Retinopatia Diabética

MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE

SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE

PORTARIA CONJUNTA Nº 17, DE 01 DE OUTUBRO DE 2021.

Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Retinopatia Diabética.

O SECRETÁRIO DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE e o SECRETÁRIO DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE, no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se estabelecerem os parâmetros sobre a retinopatia diabética no Brasil e diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença;

Considerando que os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação;

Considerando o Registro de Deliberação n o 613/2021 e o Relatório de Recomendação n o 618 - Maio de 2021 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), a atualização da busca e avaliação da literatura; e

Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE/MS), do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE/MS) e do Departamento de Atenção Especializada e Temática (DAET/SAES/MS), resolvem:

Art. 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Retinopatia Diabética.

Parágrafo único. O Protocolo objeto deste artigo, que contém o conceito geral da retinopatia diabética, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, disponível no sítio https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

• Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizados para o tratamento da retinopatia diabética.
• Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com essa doença em todas as etapas descritas no Anexo a esta Portaria, disponível no sítio citado no parágrafo único do art. 1º.

Art. 4º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

SERGIO YOSHIMASA OKANE

HÉLIO ANGOTTI NETO

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS RETINOPATIA DIABÉTICA

1. INTRODUÇÃO

A retinopatia diabética (RD) está entre as principais causas de perda de visão em pessoas entre 20 e 75 anos 1 . Trata-se de uma complicação microvascular na retina que afeta cerca de 1 em cada 3 pessoas com diabete melito (DM) e que é de específica desta doença 1 . No Brasil, a incidência da RD é de 24% a 39% da população diabética, sendo estimado que tenha uma prevalência de 2 milhões de casos 2 . Após 20 anos de doença, estima-se que 90% dos diabéticos do tipo 1 (DM1) e 60% dos do tipo 2 (DM2) terão algum grau de RD 3 .

Como a perda visual pode não estar presente nos estágios iniciais da retinopatia, o rastreamento oftalmológico de pessoas com diabete é essencial para permitir o diagnóstico e a intervenção precoce em caso de RD. Estudos internacionais indicam que o risco de cegueira pode ser reduzido para menos de 5%, se a RD for diagnosticada e tratada precocemente. Por outro lado, estima-se que 50% da RD proliferativa não tratada possa evoluir para cegueira em 5 anos. O tratamento com fotocoagulação a laser e, mais recentemente, a farmacoterapia intraocular podem reduzir ou mesmo prevenir a perda visual relacionada à RD 4-7 .

A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da retinopatia diabética. A metodologia de busca e avaliação das evidências estão detalhadas no Apêndice 1 .

2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

•  E10 - Diabetes mellitus insulino-dependente
•  E11 - Diabetes mellitus não-insulino-dependente
•  E12 - Diabetes mellitus relacionado com a desnutrição
•  E13 - Outros tipos especificados de diabetes mellitus
•  E14 - Diabetes mellitus não especificado
•  H36.0 - Retinopatia diabética

3. PREVENÇÃO E RASTREAMENTO

Em pacientes com DM1 e DM2, a manutenção da hemoglobina glicada (HbA1c) a níveis < 7% é recomendada por ser capaz de reduzir o risco de progressão e incidência da RD e do edema macular diabético (EMD) 8-18 . É recomendada a manutenção da pressão sistólica abaixo de 130mmHg 10,13-16,19 , bem como a manutenção dos níveis de proteinúria < 30 mg/dL/24h, para a redução de progressão e incidência de RD e EMD 13-15,20,21 .

A manutenção de um perfil lipídico dentro dos valores recomendados para os diabéticos também é recomendada com o objetivo de se reduzir o risco de desenvolvimento ou progressão do EMD 22,23 .

O primeiro exame oftalmológico para o rastreamento de RD em pacientes com de DM1 deverá ser procedido em até 5 anos após a instalação da DM ou no início da puberdade. No doente de DM2, o exame oftalmológico deverá ser realizado imediatamente após o diagnóstico dessa doença. As avaliações deverão ocorrer anualmente, ou em menor período, dependendo do estágio da retinopatia diabética. Gestantes com diabete deverão se submeter a exame oftalmológico trimestral 24 .

4. DIAGNÓSTICO

É recomendado o uso dos métodos de oftalmoscopia binocular indireta e biomicroscopia de fundo, com a possibilidade de se associar a fotografia estereoscópica (retinografia), que possibilita o uso da telessaúde em locais de baixo ou nenhum acesso a oftalmologista 25-71 .

O diagnóstico precoce da RD e seu adequado tratamento se justifica pela alta morbidade associada à doença quando diagnosticada em fases avançadas. O tratamento precoce e o acompanhamento regular podem reduzir o risco de cegueira provocado pela RD para menos de 5% 4,6 . Como já mencionado, cerca de 90% dos doentes de DM1 e 60% dos de DM2 terão algum grau de RD após 20 anos. Caso a RD não seja tratada, cerca de 50% dos doentes irão evoluir para cegueira em 5 anos 5,7 .

Os entraves ao diagnóstico precoce da RD se iniciam pelo subdiagnóstico do DM na população geral. Além disso, há dificuldade de acesso a serviços oftalmológicos, o que dificulta o rastreamento da RD. Nesse sentido, o aumento do conhecimento geral por meio de estratégias educacionais que promovam a adoção de medidas preventivas para o DM e suas complicações podem ser capazes de melhorar tanto o diagnóstico quanto o início e a adesão ao tratamento precoce .

4.2 Classificação da Retinopatia Diabética

A classificação da retinopatia diabética sofreu uma contínua evolução, sendo atualmente universal e padronizada. A classificação modificada de Airlie House foi utilizada nos estudos Diabetic Retinopathy Study (DRS) e Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), caracterizando a retinopatia diabética não proliferativa (RDNP) e a proliferativa (RDP) em termos da ausência ou da presença de neovascularização de retina, respectivamente 72-74 . Buscando simplificar esta classificação, foi estabelecida a 'Escala de Gravidade da Doença Retinopatia Diabética' baseada nos resultados do ETDRS e do Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) 75 . Nesta escala simplificada, encontram-se cinco níveis de gravidade ( Quadro 1 ).

Quadro 1 Níveis de gravidade da retinopatia e alterações observáveis ao exame de fundo de olho

Nível de gravidade da retinopatia	Alterações observáveis à fundoscopia dilatada
Sem retinopatia aparente	Sem alterações.
RDNP leve	Apenas microaneurismas.
RDNP moderada	Presença de microaneurismas, mas que ainda não caracterize RDNP grave.
RDNP grave com um dos critérios ao lado RDNP muito grave com dois critérios	Hemorragias intra-retinianas nos 4 quadrantes ou
RDNP grave com um dos critérios ao lado RDNP muito grave com dois critérios	IRMA moderada em 1 ou mais quadrantes.
RDP	Neovascularização de disco ou de retina ou
RDP	Hemorragia vítrea ou pré-retiniana.

RDNP = Retinopatia Diabética não Proliferativa; IRMA = Alterações Microvasculares Intra-Retinianas; RDP = Retinopatia Diabética Proliferativa.

O ETDRS define ainda a RDP de alto risco quando o olho apresenta neovascularização de disco (NVD) maior ou igual à fotografia padrão 10A, NVD menor associada a hemorragia vítrea ou pré-retiniana ou neovascularização fora do disco com pelo menos meia área de disco associada a hemorragia vítrea ou pré-retiniana 75 . Esta escala permite avaliar a história natural dos diferentes níveis de gravidade nos quais, por exemplo, metade dos olhos com RDNP grave vai progredir para RDP em 1 ano e 15%, para RDP de alto risco 76 .

4.2.1 Classificação do edema macular diabético

Edema Macular Clinicamente Significativo - A 'Escala de Gravidade da Doença Retinopatia Diabética' não avalia a presença de edema macular, mas o ETDRS introduziu o conceito de edema macular clinicamente significativo (EMCS) 76 . O EMCS é caracterizado pela presença de:

• (1) espessamento da retina em até 500 μm do centro da mácula;
• (2) exsudato duro em até 500 μm do centro da mácula associado a espessamento da retina adjacente; ou
• (3) uma zona de espessamento da retina de pelo menos 1.000 µm, qualquer parte dela dentro de 1.000 µm do centro da mácula.

Edema macular focal e difuso - O edema macular diabético (EMD) pode também ser classificado, de acordo com a fonte de vazamento, em focal ou difuso 77 . Estudos clínicos com farmacoterapia não mostram diferença na resposta terapêutica entre casos de EMD focal ou difuso 78 .

Edema Macular Envolvendo o Centro - Com o advento da Tomografia de Coerência Óptica (TCO) e a possibilidade de medição objetiva da espessura retiniana, estudos clínicos mais recentes com farmacoterapia começaram a empregar o conceito de 'Edema Macular Envolvendo o Centro'. Os estudos RIDE/RISE e MEAD utilizavam como critério de inclusão dos pacientes a presença de 'Edema Macular Envolvendo o Centro', com espessura do subcampo central foveal ≥ 275μm e ≥ 300μm, respectivamente, medido com TCO time domain 79,80 .

Edema macular com ou sem tração vítrea - O uso do TCO também possibilita classificar o edema macular em relação à morfologia predominante do edema e a presença de tração vítrea tangencial ou ântero-posterior 81-83 . Dessa forma, o edema pode ser tipo esponja, cístico ou na forma de líquido sub-retiniano com ou sem a presença de tração vítreo macular.

4.2.2 Exames complementares

Os exames complementares são utilizados para auxílio ao diagnóstico e o monitoramento terapêutico da RD e suas complicações. Preconiza-se a avaliação completa da retina, incluindo a visualização estereoscópica do polo posterior e o exame da periferia da retina e do vítreo, em todas as consultas que tenham por finalidade o acompanhamento da RD 84 . O mapeamento da retina com pupila dilatada é preferencial para assegurar uma melhor avaliação do fundo do olho 39 .

Inexistem critérios específicos, baseados em ensaios clínicos randomizados (ECR), para se determinar a frequência com que os exames complementares devem ser realizados. Preconiza-se o uso dos exames complementares quando houver suspeita de piora do quadro clínico, necessidade de planejar o tratamento ou quando julgado necessário para uma melhor compreensão do caso.

A retinografia é um exame reprodutível que pode auxiliar na detecção e, principalmente, no monitoramento objetivo da gravidade da doença e em telemedicina. Este exame ainda é considerado o padrão ouro para documentar a gravidade da RD 74 .

A angiofluoresceinografia (retinografia fluorescente binocular) não faz parte dos exames de rotina em caso de pacientes diabéticos, mas ela é eficiente e sensível para o diagnóstico de EMD e pode auxiliar no tratamento com fotocoagulação a laser 51,85,86 . As evidências provenientes dos estudos que avaliaram a angiofluoresceinografia não permitem definir a periodicidade de realização desse exame. Nos estudos clínicos pivotais RESTORE, VIVID e VISTA, que levaram à aprovação dos medicamentos antiangiogênicos para o tratamento do EMD, o exame de angiofluoresceinografia foi realizado semestralmente, mas não foi objetivo do estudo avaliar a periodicidade desse exame 78,80,87 . Portanto, ele deve ser solicitado em caráter complementar e se julgado medicamente necessário.

Preconiza-se também o seu uso para casos em que se faz necessário avaliar o grau de isquemia central ou periférica como, por exemplo, de perda visual inexplicável, de não resposta visual ao tratamento do EMD, para auxílio na detecção de neovascularização retiniana ou de disco e de persistência de neovascularização após tratamento.

O exame de TCO se tornou o padrão ouro complementar no diagnóstico do EMD que acomete o centro 28,78-80,87-89 . Preconizase o seu uso para diagnóstico do EMD que acomete o centro e como critério de tratamento ou retratamento. As evidências provenientes dos estudos disponíveis não permitem definir a periodicidade de realização desse exame. Nos estudos clínicos pivotais RESTORE, VIVID e VISTA, que levaram à aprovação dos medicamentos antiangiogênicos no tratamento do EMD, o exame de TCO era realizado mensalmente tanto em fases de esquema de tratamento fixo como em fases de esquema de tratamento quando necessário ( as needed ) 78,80,86 . A maioria dos outros ECR com esses medciamentos também estabeleceu o seguimento com exames mensais de TCO em fases desses dois esquemas terapêuticos 90-94 , porém outros estudos variaram essa periodicidade 79,88,89,95,96 . Desta forma, recomendase o uso do exame de TCO sempre que a avaliação clínica oftalmológica for insuficiente para se definir o tratamento ou retratamento ou quando for julgado necessário para uma melhor compreensão do caso.

Indica-se a ultrassonografia ocular quando não é possível a adequada avaliação da retina devido a opacidades de meios, como catarata ou hemorragia vítrea 97 .

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste PCDT pacientes com diabete melito tipo 1 e tipo 2.

5.1 Critérios de inclusão para terapia anti-VEGF

O aflibercepte e o ranibizumabe são preconizados apenas para pacientes com edema macular diabético que envolve o centro da fóvea com qualquer grau de retinopatia diabética. O envolvimento do centro da fóvea é caracterizado por espessura do subcampo central foveal ≥ 275μm medido por tomografia de coerência óptica 79,88,98 .

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos aqueles pacientes que apresentarem toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou contraindicação absoluta ao uso dos respectivos medicamentos ou procedimentos preconizados neste Protocolo.

7. TRATAMENTO

A conduta terapêutica depende da gravidade clínica da doença, assim classificada:

• (a) Diabete melito sem ou com RD até grau moderado e sem EMD;
• (b) retinopatia diabética não proliferativa (RDNP) grave e muito grave sem edema macular e retinopatia diabética proliferativa (RDP) sem características de alto risco sem EMD;
• (c) tratamento da retinopatia diabética proliferativa (RDP) de alto risco sem edema macular; e
• (d) edema macular diabético com qualquer grau de retinopatia diabética.

7.1. Diabete sem ou com RD até grau moderado e sem EMD

Para essa condição específica, após o primeiro exame, recomenda-se a adequação do controle glicêmico com manutenção da HbA1c < 7%, o acompanhamento a cada 12 meses ou de acordo com critérios clínicos. Para este fim, serão utilizados os métodos diagnósticos já mencionados.

7.2. Retinopatia diabética não proliferativa (RDNP) grave e muito grave sem edema macular e a retinopatia diabética proliferativa (RDP) sem características de alto risco sem EMD

O tratamento da RDNP grave e muito grave sem EMD e a RDP sem características de alto risco sem EMD são alocadas na mesma situação, pois elas apresentam o mesmo curso clínico, de acordo com o estudo do Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Esse estudo demonstrou que metade dos pacientes com RDNP grave vão desenvolver RDP de alto risco em um ano 74 . Em pacientes com RDNP muito grave, o risco de desenvolver RDP é de 75% em um ano, sendo que 45% serão de alto risco 99 .

7.2.1. Fotocoagulação

Os estudos do ETDRS mostraram que o tratamento com a fotocoagulação a laser deve ser indicado nos casos em que exista RDP de alto risco. Além disso, deve ser utilizado nos casos de RDNP grave ou muito grave em situações em que há dificuldade de acesso ao sistema de saúde, para manter o acompanhamento recomendado a cada 4 meses, e em casos de gestação (na dependência da classificação da retinopatia diabética no início da gestação) ou em situações clínicas especiais, como a iminência de cirurgia de catarata 74,99,100 . Este tratamento pode levar à redução em 50% do risco de perda visual grave em casos de pacientes com DM2, assim como a redução da necessidade de vitrectomia 99 . A técnica de fotocoagulação a laser a ser empregada nesses casos é a de panfotocoagulação (PFC).

7.2.2. Tratamento medicamentoso com anti-VEGF

Não é possível recomendar o uso da associação da PFC com agentes antiangiogênicos (Anti Vascular Endotelial Growth factor anti-VEGF) em pacientes com RDNP grave ou muito grave sem EMD ou RDP sem características de alto risco 101,102 .

7.3. Retinopatia diabética proliferativa (RDP) de alto risco sem edema macular

A melhora rápida dos níveis glicêmicos, em casos de paciente cronicamente mal controlado, pode levar à piora momentânea da retinopatia e do edema macular. Essa evolução foi descrita no grupo de tratamento intensivo do Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 103 , em gestantes, em casos da Síndrome de Mauriac, em estudos com bomba de insulina e em pacientes

submetidos a cirurgia bariátrica e a transplante de pâncreas. Nesses casos, é recomendado o acompanhamento oftalmológico mais frequente que o habitual.

7.3.1. Fotocoagulação

A fotocoagulação a laser deve ser usada no início do tratamento da RDP de alto risco sem EMD 104,105 . Uma vez diagnosticado, recomenda-se o início do tratamento com a maior brevidade possível do paciente que se enquadra nessa classe.

A energia do laser absorvida é convertida em energia térmica, elevando a temperatura do tecido em aproximadamente 20 ou 30 graus Celsius. As queimaduras térmicas desnaturam a proteína do tecido, o que leva à morte local da célula da retina e necrose coagulativa. Com o tempo, essas áreas de tecido danificado termicamente cicatrizam e se tornam mais fortemente pigmentadas, deixando cicatrizes visíveis no nível do pigmento da retina. Classicamente, são realizadas aproximadamente 1.000-2.000 microqueimaduras na retina. Ao destruir a retina extramacular isquêmica em grande parte não utilizada, a fotocoagulação a laser reduz a área do tecido isquêmico, que por sua vez reduz a produção total de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) no olho e, assim, reduz a neovascularização 106-110 .

