 17 nível IV; 2 nível V Incluiu 61 crianças com idade entre 10 meses e 10 anos Tipo de estudo: estudo clínico randomizado controlado por placebo, cego para participantes e pesquisadores/avaliadores de desfecho. O acompanhamento teve duração de 3 meses com avaliações inicial e nas semanas 4 e 12.	⋅ Distância joelho- joelho ⋅ Abdução do quadril (amplitude de movimento) ⋅ MAS ⋅ GMFM ⋅ GAS
Moore (2008) 88	Objetivo: Avaliar a eficácia da TBA em longo prazo (até 2 anos). Tipo de toxina botulínica: abobotulinumtoxinA. Dose máxima de 15 U/kg no primeiro ciclo A dose máxima aumentou 5 U/kg a cada ciclo de 3 meses, até uma dose máxima de 30 U/kg. As injeções foram administradas a cada 3 meses, se clinicamente indicado, por 2 anos Local da injeção: grupos musculares determinados individualmente para cada criança de acordo com o protocolo GMFCS: não descrito Incluiu 64 crianças com idade entre 2 e 8 anos Tipo de estudo: estudo clínico randomizado controlado por placebo, cego para participantes e pesquisadores/avaliadores de desfecho. O Acompanhamento foi realizado por dois anos. As crianças foram avaliadas no início do estudo, nas semanas 2, 6 e após 3 meses	⋅ GMFM ⋅ PEDI (aos 2 anos) ⋅ Alteração de peso ⋅ Eventos adversos
Sutherland (1999) 89	Objetivo: quantificar, usando a análise de marcha 3-D, quaisquer mudanças no desempenho funcional após a injeção de TBAnos músculos gastrocnêmios de crianças com paralisia cerebral que demonstraram um padrão de marcha em equino dinâmico.	⋅ Análise de marcha tridimensional

Autor (ano)	Características	Desfechos
	Tipo de toxina botulínica: onabotulinumtoxinA Local da injeção: gastrocnêmio (cabeças medial e lateral) GMFCS: não descrito Incluiu 20 crianças com idade entre 2 e 16 anos. Tipo de estudo: estudo clínico randomizado controlado por placebo, cego para participantes e pesquisadores/avaliadores de desfecho. Avaliações no início do estudo e 8 semanas (4 semanas após a segunda injeção), num total de 8 semanas de acompanhamento	* Dorsiflexão dinâmica do tornozelo * Parâmetros de tempo-distância * Eletromiografia dinâmica ⋅ Dorsiflexão passiva do tornozelo ⋅ Força do músculo flexor plantar (não disponível para todas as crianças)
Ubhi (2000) 90	Objetivo: Para determinar se o BT-A intramuscular pode melhorar a marcha em crianças com paralisia cerebral. Tipo de toxina botulínica: abobotulinumtoxinA 25 U/kg para diplégicos e 15 U/kg para hemiplégicos. Local da injeção: gastrocnêmio e sóleo GMFCS: não descrito Incluiu 40 crianças com idade entre 2 a 16 anos. Tipo de estudo: estudo clínico randomizado controlado por placebo, cego para participantes e pesquisadores/avaliadores de desfecho. Avaliações basal (2 avaliações iniciais separadas por 2 semanas de intervalo) e nas semanas 2, 6 e 12, num total de 12 semanas de acompanhamento.	⋅ Análise de marcha em vídeo ⋅ Eventos adversos ⋅ Medida da função motora bruta ⋅ Dorsiflexão passiva do tornozelo ⋅ Custo de energia fisiológica (PCI

Avaliação do risco de viés

De acordo com o Rob 2.0 91 , Para todos os desfechos de interesse avaliados nessa síntese, apenas seis estudos apresentaram baixo risco de viés 68,81-83,86-88 .Os demais estudos foram classificados como apresentando algumas preocupações ou alto risco de viés causados, principalmente, por não fornecerem informações de maneira satisfatória sobre o processo de randomização ou sigilo de alocação, a respeito do cegamento das partes envolvidas no estudo ou pela ausência de cegamento de uma parte importante envolvida na avaliação do desfecho. A avaliação completa do risco de viés é apresentada no Material Suplementar 1.

TBA comparada à fisioterapia

A avaliação da função motora foi realizada, principalmente, utilizando a Gross Motor Function Measure (GMFM) e Goal Attainment Scaling (GAS). As análises foram realizadas considerando o período de avaliação, a curto prazo a diferença padronizada das médias [IC 95%] foi de 0,59 [0,23; 0,95] ( Figura J ), para médio prazo 1,06 [0,17; 1,94] ( Figura K ) e longo prazo 0,34 [-0,56; 1,24] ( Figura L ). Foram realizadas análises de subgrupo para longo e médio prazo ( Figuras M e N ). A certeza da evidência foi considerada como muito baixa.

Análise da função motora

Figura J Forest plot da Análise de função motora - GMFM (pontuações total e alvo) - curto prazo

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Std . Mean Difference	Std . Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total		IV Fixed, 951 CI
Xu 2006	66.8	11	23	59.8	9.7	20	0.66 [0.04 1.28]
Zhu 2016	52	13	40	45	12	40	0.55 [0.11,1.00]
			63			60 100.0%	0.59 [0.23,0.95]
Heterogeneity: Chi? = 0.07, df = 1 (P = 0.79);	7 = 0%	Heterogeneity: Chi? = 0.07, df = 1 (P = 0.79);	7 = 0%	Heterogeneity: Chi? = 0.07, df = 1 (P = 0.79);	7 = 0%	Heterogeneity: Chi? = 0.07, df = 1 (P = 0.79);	7 = 0%	Heterogeneity: Chi? = 0.07, df = 1 (P = 0.79);
Test for overall effect Z= 3.20 (P = 0.001) Favorece controle Favorece TBA	Test for overall effect Z= 3.20 (P = 0.001) Favorece controle Favorece TBA	Test for overall effect Z= 3.20 (P = 0.001) Favorece controle Favorece TBA	Test for overall effect Z= 3.20 (P = 0.001) Favorece controle Favorece TBA	Test for overall effect Z= 3.20 (P = 0.001) Favorece controle Favorece TBA	Test for overall effect Z= 3.20 (P = 0.001) Favorece controle Favorece TBA	Test for overall effect Z= 3.20 (P = 0.001) Favorece controle Favorece TBA	Test for overall effect Z= 3.20 (P = 0.001) Favorece controle Favorece TBA	Test for overall effect Z= 3.20 (P = 0.001) Favorece controle Favorece TBA

Figura K Forest plot da Análise de função motora - GMFM (pontuações total e alvo) e GAS - médio prazo

