Leucemia Mieloide Crônica do Adulto

MINISTÉRIO DA SAÚDE

SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE

SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE

PORTARIA CONJUNTA Nº 04, DE 01 DE MARÇO DE 2021.

Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Leucemia Mieloide Crônica do Adulto.

O SECRETÁRIO DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE e o SECRETÁRIO DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS, no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se atualizarem os parâmetros sobre a leucemia mieloide crônica no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença;

Considerando que os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas são resultado de consenso técnicocientífico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação;

Considerando o Registro de Deliberação n o 520/2020 e o Relatório de Recomendação n o 528 - Junho de 2020 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), a atualização da busca e avaliação da literatura; e

Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão de Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE/MS), do Departamento de Atenção Especializada e Temática (DAET/SAES/MS) e do Instituto Nacional de Câncer (INCA/SAES/MS), resolvem:

Art. 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Leucemia Mieloide Crônica do Adulto.

Parágrafo único. O Protocolo objeto deste artigo, que contém o conceito geral de leucemia mieloide crônica do adulto, critérios de diagnóstico, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, disponível no sítio https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticaspcdt , é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizados para o tratamento da leucemia mieloide crônica.

Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com essa doença em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria, disponível no sítio citado no parágrafo único do art. 1º.

Art. 4º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

Art. 5º Fica revogada a Portaria n o 1.219/SAS/MS, de 04 de novembro de 2013, publicada no Diário Oficial da União nº215, de 05 de março de 2013, seção 1, páginas 45 a 52.

LUIZ OTAVIO FRANCO DUARTE

HÉLIO ANGOTTI NETO

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA DO ADULTO

1. INTRODUÇÃO

A leucemia mieloide crônica (LMC) corresponde a 15% de todas as leucemias em pacientes adultos com mediana de idade de 67 anos. Nos Estados Unidos foram estimados 8.950 novos casos diagnosticados e cerca 1.080 mortes relacionadas à doença em 2017 1 . No Brasil, o Instituto Nacional de Câncer - INCA/MS estimou, para 2020-2022, 10.810 novos casos de leucemias, por ano 2 , e, destes, a deduzir de dados históricos anuais no SUS, a LMC deve representar 10%. Em 2019, foram registrados 127.134 procedimentos de quimioterapia de LMC do adulto, no Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIASUS), apontando para uma prevalência de cerca de 15.892 casos desta doença no Brasil.

A LMC é uma neoplasia mieloproliferativa caracterizada pela proliferação excessiva de granulócitos maduros e em amadurecimento e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph+), que resulta da translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22, t (9;22) (q34; q11.2), levando à fusão do gene BCR ( breakpoint cluster region protein ) com o gene ABL1 ( Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1 ). Este gene de fusão, BCR-ABL1, resulta na expressão de uma proteína, que é uma tirosinoquinase, com papel central na patogênese da LMC 3 .

A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da leucemia mieloide crônica do adulto. A metodologia de busca e avaliação das evidências estão detalhadas no Apêndice 1 .

2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

•  C92.1 Leucemia Mieloide Crônica

3. DIAGNÓSTICO CLÍNICO-LABORATORIAL E CLASSIFICAÇÃO DA LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA

A LMC ocorre em três fases distintas: crônica (FC), de transformação ou acelerada (FT) e blástica ou aguda (FB). Atualmente a classificação das neoplasias mieloides e leucemias agudas da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2017 4 é o sistema mais aceito para o diagnóstico e classificação da LMC.

Caracterização da LMC em Fase Crônica (LMC-C)

A LMC-C apresenta-se com leucocitose (12-1.000x10⁹/L, com mediana de 100x10⁹/L). Não se observa displasia significativa da medula óssea. Os blastos geralmente estão abaixo de 2% da leucometria global. Observa-se basofilia absoluta e a eosinofilia é comum. Monocitose absoluta pode estar presente, porém com os monócitos abaixo de 3%, exceto nos raros casos associados com BCR-ABL1 p190, em que a LMC pode ser confundida com a leucemia mielomonocítica crônica. A plaquetometria varia entre normal e valores acima de 1.000 x 10⁹/L. A trombocitopenia não é comum. Ao exame da medula óssea, a celularidade está aumentada devido ao padrão de maturação semelhante ao do sangue periférico, com os blastos, geralmente, abaixo de 5% das células da medula óssea; se estão em 10% ou mais é um indicativo de progressão da doença. Embora os megacariócitos possam estar normais ou discretamente diminuídos em número, 40%-50% dos pacientes apresentam moderada a intensa hiperplasia megacariocítica. A biópsia inicial da medula óssea mostra moderada a marcada fibrose

reticulínica em aproximadamente 30% dos casos, que é correlacionada com um número aumentado de megacariócitos, aumento do volume do baço e um pior prognóstico.

A fase crônica, cujo diagnóstico usualmente é realizado em pacientes não tratados, progride para uma fase mais avançada em 3 a 5 anos.

Caracterização da LMC em Fase de Transformação (LMC-T)

• A LMC-T é caracterizada por:
• a) Aumento persistente da leucometria (> 10 x 10⁹/L) ou de esplenomegalia não responsiva à terapia;
• b) trombocitose (> 1.000 x 10⁹ /L) não responsiva à terapia;
• c) trombocitopenia persistente (< 100 x 10⁹ /L) e não devida à terapia;
• d) evolução citogenética clonal observada após a cariotipagem diagnóstica;
• e) 20% ou mais de basófilos no sangue periférico;
• f) 10%-19% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea;

g) anormalidades cromossômicas adicionais nas células Ph+ (duplo Ph, trissomia 8, isocromossomo17q, trissomia 19), cariótipo complexo ou anormalidades do 3q26.2, ao diagnóstico; ou h) qualquer anormalidade cromossômica nas células Ph+ adquirida durante a terapia.

Os critérios de a a d estão mais associados à transição de LMC-C para LMC-T, enquanto os critérios e e f são mais indicativos de uma transição entre as LMC-T e a LMC-B. Embora modificações e novas sugestões desses critérios venham sendo sugeridos, recomenda-se que eles sejam tomados como indicativos de progressão de doença.

A LMC-T normalmente se apresenta resistente ao tratamento medicamentoso.

Caracterização da LMC em Fase Blástica (LMC-B)

A LMC-B, também chamada de crise blástica , é diagnosticada quando:

a) A quantidade de blastos é igual ou maior do que 20% no sangue periférico ou, na medula óssea, se encontrar ≥ 20% de blastos entre as células nucleadas da medula óssea; ou b) quando há proliferação blástica extramedular, podendo haver formação tumoral (cloroma).

Estratificação por Risco

O escore de Sokal, publicado em 1984, deriva de uma análise multivariada de sobrevida de 813 pacientes com LMC em fase crônica, avaliados entre 1962 e 1981. A maioria dos pacientes foi tratada com quimioterapia com agente único, tipicamente O bussulfano. O volume do baço e a porcentagem de blastos foram mais fortemente associados a menor sobrevida 5 .

O escore de Hasford (ou Euro) deriva da análise multivariada da sobrevida de 981 pacientes com LMC precoce, que iniciaram o tratamento entre 1983 e 1994. Todos foram tratados com alfa-interferona isolada ou em combinação com outra terapia 6 .

A análise de risco EUTOS foi avaliada em estudo europeu quanto ao tratamento e desfecho em casos de LMC. Foi derivada de análise multivariada de 2.060 pacientes tratados com imatinibe entre os anos de 2002 e 2006 7 .

As fórmulas para cálculo e a classificação de risco com base nesses critérios de estratificação encontram-se resumidas no Quadro1 .

Quadro 1 Determinação do risco pelos escores de Sokal, Hasford e EUTOS 5-7 .

Exp: expoente. O risco pelo Sokal pode ser calculado on-line por meio do link:

https://www.leukemianet.org/content/leukemias/cml/euro\_\_and\_sokal\_score/index\_eng.html 8 .

4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo pacientes com idade ≥19 anos com diagnóstico confirmado de LMC. Devem ser observados os critérios estabelecidos no Regulamento Técnico do Sistema Nacional de Transplantes (SNT) para a indicação de transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico aparentado ou não aparentado de medula óssea, de sangue periférico ou de sangue de cordão umbilical, devendo todos os potenciais receptores estar inscritos no Registro Nacional de Receptores de Medula Óssea ou outros precursores hematopoéticos - REREME/INCA/MS.

Nota : Doentes de LMC com menos de 19 anos de idade devem ser incluídos no protocolo específico estabelecido pelo Ministério da Saúde.

5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos aqueles pacientes que apresentarem toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou contraindicação absoluta ao uso do respectivo medicamento ou a procedimento, inclusive o TCTH, preconizado neste Protocolo.

6. TRATAMENTO

O tratamento medicamentoso da LMC deve ser feito observando-se a fase da doença, os critérios objetivos de segurança, eficácia e efetividade dos medicamentos, a finalidade do tratamento e o(s) medicamento(s) previamente utilizado(s).

A despeito da disponibilidade dos inibidores de tirosinoquinase (ITQ), medicamentos que alteraram sobremaneira a evolução da LMC e os resultados do seu tratamento, o TCTH alogênico continua a ser uma alternativa terapêutica dessa leucemia,

mandatória em alguns casos. Daí, deve-se proceder à tipagem HLA dos pacientes e sua inclusão no REREME/INCA/MS, para uma eventual busca de seus potenciais doadores.

A hidroxiureia deve ser utilizada somente para reduzir o número de leucócitos, enquanto os resultados dos exames que confirmem o diagnóstico de LMC estão sendo aguardados 9 .

Confirmado o diagnóstico, o mesilato de imatinibe é primeira linha de tratamento dos casos de LMC.

As fases crônica, de transformação e blástica da LMC podem assim se apresentar ao primeiro diagnóstico; como evolutivas de fase anteriormente diagnosticada e tratada (ou seja, de FC para FT, de FC para FB ou de FT para FB); ou como regressivas pelo efeito terapêutico (ou seja, de FB para FT, de FB para FC e de FT para FC). Assim, a sequência de medicamentos varia conforme esse status .

No caso de o efeito terapêutico do ITQ ter feito regredir a fase leucêmica para uma anterior (de FB para FT ou FC; de FT para FC) não se modifica nem o medicamento nem a dose já em uso.

6.1 Tratamento medicamentoso da LMC em fase crônica

O tratamento de 1ª linha de pacientes com LMC em fase crônica é o inibidor da tirosinoquinase (ITQ) mesilato de imatinibe. Estudos que avaliaram outros inibidores de ITQ para a 1ª linha terapêutica (nilotinibe e dasatinibe) mostraram que eles promovem uma taxa maior de resposta precoce, porém sem impacto na sobrevida global dos doentes. Os estudos de seguimento de longo prazo, mais adequados, investigaram e comprovaram a segurança apenas para o imatinibe 10,11 .

A conduta terapêutica inicial não é alterada pela classificação de risco do paciente. Essa classificação importa para predizer a resposta terapêutica, durante o tratamento do paciente. Dessa forma, na ocorrência de toxicidade insuperável ou de falha terapêutica observada no curso do tratamento, é necessário trocar o ITQ, e a escolha do próximo ITQ a ser utilizado pelo paciente deverá levar em consideração o perfil clínico de cada indivíduo e as contraindicação e toxicidade de cada fármaco (ver

a Tabela 1 - Controle da toxicidade).

A avaliação da resposta terapêutica pode seguir recomendação já estabelecida na literatura científica, como a disponibilizada pela Leukemianet 8,10 ( Quadro 2 ).