A fotocoagulação panretinal (PRP panretinal photocoagulation ) normalmente é obtida com o uso de lâmpada de fenda ( slitlamp ) ou com um oftalmoscópio a laser indireto ( headlamp ). No procedimento por lâmpada de fenda, a energia do laser é fornecida de maneira coaxial. O paciente é acomodado em posição sentada e com o queixo apoiado. Uma lente de contato, que focaliza o laser na retina, é colocada contra a córnea com um agente de acoplamento transparente. O laser atravessa a córnea, a câmara anterior e a lente e foca a retina pela lente de contato. No procedimento por oftalmoscopia indireta, utiliza-se um laser acoplado de maneira coaxial a um oftalmoscópio indireto. Uma lente portátil é usada para visualizar e focalizar o laser na retina. Os movimentos da cabeça do médico controlam o feixe de mira. Em ambos os casos, a anestesia é tópica, geralmente usando-se proparacaína ou tetracaína, nos dois olhos 106-110 .

A fotocoagulação pode ser aplicada em vários protocolos assistenciais, os quais variam em duração e intensidade 106-110 :

•  A fotocogulação de longa duração está associada a um alto nível de desconforto do paciente, pois as queimaduras devem ser procedidas individualmente e a duração do procedimento é relativamente longa. A PRP convencional geralmente consiste em durações de pulso de 100 milissegundos, com pontos grandes (200-500μm), e 200-250 mW de potência aplicada;
•  O tratamento de curta duração utiliza a varredura padrão. Esse protocolo permite várias queimaduras na mesma ou em menor quantidade de tempo que os lasers convencionais levam para produzir apenas uma queimadura. Isso reduz a duração do pulso (10 a 30 milissegundos por ponto) e mais pontos totais (geralmente 3.000-5.000). O laser de curta duração oferece aos pacientes mais conforto do que a PRP de longa duração;
•  A fotocoagulação por navegação permite que ambos, computador e laser, reajustem-se automaticamente de acordo com o movimento dos olhos. As técnicas de imagem incluem angiografias por infravermelho, cor e fluorescência do fundo, o que minimiza a quantidade de luz a que os pacientes são expostos. Pode ser realizada por matrizes de ponto único ou padronizado que chegam até a retina periférica. Pode ser de curta ou longa duração. As cicatrizes também são mais uniformes e consistentes do que as fornecidas por lasers guiados manualmente.

Os pacientes experimentam níveis variados de desconforto com base no tipo e duração da fotocoagulação recebida. Durante o procedimento, os pacientes geralmente experimentam uma pequena sensação de "beliscão" com cada queimadura gerada no olho afetado. Por esse motivo, o procedimento pode ser dividido em várias sessões. Após o procedimento, é normal que os pacientes tenham dores de cabeça leves. Os pacientes costumam experimentar diminuição permanente na visão periférica, colorida e noturna. Pacientes que apresentam sintomas incomuns após o procedimento, como aumento de flashes, moscas volantes, dor, vermelhidão, diminuição significativa da visão ou a sensação de que seu campo de visão é obscurecido por cortina preta, devem procurar um serviço especializado imediatamente 107-110 .

7.3.2. Tratamento medicamentoso com anti-VEGF

Ensaios clínicos randomizados demonstraram que o uso da monoterapia com antiangiogênico em casos de RDP foi não inferior à monoterapia com PFC após 2 anos de estudo para desfechos de acuidade visual 111,112 . Apesar de os antiangiogênicos promoverem melhora nos índices que podem impactar no exercício de atividades manuais e na direção de automóveis, com menor risco de desenvolvimento de EMD e menor necessidade de vitrectomia, eles não apresentaram diferença quanto aos questionários de qualidade de vida, atividades de vida diária, alteração no desempenho das funções profissionais e atividades sob baixa luminosidade,

em relação à PFC 113 . Sendo assim, devido às incertezas advindas da evidência disponível, não é preconizado o emprego de antiangiogênico para casos de RDP de alto risco sem edema macular.

Também não se preconiza a associação de PFC com antiangiogênico, pois os estudos não são conclusivos quanto à superioridade desta associação versus monoterapia com PFC no que tange à acuidade visual 101,102,114,115 .

7.3.3. Tratamento medicamentoso com corticosteroide

Não se recomenda a associação de PFC com o uso de corticoesteroide peri- ou intra-ocular nos casos de RDP sem EMD, pois os estudos não são conclusivos quanto à superioridade dessa associação versus a monoterapia com PFC no que tange à acuidade visual 116-118 .

7.3.4. Tratamento cirúrgico

A vitrectomia pode ser indicada em situações especiais, quais sejam: 1) em casos de hemorragia vítrea que não se clareie espontaneamente ou que impeça a realização da PFC completa; 2) em casos de descolamento tracional de retina com acometimento da mácula ou que esteja ameaçando acometer a mácula; 3) em casos de descolamento de retina misto (tracional e regmatogênico, ou seja, o que ocorre por ruptura na retina por rasgadura); e 4) em casos de hemorragia vítrea associada a rúbeosis iridis 119-122 .

7.4. Edema macular diabético com qualquer grau de retinopatia diabética

7.4.1. Edema que não acomete o centro da fóvea

7.4.1.1. Fotocoagulação

O tratamento com laser para doentes de RD com EMD que não acomete o centro da fóvea é uma opção terapêutica viável para a redução da piora da acuidade visual. As evidências quanto à eficácia desta intervenção provêm de fontes indiretas, em que o laser foi avaliado em casos de paciente com edema que acomete o centro da fóvea 123 . As evidências diretas que investigaram a eficácia do laser no tratamento de EMD, especificamente não acometendo o centro da fóvea, são escassas e limitadas a estudos observacionais que avaliaram desfechos de parâmetros de acuidade visual, espessura macular e volume 124,125 (Ver a Questão de pesquisa 7 no Apêndice 1 ). Essas evidências demonstraram benefício em estabilizar a progressão da doença ou alcançar uma melhora de moderada magnitude para esses parâmetros. Apesar da limitação na qualidade da evidência, esta modalidade terapêutica é amplamente utilizada na prática médica, sendo consagrada como segura e efetiva na condução do EMD extrafoveal. Portanto, preconiza-se a terapia com laser para os pacientes com EMD que não envolve o centro da fóvea 123-125 .

7.4.1.2. Tratamento medicamentoso

Não há evidências que permitam recomendar o tratamento farmacológico em casos de edema que não envolvam o centro da fóvea 24 .

7.4.2. Edema que acomete o centro da fóvea

7.4.2.1. Fotocoagulação

A fotocoagulação por laser é inferior ao tratamento farmacológico no EMD que acomete o centro da fóvea. Entretanto, sua utilização é justificada na prática médica por sua maior conveniência (redução da necessidade de visitas de acompanhamento e menor número de aplicações) e evidências que demonstram seu significativo benefício na redução da perda visual 87,90,126-134 .

Inexistem evidências suficientes que permitam demonstrar a superioridade de um tipo de laser em relação a outro (pulsado versus não-pulsado) e, portanto, não se recomenda substituir o laser tradicional pelo pulsado, mesmo que os dois sejam utilizados na prática clínica 123,135,136 .

7.4.2.2. Tratamento medicamentoso com anti-VEGF

O tratamento com anti-VEGF intravítreo no EMD que acomete o centro da mácula é superior ao laser, possibilitando ganho de acuidade visual. O uso do aflibercepte ou do ranibizumabe é indicado como primeira opção de tratamento de pacientes com EMD 137 .

As evidências disponíveis provenientes da meta-análise de Avery 126 sugerem um discreto aumento do risco de eventos cardiovasculares com o uso dos anti-VEGFs em relação ao laser ou placebo, mas os dados ainda são insuficientes para uma conclusão confiável e não impactam na recomendação de uso em geral. Apesar de não haver evidências que tenham investigado o efeito dos anti-VEGFs em pacientes com evento cardiovascular prévio, sugere-se a avaliação médica de seu uso nesses casos.

A associação do laser ao anti-VEGF não demonstrou benefício incremental em relação à monoterapia com anti-VEGF no ganho de acuidade visual. Entretanto, sua utilização é justificada na prática médica por sua maior conveniência (redução da necessidade de visitas de acompanhamento e menor número de aplicações).

Sobre os antiangiogênicos, é oportuno mencionar que o aflibercepte e o ranibizumabe estão disponíveis no mercado, são aprovados pela Anvisa e possuem indicação em bula para o tratamento do EMD e que o bevacizumabe não traz tal indicação em sua bula no Brasil. A Conitec avaliou o medicamento aflibercepte comparado ao ranibizumabe para o tratamento de pacientes com edema macular diabético. O aflibercepte teve recomendação favorável à incorporação pois as evidências científicas indicaram resultados significativos de eficácia na reversão de perda de acuidade visual em pacientes com EMD 137 .

Posteriormente, o ranibizumabe também foi avaliado pela Conitec para o tratamento de edema macular diabético e teve recomendação favorável a incorporação 138 . As evidências científicas que fundamentaram a recomendação indicaram que há resultados significativos de superioridade de eficácia do ranibizumabe comparado com o laser na melhora da acuidade visual em pacientes com EMD. Os estudos que compararam o ranibizumabe com o aflibercepte também demonstaram que eles têm eficácia semelhante para o tratamento do EMD. Tanto o aflibercepte como o ranibizumabe foram incorporados para o tratamento de pacientes com edema macular diabético, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde e ofertados via assistência oftalmológica no SUS.

Recomenda-se o cumprimento das normas regulamentares da Anvisa para a prevenção de infecção ocular na aplicação dos anti-VEGFs 139 .

7.4.2.3. Tratamento medicamentoso com corticosteroide

O implante biodegradável de dexametasona não foi incorporado no SUS para o tratamento de pacientes com EMD, conforme detalhado no Relatório de Recomendação nº 575 de novembro de 2020, da Conitec, disponível em http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/Relatorio\_Dexametasona\_EMD\_575\_2020.pdf.

7.4.2.4. Tratamento cirúrgico

Para as recomendações referentes ao tratamento cirúrgico de RD com EMD que acomete o centro, é importante subdividir os casos em condições com ou sem tração vítrea.

7.4.2.4.1. EMD que acomete o Centro da Fóvea com tração vítreo-macular

A vitrectomia via pars plana (VVPP) é o tratamento padrão para a síndrome de tração vítreo-macular apesar da paucidade de estudos randomizados 140 . Entretanto, em EMD que acomete o Centro da Fóvea com tração vítreo-macular , baseado nas evidências disponíveis não é possível recomendar em qual momento a VVPP deve ser considerada opção de tratamento. Ela é uma opção comumente utilizada após a falha do tratamento medicamentoso. Seu uso reflete a prática médica atual e foi embasada em estudos observacionais não controlados, com no máximo 12 meses de seguimento 141-143 .

Evidências provenientes de ECR para esse grupo específico de pacientes são limitadas . Nos estudos observacionais que embasaram a prática foram evidenciadas melhora de leve a moderada magnitude na acuidade visual e redução estatisticamente significativa da espessura do EMD 141-143 .

7.4.2.4.2. EMD que acomete o Centro da Fóvea sem tração vítreo-macular

Não é possível recomendar o tratamento com VVPP para pacientes que apresentem EMD que acomete o Centro da Fóvea sem tração vítreo-macular 144-147 . Apesar de os estudos mostrarem melhora anatômica, sem ganho funcional, as evidências são provenientes de estudos observacionais de baixa qualidade.

8. FÁRMACOS

•  Aflibercepte 40 mg/mL.

Cada frasco-ampola contém um volume de enchimento de 0,278 mL de solução para injeção intravítrea, que fornece aproximadamente 0,100 mL de volume extraível, acompanhado de uma agulha com filtro 18G. Cada mL de solução para injeção intravítrea contém 40 mg de aflibercepte.

Cada frasco-ampola fornece quantidade suficiente para uma dose única de 2 mg de aflibercepte (equivalente a 0,05 mL de solução para injeção intravítrea) 148 .

 Ranibizumabe 10 mg/mL, frasco-ampola.

Embalagem com 1 frasco-ampola contendo 2,3 mg de ranibizumabe em 0,23 mL de solução e, uma agulha com filtro para retirada do conteúdo do frasco. Cada injeção fornece o volume de 0,05 mL (ou 0,5 mg de ranibizumabe).

8.1. Esquemas de Administração

Diferentes estudos adotaram diferentes esquemas de tratamento 79,88,98,130 . Na prática médica, as particularidades de cada paciente, a evolução clínica e o perfil de cada serviço irão nortear a frequência de aplicação de anti-VEGF. Ademais, considerando a frequência de comparecimento ao serviço de saúde, alguns desses esquemas, os quais consideram visitas com intervalo de tempo menor, podem não ser factíveis, devido a capacidade de atendimento dos centros especializados em que a aplicação é feita. Sendo assim, os esquemas de administração descritos neste Protocolo estão adequados às diversas necessidades possíveis, conforme o perfil do paciente e a autonomia do médico.

Ressalta-se que o esquema posológico, tanto para o uso do aflibercepte como o do ranibizumabe, irá depender das condições de estabilização do paciente, tais como acuidade visual e espessura macular.

8.1.1. Esquema fixo

 Aflibercepte

Estudos que levaram à aprovação do aflibercepte utilizaram uma frequência bimestral após uma fase de indução de 5 aplicações mensais consecutivas 80,87,130 . Dessa forma, o esquema inicial poderá ser de injeções mensais de 2 mg de aflibercepte por cinco meses, seguido de injeções bimestrais de 2 mg de aflibercepte 137 .

Uma vez que os estudos que embasaram as orientações sobre o aflibercepte (VIVID/VISTA) não determinaram um limite do seu uso, não há base na literatura tocante a regimes fixos para determinar esse limite.

Os estudos pivotais tiveram duração de dois anos apenas como estudos controlados. Após dois anos, o grupo controle passava a ser tratado com medicamento antiangiogênico e todos os grupos eram acompanhados até o fim do terceiro ano. Apesar de não haver estudos randomizados de maior duração, a doença continua após dois anos e estudos de extensão abertos dos estudos pivotais mostram a necessidade de se continuar tratando 149 .

 Ranibizumabe

Estudos que levaram à aprovação do ranibizumabe, nos EUA, utilizaram uma frequência mensal por 2 anos 79,88 . Dessa forma, o esquema inicial poderá ser de injeções mensais de 0,5 mg por dois anos ou até que a acuidade visual máxima seja atingida ou não haja sinais de atividade da doença.

8.1.2. Esquema 'Pro Re Nata' ou as needed

O esquema PRN utiliza uma fase inicial de carregamento ou indução com aplicações mensais consecutivas de uma a cinco injeções, de acordo com o critério médico.

 Aflibercepte

Esse esquema se inicia como uma fase de carregamento ou indução com injeções mensais de 2 mg de aflibercepte por até cinco meses (uma injeção mensal por 1 a 5 meses). Após isso, os pacientes podem receber injeções mensais de 2 mg de aflibercepte, a menos que a acuidade visual seja 20/20 ou seja melhor com uma espessura de subcampo central foveal abaixo do limite de elegibilidade, ou sem melhora ou piora em resposta às duas últimas injeções 98 .

 Ranibizumabe

Os estudos RESTORE 78 e sua extensão 150,151 , RISE e RIDE extensão 152 , e Protocolo T 98,153 mostraram que o esquema de tratamento PRN de pacientes com edema macular diabético foi eficaz para manter a estabilidade ou ganho de visão em pacientes novos ou previamente tratados.

Para o ranibizumabe, esse esquema se inicia com uma fase de indução inicial com a aplicação de 3 injeções mensais consecutivas de 0,5 mg de ranibizumabe e, posteriormente, injeções mensais, a menos que a acuidade visual seja 20/20 ou seja melhor com uma espessura de subcampo central foveal abaixo do limite de elegibilidade, ou sem melhora ou piora em resposta às duas últimas injeções 98 .

8.1.3. Esquema 'Tratar e estender'

 Aflibercepte

O tratamento com aflibercepte é iniciado com uma injeção mensal de 2 mg por cinco doses consecutivas. No esquema 'tratar e estender', os intervalos de tratamento podem ser estendidos gradualmente até que os sinais de atividade da doença ou deficiência visual se repitam. O intervalo de tratamento pode ser estendido por um mês de cada vez para o EMD.

 Ranibizumabe

O tratamento com ranibizumabe é iniciado com uma injeção mensal de 0,5mg até que a acuidade visual máxima seja atingida ou não haja sinais de atividade da doença. Depois disso, os intervalos de monitoramento e tratamento devem ser determinados pelo médico e deverão ser baseados na atividade da doença, bem como avaliado por meio da acuidade visual ou parâmetros anatômicos. No esquema 'tratar e estender' os intervalos de tratamento podem ser estendidos gradualmente até que os sinais de atividade da doença ou deficiência visual se repitam. O intervalo de tratamento pode ser estendido por um mês de cada vez para o EMD.