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT			Std . Mean Difference	Std. Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight
1.2.1 New Subgroup
2019 Çaglar	2.9	0.9	15	1.7	0.6	15	23.29	1.53 [0.70, 2.35]
Reddihough 2002		4.6	19		71	19	25.39
Xu 2006	74,4	9.5	23	62.	9.9	20	25.09	1.25 [0.59, 1.91]
Zhu 2016	69	12	40	51			26.59	1.68 [1.17,2.19]
Subtotal (95% CI)			97			94	100.09	1.06 [0.17, 1.94]
Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)
Total (95% CI)		97				94	100.09	1.06 [0.17, 1.94]
Test for subqroup differences: Not applicable	Test for subqroup differences: Not applicable	Test for subqroup differences: Not applicable	Test for subqroup differences: Not applicable	Test for subqroup differences: Not applicable	Test for subqroup differences: Not applicable	Test for subqroup differences: Not applicable	Test for subqroup differences: Not applicable	Test for subqroup differences: Not applicable	Favorece controle

Figura L Forest plot da Análise de função motora - GMFM (vários domínios) - longo prazo

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Std . Mean Difference	Std . Mean Difference	Std. Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Iotal	Weight
Chaturvedi 2013			18			18		-0.24 [0.89,0.42]
Reddihough 2002		7,4	24	3.4	6.8	24	33.4%	0.03 [0.54, 0.59]
Zhu 2016	71	11	40	59		40	34.79	1.18 [0.71 , 1.66]
Total (95% CI)			82			82	100.09	0.34 [-0.56, 1.24]
Heterogeneity: Tau?= 0.55; Chi? = 15.39, df= 2 (P = 0.0005);F = 87%	Heterogeneity: Tau?= 0.55; Chi? = 15.39, df= 2 (P = 0.0005);F = 87%	Heterogeneity: Tau?= 0.55; Chi? = 15.39, df= 2 (P = 0.0005);F = 87%	Heterogeneity: Tau?= 0.55; Chi? = 15.39, df= 2 (P = 0.0005);F = 87%	Heterogeneity: Tau?= 0.55; Chi? = 15.39, df= 2 (P = 0.0005);F = 87%	Heterogeneity: Tau?= 0.55; Chi? = 15.39, df= 2 (P = 0.0005);F = 87%	Heterogeneity: Tau?= 0.55; Chi? = 15.39, df= 2 (P = 0.0005);F = 87%	Heterogeneity: Tau?= 0.55; Chi? = 15.39, df= 2 (P = 0.0005);F = 87%	Heterogeneity: Tau?= 0.55; Chi? = 15.39, df= 2 (P = 0.0005);F = 87%
Test for overall effect Z= 0.75 (P = 0.45)	Test for overall effect Z= 0.75 (P = 0.45)	Test for overall effect Z= 0.75 (P = 0.45)	Test for overall effect Z= 0.75 (P = 0.45)	Test for overall effect Z= 0.75 (P = 0.45)	Test for overall effect Z= 0.75 (P = 0.45)	Test for overall effect Z= 0.75 (P = 0.45)	Test for overall effect Z= 0.75 (P = 0.45)	Test for overall effect Z= 0.75 (P = 0.45)

Favorece controle

Favorece TBA

Figura M Forest plot da Análise de função motora - GMFM pontuação total - longo prazo (subgrupo)

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight		IV Random 95% CI
Chaturvedi 2013			18			18	69.09
Reddihough 2002	3.6		24	3.4	6.8	24	31.09	0.20 [3.82 4.22]
Total (959 CI)			42			42	100.090
Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.24, df = 1 (P = 0.63);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.24, df = 1 (P = 0.63);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.24, df = 1 (P = 0.63);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.24, df = 1 (P = 0.63);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.24, df = 1 (P = 0.63);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.24, df = 1 (P = 0.63);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.24, df = 1 (P = 0.63);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.24, df = 1 (P = 0.63);F = 0%	410	10
Test for overall effect: Z= 0.55 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.55 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.55 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.55 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.55 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.55 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.55 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.55 (P = 0.58)		Favorece TBA Favorece controle

Figura N Forest plot da Análise de função motora - GMFM e GAS - médio prazo - análise de subgrupo

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Std . Mean Difference	Std . Mean Difference	Std. Mean Difference	Std. Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Iotal_Weight
Çaglar 2019	2.9	0.9	15	1.7	0.6	15 19.49	1.53 [0.70, 2.35]
Xu 2006	74.4	9.5	23	62.1	9.9	20 30.49
Zhu 2016	69	12	40	51		40 50.39	1.68 [1.17,2.19]
Total (95% CI)			78			75 100.09	1.52 [1.16, 1.88]
Test for overall effect: Z=8.18 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z=8.18 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z=8.18 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z=8.18 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z=8.18 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z=8.18 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z=8.18 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z=8.18 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z=8.18 (P < 0.00001)

Favorece controle Favorece TBA

Amplitude de movimento

Para análise desse desfecho foi considerada a amplitude do movimento passivo. Para a articulação do tornozelo, considerou-se preferencialmente a dorsiflexão passiva com o joelho estendido, que contrai o músculo gastrocnêmio. Na análise de curto prazo ( Figura O ) foram avaliados dois estudos clínicos, que indicaram maior amplitude de movimento no grupo tratado com TBA em comparação a fisioterapia: diferença média [IC 95%]: 8,35 [1,19; 15,50]. Considerando o período de médio prazo ( Figura P ), foram analisados cinco estudos, cujos resultados também favorecem a TBA, diferença média [IC 95%]: 6,37 [4,04; 8,71]. Para análise de longo prazo ( Figura Q ) foram considerados quatro estudos clínicos que também indicaram maior

amplitude de movimento no grupo de indivíduos tratados com TBA, Diferença média [IC 95%]:6,47 [4,42; 8,52]. Para esse desfecho, a certeza da evidência foi considerada como muito baixa.

Figura O Forest plot da Amplitude do movimento - dorsiflexão passiva do tornozelo - curto prazo

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight			IV Random 95% CI
Xu 2006	11.7	5.6	23			20	49.9%	12.00 [9.34, 14. 66]
Zhu 2016	18.1		71		8.2	70	50.1%	4.70 [2.09, 7.31]
Total (959 CI)			94			90	100.09	8.35 [1.19, 15.50]
									10	10	20
Test for overall effect: Z= 2.29 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.29 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.29 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.29 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.29 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.29 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.29 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.29 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.29 (P = 0.02)	20

Favorece controle

Favorece TBA

Figura P Forest plot da Amplitude do movimento - dorsiflexão passiva do tornozelo - médio prazo

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Iotal	Mean	SD
El-Etribi 2004	28.2	6.4	20	26.1		20	18.68	2.10 [2.06, 6.26]
Love 2001	8.8	13.5	12	411	2.8	12	7.59	9.90 [2.10, 17.70]
Reddihough 2002	1.4	7.5				11	10.29	8.70 [2.26, 15.14]
Xu 2006	11.2	4.9	23	3.1	2.6	20	31.39	8.10 [5.80, 10.40]
Zhu 2016	21.8	5.6	71	16.2	7.5	72		5.60 [3.43,7.77]
Total (95% CI)			137			135	100.09	6.37 [4.04, 8.71]
Test for overall effect: Z= 5.35 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.35 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.35 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.35 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.35 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.35 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.35 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.35 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.35 (P < 0.00001)	20 10 Favorece controle	20 Favorece TBA