Quadro 2 Avaliação da resposta terapêutica 8, 10 .

Ph: cromossomo Philadelphia,

• AAC/Ph+: alterações adicionais em células com cromossomo Philadelphia positivo.
• IS: BCR-ABL na Escala Internacional. BCR: gene breakpoint cluster region protein ; ABL: gene Abelson murine leukemia viral oncogene homolog .
• RCC: resposta citogenética completa.
• RHC: resposta hematológica completa.
• RCP: resposta citogenética parcial.
• RMM: resposta molecular maior.
• AAC/Ph-: alterações adicionais em células com cromossomo Philadelphia negativo.
• • Um ou os dois; ** em dois exames consecutivos, dos quais um ≥ 1%.

6.1.1. Falha terapêutica

Caso seja detectada falha terapêutica, deve-se proceder a novos exames:

• a) Mielograma: para determinar a fase da doença;
• b) cariótipo: para avaliação da evolução clonal; e
• c) pesquisa de mutações de ponto no gene BCR-ABL.

6.1.2. Esquema terapêutico

O tratamento da LMC em fase crônica se faz em sequência de linhas terapêuticas, conforme a resposta obtida.

No caso de a LMC-C ser resultante do efeito terapêutico que fez regredir a FT ou FB para a FC, não se modifica nem o medicamento nem a dose já em uso.

1ª linha - Mesilato de Imatinibe

A dose do mesilato de imatinibe preconizada é de 400mg/dia, tomada com água logo após a maior refeição do dia. Em caso de toxicidade, ver a Tabela 1 .

Estudos que avaliaram doses mais elevadas (600-800mg/dia) não comprovaram benefício a longo prazo. Os estudos TOPS 11 e CML4 12 mostraram que os pacientes que usaram 800mg/dia tinham resposta citogenética e molecular mais precoce, porém com maior toxicidade e suspensão do tratamento comparativamente ao grupo que usou dose maior. Também não se observou benefício em termos de sobrevida global com doses mais elevadas.

2ª linha - Dasatinibe ou Nilotinibe

Em caso de falha terapêutica ou de toxicidade insuperável ao mesilato de imatinibe, preconiza-se o dasatinibe ou o nilotinibe, a depender da mutação da LMC e da segurança do medicamento especificamente para o paciente.

A dose do dasatinibe preconizada é de 100mg/dia, uma vez ao dia, durante ou não uma refeição, pela manhã ou à noite.

A dose do nilotinibe preconizada é de 800mg/dia (400mg duas vezes ao dia, com água), pelo menos duas horas após ter ingerido algum alimento, esperando pelo menos uma hora para ingerir novamente algum alimento.

Em caso de toxicidade, ver as tabelas 2 (dasatinibe) e 3 (nilotinibe).

O Quadro 3 exibe o perfil de sensibilidade aos ITQ para o tratamento de segunda linha da LMC na presença de mutações:

Quadro 3 Tratamento da LMC com inibidores de tirosinoquinase de acordo com a presença de mutações 13, 14 .

Não tendo sido detectada nenhuma das mutações, pode-se optar pelo dasatinibe como o ITQ de 2ª linha, vez que o nilotinibe cursa com menor adesão, por ser administrado em duas tomadas e longe das refeições.

3ª linha

Indicada em caso de falha terapêutica ou toxicidade insuperável ao tratamento de 2ª linha.

O tratamento de 3ª linha da LMC é de prerrogativa e responsabilidade dos hospitais habilitados no SUS como Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) ou Centro de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (CACON).

A 3ª linha terapêutica da LMC-C deve levar em consideração o ITQ de 2ª linha utilizado e o perfil de resistência observado ou considerar o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico, preferencialmente de medula óssea (TMO).

6.2. Tratamento da fase de transformação e da fase blástica

As fases de transformação e blástica da LMC podem assim se apresentar ao primeiro diagnóstico (casos recémdiagnosticados) ou como evolutivas de fase anteriormente diagnosticada e tratada (ou seja, FC para FT, de FC para FB ou de FT para FB) ou como regressivas pelo efeito terapêutico (ou seja, de FB para FT).

O uso de ITQ no tratamento da LMC em fase de transformação e em crise blástica apresenta resultados inferiores àqueles obtidos quando na fase crônica. Ademais, os estudos que avaliaram o uso de ITQ de segunda linha mostraram taxas de resposta citogenética baixas 16-20 .

O tratamento da LMC em fase de transformação e blástica depende do(s) tratamento(s) prévio(s) a que o paciente se submeteu. Em geral, as opções são semelhantes às dos pacientes com LMC de fase crônica, mas os pacientes com LMC em fase de transformação e blástica são menos propensos a obter uma resposta de longo prazo a qualquer dos medicamentos 21 . O tratamento também vai depender da elegibilidade do paciente e da disponibilidade de doador para o TCTH 22 .

É importante ressaltar que a fase blástica da LMC pode evoluir para leucemia mieloide aguda ou leucemia linfoblástica aguda. Nesta eventualidade, deve-se observar os respectivos protocolos e diretrizes estabelecidos pelo Ministério da Saúde.

6.2.1. Esquema terapêutico

O tratamento da LMC em fases de transformação e blástica se faz em sequência de linhas terapêuticas, conforme os tratamentos anteriores e a resposta obtida.

No caso de o efeito terapêutico ter feito regredir a fase leucêmica para uma anterior (de FB para FT ou FC; de FT para FC) não se modifica o esquema terapêutico nem a dose já em uso, ou seja, o tratamento continuará a ser, conforme o caso, o da fase de transformação ou da fase blástica.

1ª linha - Meslato de Imatinibe

Ao primeiro diagnóstico, a dose recomendada para o tratamento da LMC em fase de transformação é de 600mg/dia. Na crise blástica, essa dose pode ser elevada até 800 mg/dia. O medicamento deve ser tomado logo após a maior refeição do dia.

Se o caso é de FT ou FB evolutiva de LMC já tratada, há de se verificar o(s) ITQ já utilizado(s), não podendo ser repetido(s), impondo-se o TCTH alogênico tão logo seja viável.

2ª linha - Dasatinibe ou Nilotinibe

Em caso de falha terapêutica ou toxicidade insuperável ao mesilato de imatinibe, preconiza-se o dasatinibe ou o nilotinibe, a depender da fase (se FT ou FB) e da mutação (ver o Quadro 3 ) da LMC, da segurança do medicamento especificamente para o paciente e do(s) ITQ já utilizado(s), não podendo ser repetido(s), impondo-se o TCTH alogênico tão logo seja viável.

A dose recomendada do dasatinibe para o tratamento da LMC nas fases de transformação e blástica é de 140 mg/dia. Na crise blástica, essa dose pode ser elevada até 180 mg/dia. O medicamento pode ser ingerido em jejum ou com alimentos, uma vez ao dia, logo após a maior refeição do dia.

O nilotinibe somente é indicado para a LMC em fase de transformação (400 mg duas vezes ao dia), pois não existem dados quanto à sua utilização em fase blástica.

Apesar da falta de uma definição concreta 23-28 , pacientes podem apresentar pior adesão ao nilotinibe, devido ao uso em mais de uma tomada por dia e fora do horários das refeições 27, 28 .

3ª linha - Fase de transformação

O tratamento de 3ª linha da LMC em fase de transformação é de prerrogativa e responsabilidade dos hospitais habilitados no SUS como Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) ou Centro de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (CACON).

Para os pacientes com LMC em fase de transformação que não se beneficiaram dos tratamentos de 1ª e 2ª linhas e que são candidatos ao TCTH alogênico, recomenda-se como terapia um ITQ (não utilizado na 2ª linha), seguido do TCTH alogênico, preferencialmente o TMO, em vez de se proceder imediatamente ao transplante.

Para os pacientes com LMC em fase de transformação evolutiva de fase crônica ou regressiva de fase blástica que são candidatos ao TCTH alogênico, preferencialmente o TMO, preconiza-se como terapia um ITQ (a depender dos medicamentos já utilizados), seguido do TCTH alogênico, preferencialmente o TMO, em vez de se proceder imediatamente ao transplante.

3ª linha - Fase blástica

O tratamento de 3ª linha da LMC em fase blástica é de prerrogativa e responsabilidade dos hospitais habilitados no SUS como Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) ou Centro de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (CACON).

• O transplante não é indicado para caso de LMC em crise blástica, a menos que ela regrida, pelo efeito de poliquimioterapia, a uma fase anterior (FT ou FC). Volta-se a ressaltar que a fase blástica da LMC pode evoluir para leucemia mieloide aguda ou leucemia linfoblástica aguda. Nesta eventualidade, deve-se observar os respectivos protocolos e diretrizes estabelecidos pelo Ministério da Saúde.

Apesar dos riscos de morbidade e mortalidade a curto prazo, o TMO alogênico é potencialmente curativo em fase de transformação e blástica. Portanto, a conduta inicial de um paciente com LMC em fase de transformação ou blástica inclui tanto a pesquisa de um doador quanto o tratamento com um ITQ 29, 30 .

Procede-se ao TCTH alogênico, preferencialmente o TMO, uma vez que uma resposta máxima a um tratamento prévio tenha sido obtida. O raciocínio para esta conduta é que o sucesso do TCTH é mais provável em pacientes com doença relativamente controlada.

Porém, se o doente é elegível para o TCTH alogênico e há doador disponível, o transplante se impõe e, até à realização do transplante, o doente deverá ser mantido sob tratamento (ITQ ou quimioterapia).

Nos casos inelegíveis para TCTH, os doentes devem ser tratados paliativamente, para controle de sintomas e sinais, inclusive das manifestações hematológicas.

• O Quadro 4 resume o tratamento da LMC, conforme anteriormente preconizado, lembrando que, no caso de o efeito terapêutico do ITQ ter feito regredir a fase leucêmica para uma anterior (de FB para FT ou FC; de FT para FC) não se modifica nem o medicamento nem a dose já em uso.

Quadro 4 - Tratamento da Leucemia Mieloide Crônica do Adulto

Para citorredução

Dose inicial de 3-4g/dia

Alternativa ao Nilotinibe.

Alternativa ao Dasatinibe.

Conduta e fornecimento

Dose mínima de

Alternativa ao Nilotinibe.

Alternativa ao Dasatinibe.

Conduta e fornecimento

Dose diária mínima de

Conduta e fornecimento

NA = não se aplica

TCTH = transplante de células-tronco hematopoéticas.

(*) Dependendo da resposta terapêutica e dos eventos adversos observados, a dose poderá ser ajustada (aumento, redução ou suspensão temporária). No caso de o efeito terapêutico ter feito regredir a fase leucêmica para uma anterior (de blástica para de

Nota: transformação ou crônica; de transformação para crônica) não se modifica nem o medicamento nem a dose já em uso.

7. CASOS ESPECIAIS

7.1 Gestantes

O tratamento da LMC durante a gestação dependerá do momento do tratamento em que a paciente se encontra. Pacientes recém-diagnosticadas com LMC durante ou juntamente com a gestação muitas vezes poderão submeter-se, no primeiro trimestre da gestação, apenas a sessões de leucocitoafereses para controle da hiperleucocitose. Pacientes em uso de ITQ e que engravidam devem ser orientadas a interromper o uso desses medicamentos de imediato, vez que são contraindicados durante a gravidez.

A alfa-interferona poderá ser utilizada em gestantes a partir do segundo trimestre da gestação, sempre levando em consideração uma análise dos riscos frente aos benefícios.