9. MONITORAMENTO E ESQUEMA TERAPÊUTICO

9.1. Diabetes sem ou com RD até grau moderado e sem EMD

Recomenda-se, após o primeiro exame, a reavaliação oftalmológica em 12 meses, de acordo com os critérios diagnósticos e exames complementares já definidos.

9.2. RD grau maior ou igual a grave sem EMD (grave, muito grave e RDP)

Após a conclusão do tratamento ou estabilização do quadro, recomenda-se a reavaliação oftalmológica entre 4 a 6 meses ou em intervalo de tempo a critério médico, de acordo com os critérios diagnósticos e exames complementares.

9.3. Qualquer grau de RD com EMD

De acordo com os esquemas terapêuticos:

9.3.1. Anti-VEGF

9.3.1.1. Esquema fixo

O tratamento com antiangiogênico intravítreo em esquema fixo é eficaz quanto ao ganho na acuidade visual e redução na espessura macular 79,80,87,88,130,152 . O esquema de tratamento fixo foi o escolhido pelos protocolos clínicos iniciais que testaram os medicamentos anti-VEGF.

Estudos que levaram à aprovação do ranibizumabe, nos EUA, adotaram uma frequência mensal por 2 anos 79,88,152 . Estudos que levaram à aprovação do aflibercepte adotaram uma frequência bimestral após uma fase de indução de 5 aplicações mensais consecutivas 80,87,130 .

9.3.1.2. Regime Pro Re Nata - PRN (se necessário)

O esquema PRN utiliza uma fase inicial de carregamento ou indução com aplicações mensais consecutivas de uma a cinco injeções, de acordo com o critério médico.

Para o ranibizumabe, os estudos RESTORE 78 e sua extensão 150,151 , RISE e RIDE extensão 152 , e Protocolo T 98,153 mostraram que o esquema de tratamento PRN de pacientes com edema macular diabético foi eficaz para manter a estabilidade ou ganho de visão em pacientes novos ou previamente tratados. No estudo RESTORE houve uma fase de indução inicial com a aplicação de 3 injeções mensais consecutivas.

Para o aflibercepte, os estudos VIVID e Vista 134 não utilizaram o esquema PRN e o estudo Protocolo T 98,153 mostrou eficácia no uso de esquema PRN no tratamento do EMD. No estudo Protocolo T foi utilizado regime de indução com uma injeção.

9.3.1.3. Regime Tratar e Estender

A bula do aflibercepte prevê que, em caso de estabilização monitorada por resultados visuais ou anatômicos, o tratamento possa ser estendido. O esquema 'tratar e estender' permite que os intervalos sejam gradativamente aumentados para manter estáveis os resultados visuais ou anatômicos; entretanto, existem dados insuficientes para concluir sobre a duração destes intervalos. Se os resultados visuais ou anatômicos se deteriorarem, o intervalo de tratamento pode ser diminuído conforme necessário. Por ser um esquema proativo (não se espera a piora de quadro clínico), pode-se conseguir o controle do EMD com menor número de comparecimentos. Como desvantagem, pode proporcionar um tratamento além do necessário, não identificando pacientes estáveis 154 .

A bula do ranibizumabe prevê que os intervalos de tratamento podem ser estendidos gradualmente até que os sinais de atividade da doença ou deficiência visual se repitam. O intervalo de tratamento deve ser estendido por um mês de cada vez para o EMD. Se a atividade da doença é recorrente, o intervalo de tratamento deve ser reduzido adequadamente.

Sugere-se a realização de exames de monitoramento do esquema 'tratar e estender', que podem ser solicitados de acordo com critérios médicos:

•  Mapeamento de retina, a cada comparecimento;
•  TCO, a cada comparecimento;
•  Avaliação da acuidade visual, a cada comparecimento.

Sugere-se o uso preferencial de esquemas terapêuticos que incluem um menor número de comparecimentos e injeções, minimizando o risco de eventos adversos e evitando o excesso de tratamentos invasivos.

10. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e a adequação do uso do medicamento.

Pacientes com retinopatia diabética devem ser atendidos em serviços especializados com oftalmologista, para seu adequado diagnóstico, inclusão no Protocolo de tratamento e acompanhamento.

Os procedimentos diagnósticos (Grupo 02), terapêuticos clínicos (Grupo 03) e terapêuticos cirúrgicos (Grupo 04 e os vários subgrupos cirúrgicos por especialidades e complexidade) da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS podem ser acessados, por código ou nome do procedimento e por código da CID-10 para a respectiva neoplasia maligna, no SIGTAP - Sistema de Gerenciamento dessa Tabela (http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp), com versão mensalmente atualizada e disponibilizada.

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APÊNDICE 1

METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA

1. APRESENTAÇÃO

Em 11 de novembro de 2016, às 9:00h, foi realizada a reunião para definição do escopo do PCDT sobre Retinopatia diabética. Na reunião foi apresentada uma proposta prévia de elaboração de escopo, promovida pela Subcomissão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas da Conitec em janeiro de 2016, com o objetivo de identificar as tecnologias que seriam consideradas nas recomendações. Com o arsenal de tecnologias previamente disponíveis no SUS, as novas tecnologias puderam ser identificadas.

Os médicos especialistas no tema do presente PCDT foram, então, orientados a elencar questões de pesquisa, estruturadas de acordo com o acrônimo PICO, para cada nova tecnologia não incorporada no Sistema Único de Saúde ou em casos de quaisquer incertezas clínicas. Não houve restrição do número de questões de pesquisa a serem elencadas pelos especialistas durante a condução dessa dinâmica.

Foi estabelecido que as recomendações diagnósticas, de tratamento ou acompanhamento que utilizassem tecnologias previamente disponibilizadas no SUS não teriam questão de pesquisa definidas, por se tratar de prática clínica estabelecida, exceto em casos de incertezas atuais sobre seu uso, casos de desuso ou oportunidades de desinvestimento

2. Equipe de elaboração e partes interessadas

A reunião presencial para definição do escopo do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) foi conduzida com a presença de membros do Grupo Elaborador. Todos os participantes do Grupo Elaborador preencheram o formulário de Declaração de Conflitos de Interesse, que foram enviados ao Ministério da Saúde como parte dos resultados.

Colaboração externa

Esst PCDT contou com a participação da Associação Médica Brasileira, para a definição do escopo e à reunião de consenso sobre as recomendações.

Avaliação da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - 2020

A proposta de elaboração do PCDT da Retinopatia Diabética foi apresentada na 77º Reunião da Subcomissão Técnica de PCDT, realizada em fevereiro de 2020. A reunião teve a presença de representantes do Departamento de Gestão, Incorporação e Inovação de Tecnologias em Saúde (DGITIS/SCTIE), Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/SCTIE), Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE) e Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS). Após a subcomissão, os ajustes necessários foram realizados e, em seguida, a proposta foi apresentada aos membros do Plenário da Conitec em sua 86ª Reunião Ordinária, os quais recomendaram favoravelmente ao texto.

Avaliação da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - 2021

Após a incorporação do ranibizumabe a proposta de elaboração do PCDT da Retinopatia Diabética foi apresentada na 85º Reunião da Subcomissão Técnica de PCDT, realizada em janeiro de 2021. A reunião teve a presença de representantes do Departamento de Gestão, Incorporação e Inovação de Tecnologias em Saúde (DGITIS/SCTIE), Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/SCTIE), Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE), Secretaria de Atenção Primária à Saúde (SAPS) e Secretaria de Atenção Especializada à Saúde (SAES). Após a subcomissão, os ajustes necessários foram realizados e, em seguida, a proposta foi apresentada aos membros do Plenário da Conitec em sua 94ª Reunião Ordinária, os quais recomendaram favoravelmente ao texto.

Consulta pública - 2020

A Consulta Pública nº 12/2020, do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Retinopatia Diabética, foi realizada entre os dias 20/03/2020 a 08/04/2020. Foram recebidas 3431 contribuições, que podem ser verificadas em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Contribuicoes/2020/CP\_CONITEC\_12\_2020\_PCDT\_Retinopatia.pdf.

Consulta pública - 2021

A Consulta Pública nº 13/2021, do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Retinopatia Diabética, foi realizada entre os dias 22/02/2020 a 15/03/2020. Foram recebidas 665 contribuições, que podem ser verificadas em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Contribuicoes/2021/20210316\_CP\_CONITEC\_13\_2021\_PCDT\_Retinopatia.pdf

3. BUSCA DA EVIDÊNCIA

A busca da evidência foi realizada por pergunta de pesquisa ( Figura 1 ).

Figura 1 Definição da questão de pesquisa estruturada de acordo com o acrônimo PICO

Ao final dessa dinâmica, 10 questões de pesquisa foram definidas para o presente PCDT ( Quadro A ).

Quadro A Questões de pesquisa elencadas pelo Grupo Elaborador

Número	Descrição	Seção
1	Quais são os critérios clínicos e bioquímicos que impactam no prognóstico da retinopatia diabética?	Prevenção
2	Qual a sensibilidade e a especificidade dos diversos métodos (fundoscopia direta e indireta, retinografia não midriática e midriática, retinografiawidefield) para o diagnóstico de retinopatia diabética?	Diagnóstico
3	Em quais situações é indicada a angiofluoresceinografia?	Diagnóstico
4	Em quais situações é indicada a Tomografia de Coerência Óptica (OCT)?	Diagnóstico
5	Qual a eficácia e segurança das terapias à laser, farmacológicas e cirúrgicas (individual, comparativo e associação)?	Tratamento
6	Qual a eficácia do uso conjunto de terapia anti-VEGF e vitrectomia via pars plana posterior?	Tratamento
7	Qual a eficácia e segurança de laser e/ou tratamento farmacológico para edema macular que não envolve o centro da fóvea?	Tratamento
8	Qual a eficácia e segurança dos tratamentos farmacológicos, a laser e, cirúrgico (associação individual e comparativo) para edema macular diabético que envolve o centro da fóvea?	Tratamento
9	Em quais casos se deve utilizar tratamento cirúrgico quando a condição é edema macular que envolve o centro da fóvea?	Tratamento
10	Qual é a eficácia desses três esquemas terapêuticos (fixo, PRN, tratar e estender)?	Tratamento

As seções foram distribuídas entre os médicos especialistas (chamados relatores da seção), responsáveis pela redação da primeira versão da seção. A seção poderia ou não ter uma ou mais questões de pesquisa elencadas. Na ausência de questão de pesquisa (recomendações pautadas em prática clínica estabelecidas e apenas com tecnologias já disponíveis no SUS), os especialistas foram orientados a referenciar a recomendação com base nos estudos pivotais que consolidaram a prática clínica. Quando a seção continha uma ou mais questões de pesquisa, os relatores, após atuação dos metodologistas (ver descrição a seguir), interpretavam as evidências e redigiam uma primeira versão da recomendação, para ser discutida entre o painel de especialistas na ocasião do consenso.

Coube aos metodologistas do Grupo Elaborador atuarem na elaboração das estratégias e busca nas bases de dados MEDLINE via Pubmed e Embase, para cada questão de pesquisa definida no PCDT. As bases de dados Epistemonikos e Google acadêmico também foram utilizadas para validar os achados das buscas nas bases primárias de dados.

O fluxo de seleção dos artigos foi descritivo, por questão de pesquisa. A seleção das evidências foi realizada por um metodologista e respeitou o conceito da hierarquia das evidências. Dessa forma, na etapa de triagem das referências por meio da leitura do título e resumo, os estudos que potencialmente preenchessem os critérios PICO foram mantidos, independentemente do delineamento do estudo.

Havendo ensaios clínicos randomizados, preconizou-se a utilização de revisões sistemáticas com meta-análise. Havendo mais de uma revisão sistemática com meta-análise, a mais completa, atual e com menor risco de viés foi selecionada. Se a sobreposição dos estudos nas revisões sistemáticas com meta-análise era pequena, mais de uma revisão sistemática com meta-análise foi considerada. Quando a revisão sistemática não tinha meta-análise, preferiu-se considerar os estudos originais, por serem mais completos em relação às descrições das variáveis clinico-demográficas e desfechos de eficácia/segurança.

Adicionalmente, checou-se a identificação de ensaios clínicos randomizados adicionais, para complementar o corpo das evidências, que poderiam não ter sido incluídos nas revisões sistemáticas com meta-análises selecionadas por conta de limitações na estratégia de busca da revisão ou por terem sido publicados após a data de publicação da revisão sistemática considerada. Na ausência de ensaios clínicos randomizados, priorizou-se os estudos comparativos não randomizados e, por fim, as séries de casos. Quando apenas séries de casos foram identificadas e estavam presentes em número significante, definiu-se um tamanho de amostra mínimo para a inclusão. Mesmo quando ensaios clínicos randomizados eram identificados, mas séries de casos de amostras significantes também fossem encontradas, essas também eram incluídas, principalmente para compor o perfil de segurança da tecnologia. Quando, durante o processo de triagem, era percebida a escassez de evidências, estudos similares, que atuassem como provedores de evidência indireta para a questão de pesquisa, também foram mantidos, para posterior discussão para definir a inclusão ou não ao corpo da evidência.

Os estudos excluídos tiveram suas razões de exclusão relatadas, mas não referenciadas, por conta da extensão do documento. Entretanto, suas respectivas cópias em formato pdf, correspondentes ao quantitativo descrito no fluxo de seleção, foram enviadas ao Ministério da Saúde como parte dos resultados do PCDT. O detalhamento desse processo de seleção é descrito por questão de pesquisa correspondente, ao longo deste Apêndice.

Com o corpo das evidências identificado, procedeu-se a extração dos dados quantitativos dos estudos. A extração dos dados foi feita por um metodologista e revisado por um segundo, em uma única planilha de Excel. As características dos participantes nos estudos foram definidas com base na importância para interpretação dos achados e com o auxílio do especialista relator da questão. As características dos estudos também foram extraídas, bem como os desfechos de importância definidos na questão de pesquisa.

O risco de viés dos estudos foi avaliado de acordo com o delineamento de pesquisa e ferramenta específica. Apenas a conclusão desta avaliação foi reportada. Se o estudo apresentasse baixo risco de viés, significaria que não havia nenhum comprometimento do domínio avaliado pela respectiva ferramenta. Se o estudo apresentasse alto risco de viés, os domínios da ferramenta que estavam comprometidos eram explicitados. Desta forma, o risco de viés de revisões sistemáticas foi avaliado pela ferramenta A MeaSurement Tool toAssesssystematic Reviews 2 (AMSTAR-2) 155,156 , os ensaios clínicos randomizados pela ferramenta de risco de viés da Cochrane 157 , os estudos observacionais pela ferramenta Newcastle-Ottawa 158 e os estudos de acurácia diagnóstica pelo Quality Assessment ofDiagnosticAccuracyStudies 2 (QUADAS-2) 159 . Séries de casos que respondiam à questão de pesquisa com o objetivo de se estimar eficácia foram definidas a priori como alto risco de viés.

Após a finalização da extração dos dados, as tabelas foram editadas de modo a auxiliar na interpretação dos achados pelos especialistas. Para a redação da primeira versão da recomendação, essas tabelas foram detalhadas por questão de pesquisa ao longo deste Apêndice.

A qualidade das evidências e a força da recomendação foram julgadas de acordo com os critérios GRADE ( GradingofRecommendations, Assessment, Developmentand Evaluations ) 160 , de forma qualitativa, durante a reunião de consenso das recomendações. Os metodologistas mediaram as discussões apresentando cada um dos critérios GRADE para os dois objetivos do sistema GRADE, e as conclusões do painel de especialistas foram apresentadas ao final do parágrafo do texto correspondente à recomendação.

3.1. QUESTÕES DE PESQUISA

A. Questão de pesquisa 1

Questão de Pesquisa 1: Quais são os critérios clínicos e bioquímicos que impactam no prognóstico da retinopatia diabética?

1) Estratégia de busca

MEDLINE via Pubmed:

(((("Risk Factors"[Mesh] OR predict*)) AND ("Prognosis"[Mesh] OR progno*))) AND ("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)

Total: 571 referências

Data do acesso: 28/12/2016

EMBASE:

'risk factor'/exp OR 'risk factor' OR 'predict*' AND ('prognosis'/exp OR 'prognosis' OR 'progno*') AND ('diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy') AND [embase]/lim

Total: 314 referências

Data do acesso: 28/12/2016

2) Seleção das evidências

A busca nas bases resultou em 885 referências (571 referências da MEDLINE e 314 da EMBASE). Cem referências foram excluídas por estarem em duplicata. Setecentos e oitenta e cinco artigos foram triados por meio da leitura de título e resumos. Quarenta e uma referênciastiveram sua elegibilidade confirmada por meio da leitura completa do estudo. Como critério de inclusão, foram priorizados os estudos do tipo revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados, ensaios clínicos randomizados ou comparativos não randomizados ou coortes que incluíam acima de 100 participantes; que avaliaram os fatores associados à progressão ou regressão de retinopatia diabética ou incidência de edema macular diabético e fornecessem estimas de medidas de associação (OddsRatio, HazardRatio ou Risco Relativo). Nessa etapa 28 estudos foram excluídos: 22 por representarem delineamentos de estudos com maior risco de viés (sendo três estudos caso-controle, onze estudos transversais e oitocoortes com menos de 100 participantes); dois estudos foram adicionalmente excluídos por não avaliarem os desfechos de interesse e outro por não incluir a população de interesse. Um estudo não forneceu estimativas de medidas de associação e dois estudos avaliaram a associação entre desenvolvimento de retinopatia diabética e fatores de risco. No final, 17 referências 8-17,161-166 de 14 estudos (11 estudos longitudinais prospectivos e um estudo desérie de casos) foram incluídos para extração de dados. Quatros estudos foram identificados por busca manual 13-15,18 .