Figura Q Forest plot da Amplitude do movimento - dorsiflexão passiva do tornozelo - longo prazo

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Mean Difference	Mean Difference			Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Iotal	Mean	SD		Weight	IV Random 95* CI
Love 2001	4.8		12	-5.2	4.4	12	11.78	10.00 [4.13, 15.87]
Reddihough 2002	5.4	9.2	34			34	16.09	8.50 [3.50, 13.50]
Tedroff 2010		10			9.9		3.9%	8,00 [2.29, 18.29]
Zhu 2016	22.1	5.7	71	16.8	77	72		5.30 [3.08, 7.52]
Total (95% CI)			123			127	100.090	6.47 [4.42,8.52]
									20	10	20
Test for overall effect: Z= 6.19 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 6.19 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 6.19 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 6.19 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 6.19 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 6.19 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 6.19 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 6.19 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 6.19 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 6.19 (P < 0.00001)

Favorece controle

Favorece TBA

Espasticidade

A espasticidade foi avaliada com auxílio de diversas escalas. As escalas mais utilizadas pelos estudos clínicos foram a EAM (n=13) e a escala de Tardieu Modificada (n=7). Considerando a avaliação dos flexores plantares do tornozelo, as análises indicam que há maior redução nas pontuações das EA/EAM e Tardieu no grupo tratado com TBA, sendo a diferença padronizada das médias [IC 95%] de -0,77 [-1,68; 0,15] em curto prazo ( Figura R ), -1,31 [-2,21; -0,41] em médio prazo ( Figura S ) e -0,78 [-1,03; -0,52] em longo prazo ( Figura T ). Outros grupos musculares também foram analisados a longo prazo ( Figura T ). Foi realizada análise de subgrupo considerando a avaliação dos flexores plantares do tornozelo a médio prazo ( Figura U ). Para esse desfecho, a certeza da evidência foi considerada muito baixa.

Figura S Forest plot da Espasticidade - flexores plantares do tornozelo - médio prazo

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Std. Mean Difference	Std. Mean Difference	Std . Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight		IV Random 95% CI
Bertan 2020		0.83	25	1.98	0.7	24	33.39	0.03 [0.53, 0.59]
Xu 2006	0.7	0.7	23	1.8	0.3	20	30.59	41.96 [2.70,-1.22]
Zhu 2016	1.6	0.9	71		0.7	72	36.29	-0.49 [0.83,-0.16]
Total (95% CI)			119			116	100.09	0.77 [-1.68,0.15]
Test for overall effect Z=1.64 (P = 0.10)	Test for overall effect Z=1.64 (P = 0.10)	Test for overall effect Z=1.64 (P = 0.10)	Test for overall effect Z=1.64 (P = 0.10)	Test for overall effect Z=1.64 (P = 0.10)	Test for overall effect Z=1.64 (P = 0.10)	Test for overall effect Z=1.64 (P = 0.10)	Test for overall effect Z=1.64 (P = 0.10)	Test for overall effect Z=1.64 (P = 0.10)

Figura R Forest plot da Espasticidade - flexores plantares do tornozelo - curto prazo

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Std . Mean Difference	Std . Mean Difference	Std . Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight	IV Random 951 CI	IV Random 95* CI
Bertan 2020	1.73	0.79	25	1.98	0.72	24	25.79	-0.33 [0.89,0.24]
El-Etribi 2004	0.9	0.6	20	1.8	0.3	20	23.89	-1.86 [2.61,-1.11]
Xu 2006		0.3	23	1.8	0.3	20	23.09	-2.62 [3.45,-1.78]
Zhu 2016	1.2		71	1.8	0.8	72		-0.66 [1.00,-0.32]
Total (95% CI)			139			136	100.09	21.31 [-2.21,-0.41]
Test for overall effect Z= 2.86 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.86 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.86 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.86 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.86 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.86 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.86 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.86 (P = 0.004)	Test for overall effect Z= 2.86 (P = 0.004)	Favorece TBA Favorece controle

Figura T Forest plot da Espasticidade - vários grupos musculares - longo prazo

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Std . Mean Difference	Std . Mean Difference	Std . Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD		Iotal_Weight		IVRandom 95% CI
1.11.1 Flexores plantares do tornozelo	1.11.1 Flexores plantares do tornozelo	1.11.1 Flexores plantares do tornozelo	1.11.1 Flexores plantares do tornozelo	1.11.1 Flexores plantares do tornozelo	1.11.1 Flexores plantares do tornozelo	1.11.1 Flexores plantares do tornozelo	1.11.1 Flexores plantares do tornozelo	1.11.1 Flexores plantares do tornozelo	1.11.1 Flexores plantares do tornozelo
Ibrahim 2007	5.3	1.2	15		1.3	15	9.6*
Reddihough 2002		0.8	35	0.4	0.8	35	24.29	~0.62 [1.10,-0.14]
Tedroff 2010		1.2			0.7			-0.71 [1.79, 0.36]
Zhu 2016	1.1		72	1.8	0.8	71	41.99	-0.77[1.11,-0.43]
Subtotal (95% CI)			128			130	81.39	0.78 [-1.03, -0.52]
Test for overall effect Z= 5.99 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.99 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.99 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.99 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.99 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.99 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.99 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.99 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.99 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.99 (P < 0.00001)
1.11.2 Adutores do quadril	1.11.2 Adutores do quadril	1.11.2 Adutores do quadril	1.11.2 Adutores do quadril	1.11.2 Adutores do quadril	1.11.2 Adutores do quadril	1.11.2 Adutores do quadril	1.11.2 Adutores do quadril	1.11.2 Adutores do quadril	1.11.2 Adutores do quadril
Ibrahim 2007	5.3		15		1.3	15	9.49
Reddihough 2002 Subtotal (95% CI)	-0.6		23		0.8	23	4.79 14.19	-1.57 [2.74,-0.41]
Test for overall effect: Z= 4.33 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.33 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.33 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.33 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.33 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.33 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.33 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.33 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.33 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 4.33 (P < 0.0001)
1.11.3 Isquiotibiais	1.11.3 Isquiotibiais	1.11.3 Isquiotibiais	1.11.3 Isquiotibiais	1.11.3 Isquiotibiais	1.11.3 Isquiotibiais	1.11.3 Isquiotibiais	1.11.3 Isquiotibiais	1.11.3 Isquiotibiais	1.11.3 Isquiotibiais
Tedroff 2010 Subtotal (95% CI)	-0.5	0.5			0.2		4.69 4.69	1.35 [2.53,-0.18]
Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable
Total (95% CI)			157			162	100.0%	0.91 [-1.17,0.65]

Figura U Forest plot da Espasticidade - flexores plantares do tornozelo - médio prazo (subgrupo)