7.2 Mutação T315i

Em caso de LMC com mutação T315 em fase crônica e de transformação, os pacientes podem ser tratados com alfainterferona até a realização do TCTH alogênico, preferencialmente o de medula óssea (TMO). Neste caso, deverá ser utilizado adicionalmente citarabina na dose de 10 mg/m 2 de 12/12 h.

Como já dito anteriormente, o transplante não é indicado para caso de LMC em crise blástica, a menos que ela regrida, pelo efeito de poliquimioterapia, a uma fase anterior (FT ou FC). Volta-se a ressaltar que a fase blástica da LMC pode evoluir para leucemia mieloide aguda ou leucemia linfoblástica aguda. Nesta eventualidade, deve-se observar os respectivos protocolos e diretrizes estabelecidos pelo Ministério da Saúde.

7.3 Interações medicamentosas

As principais interações medicamentosas do imatinibe estão descritas no Quadro 5 31 .

Quadro 5 -Interações medicamentosas do imatinibe 31

No Quadro 6 são apresentadas as principais interações medicamentosas do dasatinibe 32 .

Quadro 6 Interações medicamentosas do dasatinibe 32

No Quadro 7 estão descritas as interações medicamentosas do nilotinibe 33 .

Quadro 7 Interações medicamentosas do nilotinibe 33

Deve-se evitar o uso concomitante do nilotinibe com medicamentos com potencial de alargamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Ver a lista de medicamentos com potencial de alargamento do intervalo QT disponível em http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm .

As principais interações medicamentosas com hidroxiureia foram descritas no Quadro 8 34 .

Quadro 8 Interações medicamentosas hidroxiureia 34

No Quadro 9 foram apresentadas as principais interações medicamentosas da α-interferona 35 .

Quadro 9 Interações medicamentosas da alfa-interferona 35

8. MONITORAMENTO

A monitorização laboratorial da LMC pode ser procedida conforme especificado no Quadro 10 .

O tratamento deve ser mantido enquanto não se observar falha, progressão ou toxicidade grau 3 ou 4, nas respectivas linhas terapêuticas. Não se indica a interrupção do tratamento fora de estudos clínicos. 9

Quadro 10 Monitoramento laboratorial do tratamento da leucemia mieloide crônica com o imatinibe

Adaptado de Leukemianet 2013 15 .

MO: medula óssea; PCR: reação em cadeia da polimerase; SP: sangue periférico; RMM: resposta molecular maior; RCC: Resposta Citogenética Completa.

Na Tabela 1 estão descritas as condutas em caso de toxicidade do imatinibe.

Tabela 1 Controle da toxicidade do mesilato de imatinibe

Fase de transformação e crise blástica

Na Tabela 2 estão descritas as condutas em caso de toxicidade do dasatinibe

Tabela 2 Controle da toxicidade do dasatinibe

Em todos os casos de toxicidade grau 4 e nos casos de graus 1 e 2 que acarretam piora considerável da qualidade de vida do paciente, considerar a

troca do dasatinibe pelo nilotinibe.

Na Tabela 3 estão descritas as condutas em caso de toxicidade do nilotinibe.

Tabela 3 Controle da toxicidade do nilotinibe

LSN: limite superior da normalidade.

Adaptado de National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology TM -Chronic myelogenous leukemia 36 .

9. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Pacientes com diagnóstico de leucemia mieloide crônica devem ser atendidos em hospitais habilitados em Oncologia e com porte tecnológico suficiente para diagnosticar, tratar e acompanhar clínica e laboratorialmente os pacientes.

Além da familiaridade que tais hospitais guardam com a avaliação diagnóstica, tratamento e controle de eventos adversos, eles têm toda a estrutura ambulatorial, de internação, de terapia intensiva, de hemoterapia, de suporte multiprofissional e de laboratórios necessária para o adequado atendimento e obtenção dos resultados terapêuticos esperados.

A regulação do acesso é um componente essencial da gestão para a organização da rede assistencial e garantia do atendimento dos doentes, e muito facilita as ações de controle e avaliação. Estas incluem, entre outras: a manutenção atualizada do Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde (CNES); a autorização prévia dos procedimentos; o monitoramento da produção dos procedimentos (por exemplo, frequência apresentada versus autorizada, valores apresentados versus autorizados versus ressarcidos); a verificação dos percentuais das frequências dos procedimentos quimioterápicos em suas diferentes linhas (cuja ordem decrescente - primeira linha maior do que segunda maior do que terceira - sinaliza a efetividade terapêutica), entre outras. Ações de auditoria devem verificar in loco, por exemplo, a existência e a observância da conduta ou protocolo adotados no hospital; regulação do acesso assistencial; qualidade da autorização; a conformidade da prescrição e da dispensação e administração dos medicamentos (tipos e doses); compatibilidade do procedimento codificado com o diagnóstico e capacidade funcional (escala de Zubrod); a compatibilidade da cobrança com os serviços executados; a abrangência e a integralidade assistenciais; e o grau de satisfação dos doentes.

Para a autorização do TCTH alogênico aparentado ou não aparentado de medula óssea, de sangue periférico ou de sangue de cordão umbilical, todos os potenciais receptores devem estar inscritos no Registro Nacional de Receptores de Medula Óssea ou outros precursores hematopoéticos - REREME/INCA/MS, e devem ser observadas as normas técnicas e operacionais do Sistema Nacional de Transplantes.

Os receptores transplantados originários dos próprios hospitais transplantadores neles devem continuar sendo assistidos e acompanhados; e os demais receptores transplantados deverão, efetivada a alta do hospital transplantador, ser devidamente reencaminhados aos seus hospitais de origem, para a continuidade da assistência e acompanhamento. A comunicação entre os hospitais deve ser mantida de modo que o hospital solicitante conte, sempre que necessário, com a orientação do hospital transplantador e este, com as informações atualizadas sobre a evolução dos transplantados.

NOTA 1 O mesilato de imatinibe (para uso em 1ª linha), além do dasatinibe e do nilotinibe (para uso em 2ª linha), padronizados neste PCDT, são, hoje, adquiridos pelo Ministério da Saúde e fornecidos pelas Secretarias de Saúde para os hospitais e, por esses, aos usuários do Sistema Único de Saúde (SUS). Os procedimentos quimioterápicos da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS ('Tabela do SUS') não fazem referência a qualquer medicamento e são aplicáveis às situações clínicas específicas para as quais terapias antineoplásicas medicamentosas são indicadas. Assim, os hospitais credenciados no SUS e habilitados em Oncologia são os responsáveis pelo fornecimento de outros medicamentos contra a LMC, observando o presente PCDT, que eles, livremente, padronizem, adquiram e forneçam, cabendo-lhes codificar e registrar conforme o respectivo procedimento, inclusive aqueles de 1ª e de 2ª linhas terapêuticas, compatíveis, respectivamente, com o mesilato de imatinibe e o dasatinibe ou nilotinibe, seja o hospital público ou privado, com ou sem fins lucrativos.

NOTA 2 -A aquisição pelo Ministério da Saúde e o fornecimento pelas Secretarias de Saúde não anulam a obrigatoriedade da solicitação, autorização e registros dos respectivos procedimentos em APAC.

NOTA 3 -Os seguintes procedimentos se encontram no Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS - SIA-SUS, e são autorizados por APAC para a quimioterapia da LMC do adulto:

•  03.04.03.007-4 Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica - Qualquer Fase - Controle Sanguíneo
•  03.04.03.011-2 Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica em Fase Crônica - 1ª linha
•  03.04.03.022-8 Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica em Fase Crônica - 2ª linha
•  03.04.03.012-0 Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica em Fase Crônica - 3ª linha
•  03.04.03.015-5 Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica em Fase de Transformação - 1ª linha
•  03.04.03.014-7 Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica em Fase de Transformação - 2ª linha
•  03.04.03.013-9 Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica em Fase de Transformação - 3ª linha
•  03.04.03.009-0 Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica em Fase Blástica - 1ª linha

•  03.04.03.008-2 Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica em Fase Blástica - 2ª linha
•  03.04.03.010-4 Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica em Fase Blástica - 3ª linha

NOTA 4 -Quando o mesilato de imatinibe é associado a outros antineoplásicos do esquema terapêutico da LMC em fase blástica, o seu fornecimento pode ser concomitante à autorização de APAC para o respectivo procedimento de quimioterapia.

NOTA 5 No caso de o efeito terapêutico ter feito regredir a fase leucêmica para uma anterior (de FB para FT ou FC; de FT para FC) não se modifica nem o medicamento nem a dose já em uso, mantendo-se o registro do mesmo procedimento.

10. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

Deve-se informar o paciente ou seu responsável legal sobre os potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, levando-se em consideração as informações contidas no respectivo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade (TER).

11. REFERÊNCIAS

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TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

HIDROXIUREIA

Eu,_______________________________________________(nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de HIDROXIUREIA para o tratamento da leucemia mieloide crônica.

• Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ___________________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim, declaro que fui claramente informado (a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras:

diminuição temporária das contagens de glóbulos brancos no sangue; melhora temporária da qualidade de vida.

Fui também claramente informado (a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos do uso do medicamento:

não se sabe ainda ao certo os riscos do uso de hidroxiureia na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico; homens e mulheres com vida sexual ativa devem usar meios de contracepção adequados durante a terapia com hidroxiureia; a hidroxiureia é excretada no leite humano. Pelo o potencial de causar reações adversas sérias em lactentes, deve-se decidir entre suspender a amamentação ou o tratamento, levando-se em conta a importância do medicamento para a sobrevivência da mãe; efeitos adversos da hidroxiureia - depressão da medula óssea (leucopenia, anemia e trombocitopenia); estomatite, anorexia, náusea, vômitos, diarreia e constipação; erupções maculopapulares, eritema facial e periférico, ulceração da pele, hiperpigmentação, eritema, atrofia da pele e unhas, descamação, pápulas violáceas e alopécia em alguns pacientes após vários anos de terapia de manutenção diária (longa duração) com a hidroxiureia; câncer de pele tem sido raramente observado; letargia, raros casos de cefaleia, tontura, desorientação, alucinações e convulsões; elevação dos níveis séricos de ácido úrico, ureia e creatinina; Febre, calafrios, mal-estar, astenia e elevação de enzimas hepáticas; raramente pode ocorrer reações pulmonares agudas (infiltrados pulmonares difusos, fibrose e dispneia). contraindicado em casos de alergia (hipersensibilidade) aos componentes do medicamento; risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de outros medicamentos.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido (a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

• ( ) Sim ( ) Não

Local e Data:

Nome do paciente:

Número do Cartão Nacional de Saúde do paciente:

Nome de responsável legal, se aplicável:

Documento de identificação do responsável legal:

Assinatura do paciente ou do responsável legal:

Médico responsável, CRM/UF:

Assinatura e carimbo do médico responsável:

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

ALFA-INTERFERONA

Eu,_______________________________________________(nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de INTERFERONA ALFA para o tratamento da LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA.

• Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ___________________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras:

diminuição das contagens de glóbulos brancos no sangue; chance de controle da doença por longo prazo.

• Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos do uso do medicamento: não se sabe ainda ao certo os riscos do uso de interferona alfa na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico. No entanto, o interferona alfa pode ser a opção mais segura de tratamento caso ocorra gravidez, em comparação com os medicamentos antineoplásicos alternativos. homens e mulheres com vida sexual ativa devem usar meios de contracepção adequados durante a terapia com interferona alfa; não existem dados sobre a excreção do interferona alfa no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e pelo o potencial de causar reações adversas sérias em lactentes, deve-se decidir entre suspender a amamentação ou o tratamento, levando-se em conta a importância do medicamento para a sobrevivência da mãe; efeitos adversos da alfa-interferona - Sintomas gerais: a maioria dos pacientes apresenta sintomas semelhantes aos de gripe, tais como: fadiga, febre, calafrios, anorexia, mialgia, cefaleia, artralgias e sudorese. Estes sintomas são geralmente reduzidos ou eliminados pelo uso do paracetamol e tendem a diminuir com a continuação do tratamento, embora esta possa levar à letargia, fraqueza e fadiga. Trato gastrintestinal: anorexia, náusea, vômitos, alterações do paladar, boca seca, perda de peso, diarreia e dor abdominal leve a moderada, constipação, flatulência; foram relatados casos isolados de reativação de úlcera péptica e sangramento gastrintestinal sem risco de vida para o paciente; alterações das funções hepáticas, caracterizadas por elevação de transaminases/transferases, fosfatase alcalina, desidrogenase lática e bilirrubina. Sistema nervoso: parestesia, tontura, vertigem, distúrbios visuais, diminuição da capacidade mental, esquecimento, depressão, sonolência, confusão, distúrbios de comportamento, como ansiedade e nervosismo, e distúrbios do sono; complicações raras incluem comportamento suicida, sonolência profunda, convulsões, coma, reações adversas cerebrovasculares, impotência transitória e retinopatia isquêmica. Sistemas cardiovascular e pulmonar: episódios de hipotensão e hipertensivos passageiros, edema, cianose, arritmias, palpitações e dor no peito; tosse e dispneia de caráter moderado raramente foram observadas. Pele, mucosas e anexos: reações cutâneas no local da administração, reagravamento de herpes labial, exantema, prurido, ressecamento cutâneo e das mucosas, rinorreia, epistaxe e alopécia. Raramente observou-se diminuição da função renal, elevações dos níveis séricos de ureia, creatinina e ácido úrico. Pode ocorrer leucopenia transitória, trombocitopenia e anemia. contraindicado em casos de alergia (hipersensibilidade) aos componentes do medicamento; risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de outros medicamentos.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

• ( ) Sim ( ) Não

Local e Data:

Nome do paciente:

Número do Cartão Nacional de Saúde do paciente:

Nome de responsável legal, se aplicável:

Documento de identificação do responsável legal:

Assinatura do paciente ou do responsável legal:

Médico responsável, CRM/UF:

Assinatura e carimbo do médico responsável:

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

MESILATO DE IMATINIBE

Eu,_______________________________________________(nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de MESILATO DE IMATINIBE para o tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC).

• Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ___________________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras:

diminuição das contagens de glóbulos brancos no sangue; chance de controle da doença por longo prazo; melhora da qualidade de vida.

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos do uso do medicamento:

o mesilato de imatinibe é utilizado para o tratamento da LMC em fases crônica, de transformação e blástica; o mesilato de imatinibe não pode ser usado durante a gravidez pelo risco de má-formação do feto; homens e mulheres com vida sexual ativa devem usar meios de contracepção adequados durante a terapia com mesilato de imatinibe; o mesilato de imatinibe é excretado no leite humano. Devido à incerteza sobre a segurança do medicamento em lactentes, deve-se decidir entre suspender a amamentação ou o tratamento, levando-se em conta a importância do medicamento para a sobrevivência da mãe.

• As seguintes situações podem ser sinais de efeitos secundários graves e devem ser imediatamente comunicadas ao meu médico:

• efeitos adversos: astenia, cefaleia, tontura, alterações no paladar, parestesia, insônia, náusea, vômitos, diarreia, mialgia, cãibras musculares, artralgia, erupção cutânea, edemas superficiais periorbitários ou dos membros inferiores, alopecia, conjuntivite, hiperlacrimação, dispneia, epistaxe, neutropenia, trombocitopenia e anemia são frequentes. Raramente ocorrem derrame pleural, ascite, edema pulmonar e aumento rápido de peso com ou sem edema superficial, desidratação, hiperuricemia, hipocalemia, gota, hipofosfatemia, hipercalemia, hiponatremia, depressão, ansiedade, diminuição da libido, confusão mental, hemorragia cerebral, síncope, neuropatia periférica, hipoestesia, sonolência, enxaqueca, comprometimento da memória, edema macular, papiledema, hemorragia retiniana, hemorragia vítrea, glaucoma, vertigem, zumbido, insuficiência cardíaca, edema pulmonar, taquicardia, pericardite, tamponamento cardíaco, hematoma, hipertensão, hipotensão, rubor, extremidades frias, tromboembolismo, fibrose pulmonar, pneumonite intersticial, hemorragia gastrintestinal, melena, ascite, úlcera gástrica, gastrite, eructação, boca seca, colite, diverticulite, obstrução intestinal, pancreatite, icterícia, hepatite, hiperbilirrubinemia, insuficiência hepática, petéquias, sufusão, aumento da sudorese, urticária, onicoclase, reações de fotossensibilidade, púrpura, hipotricose, queilite, hiperpigmentação da pele, hipopigmentação da pele, psoríase, dermatite esfoliativa, erupções bolhosas, angioedema, erupção cutânea vesicular, síndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), dor ciática, rigidez articular e muscular, necrose avascular, osteonecrose de quadril, insuficiência renal, dor renal, polaciúria, hematúria, ginecomastia, edema escrotal, menorragia, dor no mamilo e disfunção sexual.

contraindicado em casos de alergia (hipersensibilidade) aos componentes do medicamento; risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de outros medicamentos.

Devo informar ao meu médico qualquer uso de medicamentos, suplementos nutricionais ou produtos naturais durante o uso do mesilato de imatinibe.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido (a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

• ( ) Sim ( ) Não

Local e Data:

Nome do paciente:

Número do Cartão Nacional de Saúde do paciente:

Nome de responsável legal, se aplicável:

Documento de identificação do responsável legal:

Assinatura do paciente ou do responsável legal:

Médico responsável, CRM/UF:

Assinatura e carimbo do médico responsável:

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

DASATINIBE

• Eu,_______________________________________________(nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de DASATINIBE para o tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC).
• Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ___________________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim, declaro que fui claramente informado (a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras:

diminuição das contagens de glóbulos brancos no sangue; chance de controle da doença por longo prazo; melhora da qualidade de vida.

Fui também claramente informado (a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos do uso do medicamento:

o dasatinibe é utilizado para o tratamento da LMC em fases crônica, de transformação e blástica; o dasatinibe não pode ser usado durante a gravidez pelo risco de má-formação do feto; homens e mulheres com vida sexual ativa devem usar meios de contracepção adequados durante a terapia com dasatinibe; o dasatinibe pode ser excretado no leite humano. Devido à incerteza sobre a segurança do medicamento em lactentes, deve-se decidir entre suspender a amamentação ou o tratamento, levando-se em conta a importância do medicamento para a sobrevivência da mãe.

• As seguintes situações podem ser sinais de efeitos secundários graves e devem ser imediatamente comunicadas ao meu médico: dor no peito, dificuldade em respirar, tosse e desmaio; hemorragias inesperadas ou formação de manchas arroxeadas na pele sem ter tido uma lesão; presença de sangue no vômito, nas fezes ou na urina; fezes enegrecidas; sinais de infeção, como febre ou calafrios. efeitos adversos muito frequentes (afetam mais de 1 doente em cada 10): Infeções, incluindo infecção bacteriana, viral e fúngica; Coração e pulmões: falta de ar, tosse; Problemas digestivos: diarreia, náusea e vômitos; Pele, cabelo, olhos e sintomas gerais: erupção na pele, febre, inchaço em volta das mãos e dos pés, dores de cabeça, sensação de cansaço ou fraqueza, hemorragia; Dor: dores musculares, dor abdominal (barriga); Os exames podem mostrar: baixo número de plaquetas, baixo de número de glóbulos brancos (neutropenia), anemia, líquido em volta dos pulmões; efeitos adversos frequentes (afetam 1 a 10 doentes em cada 100): Infeções: pneumonia, infeção viral por herpes, infeção das vias respiratórias superiores, infeção grave do sangue ou dos tecidos (incluindo desfechos fatais); Coração e pulmões: palpitações, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção cardíaca, pressão arterial elevada, pressão sanguínea aumentada nas artérias que fornecem sangue aos pulmões; Problemas digestivos: perda do apetite, alteração do paladar, acúmulo de líquido no abdome, inflamação do cólon (intestinos), prisão de ventre, azia, ulceração na boca, gastrite; Pele, cabelo, olhos e sintomas gerais: aumento de peso por retenção de líquidos, inchaço (edema) generalizado, perda de peso, sensação de formigamento, prurido, pele seca, acne, inflamação da pele, ruído persistente nos ouvidos, queda de cabelo, transpiração excessiva, alterações da visão (incluindo visão turva e visão distorcida), secura ocular, hematomas (manchas arroxeadas), depressão, insônia, vermelhidão, tonturas, sonolência; Dor: dor nas articulações , fraqueza muscular, dor no peito, dor em volta das mãos e dos pés, arrepios, rigidez nos músculos e nas articulações, espasmos musculares; Os exames podem

mostrar: líquido em volta do coração, líquido nos pulmões, arritmia, neutropenia febril, alterações em todas as células sanguíneas, hemorragia gastrointestinal, níveis elevados de ácido úrico no sangue.

efeitos secundários pouco frequentes (afetam 1 a 10 doentes em cada 1.000): Coração e pulmões: ataque cardíaco (incluindo desfechos fatais), inflamação da membrana que reveste o coração (pericardite), ritmo cardíaco irregular, dor no peito por falta de fornecimento de sangue ao coração (angina), pressão arterial baixa, estreitamento das vias respiratórias que pode provocar dificuldades em respirar, asma; Problemas digestivos: inflamação do pâncreas, úlcera péptica, inflamação do tubo digestivo, abdome (barriga) inchado, fissura na pele do canal anal, dificuldade em engolir, inflamação da vesícula biliar, bloqueio dos ductos biliares; Pele, cabelo, olhos e sintomas gerais: reações alérgicas, incluíndo nódulos vermelhos e moles na pele (eritema nodoso), ansiedade, confusão, alterações do humor, diminuição do desejo sexual, desmaios, tremor, inflamação do olho que provoca vermelhidão ou dor, uma doença na pele caracterizada por placas vermelhas, moles e bem definidas, acompanhadas de febre de início rápido e elevação do número de células brancas no sangue (dermatose neutrofílica febril aguda), sensibilidade à luz, alteração na coloração da pele, inflamação do tecido subcutâneo, úlceras na pele, bolhas na pele, alterações nas unhas, alterações nos pés e mãos, insuficiência renal, aumento da frequência em urinar, aumento das mamas nos homens, menstruações irregulares, desconforto e fraqueza geral, intolerância à temperatura; Dor: inflamação das veias que pode provocar vermelhidão, sensibilidade ao toque e inchaço, inflamação do tendão; Cérebro: perda de memória; Os exames podem mostrar: resultados anormais nos testes sanguíneos e possível diminuição da função dos rins, pela destruição rápida de células tumorais (síndrome de lise tumoral), níveis baixos de albumina no sangue, hemorragia no cérebro, atividade elétrica irregular do coração, aumento do coração, inflamação do fígado, presença de proteínas na urina, creatinafosfoquinase aumentada (uma enzima normalmente encontrada no coração, no cérebro e nos músculos esqueléticos). efeitos adversos raros (afetam 1 a 10 doentes em cada 10.000): Coração e pulmões: aumento do ventrículo direito no coração, inflamação do músculo do coração, conjunto de condições que resultam na interrupção do fornecimento de sangue ao músculo cardíaco (síndrome coronariana aguda); Problemas digestivos: obstrução do intestino; Pele, cabelo, olhos e sintomas gerais: convulsões, inflamação do nervo ótico que pode provocar perda total ou parcial da visão, diminuição da visão, manchas azul-arroxeadas na pele; Cérebro: AVC (acidente cerebrovascular), episódio temporário de disfunção neurológica provocado por perda de fluxo sanguíneo, paralisia do nervo facial; Os exames podem mostrar: produção insuficiente de células vermelhas do sangue. outros efeitos adversos que foram comunicados (frequência desconhecida) incluem: inflamação dos pulmões, alterações nos vasos sanguíneos que fornecem sangue aos pulmões e coágulos de sangue nos vasos sanguíneos (trombose). contraindicado em casos de alergia (hipersensibilidade) aos componentes do medicamento; risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de outros medicamentos.