3) Descrição dos estudos e resultados

A descrição sumária dos estudos encontra-se na Tabela 1 . As características dos pacientes encontram-se descritas na Tabela 2 . As tabelas 3 a 9 apresentam dados sobre os fatores clínicos e bioquímicos que impactam no prognóstico da retinopatia diabética.

Tabela 1 Características dos estudos incluídos na pergunta de pesquisa 1

Autor, ano	Desenho de estudo	Objetivo do estudo	População	Tamanho de amostra	Tempo de seguimento	Risco de viés
Jin et al. 2015 12	Estudo observacional prospectivo	Determinar a taxa de progressão e fatores de risco para RD	Pacientes >18 anos com diabetes mellitus tipo 2 e bom controle de glicose.	453 pacientes (Grupo progressão:146) (Grupo estáveis: 307)	5 anos	Moderado risco: não foi informado se a população estudada é representativa do país estudado;não foi usado o método de Kaplan- Meier/Cox.
Pan et al. 2014 17	Estudo observacional retrospectivo	Avaliar o valor preditivo da hemoglobina glicada e outros fatores de risco, na predição de progressão de RD	Indivíduos >18 anos com diabetes mellitus tipo 2.	359 participantes (Grupo com progressão: 108) (Grupo não progressão: 251)	5 anos	Moderado risco: estudo retrospectivo, não descreveu o cálculo para tamanho da amostra e a representatividade da amostra; não foi usado o método de Kaplan-Meier/Cox.
Jin et al. 2014 11	Estudo observacional prospectivo	Determinar a incidência de RD em 5 anos e fatores de risco para a regressão da RD	Indivíduos > 18 anos com diabetes mellitus	778 participantes (Grupo sem RD:322) (Grupo com RD:456, sendo que 110 tiveram regressão de RD e 346 não tiveram regressão de RD)	5 anos	Moderado risco: não foi informado se a população estudada é representativa do país estudado;não foi usado o método de Kaplan- Meier/Cox.
Channa et al. 2014 161	Estudo observacional - série de casosREAD-2 Study	Identificar fatores associados com os desfechos visuais de pacientes com edema macular.	Pacientes com edema macular diabético tratados com ranibizumabe que completaram 20-24 meses do estudo READ-2.	Desfechos visuais pobres*= 27 (Randomizados para o grupo do ranibizumabe (8), grupo do laser (10) e para o grupo do laser + ranibizumabe (9)) Desfechos visuais melhores* =74 (randomizados para o grupo do ranibizumabe (25), grupo do laser (24) e para o grupo do laser + ranibizumabe (24)) * Após 18 meses a maioria recebeu ranibizumabe	20- 24 Meses	Moderado risco (série de casos;não foi usado o método de Kaplan-Meier/Cox)
Aiello, 2014 (DCCT. 1996) 8,162	Estudo observacional prospectivo- resultados dos estudos DCCT e EDIC study	Avaliar se o INT reduziu o risco de surgimento e progressão de RD de pacientes com diabetes tipo 1 comparado com CON.	DCCT: População Indivíduos com idade entre 13-39 anos, com diabetes tipo 1. EDIC: Indivíduos com diabetes tipo 1 que continuaram o estudo DCCT. Grupo INT (tratamento intensivo= 3 ou mais injeções por dia ou em uso de bomba de insulina com doses ajustadas baseadas no auto monitoração de glicose no sangue) Grupo CON (uma ou duas doses de insulina por dia).	DCCT: Grupo INT = 711; Grupo CON= 730 EDIC: Grupo INT= 605; Grupo CON=603 %de indivíduos do grupo INT vs. CON, respectivamente no início do EDIC: Sem RD (28,5 vs. 17.8); somente microaneurisma (39.8 vs. 31.7); com DRNP leve (21.5 vs. 27.7); com RDNP moderada ou grave (10,2 vs. 22.8)	DCCT: 6.5 EDIC: 4 e 10 anos	Moderado risco: o modelo não foi ajustado adequadamente para possíveis confundidores; não foi usado o método de Kaplan-Meier/Cox.

Autor, ano	Desenho de estudo	Objetivo do estudo	População	Tamanho de amostra	Tempo de seguimento	Risco de viés
Liu et al, 2013 16	Estudo observacional prospectivo	Investigar a progressão e regressão de RD e os fatores de risco relacionados aos diferentes graus de RD Pacientes diabéticos tipo 2 diagnosticados com idade de 35 anos ou mais		4758 pacientes diabéticos (Sem RD=4662; Histórico de RD leve= 44 RD visível leve moderada=50; RDNP severa ou RNP= 2)	16 anos	Alto risco: não descreveu as características de base; não justificou a perda de seguimento ao longo dos anos
Hietala et al. 2010 10	Estudo observacional retrospectivo	Elucidar como a idade do início do diabetes tipo 1 influencia o risco a longo prazo de RDP	Pacientes com diabetes tipo 1	1.117 pacientes (Sem RD: 258; RDNP: 492; RDP:367) Grupos de acordo com a idade do início do diabetes 0-4 anos (168); 5-14 anos (546); >15 anos (403)	10.8 anos	Moderado risco: estudo retrospectivo
Aiello et al. 2010 163	Estudo observacional prospectivo	Identificar fatores associados com os desfechos de acuidade visual após fotocoagulação focal/grid.	Pacientes com edema macular diabético participantes de um ensaio clínico randomizado que foram randomizados para receber o tratamento de fotocoagulação focal / grid.	n= 330 olhos ( 1 olho de 330 indivíduos)	2 anos	Moderado risco:não descreveu as diferenças entre os participantes e aqueles que não completaram o seguimento; não foi usado o método de Kaplan-Meier/Cox.
Klein et al. 2009 15	Estudo observacional prospectivo - Wisconsin study	Examinar em 25 anos de seguimento a incidência de edema macular e seus fatores de risco relacionados.	Pacientes com diabetes tipo 1 que foram diagnosticados antes dos 30 anos de idade e utilizavam insulina	1210 foram incluídos no acompanhamento. Desses 996 participaram da linha de base, 903 em 4 anos, 816 em 10 anos e 667 em 14 anos, 567 em 20 anos e 520 em 25 anos de seguimento.	25.1 anos (0.6)	Baixo Risco
Genuth et al. 2005 9	Estudo observacional prospectivo	Investigar se a glicação do colágeno da pele e os produtos terminais da glicação avançada (AGEs) predizem o risco de progressão de RD	Participantes com diabetes tipo 1 do DCCT (ensaio clínico) que foram acompanhados no EDIC (coorte) durante 10 anos.	No total 211 participantes foram acompanhados, desses 184 realizaram o exame de fotografia do fundo do olho (117 não tiveram RD e 67 que realizaram biópsia da pele tiveram progressão da RD, sendo que 28 (27%) era do grupo de terapia intensiva e 39 (49%) era o grupo de tratamento convencional)	10 anos	Baixo risco

Autor, ano	Desenho de estudo	Objetivo do estudo	População	Tamanho de amostra	Tempo de seguimento	Risco de viés
Klein et al. 1998 13 Klein et al. 1989 165	Estudo observacional prospectivo - Wisconsin study	Examinar em 14 anos de seguimento a incidência e progressão de RD e edema macular e seus fatores de risco relacionados.	Pacientes com diabetes tipo 1 que foram diagnosticados antes dos 30 anos de idade e utilizavam insulina	1210 foram incluídos no acompanhamento. Desses 996 participaram da linha de base, 891 em 4 anos de seguimento, 765 em 10 anos e 634 em 14 anos de seguimento. Totalizando 634 participantes, 75 não participantes e 56 faleceram em 14 anos de seguimento	14.4 anos (0.5)	Baixo risco
Stratton et al. 2001 18	Estudo observacional prospectivo- UKPDS	Determinar os fatores de risco relacionados com a incidência e progressão de RD em pacientes com diabetes tipo 2	Pacientes recém-diagnosticados com diabetes tipo 2 que haviam disponível dados de fotografia de fundo	1919 pacientes (Grupo com RD:703) (Grupo sem RD:1216)	6 anos	Baixo risco
Klein et al. 1995 166	Estudo observacional prospectivo - Wisconsin study	Determinar a relação entre a mudança do número de microaneurismas na retina e a incidência de RDNP moderadamente severa, RDP e edema macular clinicamente significante.	Grupo de início jovem: pacientes que foram diagnosticados com diabetes antes dos 30 anos de idade Grupo de início tardio: pacientes que foram diagnosticados com diabetes depois de 30 anos de idade ou mais.	n=236 ( sendo que 189 concluíram o seguimento e 47 não concluíram- não participantes) Grupo de início jovem: 129 Grupo de início tardio; 30 utilizavam insulina e 30 não utilizavam insulina	10 anos	Baixo risco

RD: retinopatia diabética; RDNP: retinopatia diabética não proliferativa; RDP: retinopatia diabética proliferativa; n= número de pacientes.

Tabela 2 Características dos pacientes dos estudos incluídos

Autor, ano	Idade (anos), média (DP)	Valor p	%sexo masculino	Valor p	Principais medidas clínicas e bioquímicas de base, média (DP)	Valor p
Autor, ano	Grupo Progressão: 68.32 (14.86) Grupo Não progressão: 65.87 (15.33)	0,02	Grupo de Progressão: 38,36 Grupo de Não progressão: 35,8	NS	HbA1C basal: Grupo de Progressão: 5.99 (0.92) Grupo de Não progressão: 5.43 (0.62)	<0,001

Autor, ano	Idade (anos), média (DP)	Valor p	%sexo masculino	Valor p	Principais medidas clínicas e bioquímicas de base, média (DP)	Valor p
Jin et al. 2015 12	Grupo de Progressão: 56.15 (12.52) Grupo de Não progressão: 56.86 (12.62)	NS	Grupo de Progressão: 43.52 Grupo não progressão: 53.4	NS	HbA1C basal: Grupo de Progressão: 9.13 (2.71) Grupo de Não progressão: 8.41 (2.32) Glicose: Grupo de Progressão: 8,71 (2,78)	<0,05
Jin et al. 2015 12	Grupo de Progressão: 56.15 (12.52) Grupo de Não progressão: 56.86 (12.62)	NS	Grupo de Progressão: 43.52 Grupo não progressão: 53.4	NS	Grupo de Não progressão: 7.94 (2.63) Taxa de filtração Glomerular:	<0,05
Jin et al. 2015 12	Grupo de Progressão: 56.15 (12.52) Grupo de Não progressão: 56.86 (12.62)	NS	Grupo de Progressão: 43.52 Grupo não progressão: 53.4	NS	Grupo de Não progressão: 103.23 (32.18) Albumina glicada: Grupo de Progressão: 22.66 (5.92) Grupo de Não progressão:19.83 (5.18)	<0,01
Pan et al. 2014 17	Grupo com regressão de RD: 67.15 (13.72) Não regressão de RD: 69.27 (11.75)	NS	Grupo com regressão: 43 (39,09) Grupo não regressão: 141(40,75)	NS	HbA1c basal: Grupo com regressão: 5.66 (1.76) Grupo não regressão: 7.68 (2.18) Hiperlipidemia (%):	<0,01
Pan et al. 2014 17	Grupo com regressão de RD: 67.15 (13.72) Não regressão de RD: 69.27 (11.75)	NS	Grupo com regressão: 43 (39,09) Grupo não regressão: 141(40,75)	NS	Grupo com regressão: 35 (31.82) Grupo não regressão: 147 (42.49) Duração do diabetes: Grupo com regressão:10.26 (7.53)	0,04 0,01
Jin et al. 2014 11	Desfechos visuais pobres: 64.9 Desfechos visuais melhores: 62.4	0,02	Desfechos visuais pobres: 41 Desfechos visuais melhores: 65	0,03	Duração do edema macular diabético (meses) Desfechos visuais pobres: 32.3 Desfechos visuais melhores: 23.6	0,29
Jin et al. 2014 11	Desfechos visuais pobres: 64.9 Desfechos visuais melhores: 62.4	0,02	Desfechos visuais pobres: 41 Desfechos visuais melhores: 65	0,03	Melhor acuidade visual corrigida- ETDRS (Média) Desfechos visuais pobres: 16.8 (20/125) Desfechos visuais melhores: 30.4 (20/63) Média da Espessura foveal	<0,001
Channa et al. 2014 161	NR (13-39)	0,9	NR	NR	HbA1c (%) basal: Grupo NIT 7.3 (0.9) vs. Grupo CON: 9 (1.3) Duração do diabetes (anos) : Grupo NIT: 12.2 (4.9) vs. Grupo CON: 11.8 (4.9)	<0,001
Channa et al. 2014 161	NR (13-39)	0,9	NR	NR	IMC: 30.77 (5.43) Colesterol (mmol/l): 4.57 (1.05)	0,14
Aiello, 2014 (DCCT. 1996) 8,162	NR	NR	NR	NR	Pressão Arterial Sistólica (mmHg): 139.60 (17.28) Pressão Arterial Diastólica (mmHg): 77.01 (10.41) HbA1c %: 7.2 (3.6)	NR

Autor, ano	Idade (anos), média (DP)	Valor p	%sexo masculino	Valor p	Principais medidas clínicas e bioquímicas de base, média (DP)	Valor p
Liu et al, 2013 16	NR	NR	NR		Idade do diagnóstico do diabetes entre 0-4 anos; 5-14 anos; >15 anos; todos os pacientes, respectivamente: Duração do diabetes (anos) 31.12 (29.5- 32.7) *; 26.1 (25.1- 27.0) *; 21.0 (19.9- 22.1) *; 25.0 (24.4-25.7) RDP (%) 47.0 (39.5- 54.6) ¶; 38.8 (34.7- 42.9) ¶; 18.9 (15.0- 22.7) *; 32.9 (30.0-35.6) Duração da RDP (anos) 24.3 (22.7- 25.9) ¶; 20.1 (19.2- 21.1) *;21.6 (19.8- 23.3); 21.3 (20.6- 22.1) HbA1c (%) 8.8 (8.5- 9.0) ¶; 8.5 (8.4- 8.6); 8.3 (8.1- 8.4) *; 8.4 (8.4- 8.5) Pressão Arterial Média (mmHg) 96.6 (94.9- 98.3); 97.3 (96.4- 98.2); 99.0 (97.9- 100.1); 97.8 (97.2- 98.5) IMC 24.8 (24.3- 25.4); 24.9 (24.6- 25.2); 25.4 (25.0- 25.8); 25.0 (24.8- 25.3)	¶= <0,005 (diferença entre dois grupos) *=<0,05 (diferença entre três grupos)
Hietala et al. 2010 10	63	NA	50	NA	Fotocoagulação macular anterior : 198 (60%) olhos Pacientes que havia realizado fotocoagulação anterior ao estudo: 2.8 (1.3) Paciente que não havia realizado fotocoagulação anterior ao estudo: 3.1 (1.6)	NA 0,15
Aiello et al. 2010 163	24.9 (9.3)	NA	49.8	NA	Duração do diabetes (anos) : 10.7 (7.1) HbA1c (%) : 10.5 (2.0) Pressão Arterial Sistólica vs. Pressão Arterial Diastólica (mmHg): 118.4 (14.0) vs. 77.0 (10.6) Presença de Proteinúria (%): 12.3 IMC: 23.1 (3.8	NA
Klein et al. 2009 15	24.9 (9.3)	NA	49.8	NA	Duração do diabetes (anos): 10.7 (7.1) HbA1c (%): 10.5 (2.0) Pressão Arterial Sistólica vs. Pressão Arterial Diastólica (mmHg): 118.4 (14.0) vs. 77.0 (10.6) Presença de Proteinúria (%): 12.3 IMC: 23.1 (3.8)	NA

Autor, ano	Idade (anos), média (DP)	Valor p	%sexo masculino	Valor p	Principais medidas clínicas e bioquímicas de base, média (DP)	Valor p
Genuth et al. 2005 9	28 (7)	NA	48	NA	HbAc1- linha de base do DCCT 8.8 (1.7) Fechamento do DCCT e linha de base do EDIC HbAc1 média no DCCT 8.0 (1.6)	NA
Klein et al. 1998 13					Duração do diabetes (anos): 12.6 (9.0)
Klein et al. 1989 165	26.8 (11.2)	NA	49.2	NA	HbA1c (%): 10.6 (2.0) Pressão Arterial Sistólica vs. Pressão Arterial Diastólica (mmHg): 120 (16) vs. 77 (11) Presença de proteinúria (%): 15.5 Presença de Hipertensão (%): 14.7	NA
Stratton et al. 2001 18	Grupo com RD: 52.2 (8.6 Grupo sem RD: 52.2 (8.5)	0,96	Grupo com RD: 57 Grupo sem RD: 61.4	0,056	HbA1c (5): Grupo com RD: 7.2 (1.7) Grupo sem RD: 7.0 (1.7) %tabagismo (não/ex/atual): Grupo com RD: 36.4 vs. 35.0 vs. 28.6 Grupo sem RD: 33.9 vs. 35.5 vs. 30.6	0,0018 0,48
Klein et al. 1995 166	37.3 (17.7)	NA	47.1	NA	Duração do diabetes (anos): 11.7 (8.3) HbA1c: 7.3 (17.7) Número de microaneurisma: 6.2 (7.5)	NA

RD: retinopatia diabética; RDNP: retinopatia diabética não proliferativa; RDP: retinopatia diabética proliferativa; IMC: índice de massa corporal; HbA1c: hemoglobina glicada; DP: desvio padrão; NS: não significante; NA: não se aplica; NR: não reportado.