	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Toxina botulinica	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Cuidado usual ou FT	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight	IV Random 95% CI
	1.75	0.79	25	1.87	0.75	24	27.0%
El-Etribi 2004	0.9	0.6	20	1.8	0.3	20		-0.90 [1.19,-0.61]
Xu 2006		0.3	23	1.8	0.3	20	39.2%	~0.80 [0.98,-0.62]
Total (95% CI)			68			64		0.65 [-1.01,-0.29]
Test for overall effect: Z= 3.50 (P = 0.0005)	Test for overall effect: Z= 3.50 (P = 0.0005)	Test for overall effect: Z= 3.50 (P = 0.0005)	Test for overall effect: Z= 3.50 (P = 0.0005)	Test for overall effect: Z= 3.50 (P = 0.0005)	Test for overall effect: Z= 3.50 (P = 0.0005)	Test for overall effect: Z= 3.50 (P = 0.0005)	Test for overall effect: Z= 3.50 (P = 0.0005)	Test for overall effect: Z= 3.50 (P = 0.0005)

Favorece TBA

Favorece controle

TBA comparada a placebo

Análise de marcha

Para avaliação da marcha, os estudos clínicos realizaram análise observacional utilizando uma versão da Physician Rating Scale (PRS) ou análise de vídeo da marcha (VGA) para classificar o padrão de marcha da criança em cinco categorias, de acordo com o contato inicial do pé. A análise realizada em curto prazo incluiu quatro estudos clínicos e a de média prazo incluiu três. Ambas indicaram que a utilização da TBA favorece a marcha, sendo o risco relativo [IC 95%] 1,66 [1,16; 2,37] no período de curto prazo ( Figura V ) e 1,90 [1,32; 2,74] considerando médio prazo ( Figura W ). Um estudo clínico realizou análise instrumental da marchae em curto prazo utilizando a goniometria avaliando o pico de dorsiflexão do tornozelo em posição e em balanço, o estudo obteve como resultado da análise diferença média [IC 95%] de 11,56 [6,17; 16,96] ( Figura X ). Para esse desfecho, a certeza da evidência foi considerada baixa.

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Risk Ratio	Risk Ratio		Risk Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random, 95% CI	M-H, Random, 95% CI
Kanovsky 2004	16	52	13	50	33.2x	1.1B [0.64, 2.20]
Koman 1994	5	6		6	9.1X	2.50 [0.76, 8.19]
Koman 2000	25	53	15	55	47.7x	1.73 [1.03, 2.90]
Ubhl 2000		21		1B
Total (95% CI)		132		129	100.0%	1.66 [1.16,2.37]
Total evenbs	56		33
							6.01 0 Favorece placebo Favorece TBA	1o 100

Figura W Forest plot da Análise observacional da marcha - VGA ou PRS - médio prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo			Risk Ratio	Risk Ratio	Risk Ratio M-H, Random, 95% CI
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random, 95% CI
Kanovsky 2004	20	52	10	50	31.7x	1.92 [1.00, 3.69]
Koman 2000		53	17	55	61.2x	1.71 [1.07, 2.73]
Ubhl 2000	10	20			7.1X	4.50 [1.13, 17.85]
Total (95% CI)		125		123	100.0%	1.90 [1.32, 2.74]
Total evenbs	5B		29
							6.01 0.1	1o Favorece placebo Favorece TBA	100

Figura X Forest plot da Análise instrumental da marcha - Goniometria - curto prazo

Study or Subgroup	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Mean Difference	Mean Difference		Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	Total	Mean	SD	Total Weight			IV, Random, 95% CI
13.1 Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição	13.1 Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição	13.1 Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição	13.1 Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição	13.1 Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição	13.1 Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição	13.1 Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição	13.1 Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição	13.1 Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição	13.1 Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição	13.1 Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição
Sutherlamd 1999 Subtotal (95% CI)	12.5	10 10	43.4	9.B	23.9%	15.90 [4.87,26.93]
1.3.2 Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço	1.3.2 Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço	1.3.2 Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço	1.3.2 Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço	1.3.2 Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço	1.3.2 Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço	1.3.2 Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço	1.3.2 Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço	1.3.2 Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço	1.3.2 Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço	1.3.2 Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço
Sutherlamd 1999	6.4	10 10		8.2	76.1%	76.1x 10.20 [4.01, 16.39] 10.20 [4.01, 16.39]
Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk
Total (95% CI)		20		18	100.0%
							50 Favorece placebo	Favorece TBA

Análise da função motora

Para avaliação da função motora, os estudos clínicos utilizaram a Gross Motor Function Measure (GMFM), Canadian Occupational Performance Measure (COPM) e Physician's Global Assessment (PGA). Na avaliação a curto prazo ( Figura Y ), dois estudos realizaram medida padrão, sendo que a diferença padronizada das médias [IC 95%] obtida foi -0,28 [-0,66; 0,10]. Outros dois estudos utilizaram medidas individualizadas e a diferença padronizada das médias [IC 95%] obtida foi 0,71 [0,43; 1,00]. Na avaliação a médio prazo ( Figura Z ), dois estudos utilizaram medida padrão e a diferença padronizada das médias [IC 95%] obtida foi 0,05 [-0,32; 0,43] e três estudos clínicos utilizaram medidas individualizadas e apresentaram como diferença padronizada das médias [IC 95%] 0,39 [0,12; 0,66]. A longo prazo, apenas um único estudo utilizou medida padrão e um outro estudo medida individualizada ( Figura AA ). A certeza da evidência foi considerada moderada para esse desfecho no curto e médio prazo e baixa para o longo prazo.

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Placebo	Std. Mean Difference	Std. Mean Difference	Std . Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight	IV,Random, 95% CI	IV, Random, 95% CI
1.4.1 Medida Padrão
Baker 2002	2.1	6.7	26	4.1		30	24.7X	40.36 [ 0.89, 0.17]
Kanovsky 2004	2.9	2.9	26	3.9	6.3	26 24.4x
Subtotal (95% CI)			52			56 49.2%	~0.28 [-0.66, 0.10]
Test for ocrall cffiect: Z = 1.45 (P = 0.15)	Test for ocrall cffiect: Z = 1.45 (P = 0.15)	Test for ocrall cffiect: Z = 1.45 (P = 0.15)	Test for ocrall cffiect: Z = 1.45 (P = 0.15)	Test for ocrall cffiect: Z = 1.45 (P = 0.15)	Test for ocrall cffiect: Z = 1.45 (P = 0.15)	Test for ocrall cffiect: Z = 1.45 (P = 0.15)
1.4.2 Medidas Individualizadas
Copeland 2014	6.21	2.15	23	4.42	2.13	1B 77	22.6X 0.82 [0.1B, 1.46]
Drkgado 2016		1.2054	79	0.73	1.0133	2B.3x 50.8%	0.69 [0.36, 1.01]
Subtotal (95% CI)			102			95	0.71 [0.43, 1.00]
Total (95% CI)			154			151 100.0%	0.24 [-0.35,0.83]
Test for ocrall cffiect: Z = 0.B1 (P = 0.42)	Test for ocrall cffiect: Z = 0.B1 (P = 0.42)	Test for ocrall cffiect: Z = 0.B1 (P = 0.42)	Test for ocrall cffiect: Z = 0.B1 (P = 0.42)	Test for ocrall cffiect: Z = 0.B1 (P = 0.42)	Test for ocrall cffiect: Z = 0.B1 (P = 0.42)	Test for ocrall cffiect: Z = 0.B1 (P = 0.42)	Test for ocrall cffiect: Z = 0.B1 (P = 0.42)		Favorece placebo Favorece TBA