Devo informar ao meu médico qualquer uso de medicamentos, suplementos nutricionais ou produtos naturais durante o uso do dasatinibe.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido (a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

Local e Data:

Nome do paciente:

Número do Cartão Nacional de Saúde do paciente:

Nome de responsável legal, se aplicável:

Documento de identificação do responsável legal:

Assinatura do paciente ou do responsável legal:

Médico responsável, CRM/UF:

Assinatura e carimbo do médico responsável:

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

NILOTINIBE

• Eu,_______________________________________________(nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de NILOTINIBE para o tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC).
• Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico _________________________________________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras:

diminuição das contagens de glóbulos brancos no sangue; chance de controle da doença por longo prazo; melhora da qualidade de vida.

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos do uso do medicamento:

o nilotinibe é utilizado para o tratamento da LMC em fases crônica e de transformação, mas não em fase blástica; o nilotinibe não pode ser usado durante a gravidez pelo risco de má-formação do feto; homens e mulheres com vida sexual ativa devem usar meios de contracepção adequados durante a terapia com nilotinibe; o nilotinibe pode ser excretado no leite humano. Devido à incerteza sobre a segurança do medicamento em lactentes, deve-se decidir entre suspender a amamentação ou o tratamento, levando-se em conta a importância do medicamento para a sobrevivência da mãe.

• As seguintes situações podem ser sinais de efeitos secundários graves e devem ser imediatamente comunicadas ao meu médico: aumento de peso rápido, inchaço das mãos, tornozelos, pés ou face; dor no peito, pressão arterial elevada, ritmo cardíaco irregular, coloração azul nos lábios, língua ou pele; dificuldade em respirar, tosse, chiado no peito, inchaço dos pés ou pernas; hemorragias inesperadas ou formação de manchas arroxeadas na pele sem ter tido uma lesão; presença de sangue no vômito, nas fezes ou na urina; fezes enegrecidas; sinais de infeção, como febre ou calafrios; visão turva, perda de visão; dor abdominal, náusea, obstipação, abdome distendido; pele e olhos amarelos, urina de cor escura; sede excessiva, elevado volume urinário, aumento do apetite com perda de peso, cansaço; dor, desconforto, fraqueza ou cãibras nos músculos das pernas, úlceras nas pernas ou braços que cicatrizam lentamente ou que não cicatrizam, e mudanças visíveis de cor (azulada ou palidez) ou diminuição da temperatura afetando todo um membro (perna ou braço) ou sua extremidade (dedos dos pés e das mãos). efeitos adversos muito frequentes (podem afetar mais de 1 em cada 10 doentes): dores de cabeça; cansaço; dor muscular; prurido, eritema, urticária; náusea; nível elevado de bilirubina no sangue (disfunção hepática); nível elevado de lipase no sangue (disfunção pancreática). efeitos adversos frequentes (podem afetar até 1 em 10 doentes): diarreia, vômitos, desconforto abdominal, desconforto gástrico após as refeições, flatulência, inchaço ou distensão do abdome; dor óssea, dor nas articulações, espasmos musculares, dor nas extremidades, dor nas costas, dor ou desconforto num lado do corpo; irritação, inchaço, secreção, prurido ou vermelhidão nos olhos, olhos secos; vermelhidão da pele, pele seca, acne, verrugas, diminuição da sensibilidade da pele; perda de apetite, alterações do paladar, aumento de peso; perda de cabelo; tontura, insônia, ansiedade; suores noturnos, sudorese excessiva; palpitações (sensação de batimento cardíaco rápido).

efeitos adversos pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 doentes): lesões dolorosas na pele; inchaço nas pálpebras; sangramento do nariz; sintomas gripais; sensação de formigamento ou adormecimento na pele; alterações visuais; sensação de alteração de temperatura do corpo (incluindo sensação de calor e sensação de frio); placas espessadas da pele vermelhas e descamação. outros efeitos adversos que foram comunicados (frequência desconhecida) incluem: perda de memória, humor alterado ou depressivo, perda de energia, sensação geral de mal-estar; infeção bacteriana da pele; monilíase bucal; bolhas, quistos na pele, pele oleosa, adelgaçamento da pele, manchas escuras da pele, descoloração da pele; sensibilidade aumentada da pele; sensibilidade dentária, hemorragia (sangramento), sensibilidade e aumento do tamanho das gengivas; boca seca, garganta inflamada e aftas; tremores; dor e inchaço de articulações (gota); fraqueza muscular; inconsciência; dificuldade e dor ao urinar, sensação exagerada de necessidade de urinar; produção de urina frequente, cor anormal da urina; sensação de endurecimento do peito, períodos menstruais extensos, inchaço dos mamilos; dores de cabeça graves, acompanhadas por náusea, vômitos e sensibilidade à luz; azia; desenvolvimento mamário nos homens; síndrome das pernas inquietas (uma vontade irresistível de mover uma parte do corpo, normalmente as pernas, acompanhada por sensações desconfortáveis). contraindicado em casos de alergia (hipersensibilidade) aos componentes do medicamento; risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante de outros medicamentos.

Devo informar ao meu médico qualquer uso de medicamentos, suplementos nutricionais ou produtos naturais durante o uso do nilotinibe.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

Local e Data: Nome do paciente: Número do Cartão Nacional de Saúde do paciente: Nome de responsável legal, se aplicável: Documento de identificação do responsável legal: Assinatura do paciente ou do responsável legal: Médico responsável, CRM/UF: Assinatura e carimbo do médico responsável:

APÊNDICE 1

METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA

1. Escopo e finalidade do Protocolo

A revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Leucemia Mieloide Crônica do Adulto iniciou-se com a reunião presencial para delimitação do escopo, cujo objetivo foi a discussão da atualização do referido PCDT.

A reunião contou com a presença de cinco membros do Grupo Elaborador, sendo três especialistas e dois metodologistas, além de dois representantes do Comitê Gestor.

Inicialmente, a macroestrutura do PCDT foi estabelecida com base na Portaria N° 375/SAS/MS, de 10 de novembro de 2009 37 , que estabelece o roteiro para elaboração dos PCDT, definindo-se as seções do documento.

Após essa definição, cada seção foi detalhada e discutida entre o Grupo Elaborador, com o objetivo de identificar as tecnologias que seriam consideradas nas recomendações. Com o arsenal de tecnologias previamente disponíveis no SUS, as novas tecnologias puderam ser identificadas.

2. Equipe de elaboração e partes interessadas

Além dos representantes do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde do Ministério da Saúde (DGITIS/SCTIE/MS), a elaboração deste Protocolo contou com médicos hematologistas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, do Instituto Nacional de Câncer e do Hospital Alemão Oswaldo Cruz (HAOC), além de colaboradores e metodologistas do HAOC.

Todos os participantes do Grupo Elaborador preencheram o formulário de Declaração de Conflitos de Interesse, que foram enviados ao Ministério da Saúde, como parte dos resultados

Avaliação da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

O PCDT foi avaliado pela Subcomissão Técnica de PCDT em sua 73º reunião (outubro/2019) e contou com representantes das áreas técnicas do MS (DAF, DECIT e DGITIS/SCTIE e da SAES). Entre os principais pontos levantados estavam as linhas terapêuticas e algoritmo de tratamento e denominação do documento (DDT ou PCDT).

Após a revisão dos pontos discutidos na 73º reunião, foi apresentado um informe do PCDT por ocasião da 75º reunião (dezembro/2019) da subcomissão técnica, quando estavam presentes representantes das áreas técnicas da SCTIE e SAES. O texto do PCDT foi aprovado para ser avaliado pela Conitec.

Consulta pública

Após a apresentação à 85ª Reunião Ordinária da Conitec, o PCDT da Leucemia Mieloide Crônica do Adulto foi encaminhado à consulta pública com recomendação preliminar positiva à sua aprovação. A Consulta Pública nº 02/2020 esteve disponível na página eletrônica da Conitec de 21/02/2020 a 17/03/2020, tendo recebido 343 contribuições, sendo 334 de pessoa física e nove de pessoa jurídica. As contribuições foram analisadas de modo quantitativo e qualitativo, e foram apresentadas à 88º Reunião da Conitec, em 04 de junho de 2020.

http://conitec.gov.br/images/Consultas/Contribuicoes/2020/CP\_CONITEC\_02\_2020\_PCDT\_Leucemia\_Mieloide\_Crnica\_do\_

O conteúdo integral das contribuições se encontra disponível na página da CONITEC em: Adulto.pdf .

3. Busca da evidência e recomendações

Metodologia

Os médicos especialistas do tema do presente PCDT foram, então, orientados a elencar questões de pesquisa, estruturadas de acordo com o acrônimo PICO ( Figura A ), para cada tecnologia não incorporada no SUS ou em casos de quaisquer incertezas científicas. Não houve restrição do número de questões de pesquisa a serem elencadas pelos especialistas.

Foi estabelecido que as recomendações diagnósticas, de tratamento ou de acompanhamento que utilizassem tecnologias previamente disponibilizadas no SUS não teriam questão de pesquisa definidas, por se tratar de prática clínica estabelecida, exceto em casos de incertezas atuais sobre seu uso, casos de desuso ou oportunidades de desinvestimento.

Ao final, quatro questões de pesquisa foram definidas para o presente PCDT ( Quadro A ).

Figura A Definição da questão de pesquisa estruturada de acordo com o acrônimo PICO

Quadro A Questões de pesquisa elencadas

LMC: leucemia mieloide crônica.

As seções foram distribuídas entre os médicos especialistas (chamados relatores da seção), responsáveis pela redação da primeira versão da seção. A seção poderia ou não ter uma ou mais questões de pesquisa elencadas. Na ausência de questão de

pesquisa (recomendações pautadas em prática clínica estabelecidas e apenas com tecnologias já disponíveis no SUS), os especialistas foram orientados a referenciar a recomendação com base nos estudos pivotais que consolidaram a prática clínica. Quando a seção continha uma ou mais questões de pesquisa, os relatores, após atuação dos metodologistas (ver descrição a seguir), interpretavam as evidências e redigiam uma primeira versão da recomendação, para ser discutida entre o painel de especialistas na ocasião do consenso.