1. Fatores de Prognóstico: Hemoglobina Glicada e Albumina Glicada

Tabela 3 Associação entre hemoglobina glicada, albumina glicada e progressão ou regressão de retinopatia diabética ou incidência de edema macular diabético

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação (OR, RR, HR, RRR)	IC 95%	Valor de p
Jin et al. 2015 12
	HbA1c basal	Progressão de RD	Grupo de progressão (HbA1c base 5.99)	Grupo de não progressão (HbA1cbase 5,43)	OR: 2.84	(2,11-3,82)	>0.05

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação (OR, RR, HR, RRR)	IC 95%	Valor de p
Pan et al. 2014 17	HbA1c média	Progressão de RD	Grupo de progressão (HbA1c média 8.31)	Grupo de não progressão (HbA1c média 7.39)	OR:1.389	(1.023-1.884)	>0.05
	Albumina glicada média- AG	Progressão de RD	Grupo de progressão (AG base: 22.66)	Grupo de não progressão (AG base: 19.83)	OR:1.087	(1.004-1.178)	0,039
Aiello, 2014 (DCCT. 1996) 8,162	Controle Glicêmico	Progressão de RD≥3-passos: DCCT: 6.5 anos; EDIC: 4anos seguimento EDIC:10 anos de seguimento RDNP severa: DCCT: 6.5 anos; EDIC: 4 anos de seguimento EDIC: 10 anos de seguimento RDP: DCCT: 6.5 anos EDIC: 4 anos de seguimento EDIC:10 anos de seguimento Edema macular diabético Clinicamente significante: DCCT: 6.5 anos; EDIC: 4 anos de seguimento	Grupo de Efeito tratamento intensivo insulina-INT (HbA1c média não regressão da (HbA1c base 7.68) <7.2	Grupo de Tratamento convencional convencional- CON (HbA1C média de 9%)	RRR: 76% RRR: 74% RRR:57% RRR:66% RRR: 68% RRR:58% RRR:64% RRR: 65% RRR:58% RRR:51% RRR: 62% RRR:38% OR: 0.53	NR NR NR NR	<0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,009 <0,0001 <0.05
Jin et al. 2014 11	HbA1c basal HbA1c basal	Regressão de Sem histórico deRD para histórico de RD leve	Grupo RD	Grupo com regressão da RD (HbA1c base 5.66) >7.2	HR: 1.42	(0.44- 0.63) (1.32- 1.52)
16	HbA1c basal	Histórico de RD leve para RD visível leve	<7.2	>7.2	HR: 1.32	(1.08- 1.60)	<0,05
Liu et al, 2013							<0,05
	HbA1c basal	visível leve para RDNP severa ou	<7.2	>7.2
					HR: 2.23	(1.16- 4.29)	<0,05
		RD

RDP

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação (OR, RR, HR, RRR)	IC 95%	Valor de p
	HbA1c basal	Histórico de RD leve para sem RD	<7.2	>7.2	HR: 0.76	(0.64- 0.97)	<0,05
Hietala et al. 2010 10	HbA1c basal	Incidência de RDP	Grupo com RDP (HbA1c base 8.7)	Grupo sem RD (HbA1c base 8.1)	HR: 1.15	(1.07- 1.23)	<0,0001
Klein et al. 2009 15	HbA1c basal (A cada 1%)	Incidência de edema macular diabético	Acima de 9.5%	Abaixo de 9.5%	HR: 1.17	(1.10- 1.25)	<0,001
Genuth et al. 2005 9	HbA1c média	Progressão de RD	Acima de 9%	Abaixo de 9%	OR: 4.8	(1.8- 13.2)	<0,001
Klein et al. 2008	HbA1c basal	Progressão de RD	Acima de 9.5%	Abaixo de 9.5%	HR: 1.32	(1.26- 1.38)	<0,001
14		Incidência de RDP	Acima de 9.5%	Abaixo de 9.5%	HR: 1.38	(1.31- 1.46)	<0,001
		Melhora de RD de dois ou mais níveis	Acima de 9.5%	Abaixo de 9.5%	HR: 0.84	(0.77- 0.91)	<0,001
Stratton et al. 2001 18	HbA1c basal	Progressão de RD	Pacientes com faixas de valores de HbA1c: 6.2- 7.4 ≥ 7.5	Pacientes com faixas de valores de HbA1c: <6.2	-- RR: 4.1 RR: 8.1	-- (3.1- 5.6) (6.3- 10.5)	<0,001
Klein et al. 1998 13		Progressão de RD	Pacientes com faixas de valores de HbA1c: 9.5- 10.5 10.6- 12.0 12.1- 19.5	Pacientes com faixas de valores de HbA1c: 5.6 - 9.4	-- -- RR:1.99 RR:2.64	-- (1.12- 1.68) (1.67- 2.38) (2.18- 3.20)	<0,001
Klein et al. 1989 165	HbA1c basal	Progressão para RDP	Pacientes com faixas de valores de HbA1c: 9.5- 10.5	Faixas de valores de HbA1c: 5.6- 9.4	-- RR:2.81 RR:4.42	-- (1.77- 4.47)	<0,001
			10.6- 12.0 12.1- 19.5		RR:6.23	(2.90- 6.72) (4.21- 9.22)

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação (OR, RR, HR, RRR)	IC 95%	Valor de p
		Incidência de edema macular diabético	Pacientes com faixas de valores de HbA1c: 9.5- 10.5 10.6- 12.0 12.1- 19.5	Pacientes com faixas de valores de HbA1c: 5.6- 9.4	-- RR:1.90 RR:3.11	-- (1.12- 3.25) (1.95- 4.95) (2.21- 5.34)	<0,001

RR:6.23

RD: retinopatia diabética; RDNP: retinopatia diabética não proliferativa; RDP: retinopatia diabética proliferativa; DCCT: estudo Diabetes ControlandComplications ; EDIC: estudo Epidemiologyof Diabetes InterventionsandComplications ; INT: grupo tratamento intensivo; COM: grupo tratamento convencional; HbA1c: hemoglobina glicada; NR: não reportado; RR: risco relativo; OR: Oddsratio ou razão de chances; HR: hazardratio.

2. Fator Prognóstico: Pressão Arterial

Tabela 4 Associação entre pressão arterial e progressão ou regressão de retinopatia diabética ou incidência de edema macular diabético

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação	IC 95%	Valor de p
Liu et al, 2013 16	Pressão Arterial Sistólica	Sem histórico deRD para Histórico deRD leve	<139.60 mmHg	>139.60 mmHg	HR:1.20	(1.11- 1.30)	<0,05
Liu et al, 2013 16	Pressão Arterial Diastólica	Histórico de RD leve para histórico deRD visível	< 77. 01 mmHg	> 77.01 mmHg	HR:1.87	(1.46- 2.40)	<0,05
Liu et al, 2013 16	Pressão Arterial Sistólica	Histórico de RD leve para sem RD	<139.60 mmHg	>139.60 mmHg	HR:0.79	(0.64- 0.89)	<0,05
Hietala et al. 2010 10	Pressão Arterial Média	Incidência de RDP	102.3 mmHg	93.7 mmHg	HR:1.03	(1.02- 1.04)	<0,001
Klein et al. 2009 15	Pressão Arterial Sistólica	Incidência de edema macular diabético	88.3mmHg	88.0mmHg	HR:1.15	(1.04- 1.26)	0,004
Klein et al. 2008 14	Pressão Arterial Sistólica	Incidência de RDP	88.3mmHg	88.0mmHg	HR:1.14	(1.04- 1.25)	0,005
	Pressão Arterial Diastólica	Progressão de RD	Pacientes com faixas de pressão arterial diastólica entre (mmHg): 72- 78 79- 85 86- 117	Pacientes com faixas de pressão arterial diastólica entre (mmHg): 42-71	-- RR:1.13 RR:1.99 RR:1.20	-- (0.96- 1.32) (0.99- 1.38) (1.00- 1.43)	<0,05
Klein et al. 1989 165	Pressão Arterial Sistólica	Progressão para RDP	Pacientes com faixas de pressão arterial sistólica entre (mmHg): 111- 120 121- 134 135- 221	Pacientes com faixas de pressão arterial sistólica entre (mmHg): 78- 110	-- RR:1.12 RR:1.56 RR:2.06	-- (0.80- 1.57) (1.14- 2.15) (1.43- 2.96)	<0,001

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação	IC 95%	Valor de p
	Pressão Arterial Diastólica	Progressão para RDP	Pacientes com faixas de pressão arterial diastólica entre (mmHg): 72- 78 79- 85 86- 117	Pacientes com faixas de pressão arterial diastólica entre (mmHg): 42-71	--- RR:1.46 RR:1.69 RR:2.56	-- (1.03- 2.06) (1.20- 2.39) (1.82- 3.58)	<0,001
	Hipertensão	Progressão para RDP	Presença de hipertensão	Ausência de hipertensão	-- RR:1.91	-- (1.41- 2.59)	<0,001
	Pressão Arterial Diastólica	Incidência de edema macular diabético	Pacientes com faixas de pressão arterial diastólica entre (mmHg): 72- 78 79- 85 86- 117	Pacientes com faixas de pressão arterial diastólica entre (mmHg): 42-71	-- RR:1.30 RR:1.16 RR:1.76	-- (0.86- 1.93) (0.75- 1.80) (1.16- 2.67)	<0,05

RD: retinopatia diabética; RDNP: retinopatia diabética não proliferativa; RDP: retinopatia diabética proliferativa; IC 95%: intervalo de confiança 95%; RR: risco relativo; OR: Oddsratio; HR: hazardratio.

3. Fatores de Prognóstico: Sexo, Idade e Idade do Diagnóstico do Diabetes

Tabela 5 Associação entre sexo, idade do diagnóstico do diabetes e progressão de retinopatia diabética e incidência de retinopatia diabética proliferativa.

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação	IC 95%	Valor de p
Klein et al. 2008	Sexo Progressão de RD Incidência de RDP	Masculino Masculino	Feminino Feminino	HR:1.33 HR: 1.21	(1.11- 1.58) (1.07- 1.36)	<0,001 0,002	14
Sexo	Progressão de RD	Feminino	Masculino	RR:0.54	(0.37- 0.80)		0,0016
2001 Klein et al. 1998 13 Klein et al. 1989 164	Idade Progressão de RD Sexo Progressão	50-57 58 ou mais de RD	anos Feminino	Masculino	-- RR:1.6 RR:2.1 -- RR: 0.83	(1.2- 2.2) (1.5- 2.7) 0,0012 -- (0.73- 0.93)	<50 anos <0,005

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação	IC 95%	Valor de p
Hietala et al. 2010 10	Idade do diagnóstico do diabetes	Incidência de RDP	Grupo de pacientes com idade de diagnóstico de diabetes entre: 0-4 anos	Grupo de idade de diagnóstico entre: 15-40 anos	--	--
Hietala et al. 2010 10	Idade do diagnóstico do diabetes	Incidência de RDP			HR:1.61	(1.16- 2.23)	<0,001
Hietala et al. 2010 10	Idade do diagnóstico do diabetes	Incidência de RDP	5- 14 Anos		HR: 1.90	(1.45- 2.48)	<0,001

RD: retinopatia diabética; RDNP: retinopatia diabética não proliferativa; RDP: retinopatia diabética proliferativa; IC 95%: intervalo de confiança 95%; RR: risco relativo; HR: hazardratio.

4. Fatores de Prognóstico: Retinopatia Diabética Basal, Severidade da Retinopatia e Microaneurismas

Tabela 6 Associação entre retinopatia diabética basal, severidade de retinopatia diabética grau 15, diferença no número de microaneurismas na linha de base e tempo de seguimento, taxa do número total de microaneurisma basal e tempo de seguimento e progressão ou regressão de retinopatia diabética ou incidência de edema macular clinicamente significante.

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação	IC 95%	Valor de p
Pan et al. 2014 17	RD basal	Progressão de RD	Grupo Sem RD basal (9.96%)	Grupo com RD basal (31.48%)	OR: 0.391	(0,194-0,789)	0,005
Klein et al. 2008 14	Severidade de RD grau- 15 (a cada 2 níveis)	Progressão de RD	Menor severidade na linha de base	Maior severidade na linha de base	HR: 0.92	(0.86- 0.99)	0,03
Klein et al. 1995 166	Diferença do número de microaneurismas basal e após 4 anos	Progressão de RD no grau 43 ou mais	Aumento de 1-4. Aumento de 5-15 Aumento de ≥16	Diminuição ou não mudança	-- RR: 2.1 RR:2.7 RR:5.8	-- (0.8- 5.8) (1.0- 7.0) (2.5- 13.5)	<0,001
Klein et al. 1995 166	Diferença do número de microaneurismas basal e após 10 anos	Incidência de RDP	Aumento de 1-4. Aumento de 5-15 Aumento de ≥16	Diminuição ou não mudança	-- RR: 0.3 RR:1.2 RR: 4.6	-- (0- 2.5) (0.3- 4.5) (1.8- 12.3)	<0,001
Klein et al. 1995 166	Diferença do número de microaneurismas basal e após 10 anos	Incidência de edema macular clinicamente significante	Aumento de 1-4. Aumento de 5-15 Aumento de ≥16	Diminuição ou não mudança	-- RR: 4.7 RR: 0* RR:9.1	-- (0.5- 40.6) -- (1.2- 67.3)	0,005
Klein et al. 1995 166	Taxa do número total de microaneurismas basal e após 4 anos	Progressão de RD no grau 43 ou mais	1.00- 1.99 2.00-2.99 ≥3.00	<1.00	-- RR: 1.2 RR: 2.6 RR: 4.1	-- (0.4-3.9) (1.0- 6.9) (1.8- 9.5)	<0,001
Klein et al. 1995 166	Taxa do número total de microaneurismas basal e após 10 anos	Incidência de RDP	1.00- 1.99 2.00-2.99 ≥3.00	<1.00	-- RR: 0.3 RR: 1.3	-- (0-2.6) (0.4- 4.8)	<0,001

RR: 3.0

(1.1- 7.9)

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação	IC 95%	Valor de p
	Taxa do número total de microaneurismas basal e após 10 anos	Incidência de edema macular clinicamente significante	1.00- 1.99 2.00-2.99 ≥3.00	<1.00	-- RR: 1.2 RR: 1.3 RR: 6.7	-- (0.1-18.1) (0.1- 19.4) (0.9- 48.1)	0,005

RD: retinopatia diabética; RDNP: retinopatia diabética não proliferativa; RDP: retinopatia diabética proliferativa; RR: risco relativo; OR: Oddsratio ou razão de chances; HR: hazardratio;IC 95%: intervalo de confiança 95%; *número de olhos graduados de participantes sob risco insuficientes.

5. Fatores de Prognóstico: Proteinúria e Taxa de Filtração Glomerular

Tabela 7 Associação entre proteinúria, taxa de filtração glomerular e progressão ou regressão de retinopatia diabética ou incidência de edema macular diabético

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação	IC 95%	Valor de p
et al. 2014 17 Taxa glomerular	de filtração basal Progressão de RD	114.81 ml/min	103.23 ml/min	OR:1.008	(1.000-1.016)	0,045	Pan
Klein et al. 2008 14	Proteinúria	Incidência de RDP	Presença de proteinúria	Ausência de proteinúria	HR: 1.83	(1.31- 2.56)	<0,001
Klein et al. 2009 15	Proteinúria	Incidência de edema macular diabético	Presença de proteinúria	Ausência de proteinúria	-- RR:1.43	-- (0.99- 2.08)	0.056
Klein et al. 1998 13	Proteinúria	Progressão para RDP	Presença de proteinúria	Ausência de proteinúria	-- RR:1.96	-- (1.43- 2.68)	<0,001
Klein et al. 1989 165	Proteinúria	Incidência de edema macular diabético	Presença de proteinúria	Ausência de proteinúria	-- RR:1.95	-- (1.34- 2.82)	<0,001

RD: retinopatia diabética; RDNP: retinopatia diabética não proliferativa; RDP: retinopatia diabética proliferativa; RR: risco relativo; OR: Oddsratio ou razão de chances; HR: hazardratio;IC 95%: intervalo de confiança 95%.