Figura Z Forest plot da Função - GMFM, COPM ou PGA - médio prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Placebo	Std . Mean Difference	Std . Mean Difference	Std . Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight	IV; Random, 95% CI	IV, Random, 95% CI
15.1 Medida Padrão
Baker 2002	5.9	B.1	26	4.1		31	17.5x 0.21 [ 0.31, 0.73]
Kanovsky 2004	5.9	5.6	26	6.6	6.6	26 16.2x	40.11 [ 0.66, 0.43]
Subtotal (95% CI)			52			57 33.7%	0.05 [-0.32,0.43]
1.5.2 Medidas Individualizadas
BJornson 2007	17	1.4	17	1.2	1.7	16 1B	0.31 [ 0.37, 1.00]
Copcland 2014	5.22	1.94	23	4.41	1.93	12.3x	0.41 21, 1.03] [.=
Dekgado 2016		1.2949	74	0.4	1.6776	70 43.9X	0.40 [0.07, 0.73]
Subtotal (95% CI)			114			104 66.3%	0.39 [0.12, 0.66]
Total (95% CI)			166			161 100.0%		0.28 [0.06, 0.49]
Test for ovcrall effect: Z = 2.47 (P = 0.01}	Test for ovcrall effect: Z = 2.47 (P = 0.01}	Test for ovcrall effect: Z = 2.47 (P = 0.01}	Test for ovcrall effect: Z = 2.47 (P = 0.01}	Test for ovcrall effect: Z = 2.47 (P = 0.01}	Test for ovcrall effect: Z = 2.47 (P = 0.01}	Test for ovcrall effect: Z = 2.47 (P = 0.01}	Test for ovcrall effect: Z = 2.47 (P = 0.01}		Favorece placebo Favorece TBA

Figura AA Forest plot da GMFM, COPM ou PGA - longo prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Placebo				Std. Mean Difference	Std. Mean Difference IV, Random, 95% CI
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total		Weight	IV, Random, 95% CI
1.6.1 Medida Padrão
Moore 200B Subtotal (959 CI)			30 30				28	63.7x 63.7%
Test for overall efict: Z = 0.82 (P = 0.41}	Test for overall efict: Z = 0.82 (P = 0.41}	Test for overall efict: Z = 0.82 (P = 0.41}	Test for overall efict: Z = 0.82 (P = 0.41}	Test for overall efict: Z = 0.82 (P = 0.41}	Test for overall efict: Z = 0.82 (P = 0.41}	Test for overall efict: Z = 0.82 (P = 0.41}
1.6.2 Medidas Individualizadas	1.6.2 Medidas Individualizadas	1.6.2 Medidas Individualizadas	1.6.2 Medidas Individualizadas	1.6.2 Medidas Individualizadas	1.6.2 Medidas Individualizadas	1.6.2 Medidas Individualizadas	1.6.2 Medidas Individualizadas	1.6.2 Medidas Individualizadas	1.6.2 Medidas Individualizadas
BJornson 2007 Subtotal (95% CI)	2.1		17 17	1.7	2.2	16 16		36.3x 36.3%	0.20 [-0.49,0.88]
Heterogenelty; Not applkabk	Heterogenelty; Not applkabk	Heterogenelty; Not applkabk	Heterogenelty; Not applkabk	Heterogenelty; Not applkabk	Heterogenelty; Not applkabk	Heterogenelty; Not applkabk	Heterogenelty; Not applkabk	Heterogenelty; Not applkabk	Heterogenelty; Not applkabk	Heterogenelty; Not applkabk	Heterogenelty; Not applkabk
Total (95% CI)			47			44		100.0%	~0.07 [-0.48, 0.35]
Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA	Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA	Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA	Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA	Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA	Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA	Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA	Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA	Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA	Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA	Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA	Test for overall efict: Z = 0.31 (P = 0.76} Favorece placebo Favorece TBA

Amplitude de movimento

Para análise desse desfecho foi considerada a amplitude de movimento passiva, utilizando a goniometria. Na análise de curto prazo ( Figura AB ) foram considerados três estudos clínicos, que indicaram maior amplitude de movimento no grupo tratado com TBA em comparação a placebo, diferença média [IC 95%]: 2,68 [0,12; 5,23]. Considerando o período de médio prazo ( Figura AC ), apenas dois estudos foram analisados e a diferença média [IC 95%] obtida foi 1,57 [-2,12; 5,25]. Para análise de longo prazo ( Figura AD ), um único estudo clínico foi considerado, com diferença média de -1,09 [-6,52; 4,33]. Para esse desfecho, a certeza da evidência foi considerada muito baixa.

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Placebo			Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight	Mean Difference IV Random, 95% CI		IV Random, 95% CI	IV Random, 95% CI
Baker 2002		16.3	50		13.5	46		0.00 [-5.97, 5.97]
Dekado 2016	2.9	11.6078	79	~1.2	11.8157	76		4.10 [0.41, 7.79]
Ubhl 2000	3.8	4.9619	22	1.7		1B	33.5x	2.10 [-2.32, 6.52]
Total (95% CI)			151			140	100.0%	2.68 [0.12, 5.23]
										Favorece placebo	Favorece TBA

Figura AC Forest plot da Amplitude do movimento passivo - Goniometria - médio prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Placebo	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight	IV Random 95% CI	IV, Random, 95% CI
Baker 2002		13.2	55		14.9	55	49.1X	0.60 [ 4.66, 5.86]
Ubhl 2000	2.2	8.3451	22	40.3	8.2447	1B	50.9x	2.50 [-2.66, 7.66]
Total (95% CI)			77			73	100.0%	157 [-2.12, 5.25]
0.26, df = 1 (P = 0.61); F = 0x	0.26, df = 1 (P = 0.61); F = 0x	0.26, df = 1 (P = 0.61); F = 0x	0.26, df = 1 (P = 0.61); F = 0x	0.26, df = 1 (P = 0.61); F = 0x	0.26, df = 1 (P = 0.61); F = 0x	0.26, df = 1 (P = 0.61); F = 0x	0.26, df = 1 (P = 0.61); F = 0x	0.26, df = 1 (P = 0.61); F = 0x	~10	10 Favorece TBA