Coube aos metodologistas do Grupo Elaborador atuarem na elaboração das estratégias e busca nas bases de dados MEDLINE via Pubmed e Embase, para cada questão de pesquisa definida no PCDT. As bases de dados Epistemonikos e Google acadêmico também foram utilizadas para validar os achados das buscas nas bases primárias de dados.

O fluxo de seleção dos artigos foi descritivo, por questão de pesquisa. A seleção das evidências foi realizada por um metodologista e respeitou o conceito da hierarquia das evidências. Dessa forma, na etapa de triagem das referências por meio da leitura do título e resumo das publicações, os estudos que potencialmente preenchessem os critérios PICO foram mantidos, independentemente do delineamento do estudo. Havendo ensaios clínicos randomizados, preconizou-se a utilização de revisões sistemáticas com meta-análise. Havendo mais de uma revisão sistemática com meta-análise, a mais completa, atual e com menor risco de viés foi selecionada. Se a sobreposição dos estudos nas revisões sistemáticas com meta-análise era pequena, mais de uma revisão sistemática com meta-análise foi considerada. Quando a revisão sistemática não tinha meta-análise, preferiu-se considerar os estudos originais, por serem mais completos em relação às descrições das variáveis clínico-demográficas e desfechos de eficácia e segurança. Adicionalmente, checou-se a identificação de ensaios clínicos randomizados adicionais, para complementar o corpo das evidências, que poderiam não ter sido incluídos nas revisões sistemáticas com meta-análises selecionadas por conta de limitações na estratégia de busca da revisão ou por terem sido publicados após a data de publicação da revisão sistemática considerada. Na ausência de ensaios clínicos randomizados, priorizaram-se os estudos comparativos não randomizados e, por fim, as séries de casos. Quando apenas séries de casos foram identificadas e estavam presentes em número significante, definiu-se um tamanho de amostra mínimo para a inclusão. Mesmo quando ensaios clínicos randomizados eram identificados, mas séries de casos de amostras significantes também fossem encontradas, elas também eram incluídas, principalmente para compor o perfil de segurança da tecnologia. Quando, durante o processo de triagem, era percebida a escassez de evidências, estudos similares, que atuassem como provedores de evidência indireta para a questão de pesquisa, também foram mantidos, para posterior discussão para definir a inclusão ou não ao corpo da evidência. Os estudos excluídos tiveram suas razões de exclusão relatadas, mas não referenciadas, por conta da extensão do documento. O detalhamento desse processo de seleção é descrito por questão de pesquisa correspondente, ao longo deste Apêndice.

Com o corpo das evidências identificado, procedeu-se à extração dos dados quantitativos dos estudos, feita por um metodologista e revisado por um segundo, em uma única planilha de Excel. As características dos participantes nos estudos foram definidas com base na importância para interpretação dos achados e com o auxílio do especialista relator da questão. As características dos estudos também foram extraídas, bem como os desfechos de importância definidos na questão de pesquisa.

O risco de viés dos estudos foi avaliado de acordo com o delineamento de pesquisa e ferramenta específica. Apenas a conclusão desta avaliação foi reportada. Se o estudo apresentasse baixo risco de viés, significaria que não havia nenhum comprometimento do domínio avaliado pela respectiva ferramenta. Se o estudo apresentasse alto risco de viés, os domínios da ferramenta que estavam comprometidos eram explicitados. Desta forma, o risco de viés de revisões sistemáticas foi avaliado pela ferramenta A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews 2 (AMSTAR-2) 38 , os ensaios clínicos randomizados pela ferramenta de risco de viés da Cochrane 39 , os estudos observacionais pela ferramenta Newcastle-Ottawa 40 e os estudos de acurácia diagnóstica pelo Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2) 41 . Séries de casos que respondiam à questão de pesquisa com o objetivo de se estimar eficácia foram definidas a priori como de alto risco de viés.

Após a finalização da extração dos dados, as tabelas foram editadas de modo a auxiliar na interpretação dos achados pelos especialistas. Para a redação da primeira versão da recomendação, essas tabelas foram detalhadas por questão de pesquisa.

A qualidade das evidências e a força da recomendação foram julgadas de acordo com os critérios GRADE ( Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations ) 42 , de forma qualitativa, durante a reunião de consenso sobre as recomendações. Os metodologistas mediaram as discussões apresentando cada um dos critérios GRADE para os dois objetivos do sistema GRADE, e as conclusões do painel de especialistas foram apresentadas ao final do parágrafo do texto correspondente à recomendação.

A) Questões de Pesquisa

Questão de pesquisa 1: Qual a eficácia e segurança do dasatinibe e do nilotinibe como primeira linha de tratamento da LMC em adultos?

1) Estratégia de busca

MEDLINE via Pubmed:

((("Leukemia, Myeloid, Chronic-Phase"[Mesh] OR "Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive"[Mesh] OR Leukemia, Chronic Myelogenous OR Leukemia, Chronic Myeloid OR Leukemia, Myelocytic, Chronic OR Chronic Myelocytic Leukemia OR Chronic Myelogenous Leukemia OR Chronic Myeloid Leukemia)) AND (("aged"[MeSH Terms] OR "adult"[MeSH Terms:noexp] OR "adult"[MeSH Terms] OR of age OR middle age))) AND (("Dasatinib"[Mesh] OR Sprycel OR BMS 354825) OR ("4-methyl-N-(3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((4-pyridin-3-ylpyrimidin-2yl)amino)benzamide" [Supplementary Concept] OR nilotinib OR Tasigna OR AMN107)) Filters: Randomized Controlled Trial; Systematic Reviews

Total: 44 referências

Data do acesso: 09/02/2017

EMBASE:

('chronic myeloid leukemia'/mj) OR ('leukemia'/mj AND myelogenous AND chronic AND [embase]/lim) OR (chronic AND myelocytic AND 'leukemia'/mj AND [embase]/lim)

AND

[('dasatinib'/mj AND [embase]/lim) OR ('sprycel'/mj AND [embase]/lim) OR (bms AND 354825 AND [embase]/lim)] OR [('nilotinib'/mj AND [embase]/lim) OR ('tasigna'/mj AND [embase]/lim) OR ('amn107'/mj AND [embase]/lim)]

AND

([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) AND [embase]/lim

Total= 145 referências

Data do acesso: 06/03/2017

2) Seleção das evidências

A busca das evidências na base MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 189 referências (44 no MEDLINE e 145 no Embase). Destas, 14 foram excluídas por estarem duplicadas. Cento e setenta e cinco referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 33 tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade.

As citações potencialmente elegíveis foram agrupadas de acordo com o desenho de estudo e a molécula avaliada. Treze citações representaram estudos de eficácia e segurança de ambas as moléculas, dasatinibe e nilotinibe, sendo dois estudos primários e 11 revisões sistemáticas. Das revisões sistemáticas, 10 foram excluídas devido às seguintes razões: as revisões publicadas por dois estudos foram excluídas por avaliarem os desfechos mediante agrupamento de todas as moléculas de inibidores da tirosinoquinase na meta-análise. As revisões publicadas por dois estudos foram excluídas por considerarem estudos

que incluíram populações resistentes ao imatinibe. Ainda, seis citações correspondentes a quatro revisões sistemáticas e metaanálises de comparações indiretas foram excluídas por terem gerado as estimativas de efeito com base apenas nos estudos centrais que avaliaram cada molécula versus imatinibe. Desta forma, foi incluída apenas a revisão sistemática e meta-análise de comparação indireta publicada por Firwana et al. em 2015 43 , por considerar os estudos centrais e demais estudos que abordavam a mesma questão de pesquisa. Dos estudos primários que compararam diretamente várias moléculas de inibidores da tirosinoquinase, um estudo publicado foi excluído por apresentar os resultados por classe, sem especificar o tipo de molécula. O estudo conduzido por Hu et al. foi incluído 44 , apesar de ter sido publicado apenas como resumo apresentado em congresso.

Em relação aos estudos de eficácia e segurança do dasatinibe como tratamento de primeira linha, uma revisão sistemática não foi incluída por estar publicada em chinês. Três citações foram excluídas por se tratarem de análises de subgrupos de estudos elegíveis. Quatro publicações referentes ao estudo DASISION foram incluídas 45-48 . Adicionalmente, quatro estudos primários foram considerados elegíveis 49-52 sendo que um deles 52 , publicado em chinês, teve seus dados extraídos apenas do resumo.

Em relação aos estudos de eficácia e segurança do nilotinibe como tratamento de primeira linha, três citações foram excluídas por se tratar de análises de subgrupos de estudos elegíveis. Uma revisão descritiva do estudo ENESTnd também foi excluída. Adicionalmente, um resumo apresentado em congresso foi excluído por avaliar a manutenção de resposta molecular após a suspensão do nilotinibe em pacientes que receberam previamente imatinibe ou nilotinibe, sem apresentar os resultados do tratamento de primeira linha. Três publicações referentes a um estudo original que avaliou o nilotinibe como primeira linha de tratamento foram incluídas 53-55 , além de um estudo de fase II 56 .

Em relação aos estudos de eficácia e segurança do nilotinibe como tratamento de primeira linha, três citações foram excluídas por se tratar de análises de subgrupos de estudos elegíveis. Uma revisão descritiva do estudo ENESTnd também foi excluída. Adicionalmente, um resumo apresentado em congresso foi excluído por avaliar a manutenção de resposta molecular após suspensão do nilotinibe em caso de pacientes que receberam previamente imatinibe ou nilotinibe, sem apresentar os resultados do tratamento de primeira linha. Três publicações referentes a um estudo original que avaliou o nilotinibe como primeira linha de tratamento foram incluídas 53-55 , além de um estudo de fase II 56 .

Durante a seleção de estudos elegíveis para a Questão 2 envolvendo pacientes adultos com LMC, encontrou-se mais um estudo observacional comparando diretamente nilotinibe e dasatinibe e que foi posteriormente incluído 57 . Ao final, quinze publicações referentes a dez estudos foram incluídas 43-57 .

3) Descrição dos estudos e seus resultados

Os estudos serão apresentados de acordo com o tipo de comparação. A descrição sumária dos estudos que comparam diretamente dasatinibe e nilotinibe encontra-se na Tabela A . As características dos pacientes incluídos encontram-se na Tabela B e os dados de desfechos, na Tabela C .

A Tabela D apresenta a descrição sumária da revisão sistemática com meta-análise em rede para as comparações mistas entre dasatinibe e nilotinibe. As características dos pacientes deste estudo encontram-se na Tabela E . A Tabela F apresenta os dados de desfechos.

A Tabela G apresenta as descrições sumárias dos estudos que avaliaram a eficácia e segurança do dasatinibe como tratamento de primeira linha. A Tabela H apresenta as características desses estudos. A Tabela I apresenta os dados de desfechos de eficácia enquanto a Tabela J apresenta os dados de segurança;

A Tabela K apresenta as descrições sumárias dos estudos que avaliaram a eficácia e segurança do nilotinibe como tratamento de primeira linha. A Tabela L apresenta as características desses estudos, a Tabela M apresenta os dados de desfechos de eficácia e a Tabela N os dados de segurança.

Tabela A Características dos estudos de comparação direta entre dasatinibe e nilotinibe

LMC: leucemia mieloide crônica; MR4,5: resposta molecular decréscimo de 4,5 log; iTQ: inibidores da tirosino-quinase; mg: miligramas.

Tabela B Características dos pacientes dos estudos de comparação direta entre dasatinibe e nilotinibe

N: número de pacientes; n: número de pacientes que apresentaram o evento; NR: não reportado. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo) ou n/N (%).