6. Fatores de Prognóstico Diversos: Triglicerídeos, Furosina, Tabagismo e Índice de Massa Corporal

Tabela 8 Associação entre triglicerídeos sérico, índice de massa corporal, furosina, tabagismo e progressão ou regressão de retinopatia diabética

Jin et al. 2014 11	Triglicerídeos sérico	Regressão de RD	Hiperlipidemia no grupo não regressão (42.49%)	Hiperlipidemia no grupo com regressão (31.82%)	OR: 0.77	(0.60-0.99)	0,004
Klein et al. 2008 14	IMC (a cada 4kg/m2)	Progressão de RD	26.6 kg/m 2	25.0 kg/m 2	HR: 1.16	(1.07- 1.26)	<0,001
	IMC (a cada 4kg/m2)	Melhora de RD de dois ou mais níveis	26.6 kg/m 2	25.0 kg/m 2	HR:0.84	(0.77- 0.91)	<0,001
Genuth et al. 2005 9	Furosina (produto terminal da glicação avançada)	Progressão de RD	Acima de 860 pmol/mg	Abaixo de 860 pmol/mg	OR: 4.8	(1.8- 13.2)	0,0014
Stratton et al. 2001 18	Tabagismo	Progressão de RD	Não fumante	Fumante	-- RR: 0.50	-- (0.36- 0.71)	0,0045

RD: retinopatia diabética; RDNP: retinopatia diabética não proliferativa; RDP: retinopatia diabética proliferativa; IMC: índice de massa corporal; NR: não reportado; RR: risco relativo; OR: Oddsratio; HR: hazardratio;IC 95%: intervalo de confiança 95%.

7. Fatores de Prognóstico Associados à Desfechos Visuais

Tabela 9 Associação entre melhor acuidade visual corrigida, espessura foveal, atrofia foveal e desfechos visuais.

Autor, ano	Fatores Associados	Desfecho	Grupo exposto	Grupo não exposto	Medidas de associação	IC 95%	Valor de p
Channa et al. 2014 161	Melhor acuidade visual corrigida basal	Desfecho visuais	Desfechos visuais melhores (>20/100)	Desfechos visuais pobres (≤20/100)	OR: 0.83	(0.75- 0.93)	0,001
	Espessura Foveal aos 24 meses	Desfecho visuais	Desfechos visuais pobres (≤20/100)	Desfechos visuais melhores (>20/100)	OR: 1.008	(1.002- 1.013)	0,01
	Atrofia Foveal	Desfecho visuais	Desfechos visuais pobres (≤20/100)	Desfechos visuais melhores (>20/100)	OR: 14.3	(1.8- 117.1)	0,01
Aiello, 2014 (DCCT. 1996) 8,162	Pontuação de letras de acuidade visual basal	Melhora da visão (Ganho de 10 letras) Piora da visão	73-60 letras (20/32 para 20/63)	59- 24 Letras (20/63 para 20/320)	-- OR:0.39 -- OR: 0.68	-- (0.24- 0.62) --	<0,001
Aiello, 2014 (DCCT. 1996) 8,162	Volume retinal de Tomografia de Coerência Óptica	(Perda de 10 letras)	<9.2mm 3	≥9.2mm 3		(0.38- 1.24)	0,01

OR: Oddsratio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança 95%.

B. Questão de pesquisa 2

Questão de Pesquisa 2: Qual a sensibilidade e a especificidade dos diversos métodos (fundoscopia direta e indireta, retinografia não midriática e midriática, retinografiawidefield) para o diagnóstico de retinopatia diabética?

1) Estratégias de busca:

Medline via Pubmed

(((((("Sensitivity and Specificity"[Mesh] OR (Specificity and Sensitivity) OR sensitivity OR specificity OR 'diagnostic accuracy')))) AND ("Ophthalmoscopy"[Mesh] OR Retinoscopy OR retinography OR funduscopy))) AND ("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)

Resultado: 187 referências

Data: 28/12/2016

EMBASE

'diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy' AND ('sensitivity'/exp OR 'sensitivity' OR 'specificity'/exp OR 'specificity' OR 'sensitivity and specificity'/exp OR 'sensitivity and specificity' OR 'diagnostic accuracy'/exp OR 'diagnostic accuracy') AND ('ophthalmoscopy'/exp OR 'ophthalmoscopy' OR 'retinography'/exp OR 'retinography' OR 'retinoscopy'/exp OR 'retinoscopy' OR 'funduscopy'/exp OR 'funduscopy') AND [embase]/lim

Resultado: 218 referências

Data: 28/12/2016

2) Seleção das evidências

Somente foram inclusos estudos de acurácia diagnóstica transversais ou de caso-controle diagnóstico, que tivessem definido medidas de sensibilidade e especificidade (ou permita o cálculo) e com padrão de referência definido. Estudos que compararam diferenças de leitura entre os tipos de profissionais, para o mesmo equipamento (ex. especialista x generalista), não foram incluídos. Foram importadas 187 referências da MEDLINE e mais 218 da EMBASE. Foram retiradas 55 duplicatas, restando 350 artigos para serem avaliados por título e resumo. Após a leitura de títulos e resumo foram selecionadas 52 referências para leitura completa.

Dessas 52, três eram revisões sistemáticas sem meta-análise e foram excluídas pois decidimos incluir os estudos individuais contidos nelas (a nossa busca recuperou quantidade maior de referências) ou por conterem estudos que avaliavam a capacidade de leitura dos resultados entre diferentes profissionais (ex: oftalmologista vs. médico generalista). De uma dessas revisões 167 foram incluídas, manualmente, 17 referências.

Da nossa estratégia de busca original, além das três revisões sistemáticas citadas acima, foram excluídas mais 14 referências, duas por se tratarem de estudo com equipamento protótipo, uma avaliou leitura de câmera de smartphone, uma revisão narrativa da literatura, oito estudos com o mesmo equipamento manuseado por profissionais de saúde diferentes, um estudo de custo efetividade sem dados de acurácia e outro estudo, antigo, sem dados de acurácia diagnóstica. Dessa forma, somando-se as 17 referências obtidas através da revisão sistemática 167 com as 35 obtidas pela busca temos 52 referências, sendo um caso-controle diagnóstico 61 e 51 estudos transversais de acurácia diagnóstica 25-58,60-71,167-171 .

3) Descrição dos estudos e resultados

A Tabela 10 a seguir exibe as características dos estudos e pacientes incluídos para a resposta à questão de pesquisa 2. As tabelas 11 a 23 exibem os principais resultados de acurácia diagnóstica dos estudos. As tabelas de resultados foram organizadas, primeiramente, de acordo com teste índice e, em seguida, pelo teste referência.

Tabela 10 Características dos estudos e pacientes incluídos

Autor, ano	Desenho do estudo	Amostra (N)	Idade média, anos (DP)	Sexo masc. (%)	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (Logmar (DP)	Espessura central da fóvea (µm (DP)	Risco de viés
Ahsan et al. 2014 26	Transversal	728 olhos	48,8 (8,0)	37,4	9,73 (3,28)	NR	NR	Baixo
Ibanez et al. 2013 168	Transversal	650 olhos	NR	NR	NR	NR	NR	Alto (não é possível ter certeza se houve mascaramento dos avaliadores de referência e índice, aparentemente estudo não single-gate)
Vujosevic et al. 2012 169	Transversal	263 olhos	48,8 (11,5)	64	NR	NR	323,4 (125,2)	Baixo
Waldstein et al. 2012 170	Transversal	125 olhos	63 (15)	65	NR	NR	NR	Moderado (origem dos dados retrospectiva, pacientes já haviam sido diagnosticados com RD)
Wilson et al. 2010 71	Transversal	380 pacientes	Mediana 67,4 (IQR 21-94)	60,5	NR	NR	NR	Baixo
Emanuele et al. 2009 32	Transversal	340 pacientes	61,3 (8,8)	NR	9,3 (1,4)	NR	NR	Moderado (tempo longo entre a realização dos testes (60 dias); não é possível ter certeza se os pesquisadores foram mascarados quanto ao resultado dos testes)
Aptel et al. 2008 27	Transversal	158 olhos	52,4 (variação 16; 89)	37 homens	NR	NR	NR	Baixo
Neubauer et al. 2008 50	Transversal	51 olhos	60 (12,1)	NR	7,0 (1,3)	0,48 (0,40)	NR	Baixo
Chun et al. 2007 31	Transversal	392 olhos	NR	50,8	NR	NR	NR	Baixo
Lopez-Bastida et al. 2007 44	Transversal	1546 olhos	Mediana 50,8	48	NR	NR	NR	Baixo

Autor, ano	Desenho do estudo	Amostra (N)	Idade média, anos (DP)	Sexo masc. (%)	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (Logmar (DP)	Espessura central da fóvea (µm (DP)	Risco de viés
Tanterdthan et al. 2007 68	Transversal	225 olhos	57,97(11,35)	35	NR	NR	NR	Baixo
Ahmed et al. 2006 25	Transversal	482 olhos	60 (11,3)	54	7,53 (0,78)	NR	NR	Alto (Não certeza se os avaliadores eram mascarados quanto aos resultados de grupo padrão e índice; tempo grande entre a realização dos dois testes; perdas evitáveis)
Goebel et al. 2006 171	Transversal	124 olhos	61,1 (14)	NR	NR	NR	cutoff OCT: 268 cutoff RTA: 231	Moderado (Os testes índice e padrão não foram aplicados a toda a população)
Phiri et al. 2006 55	Transversal	196 pacientes (392 olhos)	68,8	57	NR	NR	NR	Baixo
Kuo et al. 2005 41	Transversal	100 olhos	59	61	NR	NR	NR	Moderado (estudo retrospectivo e não cita a diferença de tempo na aplicação de testes padrão e índice)
Ruamviboonsuk et al. 2005 57	Transversal	150 pacientes (130 analisados)	20-40: 9 41-60: 82 > 60: 59	25	NR	NR	NR	Baixo
Chia et al. 2004 30	Transversal	78 olhos	Homens: 62,4 (faixa 43-76) mulheres: 61,2 (faixa 37; 84)	44	NR	NR	NR	Baixo
Lawrence et al. 2004 42	Transversal	254 pacientes	67,5	98,4	9,76 (variação 5,8; 18,5)	NR	NR	Baixo
Murgatroyd et al. 2004 49	Transversal	398 pacientes	63 (IQR: 51,8; 70,3)	57	NR	NR	NR	Baixo

Autor, ano	Desenho do estudo	Amostra (N)	Idade média, anos (DP)	Sexo masc. (%)	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (Logmar (DP)	Espessura central da fóvea (µm (DP)	Risco de viés
Saari et al. 2004 59	Caso-controle	70 pacientes	41,8 (19,1)	53	NR	NR	NR	Alto (os testes não foram aplicados em todos os indivíduos; o teste referência contém os índices)
Stellingwerf et al. 2004 67	Transversal	282 pacientes (259 JPEG e 157 integral)	NR	NR	NR	NR	NR	Moderado (nem todos os pacientes realizaram os dois testes índices)
Boucher et al. 2003 28	Transversal	98 pacientes	59,9 (12,2)	47	NR	NR	NR	Baixo
Gresset et al. 2003 33	Transversal	NR	NR	NR	NR	NR	NR	Alto (não descreve o número de participantes; não detalha mascaramento; resumo de congresso com pouco detalhamento)
Herbert et al. 2003 35	Transversal	145 pacientes	NR	NR	NR	NR	NR	Baixo
Massin et al. 2003 46	Transversal	147 olhos	52 (variação 25-74)	62	NR	NR	NR	Baixo
Neubauer et al. 2003 172	Transversal	31 olhos	64 (10)	NR	NR	NR	NR	Moderado (nem todos os pacientes realizaram o teste índice; poucos pacientes avaliados)
Olson et al. 2003 52	Transversal	586 pacientes	56,5 (variação 15,9; 85,4)	65	NR	NR	NR	Baixo
Scanlon et al. 2003 61	Transversal	1549 pacientes	65	NR	NR	NR	NR	Alto (longo prazo de duração da medida pelo teste padrão; conhecimento de características e prontuário pelos avaliadores do teste índice)

Autor, ano	Desenho do estudo	Amostra (N)	Idade média, anos (DP)	Sexo masc. (%)	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (Logmar (DP)	Espessura central da fóvea (µm (DP)	Risco de viés
Scanlon et al. 2003b 60	Transversal	olhos para oftalmo vs. 7 campos; 399 para 45° vs. 7 campos; 472 para 45° vs. oftalmo)	NR	NR	NR	NR	NR	Baixo
Lin et al. 2002 43	Transversal	197 pacientes	21-29: 1% 30-39: 5% 40-49: 20% 50-59: 29% 60-69: 26% 70-79: 16% ≥80: 3%	58	NR	NR	NR	Baixo
Marbeley et al. 2002 45	Transversal	100 pacientes	54,6 (13,66)	31	NR	NR	NR	Alto (as fotos inicialmente são adquiridas sem midríase, para 15 pacientes; posteriormente, devido à baixa qualidade das fotos, os demais pacientes sofreram midríase)
Rudnisky et al. 2002 58	Transversal	105 pacientes	Mediana: 60,2 (variando de 34 a 87)	60,6	NR	NR	NR	Baixo
Bursell et al. 2001 29	Transversal	54 pacientes	48 (15,2)	57	NR	NR	NR	Baixo
Moller et al. 2001 47	Transversal	23 pacientes	54,4 (variação 25; 75)	65	NR	NR	NR	Baixo
Stellingwerf et al. 2001 66	Transversal	469 pacientes	51 (17,7)	49	NR	NR	NR	Baixo

Autor, ano	Desenho do estudo	Amostra (N)	Idade média, anos (DP)	Sexo masc. (%)	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (Logmar (DP)	Espessura central da fóvea (µm (DP)	Risco de viés
Newson et al. 2000 51	Transversal	37 pacientes	25-70	NR	NR	NR	NR	Moderado (Não é possível ter certeza se os testes padrão e índice foram feitos com mascaramento entre os avaliadores)
Taylor et al. 1999 69	Transversal	118 pacientes	Variação (<40 a >80)	44	NR	NR	NR	Baixo
Owens et al. 1998 53	Transversal	605 pacientes	NR	56	NR	NR	NR	Baixo
Siu et al. 1998 64	Transversal	153 pacientes	55,9 (variação 23; 79)	51	NR	NR	NR	Alto (pacientes que não puderam ser graduados foram considerados como positivos)
Penman et al. 1998 54	Transversal	456 pacientes (427 realizaram os testes)	53,7 (faixa 20; 85)	35	NR	NR	NR	Baixo
Kerr et al. 1998 37	Transversal	3586 (215 para o desfecho de interesse)	<40: 290 41-64: 1079 65-74: 1065 >1098 desconhecido: 54	55	NR	NR	NR	Moderado (Não é possível ter certeza se os testes padrão e índice foram feitos com mascaramento entre os avaliadores)
Sonnaville et al. 1996 65	Transversal	323 pacientes	65,3 (variação 40- 96)	41	HbA1c < 7%: 42% HbA1c > 8,5: 23	NR	NR	Moderado (O resultado de acurácia diagnóstica para RD clinicamente significante não considerou as fotos não graduáveis)
Harding, 1995 34	Transversal	320 pacientes	60,2	NR	NR	NR	NR	Baixo
Pugh et al. 1993 56	Transversal	352 pacientes	59,7% <65 anos	76	NR	NR	NR	Baixo
Schachat et al. 1993 62	Transversal	1168 pacientes	59 (11)	42	7,1 (1,5)	NR	NR	Baixo

Autor, ano	Desenho do estudo	Amostra (N)	Idade média, anos (DP)	Sexo masc. (%)	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (Logmar (DP)	Espessura central da fóvea (µm (DP)	Risco de viés
Kinyoun et al. 1992 38	Transversal	124 pacientes 62; variação (45-74)	NR	NR	NR	NR	Baixo
Schulper et al. 1992 63	Transversal	2359 pacientes	NR	NR	NR	NR	NR	Moderado (Não é possível ter certeza se os testes padrão e índice foram feitos com mascaramento entre os avaliadores)
Kalm et al. 1989 36	Transversal	154 pacientes	65 (variação 41-89)	NR	NR	NR	NR	Baixo
Kleinstein et al. 1987 40	Transversal	25 olhos	NR	NR	NR	NR	NR	Baixo
Wllians et al. 1986 70	Transversal	62 pacientes (120 olhos)	NR	NR	NR	NR	NR	Baixo
Klein et al. 1985 39	Transversal	99 pacientes (63 midriático, 74 não midriático)	54 mediana (15; 84)	55	NR	NR	NR	Baixo
Moss et al. 1985 48	Transversal	1949 pacientes	NR	NR	NR	NR	NR	Baixo

DP: desvio padrão; NR: Não relatado; OCT: tomografia de coerência ótica; RTA: retinalthicknessanalyses; HbA1c: hemoglobina glicada; Masc.: masculino.