Figura AD Forest plot da Amplitude do movimento passivo - Goniometria - longo prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Placebo			Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight	Mean Difference IV, Random, 95% CI	IV, Random, 95% CI
Moore 2008 Subtotal (95% CI)	40.1	10.2	21 21		5.B	19 19	5B.7X 58.7%	0.20 [ 4.8B, 5.26] 0.20 [-4.88, 5.28]
Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk
1.10.2 Extensão do joelho	1.10.2 Extensão do joelho	1.10.2 Extensão do joelho	1.10.2 Extensão do joelho	1.10.2 Extensão do joelho	1.10.2 Extensão do joelho	1.10.2 Extensão do joelho
Moore 2008 Subtotal (959 CI)	~3.1	7.7	1l 1l	2.5	9.3		34.0x 34.09	~5.60 [-13.49, 2.29] ~5.60 [-13.49, 2.29]
Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk
1.10.3 Abdução de quadril	1.10.3 Abdução de quadril	1.10.3 Abdução de quadril	1.10.3 Abdução de quadril	1.10.3 Abdução de quadril	1.10.3 Abdução de quadril	1.10.3 Abdução de quadril
Moore 200B Subtotal (95% CI)	11.7	16.1		2.1	10.3		7.2x 7.2%	9.60 [-9.97, 29.17] 9.60 [-9.97,29.17]
Heterogkenelty: Not applkabk Test for ovcrall cffect: Z = 0.96 (P = 0.34}	Heterogkenelty: Not applkabk Test for ovcrall cffect: Z = 0.96 (P = 0.34}	Heterogkenelty: Not applkabk Test for ovcrall cffect: Z = 0.96 (P = 0.34}	Heterogkenelty: Not applkabk Test for ovcrall cffect: Z = 0.96 (P = 0.34}	Heterogkenelty: Not applkabk Test for ovcrall cffect: Z = 0.96 (P = 0.34}	Heterogkenelty: Not applkabk Test for ovcrall cffect: Z = 0.96 (P = 0.34}	Heterogkenelty: Not applkabk Test for ovcrall cffect: Z = 0.96 (P = 0.34}	Heterogkenelty: Not applkabk Test for ovcrall cffect: Z = 0.96 (P = 0.34}	Heterogkenelty: Not applkabk Test for ovcrall cffect: Z = 0.96 (P = 0.34}
Total (95% CI)			35			35	100.0%
Test for orall cffect: Z = 0.40 (P = 0.69}	Test for orall cffect: Z = 0.40 (P = 0.69}	Test for orall cffect: Z = 0.40 (P = 0.69}	Test for orall cffect: Z = 0.40 (P = 0.69}	Test for orall cffect: Z = 0.40 (P = 0.69}	Test for orall cffect: Z = 0.40 (P = 0.69}	Test for orall cffect: Z = 0.40 (P = 0.69}	Test for orall cffect: Z = 0.40 (P = 0.69}	Test for orall cffect: Z = 0.40 (P = 0.69}

Espasticidade

A espasticidade foi avaliada com a EAM. Utilizando a avaliação dos flexores plantares do tornozelo, apenas um único ECR foi considerado na análise de curto e médio prazo ( figuras AE e AF ), o resultado obtido indica que o grupo tratado com TBA tem maior redução na pontuação da escala, sendo a diferença média [IC 95%]: -0,49 [-0,78; -0,20] e -0,50 [-0,78; -0,22], respectivamente. Na análise a longo prazo ( Figura AG ), outro único estudo foi considerado e a diferença média [IC 95%] foi 0,10 [-0,58; 0,78]. Para esse desfecho, a certeza da evidência foi considerada moderada no curto e médio prazo e baixa no longo prazo.

Figura AE Forest plot da Espasticidade: flexores plantares do tornozelo - MAS - curto prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Placebo			Mean Difference IV, Random, 95% CI	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight	IV, Random, 95% CI
Dekgado 2016		40.97 0.9376	79		0.9252	77	100.0x
Total (959 CI)			79			77	100.0%	0.49 [-0.78, -0.20]
Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk							Favorece TBA Favorece placebo

Figura AF Forest plot da Espasticidade: flexores plantares do tornozelo - MAS - médio prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica		Placebo	Placebo	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	Total	Mean	SD	Total Weight	IV; Random, 95% CI	IV Random, 95% CI
Dekgado 2016	~1 0.8633	74	0.838B	70	100.0x
Total (95% CI)		74		70	100.0%	~0.50 [-0.78, -0.22]
Heterogenely: Not applkabk	Heterogenely: Not applkabk	Heterogenely: Not applkabk	Heterogenely: Not applkabk	Heterogenely: Not applkabk	Heterogenely: Not applkabk	Heterogenely: Not applkabk	Favorece TBA

Favorece placebo

Figura AG Forest plot da Espasticidade - MAS - longo prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Placebo		Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight		IV, Random, 95% CI
1.13.1 Flexores plantares de tornozelo	1.13.1 Flexores plantares de tornozelo	1.13.1 Flexores plantares de tornozelo	1.13.1 Flexores plantares de tornozelo	1.13.1 Flexores plantares de tornozelo	1.13.1 Flexores plantares de tornozelo	1.13.1 Flexores plantares de tornozelo
Moore 200B Subtotal (95% CI)	0.5	1.3	21 21	0.4	0.9	21 21	43.2x 43.2%	0.10 [-0.58,0.78]
Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk
1.13.2 Isquiotibiais
Moore 2008 Subtotal (95% CI)		1.1		0.3	0.6		25.2x 25.2%	~1.00 [-2.06, 0.06] ~1.00 [-2.06, 0.06]
Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk	Heterogenelty: Not applkabk
1.13.3 Abdução de quadril
Moore 200B Subtotal (95% CI)	0.2	0.B		0.1	0.B		31.6x 31.6%	0.10 [ 0.79, 0.99] 0.10 [-0.79,0.99]
Heterogenelty: Not applkabk Test for ovcrall effiect: Z = 0.22 (P = 0.83}	Heterogenelty: Not applkabk Test for ovcrall effiect: Z = 0.22 (P = 0.83}	Heterogenelty: Not applkabk Test for ovcrall effiect: Z = 0.22 (P = 0.83}	Heterogenelty: Not applkabk Test for ovcrall effiect: Z = 0.22 (P = 0.83}	Heterogenelty: Not applkabk Test for ovcrall effiect: Z = 0.22 (P = 0.83}	Heterogenelty: Not applkabk Test for ovcrall effiect: Z = 0.22 (P = 0.83}	Heterogenelty: Not applkabk Test for ovcrall effiect: Z = 0.22 (P = 0.83}	Heterogenelty: Not applkabk Test for ovcrall effiect: Z = 0.22 (P = 0.83}	Heterogenelty: Not applkabk Test for ovcrall effiect: Z = 0.22 (P = 0.83}
Total (95% CI)			33			32	100.0%
								Favorece TBA Favorece placebo	Favorece TBA Favorece placebo

Satisfação

Para avaliar a satisfação, três estudos clínicos utilizaram uma avaliação subjetiva da percepção do cuidador sobre o benefício do tratamento. Na avaliação de curto prazo, dois ECR foram considerados com risco relativo [IC 95%] de 1,20 [0,72; 2,01] ( Figura AH ). Para médio prazo, também foram considerados dois estudos com risco relativo [IC 95%] obtido de 1,32 [0,94;1,83] ( Figura AI ). Ainda sobre esse desfecho, outros dois estudos clínicos utilizaram o domínio de satisfação da Canadian Occupational Performance Measure (COPM), com análises de curto, médio e longo prazo realizadas e as diferenças médias [IC 95%] obtidas de 1,81 [0,25; 3,37], 0,96 [0,04; 1,88] e 0,10 [-1,27; 1,47] respectivamente figuras AJ, AK e AL . A certeza da evidência para esse desfecho foi considerada muito baixa quando utilizado o questionário subjetivo e baixa quando utilizado o COPM.