.

Tabela C Desfechos de eficácia dos estudos de comparação direta entre dasatinibe e nilotinibe

N: número de pacientes; n: número de pacientes que apresentaram o evento; MR4,5: resposta molecular decréscimo 4,5 log; NR: não reportado; NA: não se aplica; SLE: sobrevida livre de eventos; RCC: resposta citogenética completa; RCP: resposta citogenética parcial; RCMe: resposta citogenética menor; SG: sobrevida global; RCM: resposta citogenética maior; PCR: reação em cadeia da polimerase ( Polymerase Chain Reaction ); RMM: resposta molecular maior; RMC: resposta molecular completa. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo) ou n/N(%).

.

Tabela D Características da revisão sistemática com meta-análise em rede para comparações indiretas entre dasatinibe e nilotinibe

N: número de estudos; n: número de pacientes; RS: revisão sistemática; MA: meta-análise; ECR: ensaio clínico randomizado; iTQ: inibidores da tirosino-quinase; LMC: leucemia mieloide crônica; mg: miligrama.

Tabela E Características dos participantes dos estudos incluídos na revisão sistemática com meta-análise em rede

Tabela F - Desfechos de eficácia da revisão sistemática com meta-análise em rede para as comparações indiretas entre dasatinibe e nilotinibe

IC95%: Intervalos de Credibilidade de 95%; RMM: resposta molecular maior; RMM4,5: resposta molecular maior decréscimo 4,5 log; SLP: sobrevida livre de progressão; SG: sobrevida global; NS: não significante. Os resultados apresentados referem-se às estimativas de comparação do nilotinibe versus dasatinibe com base em comparações indiretas.

Tabela G Características dos estudos que avaliaram eficácia e segurança do dasatinibe como tratamento de primeira linha

ECR: Ensaio Clínico Randomizado; LMC: Leucemia mieloide crônica; Ph+: cromossomo Filadelphia positivo; mg: miligrama; VO: Via oral; iTQs: Inibidores da tirosino-quinase.

Tabela H - Características dos pacientes incluídos nos estudos que avaliaram eficácia e segurança do dasatinibe como tratamento de primeira linha

N: número de pacientes; n: número de pacientes que apresentaram o evento; Dasa: Dasatinibe; EA: Evento Adverso; NR: não reportado. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo) ou n/N (%).

Dasa: Dasatinibe; HR: Hazard Ratio ; N: número de pacientes; n: número de pacientes que apresentaram o evento; SG: Sobrevida global; SLP: Sobrevida livre de progressão; NR: não reportado; RCC: Resposta citogenética completa; RMM: Resposta molecular maior; IC95%: Intervalo de Confiança de 95%; LMC: Leucemia mieloide crônica; RMM: Resposta molecular maior; RCM: Resposta citogenética maior; SLR: Sobrevida livre de recorrência; RHC: Resposta hematológica completa; RM3: Resposta Molecular com 3log de redução de BCR-ABL; RM4: Resposta Molecular com 4log de redução de BCR-ABL; RM4,5: Resposta Molecular com 4,5log de redução de BCR-ABL. Quando não especificado, dados foram apresentados como mediana em meses (mínimo-máximo) ou n/N (%).

Tabela J Eventos adversos apresentados nos estudos que avaliaram dasatinibe como tratamento de primeira linha

• NR: não reportado. Dados foram apresentados em n/N (%).
• *Aumento de TGP, derrame pleural e trombocitopenia foram mais frequentes no grupo dasatinibe.
• **Hipocalemia, edema e neutropenia foram mais frequentes no grupo imatinibe.

Tabela K Características dos estudos que avaliaram eficácia e segurança do nilotinibe como tratamento de primeira linha

LMC: leucemia mieloide crônica; mg: miligrama; NA: não se aplica.

Tabela L Características dos pacientes incluídos nos estudos que avaliaram eficácia e segurança do nilotinibe como tratamento de primeira linha

N: número de pacientes; n: número de pacientes que apresentaram o evento; Nilo: Nilotinibe; mg: miligrama; NR: não reportado. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo) ou

n/N (%).

Tabela M Desfechos de eficácia dos estudos que avaliaram nilotinibe como tratamento de primeira linha

Nilo: Nilotinibe; N: número de pacientes; n: número de pacientes que apresentaram o evento; RMM: resposta molecular maior; RCC: Resposta citológica completa; SLE: sobrevida livre de eventos; SLP: sobrevida livre de progressão; SG: sobrevida global; NR: Não reportado; RM4: Resposta Molecular com 4log de redução de BCR-ABL; RM4,5: Resposta Molecular com 4,5log de redução de BCR-ABL; RMC: resposta hematológica completa; RCM: Resposta citológica maior; RMC: Resposta molecular completa; NA: Não se aplica. Quando não especificado, dados foram apresentados como mediana em meses (mínimo-máximo) ou n/N (%)

Tabela N Eventos adversos apresentados nos estudos que avaliaram nilotinibe como tratamento de primeira linha

NR: não reportado. Dados foram apresentados em n/N (%).

Questão de Pesquisa 2: Qual o nível de resposta do nilotinibe e do dasatinibe, em relação ao imatinibe, estratificados por risco (SOKAL, Hasford ou Eurorisk)?

1) Estratégia de busca

MEDLINE via Pubmed:

((("Leukemia, Myeloid, Chronic-Phase"[Mesh] OR "Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive"[Mesh] OR Leukemia, Chronic Myelogenous OR Leukemia, Chronic Myeloid OR Leukemia, Myelocytic, Chronic OR Chronic Myelocytic

Leukemia OR Chronic Myelogenous Leukemia OR Chronic Myeloid Leukemia)) AND ("Dasatinib"[Mesh] OR Sprycel OR BMS 354825 OR "4-methyl-N-(3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((4-pyridin-3-ylpyrimidin-2yl)amino)benzamide" [Supplementary Concept] OR nilotinib OR Tasigna OR AMN107)) AND ("Imatinib Mesylate"[Mesh] OR Imatinib OR Mesylate, Imatinib OR Imatinib Methanesulfonate OR STI-571 OR Gleevec OR Glivec)) AND (Hasford OR Sokal OR Eutos OR Euro OR Risk OR Score)

Total: 162 referências

Data de acesso: 09/02/2017

EMBASE:

('chronic myeloid leukemia'/mj) OR ('leukemia'/mj AND myelogenous AND chronic AND [embase]/lim) OR (chronic AND myelocytic AND 'leukemia'/mj AND [embase]/lim)

AND

[('dasatinib'/mj AND [embase]/lim) OR ('sprycel'/mj AND [embase]/lim) OR (bms AND 354825 AND [embase]/lim)] OR [('nilotinib'/mj AND [embase]/lim) OR ('tasigna'/mj AND [embase]/lim) OR ('amn107'/mj AND [embase]/lim)]

AND

(hasford OR sokal OR eutos OR euro OR risk OR score AND [embase]/lim)

AND

([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) AND [embase]/lim

Total: 51 referências

Data de acesso: 06/3/2017

2) Seleção das evidências

A busca das evidências na base MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 213 referências (162 no MEDLINE e 51 no Embase). Destas, 40 foram excluídas por estarem duplicadas. Cento e setenta e três referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos das publicações, das quais 14 tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade. Três estudos foram excluídos: uma revisão sistemática com meta-análise, por apresentar os desfechos de todas as diferentes moléculas de inibidores da tirosinoquinase na mesma estimativa sumária; um estudo foi excluído por não estratificar os desfechos por nível de risco e, por fim, uma revisão narrativa sobre as principais publicações do estudo ENESTnd, que já foram considerados na presente análise. Onze publicações correspondentes a 5 estudos foram incluídas 47, 58-67 .

3) Descrição dos estudos e seus resultados

Os estudos serão apresentados de acordo com as comparações realizadas. A descrição sumária dos estudos que compararam diretamente dasatinibe, nilotinibe e imatinibe nas doses de 400 e 800mg encontra-se na Tabela O . As características dos pacientes para esses estudos encontram-se na Tabela P e os dados de desfechos, na Tabela Q .

A Tabela R apresenta as descrições sumárias dos estudos que avaliaram a eficácia do dasatinibe estratificada por categoria de risco. A Tabela S apresenta as características dos participantes dos estudos. A Tabela T apresenta os dados de desfechos de eficácia.

A Tabela U apresenta as descrições sumárias dos estudos que avaliaram a eficácia do nilotinibe estratificada por categoria de risco. A Tabela V apresenta as características dos participantes dos estudos e a Tabela W apresenta os dados de desfechos de eficácia.

A Tabela X apresenta a descrição sumária do estudo e das características dos participantes que avaliou a eficácia do imatinibe estratificada por categoria de risco. A Tabela Y apresenta os desfechos de eficácia.

Tabela O Características dos estudos de comparação direta entre imatinibe, dasatinibe e nilotinibe para eficácia estratificada por risco

LMC: leucemia mieloide crônica; iTQs: inibidores da tirosino-quinase; mg: miligramas.

Tabela P Características dos pacientes incluídos nos estudos de comparação direta entre imatinibe, dasatinibe e nilotinibe

N: número de pacientes; n: número de pacientes que apresentaram o evento; mg: miligrama; EUTOS: European Treatment and Outcome Study. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo) ou n/N (%).

Tabela Q -Desfechos de eficácia estratificados por risco dos estudos de comparação direta entre imatinibe, dasatinibe e nilotinibe

RCC: resposta citogenética completa; RMM: resposta molecular maior; SLE: sobrevida livre de eventos; SLP: sobrevida livre de progressão; SG: sobrevida global; RC: resposta citogenética; Ph: cromossomo Philadelphia positivo; OR: Odds Ratio ; IC95%: intervalo de confiança em 95%.

Tabela R Características dos estudos que avaliaram a eficácia do dasatinibe estratificada por risco

ECR: Ensaio Clínico Randomizado; LMC: Leucemia mieloide crônica; Ph+: cromossomo Filadelphia positivo; VO: Via oral.

Tabela S Características dos pacientes dos estudos que avaliaram a eficácia do dasatinibe estratificada por risco

N: número de pacientes; n: número de pacientes que apresentaram o evento; Dasa: Dasatinibe; EA: Evento Adverso; mg: miligrama. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo)

ou n/N (%).

Tabela T - Desfechos de eficácia estratificados por risco dos estudos que avaliaram a eficácia do dasatinibe

RMM: resposta molecular maior; RCC: resposta citogenética completa. Dados foram apresentados em n/N (%).

Tabela U - Características dos estudos que avaliaram a eficácia do nilotinibe estratificada por risco

LMC: leucemia mieloide crônica; mg: miligramas.

Tabela V - Características dos pacientes dos estudos que avaliaram a eficácia do nilotinibe estratificada por risco

N: número de pacientes; n: número de pacientes que apresentaram o evento; Nilo: nilotinibe; mg: miligramas. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo) ou n/N (%).

Tabela W - Desfechos de eficácia estratificados por risco dos estudos que avaliaram a eficácia do nilotinibe

RMM: resposta molecular maior; RCC: resposta citogenética completa; RMC: resposta molecular completa. Dados foram apresentados em n/N (%).