4) Resultados de acurácia diagnóstica para os estudos que consideraram a biomicroscopia como teste índice

Tabela 11 Resultado de acurácia para estudo comparando biomicroscopia vs. fotografia 45°

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	OR diagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
154 pacientes mellitus tipo II. Objetivo: comparar o desempenho diagnóstico entre biomicroscopia e fotografia 45° não estéreo, midriática	com diabetes Biomicroscopia	Fotografia 45° não estereo,midriática	RD inicial (backgroung): Olho direito: 69 Olho esquerdo: 61 Maculopatia: Olho direito: 79 Olho esquerdo: 63	NR	NR	NR	Kalm et al. 1989 36

RD: retinopatia diabética; NR: Não relatado; OR: OddsRatio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%.

Tabela 12 Resultado de acurácia para estudo que compara exame clínico (biomicroscopia + oftalmoscopia) vs. fotografia estereoscópica 7 campos

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	OR diagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Scanlon et al. 2003b 60	239 pacientes com diabetes. Objetivo: comparar a avaliação oftalmológica vs. fotografia estereoscópica (sete campos) e midriática 45° (2 campos)	Avaliação oftalmológica (biomicroscopia + oftalmoscopia)	Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	87,4 (83,5; 91,5)	94,9 (91,5; 98,3)	NR	NR

NR: Não relatado; OR: OddsRatio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%.

Tabela 13 Resultados de acurácia para estudos que compararam, entre si, fotografias 45° vs. 30° e 45° vs. 50° midriáticas ou não.

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Stellingwerf et al. 2004 66	282 pacientes (560) olhos com diabetes tipos I e II. Objetivo: Avaliar o efeito da compressão JPEG no diagnóstico de RD	Fotografia digital não -estereoscópica 50° (integral) - 2 campos Fotografia digital não -estereoscópica 50° (JPEG) - 2 campos	Fotografia colorida 45° (35 mm), 2 campos	Média inter avaliadores: JPEG: 0,73 Integral: 0,89	Média inter avaliadores: JPEG: 0,96 Integral: 0,93	NR	NR

RD: retinopatia diabética; RDP: retinopatia diabéticaproliferativa; NR: Não relatado; JPEG: formato de compressão de foto;OR: OddsRatio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%.

Tabela 14 Resultados de acurácia para estudo que comparou fotografias 20°, 45° e 50° digitais vs. oftalmoscopia + fotografia.

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Saari et al. 2004 59	70 pacientes (sendo 42 diabéticos e 28 controles saudáveis). Objetivo: Avaliar quatro tipos de câmeras vs. um padrão de referência misto na detecção deRD	digital, colorida 2) 50°, 2 campos, digital (red-free) 3) portátil 20° digital 4) 45° colorida digital	Oftalmoscopia midriática, fotos digitai coloridas e red-free	Pelo menos RDNP leve: 50° colorida: 94 45° colorida: 88,9 portátil 20°: 6,9 50° redfree: 97,7	Pelo menos RDNP 50° colorida: 99 45° colorida: 100 portátil 20°: 50	NR	NR

RDNP: Retinopatia diabética não proliferativa; OR: Oddsratio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; NR: Não relatado.

Tabela 15 Resultados de estudos que compararam fotografia de fundo vs. biomicroscopia

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
380 pacientes com diabetes. Objetivo: avaliar a sensibilidade e a especificidade da oftalmoscopia a laser (widefield) e das imagens digitais de retina 45° na detecção de RD	Oftalmoscopia a laser (widefield) (OWF) fotografia digital (único e 2 campos) 45°	Biomicroscopia (slitlamp)	Foto digital (1 campo): 83,3 (75,1; 91,6) Foto digital (2 campos): 83,3 (75,1; 91,6) OWF: 84,6 (76,6; 92,6)	Foto digital (1 campo): 85,4 (81,5; 89,4) p=0,04 x OWF Foto digital (2 campos): 85,1 (81,1; 89,1) OWF: 78,8 (74,2; 83,4) p<0,05 x foto digital	NR	NR	Wilson et al. 2010 71
Kuo et al. 2005 41 100 pacientes diabéticos (200 olhos). Objetivo: comparar a fotografia de fundo 45° não midriática vs. biomicroscopia (slitlamp) na detecção de RD	Fotografia de fundo 45° não midriática (um campo entre dico e mácula)	Biomicroscopia		53,8	89	NR	NR
Murgatroyd et al. 2004 49 398 com verificar o desempenho diagnóstico das fotografias 45° não dilatada em único campo e dilatada em um múltiplos campos vs.	pacientes (794 olhos) diabetes. Objetivos: Fotografia 45° não dilatada em único campo fotografia 45° dilatada em um e múltiplos campos		Biomicroscopia (slitlamp)	Fotografia 45° (qualquer RD): Sem dilatação, um campo: 83 (78; 88) Com dilatação, um campo: 86 (82; 90) Com dilatação, múltiplos campos: 90 (86; 93)	Fotografia 45° (qualquer RD): Sem dilatação, um campo: 91 (88; 94) Com dilatação, um campo: 91 (89; 94) Com dilatação, múltiplos campos: 90 (88; 93)	NR	NR
Herbert et al. 2003 35 145 pacientes (288 diabéticos. Objetivo: Avaliar a efetividade câmera 45° em único campo na detecção	da Fotografia não- midriática 45° (um campo)	Biomicroscopia (slitlamp)		38	95	NR	NR

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Olson et al. 2003¥ 52	586 pacientes diabéticos. Objetivo: Avaliar a performance da imagem digital, fotografia de fundo e biomicroscopia no diagnóstico e classificação de RD	1) Fotografia colorida midriática 35mm (manual); 2) Fotografia digital redfree 50°, 2 campos (manual); 3) Fotografia digital redfree 50°, 2 campos (digital);	Biomicroscopia (slitlamp)	RD: Foto colorida (manual): 89 (86; 92) Foto digital 45° (manual): 79 (75; 83) Foto digital 45° (automática): 71 (66; 75) EMD: Foto colorida (manual): 84 (81; 87) Foto digital 45° (manual): 83 (80; 86) Foto digital 45° (automática): 85 (82; 88) RD referenciável: Foto colorida (manual): 89 (86; 91)	RD: Foto colorida (manual): 89 (86; 92) Foto digital 45° (manual): 79 (75; 83) Foto digital 45° (automática): 71 (66; 75) EMD: Foto colorida (manual): 84 (81; 87) Foto digital 45° (manual): 83 (80; 86) Foto digital 45° (automática): 85 (82; 88) RD referenciável: Foto colorida (manual): 89 (86; 91)	NR	NR
Scanlon et al. 2003 61	1549 pacientes com diabetes. Comparar fotografia midriática e não- midriática vs. biomicroscopia na triagem de RD	Fotografia digital não- midriática 45° (um campo) Fotografia digital midriática 45° (dois campos)	Biomicroscopia (slitlamp)	45° não midriática (1 campo): 86 (80,9; 90,1) 45° midriática (2 campos): 87,8 (83; 92,6)	45° não midriática (1 campo): 76,7 (74,5; 78,9) 45° midriática (2 campos): 86,1 (84,2; 87,8)	NR	NR
Scanlon et al. 2003b 60	239 pacientes com diabetes. Objetivo: comparar a avaliação oftalmológica vs. fotografia estereoscópica (sete campos) e midriática 45° (2 campos)	Foto digital midriática 45° (2 campos)	Biomicroscopia	Foto 2 x 45° vs. biomicroscopia + oftalmoscopia: 82,8 (78; 87,6)	Foto 2 x 45° vs. biomicroscopia + oftalmoscopia: 92,9 (89,6; 96,2)	NR	NR

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Rudnisky et al. 2002 58	com diabetes mellitus tipos e II. Objetivo: Comparar fotografia estereoscópica digital de alta resolução vs. Fotografia digital 30° midriática	Biomicroscopia por lente de contato	EMCS geral: 90,6 EMCS 1 (ETDRS): 81,8 EMCS 2 (ETDRS): 50 EMCS 3 (ETDRS): 60 EMD: 82	EMCS geral: 92,4 EMCS 1 (ETDRS): EMCS 2 (ETDRS): EMCS 3 (ETDRS): EMD: 90	94,1 99,0 95,1	NR NR
Harding et al. 1995 34	320 pacientes diabéticos. Objetivo: comparar oftalmoscopia direta e fotografia 45º (35 mm), com biomicroscopia no Fotografia 45º (35	mm)	Biomicroscopia (estereoscópica siltlamp)	Fotografia vs. biomicroscopia: RD (com risco de perda de visão): 47 (21; 93) Maculopatia (com risco de perda de visão): 61 (44; 78) Qualquer doença com risco de perda de visão: 89 (80; 98)	Fotografia vs. biomicroscopia: RD (com risco de perda de visão): 100 Maculopatia (com risco de perda de visão): 99 (98; 100) Qualquer doença com risco de perda de visão: 86 (82; 90)	NR	NR
Kalm et al. 1989 36	154 pacientes com diabetes mellitus tipo II. Objetivo: comparar o desempenho diagnóstico entre biomicroscopia e fotografia estereo, midriática	Fotografia 45° não estereo, midriática	Biomicroscopia	Biomicroscopia como padrão: RD inicial (backgroung): Olho direito: 87 Olho esquerdo: 97 Maculopatia: Olho direito: 81 Olho esquerdo: 80	NR	NR	NR

¥Resultados que compararam a biomicroscopia quando realizada por optometrista e quando realizada por oftalmologistas foram excluídos; NR: Não relatado; EMD: Edema macular diabético; EMCS: Edema macular clinicamente significante; RD retinopatia diabética; OWF: oftalmoscopia a laser widefield;IC 95%: intervalo de confiança de 95%;OR: Oddsratio ou razão de chances.

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
3586 pacientes com diabetes. Avaliar a capacidade de diagnóstico de RD pela fotografia digital 50°, 3 campos	Fotografia digital 50°, 3 campos	Fotografia 35 mm (oftalmologista) e biomicroscopia	Imagem digital xfotos 35 mm: 0,93 Imagem digital x biomicroscopia: 0,90	Imagem digital xfotos 35 mm: 0,97 Imagem digital x biomicroscopia: 0,70	NR	NR	Kerr et al. 1998 37
Phiri et al. 2006 55 196 pacientes (392 olhos) com diabetes. Objetivo: Avaliar o desempenho diagnóstico das fotografias 45° digital e polaroid	Fotografia 45° não midriática polaroid Fotografia 45° não midriática digital	Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	Fotografia digital: 86,2 95,3) Fotografia polaroid: 84,1 93,7)	(65,8; (65,5; Fotografia	Fotografia digital: 71,2 (58,8; 81,1) polaroid: 71,2 (58,8; 81,1)	1,06 (0,8; 1,4) p=0,68 (sem diferença entre as fotografias)	NR
Lawrence, 2004 42 254 pacientes (508 olhos) com diabetes. Objetivo: avaliar os resultados de acurácia entre fotografias digitais de alta e baixa resolução, dilatada ou não, tendo como referência fotografia estereoscópica ou oftalmoscopia	Fotografia digital não- estereoscópica 45° (640- 480) (dilatada ou não) Fotografia digital não- estereoscópica 45° (800- 600) (dilatada -3 campos ou não -1 campo)	estereoscópica 30°	Fotografia	Padrão - fotografia estereoscópica 30°: (640 x 480) não dilatada: 0,66 (640 x 480) dilatada: 0,66 (800 x 600) não dilatada: 0,76 (800 x 600) dilatada: 0,85 (p=0,04 vs. não dilatada) Padrão (640 x 480) (p<0,01	- fotografia estereoscópica 30°: não dilatada: 0,66 (640 x 480) dilatada: 0,86 (p<0,01 vs. não dilatada) (800 x 600) não dilatada: 0,45 (800 x 600) dilatada: 0,81 vs. não dilatada)	NR	NR
Boucher et al. 2003* 28 98 pacientes com diabetes tipos I e II. Objetivo: Avaliar a capacidade de diagnóstico da fotografia não-midriática 45°	Fotografia não-midriática 45°	Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	Grau de RD (ETDRS): Qualquer RD (≥20): 86,4 ≥leve (≥35): 94,0 ≥moderada (≥43): 48,1 ≥grave (≥53): 14,3	Grau de RD (ETDRS): Qualquer RD (≥20): 95,4 ≥leve (≥35): 94,1 ≥moderada (≥43): 97,9 ≥grave (≥53): 100	NR	NR

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Gresset et al. 2003 33	Pacientes com diabetes. Objetivo: avaliar a influência no número de campos na acurácia diagnóstica da fotografia não midriática 45° Fotografia não-midriática 45°	Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	Qualquer grau de RD: ** foto 45° (2 campos): 95,7 foto 45° (3 campos): 97,6 foto 45° (4 campos): 97,6	Qualquer grau de RD: ** foto 45° (2 campos): 78,1 foto 45° (3 campos): 71,9 foto 45° (4 campos): 65,6		NR NR
Massin et al. 2003 46	74 pacientes (147 olhos) com diabetes tipos I e II. Objetivos: avaliar a detecção de RD pela câmera digital não midriática vs. a fotografia estereoscópica (7 campos) ETDRS	Fotografia digital 45° não-midriática (5 campos)	Fotografia estereoscópica (7 campos) ETDRS	RD: Avaliador 1: 92 (86; 98) Avaliador 2: 100 Avaliador 3: 92 (86; 98)	RD: Avaliador 1: 88 (81; 95) Avaliador 2: 85 (77; 93) Avaliador 3: 87 (79; 95)	NR	NR
Scanlon et al. 2003b 60	239 pacientes com diabetes. Objetivo: comparar a avaliação oftalmológica vs. fotografia estereoscópica (sete campos) e midriática 45° (2 campos)	Foto digital midriática 45° (2 campos)	Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	Foto 2 x 45° vs. Foto estereoscópica 7 campos: 80,2 (75,2; 85,2) Foto 2 x 45° vs. biomicroscopia + oftalmoscopia: 82,8 (78; 87,6)	Foto 2 x 45° vs. Foto estereoscópica 7 campos: 96,2 (93,2; 99,2) Foto 2 x 45° vs. biomicroscopia + oftalmoscopia: 92,9 (89,6; 96,2)	NR	NR
Lin et al. 2002 43	197 pacientes com diabetes mellitus tipos I e II. Objetivo: Avaliar a fotografia não midriática, digital, monocromática, único campo (widefield) como ferramenta de triagem da RD.	Fotografia não midriática, digital, monocromática, único campo (widefield)	Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	Digital 45° vs. fotografia 30° (ETDRS): 78	Digital 45° vs. fotografia 30° (ETDRS): 86	NR	NR

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Bursell et al. 2001 29	54 pacientes (108 olhos) com diabetes tipos I e 2. Objetivo: avaliar a capacidade de identificação e graduação da fotografia não-midriática 45° em três campos	Fotografia 45° não midriática (3 campos)	Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	Grau de RD: RDNP leve: 0,59 RDNP moderada: 0,59 RDNP grave: 0,46 RD muito grave: 0,40 RDP baixo risco: 0,89 RDP alto risco: 0,75 RDNP leve ou moderada: 0,86 RDNP grave ou muito grave: 0,57 qualquer RDP: 0,89 EMD: 0,62 EMCS: 0,27 Tipo de lesão: HMA: 0,86 IRMA: 0,67 VB: 0,65 HE: 0,78 NVE: 0,53 NVD: 0,56	Grau de RDNP leve: RDNP moderada: RDNP grave: RD muito grave: RDP baixo risco: RDP alto risco: RDNP leve ou moderada: RDNP grave ou 0,99 qualquer RDP: 0,97 EMD: 0,95 EMCS: 0,98	NR	NR
Moller et al. 2001 47	23 pacientes (44 olhos) com retinopatia diabética moderada a grave, diabetes tipos I e II. Objetivo: verificar a capacidade de detecção de neovascularização pela fotografai de fundo em 60° (um campo)	Fotografia de fundo em 60° focada no centro da fóvea.	Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	88,9	NR	NR	NR

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Newson et al. 2000 51	37 pacientes diabéticos. Objetivo: verificar a capacidade de diagnóstico de retinopatia diabética pela fotografia de fundo 45° e a angiofluoresceinografia Fotografia de fundo 45° Angiofluoresceinografia	Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	RD: foto 45°: 0,87 angiofluor.: 0,87 Maculopatia: foto 45°: 0,48 angiofluor.: 0,87 RD referenciável:	RD: foto 45°: 0,83 angiofluor.: 0,80 Maculopatia: foto 45°: 0,95 angiofluor.: 0,87 RD referenciável:	NR	NR
Taylor et al. 1999 69	118 pacientes diabéticos. Objetivo: Avaliar o desempenho diagnóstico da fotografia não midriática 45° (polaroid e digital) vs. fotografia estereoscópica 7 campos.	Fotografia de fundo não- midriática 45° (TopconImagenet/Canon Rislite) - digital fotografia de fundo não- midriática 45° (Canon) - polaroid Oftalmoscopia	Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	Polaroid: 0,90 (0,86; 0,94) Digital:0,85 (0,80; 0,90) Polaroid + oftalmoscopia: 0,95 (0,91; 0,99) Qualquer RD: Polaroid: 0,72 (0,66; 0,78) Digital: 0,74 (0,68; 0,80) Polaroid + oftalmoscopia: 0,92 (0,86; 0,98)	Polaroid: 0,97 (0,95; 0,99) Digital: 0,98 (0,96; 1,00) Polaroid + oftalmoscopia: 0,97 (0,95; 0,99) Qualquer RD: Polaroid: 0,88 (0,85; 0,91) Digital: 0,96 (0,94; 0,98) Polaroid + oftalmoscopia: 0,89 (0,87; 0,91)	NR	NR
Pugh et al. 1993 56	352 pacientes diabéticos. Objetivo: avaliar o desempenho diagnóstico oftalmoscopia direta e indireta feita pelo oftalmologista, oftalmoscopia direta por médico assistente, fotografia 45° sem dilatação e com dilatação vs. fotografia estereoscópica 30° (7 fields) médico	Fotografia 45° sem dilatação Fotografia 45° com dilatação Oftalmoscopia direta e indireta feita pelo oftalmologista, Oftalmoscopia direta por assistente,	Fotografia de fundo esteroscópica 30° (7 field)	Oftalmoscopia: Oftalmo: 0,33 Assistente: 0,14 Fotografia 45°: Não-midriática: 0,61 Midriática: 0,81 p<0,0001 (oftalmo vs. midriática) p<0,002 (não midriática vs. midriática) p<0,02 (oftalmo vs. assistente) p=0,0001	Oftalmoscopia: Oftalmo: 0,99 Assistente: 0,99 Fotografia 45°: Não-midriática: 0,85 Midriática: 0,96 p=0,011 (oftalmo vs. midriático) (midriática vs. Não midriática)	NR	NR

*Os resultados aqui descritos contemplam apenas os critérios ETDRS, resultados avaliados de acordo com Welshcommunitydiabeticretinopathystudy (WCDRS), não foram considerados;**O estudo descreve os respectivos valores de sensibilidade e especificidade de acordo com níveis de retinopatia diabética, porém não descreve qual o tipo de fotografia 45° usado e por isso não foi descrito; OR: oddsratio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; NR: Não relatado; RD: retinopatia diabética; RDNP: Retinopatia diabética não proliferativa; RDP: retinopatia diabética proliferativa; HMA: hemorragia/microaneurismas; IRMA: Anormalidade microvascular intra-retina; VB: beading venoso; HE: exsudato pesado; NVD: novos vasos no disco; NVE: novos vasos em demais locais; CSME: edema macular clinicamente significante; FTSZ: espessura do campo visual.