Figura AH Forest plot da Satisfação - Questionário subjetivo - curto prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Risk Ratio	Risk Ratio	Risk Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random, 95% CI	M-H, Random, 95% CI
Kanovsky 2004	13	26	12	26		1.0B [0.62, 1.91]
Koman 1994					16.7X	2.00 [0.56, 7.09]
Total (95% CI)		32		32	100.0%	1.20 [0.72, 2.01]
Total evnbs	17		14
							10 Favorece placebo Favorece TBA

Figura AI Forest plot da Satisfação - Questionário subjetivo - médio prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Risk Ratio	Risk Ratio	Risk Ratio	Risk Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H Random, 95% CI	M-H, Random, 95% CI
Baker 2002	21	27	1B	31	85.0x	1.34 [0.93, 1.92]
Kanovsky 2004		26		27	15.0x	1.19 [0.50, 2.80]
Total (959 CI)		53		58	100.0%	1.32 [0.94, 1.83]
Total evenbs	29		25
							0.2 Favorece placebo Favorece TBA	10

Figura AJ Forest plot da Satisfação - COPM - curto prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total Weight	IV, Random, 95% CI	IV, Random, 95% CI
Copeland 2014	6.21	2.63	23	4.4	2.45	1B 100.0x	1.81 [0.25, 3.37]
Total (95% CI)			23			18 100.0%	1.81 [0.25,3.37]
Heterogenehty: Not applkabk Favorece placebo Fio	Heterogenehty: Not applkabk Favorece placebo Fio	Heterogenehty: Not applkabk Favorece placebo Fio	Heterogenehty: Not applkabk Favorece placebo Fio	Heterogenehty: Not applkabk Favorece placebo Fio	Heterogenehty: Not applkabk Favorece placebo Fio	Heterogenehty: Not applkabk Favorece placebo Fio	Heterogenehty: Not applkabk Favorece placebo Fio	Heterogenehty: Not applkabk Favorece placebo Fio	Heterogenehty: Not applkabk Favorece placebo Fio
								10 Favorece TBA

Figura AK Forest plot da Satisfação - COPM - médio prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Placebo	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference IV, Random, 95% CI
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight	IV Random, 95% CI
BJornson 2007	1.8	1.B	17	1l	1.7	16	59.5x	0.70 [ 0.49, 1.89]
Copcland 2014	5.24	2.65	23	3.89	2.0B	1B	40.5x	1.35 [ 0.10, 2.B0]
Total (95% CI)			40			34	100.0%	0.96 [0.04, 1.88]
									Favorece placebo Favorece TBA

Figura AL Forest plot da Satisfação - COPM - longo prazo

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo	Mean Difference	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total Weight	IV, Random, 95% CI	IV, Random, 95% CI
Copcland 2014		2.2	17		1.B	16 100.0x	0.10 [-1.27, 1.47]
Total (95% CI)			17			16 100.0%	0.10 [-1.27, 1.47]
Heterogenehy: Not applkabk ~10	Heterogenehy: Not applkabk ~10	Heterogenehy: Not applkabk ~10	Heterogenehy: Not applkabk ~10	Heterogenehy: Not applkabk ~10	Heterogenehy: Not applkabk ~10	Heterogenehy: Not applkabk ~10	Heterogenehy: Not applkabk ~10	10 Favorece placebo Favorece TBA

Eventos adversos

Para esse desfecho foram analisados resultados de 11 ECR. Foram considerados todos os eventos adversos relatados, independente da gravidade. A análise resultou em um risco relativo [IC 95%] de 1,29 [0,87; 1,93], conforme Figura AM . Para esse desfecho, a certeza da evidência foi considerada muito baixa.

Figura AM Forest plot de eventos adversos

	Toxina botulínica	Toxina botulínica	Placebo	Placebo		Risk Ratio	Risk Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H Random, 95% CI	M-H, Random, 95% CI
Baker 2002	4B	94	10	31	12.4x
BJornson 2007	30	56	26	56	14.1x	1.15 [0.B0, 1.67]
Copcland 2014	1B	23		1B	10.9x
Dekgado 2016	11	160		79		0.7B [0.31, 1.92]
Kanovsky 2004	10	26	13	26	11.6x	0.77 [0.41, 1.43]
Koman 1994				6		0.54 [0.25, 1.16]
Koman 2000	12			72	6.4X	4.00 [1.1B, 13.5B]
Mall 2006				26	6.5x	2.63 [0.79, 8.75]
Moore 200B	29			26	16.0x	1.00 [0.91, 1.11]
Sutherland 1999				9		Not estlmabk
Ubhl 2000				1B	3.1X	4.91 [0.65, 37.13]
Total (959 CI)		531		371	100.0%	1.29 [0.87, 1.93]
Total events	176		102
							0.1 0.2 0.5 10 Favorece BTA Favorece placebo

Perfil de evidências:

Nas tabelas C e D , são apresentados os resultados das meta-análises e da avaliação da certeza da evidência (GRADE) de TBA comparada à fisioterapia ou cuidado usual para os desfechos função motora, amplitude de movimento e espasticidade, sendo que na primeira considera-se o período de curto prazo, enquanto na segunda a avaliação o período de médio prazo. A Tabela E apresenta os resultados e a avaliação da certeza da evidência para o período de longo prazo para os mesmos desfechos, além da satisfação. As tabelas F a H consideram o período de análise e apresentam avaliação da certeza da evidência de TBA comparada à placebo para os desfechos de marcha, função, espasticidade e satisfação. Já a Tabela I apresenta os resultados para o desfecho de eventos adversos da comparação entre TBA e placebo.

Tabela C TBA comparado a cuidado usual ou fisioterapia para espasticidade em crianças - curto prazo 2 a 8 semanas

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Nº de pacientes	Nº de pacientes	Efeito	Efeito
Nº de estud os	Delinea mento do estudo	Risco de viés	Inconsist ência	Evidênci a indireta	Impreci são	Outras considerações	TBA	Cuidado usual ou fisioterapi a	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%)	Certeza	Importânci a

Análise de função motora - curto prazo (seguimento: variação 2 semanas para 8 semanas; avaliado com: GMFM pontuação total e alvo)

Amplitude do movimento - dorsiflexão passiva do tornozelo - curto prazo (avaliado com: Goniômetro (graus))

Espasticidade - flexores plantares do tornozelo - curto prazo (seguimento: variação 2 semanas para 8 semanas; avaliado com: várias escalas)

3	ensaios	muito	muito	não	muito	nenhum	119	116	-	DMP 0.77	⨁◯◯◯	CRÍTICO
	clínicos	grave a	grave c	grave	grave d,f					menor	Muito
										(1.68	baixa

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Nº de pacientes	Nº de pacientes	Efeito	Efeito
Nº de estud os	Delinea mento do estudo	Risco de viés	Inconsist ência	Evidênci a indireta	Impreci são	Outras considerações	TBA	Cuidado usual ou fisioterapi a	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%)	Certeza	Importânci a
	randomi zados									menor para 0.15 mais alto)

• IC: Intervalo de confiança; DM: Diferença de médias; DMP: Diferença padronizada de médias
• a. Rebaixado dois níveis devido a diversas fontes de vieses; b. Penalizado em um nível devido ao tamanho amostral; c. Elevada heterogeneidade (> 75%); d. Amplo intervalo de confiança que inclui a nulidade de efeito;
• e. Apesar do I-quadrado elevado, foi rebaixado apenas um nível, os resultados tendem a apontar para a mesma direção; f. Penalizado devido ao tamanho amostral. Em um estudo, os membros inferiores foram utilizados como unidade de análise.