Tabela X - Características do estudo e dos participantes que avaliou a eficácia do imatinibe estratificada por risco

LMC: leucemia mieloide crônica; iTQ: inibidor da tirosino-quinase; mg: miligramas; EAs: eventos adversos; NR: Não reportado. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo) ou

Tabela Y Desfechos de eficácia estratificados por risco do estudo que avaliou a eficácia do imatinibe

OR ajust: Odds ratio (razão de chances) ajustado; IC95%: intervalo de confiança em 95%; RHC: resposta hematológica completa; RMC: resposta molecular completa; RMM: resposta molecular maior; RCC: resposta citogenética completa.

Questão de Pesquisa 3: Qual a eficácia e segurança dos ITQs (imatinibe, dasatinibe e nilotinibe) como tratamento na fase de transformação da LMC em adultos?

1) Estratégia de busca

MEDLINE via Pubmed:

(("Leukemia, Myeloid, Accelerated Phase"[Mesh] OR Leukemia, Myelogenous, Accelerated Phase OR Leukemia, Myelogenous, Aggressive Phase OR Leukemia, Myeloid, Accelerated Phase OR Leukemia, Myeloid, Aggressive Phase OR Myeloid Leukemia, Chronic, Accelerated Phase OR Myeloid Leukemia, Chronic, Aggressive Phase)) AND ("Imatinib Mesylate"[Mesh] OR Imatinib OR Mesylate, Imatinib OR Imatinib Methanesulfonate OR STI-571 OR Gleevec OR Glivec OR "Dasatinib"[Mesh] OR Sprycel OR BMS 354825 OR "4-methyl-N-(3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3((4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino)benzamide" [Supplementary Concept] OR nilotinib OR Tasigna OR AMN107) Filters: Randomized Controlled Trial; Systematic Reviews

Total: 37 referências

Data do acesso: 09/02/2017

EMBASE:

[('imatinib'/mj AND [embase]/lim) OR ('gleevec'/mj AND [embase]/lim) OR ('gleevec'/mj AND [embase]/lim) OR ('sti 571'/mj AND [embase]/lim)]

OR

[('dasatinib'/mj AND [embase]/lim) OR ('sprycel'/mj AND [embase]/lim) OR (bms AND 354825 AND [embase]/lim)]

OR

[('nilotinib'/mj AND [embase]/lim) OR ('tasigna'/mj AND [embase]/lim) OR ('amn107'/mj AND [embase]/lim)]

AND

('acute leukemia'/exp OR 'acute leukemia') OR (myeloid AND ('leukemia'/exp OR leukemia) AND accelerated AND phase AND [embase]/lim)

AND

([cochrane review]/lim OR [systematic review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) AND [embase]/lim

AND

('adult'/exp OR 'adult' AND [embase]/lim) OR ('aged'/exp OR 'aged' AND [embase]/lim)

Total: 109 referências

Data do acesso: 06/03/2017

2) Seleção das evidências

A busca das evidências na base MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 146 referências (37 no MEDLINE e 153 no Embase). Destas, 15 foram excluídas por estarem duplicadas. Cento e trinta e uma referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos das publicações, das quais 12 tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade. Três estudos foram excluídos nessa etapa: uma revisão sistemática com meta-análise, por apresentar dados inconsistentes com a conclusão e limitações metodológicas relevantes (por exemplo, não descreveu se os estudos incluídos eram ou não randomizados e utilizou como fonte de dados uma revisão narrativa). Os estudos incluídos nessa revisão sistemática que preencheram o critério de elegibilidade da questão de pesquisa foram avaliados individualmente. Um estudo foi excluído por ser uma revisão narrativa. Adicionalmente, outro estudo apresentou os resultados de pacientes com LMC em fase de transformação e fase blástica de forma conjunta.

Nove referências correspondentes a oito estudos foram selecionadas 20, 68-75 , dos quais cinco avaliaram desfechos de tratamento com imatinibe 68-72 e três avaliaram desfechos de tratamento com dasatinibe como segunda linha de tratamento após resistência ou toxicidade do imatinibe 20, 73-75 .

3) Descrição dos estudos e seus resultados

Os estudos estão apresentados de acordo com o tipo de tratamento. A descrição sumária dos estudos que avaliaram a eficácia e segurança do imatinibe em pacientes com LMC em fase de transformação encontra-se na Tabela A1 . As características dos pacientes desses estudos encontram-se na Tabela B1 e os desfechos de eficácia, na Tabela C1 .

A Tabela D1 apresenta as descrições sumárias dos estudos que avaliaram a eficácia do dasatinibe em pacientes com LMC em fase de transformação previamente tratados com imatinibe. A Tabela E1 apresenta as características dos participantes dos estudos. A Tabela F1 apresenta os desfechos de eficácia.

A Tabela G1 apresenta os desfechos de segurança dos estudos que os relataram. Um estudo não teve os dados de segurança coletados, pois se trata de um estudo de fase I no qual a dose de dasatinibe variou de 15 a 240 mg e não há dados de média ou mediana de dose administrada 75 . Como a dose atualmente utilizada é de 100 mg, a grande incidência de desfechos poderia levar a interpretações superestimadas de toxicidade.

Ainda, em relação ao estudo START-A, reportado em duas publicações 20, 73 , apenas os eventos adversos referidos na publicação que considerou o seguimento mais longo foram extraídos. Três estudos não reportaram desfechos de segurança 68, 69, 71 .

Tabela A1 Características dos estudos que avaliaram as eficácia e segurança do imatinibe em pacientes com LMC em fase de transformação

LMC: leucemia mieloide crônica; FA: fase de transformação; mg: miligramas; FB: fase blástica; LLA: leucemia linfoblástica aguda; Ph+: cromossomo Philadelphia; NA: Não se aplica.

Tabela B1 Características dos participantes dos estudos que avaliaram as eficácia e segurança do imatinibe em pacientes com LMC em fase de transformação

N: número de participantes no grupo; n: número/proporção entre o grupo; NR: não reportado; NA: não se aplica; EA: eventos adversos; RHC: resposta hematológica completa; RCC: resposta citogenética completa; LMC: leucemia

mieloide crônica; FA: fase de transformação. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo) ou n/N (%).

Tabela C1 Desfechos de eficácia dos estudos que avaliaram as eficácia e segurança do imatinibe em pacientes com LMC em fase de transformação

RH sustentada por ≤ 4 meses: 69%, sendo 34% RHC

SLE: sobrevida livre de eventos; SG: sobrevida global; SLP: sobrevida livre de progressão; RHC: resposta hematológica completa; RCM: resposta citigenética maior; RCC: resposta citogenética completa; RMM: resposta molecular maior; RMC: resposta molecular completa; FA: fase de transformação; RHM: resposta hematológica maior; RCP: resposta citogenética parcial; RCMenor: resposta citogenética menor; RCMin: resposta citogenética mínima; RH: resposta hematológica; RC: resposta citogenética, NR: não reportado. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo) ou n/N (%).

Tabela D1 - Características dos estudos que avaliaram as eficácia e segurança do dasatinibe em pacientes com LMC em fase de transformação

LMC: leucemia mieloide crônica; FA: fase de transformação; mg: miligramas; NA: Não se aplica.

Tabela E1 Características dos participantes dos estudos que avaliaram as eficácia e segurança do dasatinibe em pacientes com LMC em fase de transformação

N: número de participantes no grupo; n: número/proporção entre o grupo; NA: não se aplica; NR: não reportado; LMC: leucemia mieloide crônica; FA: fase de transformação. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo) ou n/N (%).

Tabela F1 - Desfechos de eficácia dos estudos que avaliaram as eficácia e segurança do dasatinibe em pacientes com LMC em fase de transformação

SLP: sobrevida livre de progressão, SG: sobrevida global; RHM: resposta hematológica maior; RHC: resposta hematológica completa; RCM: resposta citogenética maior; NR: não reportado; RCC: resposta citogenética completa; RHmin: resposta hematológica mínima; RCmin: resposta citogenética mínima; RHMe: resposta hematológica menor; RCP: resposta citogenética parcial. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo) ou n/N (%).

NR: não reportado. Dados foram apresentados como n/N (%).

Questão de pesquisa 4: Qual a acurácia diagnóstica dos exames FISH, RT-PCR (BCR-ABL), Cariotipagem e pesquisa de mutação na monitorização e no diagnóstico da LMC em adultos?

1) Estratégia de busca

MEDLINE via Pubmed:

(((("Leukemia, Myeloid, Chronic-Phase"[Mesh] OR "Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive"[Mesh] OR Leukemia, Chronic Myelogenous OR Leukemia, Chronic Myeloid OR Leukemia, Myelocytic, Chronic OR Chronic Myelocytic Leukemia OR Chronic Myelogenous Leukemia OR Chronic Myeloid Leukemia)) AND ((((("Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction"[Mesh] OR Polymerase Chain Reaction, Reverse Transcriptase OR Reverse Transcriptase PCR OR PCR,

Reverse Transcriptase OR Transcriptase PCR, Reverse)) OR ("In Situ Hybridization, Fluorescence"[Mesh] OR Fluorescent in Situ

Hybridization OR FISH Technic OR FISH Technics OR FISH Technique OR FISH Techniques))) AND ("Sensitivity and Specificity"[Mesh] OR Sensitivity OR Specificity)))) AND ((("aged"[MeSH Terms] OR "adult"[MeSH Terms:noexp] OR "adult"[MeSH Terms] OR of age OR middle age)

Total: 107 referências

Data do acesso: 08/03/2017

EMBASE:

('reverse transcription polymerase chain reaction'/mj AND [embase]/lim) OR ('rt pcr'/mj AND [embase]/lim) OR

('fluorescence in situ hybridization'/mj AND [embase]/lim) OR (fluorescent AND in AND situ AND 'hybridization'/mj AND [embase]/lim)

AND

'sensitivity and specificity'/exp OR 'sensitivity and specificity' AND [embase]/lim

AND

('chronic myeloid leukemia'/mj) OR ('leukemia'/mj AND myelogenous AND chronic AND [embase]/lim) OR (chronic AND myelocytic AND 'leukemia'/mj AND [embase]/lim)

AND

('adult'/exp OR 'adult' AND [embase]/lim) OR ('aged'/exp OR 'aged' AND [embase]/lim)

Total: 65 referências

Data do acesso: 08/03/2017

2) Seleção das evidências

A busca das evidências na base MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 172 referências (37 no MEDLINE e 153 no Embase). Destas, 24 foram excluídas por estarem duplicadas. Cento e setenta e seis referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 36 tiveram seus textos completos avaliados, quando disponíveis, para confirmação da elegibilidade.

Não foram localizados os textos completos em versão eletrônica correspondentes a três citações. Adicionalmente, oito estudos foram publicados no idioma chinês e um em japonês. A avaliação da elegibilidade desses estudos foi realizada somente por meio das informações disponíveis nos resumos.

Vinte e nove estudos foram excluídos por não apresentarem dados de sensibilidade, especificidade ou acurácia dos testes de interesse. Adicionalmente, quatro estudos foram excluídos por abordarem pacientes com diagnósticos de outras condições de saúde. Por fim, três estudos foram considerados elegíveis 76-78 .

3) Descrição dos estudos e seus resultados

A Tabela H1 apresenta as características dos estudos e resultados de sensibilidade, especificidade e acurácia diagnóstica.

Tabela H1 -Características dos estudos e resultados de sensibilidade, especificidade e acurácia diagnóstica

LMC: Leucemia mieloide crônica; RT-PCR: reverse transcription polimerase chain reaction ; FISH: Fluorescence in situ hybridization ; NR: não reportado. Quando não especificado, dados foram apresentados em mediana (valor mínimo - valor máximo).

REFERÊNCIAS

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