Tabela D TBA comparado a cuidado usual ou fisioterapia para espasticidade em crianças - médio prazo 12 a 16 semanas

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Nº de pacientes	Nº de pacientes	Efeito	Efeito
№ dos estud os	Delinea mento do estudo	Risco de viés	Inconsist ência	Evidênci a indireta	Impreci são	Outras considerações	TBA	Cuidado usual ou fisioterapi a	Relativo (IC 95%)	Absoluto (IC 95%)	Certeza	Importân cia

Análise de função motora - médio prazo (seguimento: variação 12 semanas para 16 semanas; avaliado com: GMFM (pontuações total e alvo) e GAS)

ensaios	muito	muito	não	não	nenhum	97	94	-	DMP 1.06	⨁◯◯◯	IMPORT
clínicos	grave a	grave c	grave	grave					mais alto	Muito	ANTE
randomi									(0.17 mais	baixa
zados									alto para

1.94 mais alto)

Amplitude do movimento - dorsiflexão passiva do tornozelo - médio prazo (avaliado com: Goniômetro (graus))

Espasticidade - flexores plantares do tornozelo - médio prazo (seguimento: variação 12 semanas para 16 semanas; avaliado com: várias escalas)

4

ensaios muito

grave c não

grave d nenhum

139

136

DMP

1.31

⨁◯◯◯

CRÍTICO

clínicos randomi

zados grave a

grave menor

(2.21

menor para

0.41

menor)

• IC: Intervalo de confiança; DM: Diferença de médias; DMP: Diferença padronizada de médias s; DP : Desvio padrão; GMFM: Gross Motor Function Measure ; GAS: Goal Attainment Scaling .

a. Rebaixado dois níveis devido a diversas fontes de vieses; b. Penalizado em um nível devido ao tamanho amostral; c. Elevada heterogeneidade (> 75%); d. Amplo intervalo de confiança que inclui a nulidade de efeito; e. Apesar do I-quadrado elevado, foi rebaixado apenas um nível, os resultados tendem a apontar para a mesma direção; f. Penalizado devido ao tamanho amostral. Em um estudo os membros inferiores foram utilizados como unidade de análise; g. Moderada heterogeneidade (50%)

Tabela E TBA comparado a cuidado usual ou fisioterapia para espasticidade em crianças - longo prazo

Certeza da avaliação

Nº de pacientes

Efeito

Certeza

Muito baixa

Análise de função motora - longo prazo (seguimento: variação > 24 semanas para mais; avaliado com: GMFM (vários domínios/pontuação total e alvo))

Amplitude do movimento - dorsiflexão passiva do tornozelo - longo prazo (avaliado com: Goniômetro (graus))

Espasticidade - Flexores plantares do tornozelo - longo prazo (seguimento: variação 24 semanas para mais; avaliado com: Várias escalas)

Satisfação (seguimento: variação 24 semanas para mais; avaliado com: Escala Visual Analógica; Escala de: 0 para 10)

• IC: Intervalo de confiança; DM: Diferença de médias; DMP: Diferença padronizada de médias . GMFM: Gross Motor Function Measure ; GAS: Goal Attainment Scaling
• a. Rebaixado dois níveis devido a diversas fontes de vieses; b. Penalizado em um nível devido ao tamanho amostral; c. Elevada heterogeneidade (> 75%); d. Amplo intervalo de confiança que inclui a nulidade de efeito;
• e. Penalizado devido ao tamanho amostral. Em um estudo, os membros inferiores foram utilizados como unidade de análise.

Tabela F TBA comparado a placebo para espasticidade em crianças - curto prazo 2 a 8 semanas

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito
№ dos estud os	Delineamen to do estudo	Risco de viés	Inconsistê ncia	Evidênci a indireta	Imprecisã o	Outras considera ções	TBA	Placebo	Relativo (95% CI)	Absoluto (95% CI)	Importânc ia

Análise observacional da marcha em curto prazo (2 a 8 semanas) - VGA ou PRS

Análise instrumental de marcha em curto prazo (2 a 8 semanas) - Goniometria - Pico de dorsiflexão do tornozelo em posição

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito
№ dos estud os	Delineamen to do estudo	Risco de viés	Inconsistê ncia	Evidênci a indireta	Imprecisã o	Outras considera ções	TBA	Placebo	Relativo (95% CI)	Absoluto (95% CI)	Certeza	Importânc ia
										para 26.93 mais alto)

Análise instrumental de marcha em curto prazo (2 a 8 semanas) - Goniometria - Pico de dorsiflexão do tornozelo em balanço

Função em curto prazo (2 a 8 semanas) - GMFM, COPM ou PGA - Medida Padrão

Função em curto prazo (2 a 8 semanas) - GMFM, COPM ou PGA - Medidas Individualizadas

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito
№ dos estud os	Delineamen to do estudo	Risco de viés	Inconsistê ncia	Evidênci a indireta	Imprecisã o	Outras considera ções	TBA	Placebo	Relativo (95% CI)	Absoluto (95% CI)	Certeza	Importânc ia
										para 1 mais alto)

Amplitude do movimento passivo em curto prazo (2 a 8 semanas) - Goniometria

Espasticidade: flexores plantares do tornozelo em curto prazo (2 a 8 semanas) - MAS

Satisfação em curto prazo (2 a 8 semanas) - Questionário subjetivo

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito
№ dos estud os	Delineamen to do estudo	Risco de viés	Inconsistê ncia	Evidênci a indireta	Imprecisã o	Outras considera ções	TBA	Placebo	Relativo (95% CI)	Absoluto (95% CI)	Importânc ia

Satisfação em curto prazo (2 a 8 semanas) - COPM

CI: Confidence interval; MD: Mean difference; RR: Risk ratio; SMD: Standardised mean difference. a. Alguns estudos apresentaram algumas preocupações devido a informações insuficientes sobre o processo de randomização, desvios da intervenção pretendida e na seleção do resultado a ser relatado; b. Tamanho da amostra relativamente pequeno; c. Poucos eventos; d. Desfecho relatado por um único estudo com amostra pequena; e. Possui amplo intervalo de confiança; f. Desfecho relatado por um único estudo; g. Alguns estudos apresentaram algumas preocupações devido a informações insuficientes sobre a seleção do resultado a ser relatado