Tabela 17 Resultados de acurácia para estudos que compararam fotografia de fundo vs. exame clínico (biomicroscopia/oftalmoscopia)

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	OR diagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Lopez-Bastida et al. 2007 44 773 pacientes (1546 olhos) diabetes tipos I e II.	com Fotografias 45° e 30° não midriáticas, digitais		Biomicroscopia e oftalmoscopia indireta dilatada	Qualquer RD: 92 (90; 94) RD ameaça a visão: 100	Qualquer RD: 96 (95; 98) RD ameaça a visão: 100	NR	NR
Tanterdthan et al. 2007 68 142 pacientes diabéticos olhos). Objetivo: avaliar capacidade de diagnóstico por fotografia não midriática único campo.	a deRD Fotografias 45° midriáticas,	não digitais	Biomicroscopia e oftalmoscopia indireta dilatada	RD: 68,57 (57; 78,20)	RD: 92,25 (87; 95,50)	NR	84,89
Ahmed et al. 2006 25 243 (482 diabetes tipos I e II. comparar fotografia de não midriática (3	olhos) pacientes com Objetivo: fundo 45° campos) vs. biomicroscopia/oftalmoscopia	Fotografia de fundo 45° não midriática (3 campos)	Biomicroscopia/oftalmoscopia	RD: 98	RD: 100	NR	NR
Chia et al. 2004 30 39 pacientes diabéticos (78 olhos). Objetivo: Comparar a informação obtida de fotografia não midriática 45° polaroid vs. exame clínico	Fotografia não midriática 45° polaroid		Oftalmoscopia e biomicroscopia dilatada	RD: 0,95 Préprolif: 1,0 RDP: 0,0 Edema: 1,0	RD: 0,98 Préprolif: 1,0 RDP: 1,0	NR	NR
Marbeley et al. 2002 45 100 pacientes diabéticos (200 olhos). Objetivo: comparar a fotografia de fundo 45° não midriática vs. biomicroscopia (slitlamp) /oftalmoscopia indireta na detecção de RD	Fotografia de fundo 45° não midriática (um campo centrado na mácula)		Biomicroscopia (slitlamp) /oftalmoscopia indireta	Qualquer RD: 84,4 (78,8; 90) RDNP: 91,2 (85,9; 96,5) EMCS: 90 (76,9; 100) RDP: 100 (74; 100) RDP ou EMCS: 93,3 (84,4; 100)	(74,1; 84,3) RDNP: 82,2 (77,7; 86,7) EMCS: 97,1 (95,4; 98,8)	NR	NR

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	OR diagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Stellingwerf et al. 2001 67	469 pacientes com diabetes mellitus tipos I e II. Objetivo: Comparar a fotografai 45° dois campos vs. exame oftalmológico para detecção e classificação de RD	Fotografia estereoscópica 45°, 2 campos, com dilatação	Biomicroscopia/ oftalmoscopia indireta com dilatação	Retinopatia com ameaça à visão: Diabetes tipo I: 92,3 Diabetes tipo 2: 100 Geral: 95,2 Qualquer RD: Diabetes tipo I: 83,6 Diabetes tipo 2: 81,1	Retinopatia com ameaça à visão: Diabetes tipo I: Diabetes tipo 2: Geral: 99,1 Qualquer RD:	NR	NR
Siu et al. 1998 64	153 pacientes diabéticos. Objetivo: Avaliar a sensibilidade e especificidade da fotografia não midriática e da oftalmoscopia direta para detecção de RD.	Fotografia não midriática 45°	Oftalmoscopia indireta e biomicroscopia	Foto 45°: 64 (43-85)	Foto 45°: 90 (84-96)	NR	NR

NR: Não relatado; Pré prof.: préproliferativa; RD: Retinopatia diabética; RDNP: retinopatia diabética não proliferativa; RDP: retinopatia diabética proliferativa;IC 95%: intervalo de confiança de 95%; EMCS: edema macular clinicamente significante.

Tabela 18 Resultados de acurácia para estudos que compararam fotografia de fundo vs. oftalmoscopia

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Aptel et al. 2008	79 pacientes (158 olhos) com diabetes tipos I, II, tardia e gestacional. Objetivo: verificar a capacidade de detecção de RD entre oftalmoscopia indireta midriática e fotografias de fundo 45° midriática e não midriática (1 ou 3 campos) Fotografia	campo de fundo 45° midriática, 3 campos Fotografia de fundo 45° não midriática,1 campo	Oftalmoscopia indireta dilatada 3 campos sem midríase: 92,31 1 campo midriática: 89,74 3 campos midriática: 97,44	midríase: 76,92 1 campo sem midríase: 99,16 3 campos sem midríase: 97,48 1 campo midriática: 98,32 3 campos midriática: 98,32	NR	NR	27 1 campo sem
Chun et al. 2007 31	Objetivo: comparar a capacidade de diagnóstico da câmera Fotografia 45° não midriática único campo	Oftalmoscopia dilatada	indireta	RD: 0,60 Edema cistóide: 0,60	RD: 1,00 Edema cistóide: 0,99	NR	NR
Ruamviboonsuk et al. 2005 57	Objetivo: avaliar o desempenho da fotografia de fundo não Fotografia de fundo 45° não midriática (nervo ótico e área macular)		Oftalmoscopia indireta dilatada	RD: 80 EMCS: 43	RD: 96 EMCS: 100	NR	NR

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Lawrence, 2004 42	254 pacientes (508 olhos) com diabetes. Objetivo: avaliar os resultados de acurácia entre fotografias digitais de alta e baixa resolução, dilatada ou não, tendo como referência fotografia estereoscópica ou oftalmoscopia	Fotografia digital estereoscópica 45° (640-480) (dilatada ou não) Fotografia digital não- estereoscópica 45° (800-600) (dilatada -3 campos ou não -1 campo)	Oftalmoscopia direta dilatada	(640 x 480) não dilatada: 0,79 (640 x 480) dilatada: 0,80 (800 x 600) não dilatada: 0,81 (800 x 600) dilatada: 0,87 No grupo com olhos dilatados a sensibilidade da (800 x 600) foi melhor que (640 x 480), p<0,01. Sem diferença significante para a especificidade.	(640 x 480) não dilatada: (640 x 480) dilatada: (p=0,001 vs. não dilatada) (800 x 600) não dilatada: 0,45	NR	NR
Lin et al. 2002 43	197 pacientes com diabetes mellitus tipos I e II. Objetivo: Avaliar a fotografia não midriática, digital, monocromática, único campo (widefield) como ferramenta de triagem da RD.	Fotografia não midriática, digital, monocromática, único campo (widefield)	Oftalmoscopia	Digital 45° vs. oftalmoscopia: 100	Digital 45° vs. oftalmoscopia: 71	NR	NR
Penman et al. 1998 54	427 pacientes com diabetes. Objetivo: Comparar o desempenho diagnóstico da fotografia não midriática vs. oftalmoscopia indireta dilatada	Fotografia 45° não midriática	Oftalmoscopia indireta dilatada	RD: 65 (56; 80) RD com ameaça a visão: 60 (15; 95)	RD: 83 (79; 88) RD com ameaça a visão: 95 (93; 98)	NR	NR

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Sonnaville et al. 1996 65	323 pacientes (646 olhos) com diabetes tipo 2. Objetivo: comparar o desempenho diagnóstico da fotografia não midriática 60° vs. oftalmoscopia	Fotografia não midriática 60° (2 Oftalmoscopia indireta) com	(direta e dilatação RD clinicamente significante: 89 RD qualquer (considerando as fotos não graduáveis): 97 RD qualquer (não considerando as fotos não graduáveis): 97	RD clinicamente significante: 94 RD qualquer (considerando as fotos não graduáveis): 91 RD qualquer (não considerando as fotos não graduáveis): 97	NR	NR
Schulper et al. 1992 63	diabéticos. Objetivo: Avaliar, como medida de efetividade, a sensibilidade e Fotografia 45° não midriática		Oftalmoscopia indireta dilatada	RD com ameaça a visão: Hospital (centro de leitura): 0,4 Generalista: 0,58	RD com ameaça a visão: Hospital (centro de leitura): 0,96 Generalista: 0,97	NR	NR
Willians et al. 1986 70	62 pacientes (120 olhos) com diabetes. Objetivo: Comparar o desempenho diagnóstico da fotografia não midriática vs. oftalmoscopia direta dilatada	Fotografia 45° não midriática	Oftalmoscopia direta dilatada	RD: 96 Maculopatia: 100 Neovascularização: 82	RD: 98 Maculopatia: 96 Neovascularização: 100	NR	NR

RD; Retinopatia diabética; NR: Não relatado; EMCS: Edema Macular Clinicamente Significante; OR: OddsRatio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%.

Tabela 19 Resultados de acurácia para estudo que comparou fotografia de fundo vs. tomografia de coerência ótica (TCO)

Ibanez et al. 2013 168	325 pacientes (650 olhos) com diabetes. Objetivo: Determinas a validade da fotografia retinal (colorida, verde, flat e	Fotografias retina: colorida 45° colorida 45° (2 campos) Verde 45° Verde 45° (2 campos) colorida 30°	OCT	Colorida 45°: 72,6 2 colorida 45°: 80,2 Verde 45°: 79,2 2 Verde 45°: 89,6 Colorida 30°: 77,1 2 colorida 30°: 87,6 Verde 30°: 89,5 2 Verde 30°: 94,3	Colorida 45°: 93,5 2 colorida 45°: 95,2 Verde 45°: 92,1 2 Verde 45°: 91,9 Colorida 30°: 93,3 2 colorida 30°: 94,9 Verde 30°: 91,7 2 Verde 30°: 91,5	NR	NR
				Efeito da adição da AV: Colorida 30° + AV: 87 Colorida 45° + AV: 82 2 colorida 30° + AV: 93 2 colorida 45° + AV: 89 Verde 30° + AV: 95 Verde 45° + AV: 88 2 verde 30° + AV: 96
	estereoscópica) no diagnóstico de	colorida 30° (2 campos)
		Verde 30°
		Verde 30° (2
	EMD
		campos)
				2 verde 45° + AV: 93

AV: Acuidade Visual; NR: não relatado; OCT: Tomografia de coerência Ótica; EMD: Edema macular diabético;OR: Oddsratio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%.

5) Resultados de acurácia diagnóstica para estudos que consideraram como teste índicetomografia de coerência ótica, autofluorescência e analisador da espessura da retina (RTA)

Tabela 20 Resultados de acurácia para estudos que avaliaram, como teste índice, tomografia de coerência ótica, autofluorescência e analisador da espessura da retina (RTA).

Autor, ano	População e objetivo	Índice Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Waldstein et al. 2012 170	71 pacientes (125 olhos) com retinopatia diabética. Objetivo: avaliar a aplicação de autofluorescência de fundo em 488 e 514 nm e imagem de densidade ótica de pigmento macular para detecção de edema macular	Autofluorescência de em 488 e 514 nm (FAF) OCT	488 nm FAF: 80,6 514 nm FAF: 55,2 IDOPM: 80,6	488 nm FAF: 89,7 514 nm FAF: 94,8 IDOPM: 91,4	NR	NR

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Goebel et al. 2006 171	69 pacientes (124 olhos) com diabetes. 13 controles foram usados como padrão para estabelecer o cutoff de espessura da mácula normal (acima disso era considerado EMD). Objetivo: comparar a detecção de edema macular entre OCT e RTA ( RetinalTicknessAnalyzer ).	OCT Analisador de espessura de retina ( retinalticknessanalyzer)	Fotografia estereoscópica de fundo 30° centrada na mácula	EMCS: OCT: Qualquer setor: 98,4 Fóvea: 91,9 RTA: Qualquer setor: 78,3 Fóvea: 69,6 Qualquer edema: OCT: Qualquer setor: 97,1 Fóvea: 87 RTA: Qualquer setor: 75 Fóvea: 67,3	EMCS: OCT: Qualquer setor: Fóvea: 72,7 RTA: Qualquer setor: Fóvea: 79,4 Qualquer edema:	NR	NR
Neubauer et al. 2003 172	(36 olhos, 31 incluídos). Objetivo: Avaliar a acurácia diagnóstica do Analisador de da retina (RTA) angle (80° x 60°)	espessura wide-	Exame clínico (oftalmoscopia, biomicroscopia e AF)	Média inter avaliadores: RD: 93 EMD: 100	Média inter avaliadores: PDR: 85,7 EMD: 63	NR	NR

FAF: Auto-fluorescência; IDOPM: Imagem de densidade ótica do pigmento macular; OCT: Tomografia de Coerência Ótica; EMCS: Edema macular clinicamente significante; RTA: analizador de espessura da retina ( RetinalThicknessAnalizer ); RD: retinopatia diabética; EMD: Edema macular diabético; OR: Oddsratio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%.

6) Resultados de acurácia diagnóstica para estudos que consideraram como teste índice a oftalmoscopia

Tabela 21 Resultados de acurácia para estudo que comparou Oftalmoscopia vs. Tomografia de coerência ótica, angiofluoresceinografia e autofluorescência.

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Vujosevic et al. 2012 169	137 pacientes (263 olhos) com diabetes tipos I e II. Objetivo: Avaliar a performance	Oftalmoscopia a laser (retromode) (OLR)	OCT	OLR x OCT: 97	OLR x OCT: 71,9	NR	NR
Vujosevic et al. 2012 169			AF	OLR x AF: 97,4	OLR x AF: 68,1
Vujosevic et al. 2012 169	da oftalmoscopia a laser (retromode) na detecção deEMD		Autofluorescência de fundo	OLR x autofluor: 96,1	OLR x autofluor: 73,3

EMD: edema macular diabético; OLR: Oftalmoscopia a laser (retromode); OCT: Tomografia de coerência ótica; AF: angiofluoresceinografia; Autofluor: auto-fluorescência; OR: Oddsratio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; NR: Não relatado.

Tabela 22 Resultados de Acurácia para estudos comparando oftalmoscopia vs. biomicroscopia

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Wilson et al. 2010 71	380 pacientes com diabetes. Objetivo: avaliar a sensibilidade e a especificidade da oftalmoscopia a laser (widefield) e das imagens digitais de retina 45° na detecção de RD	Oftalmoscopia a laser (widefield) (OWF) fotografia digital (único e 2 campos) 45°	Biomicroscopia (slitlamp)	Foto digital (1 campo): 83,3 (75,1; 91,6) Foto digital (2 campos): 83,3 (75,1; 91,6) OWF: 84,6 (76,6; 92,6)	Foto digital (1 (81,5; 89,4) p=0,04 Foto digital (2 campos): 85,1 (81,1; 89,1)	NR	NR

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Neubauer et al. 2008 50	51 pacientes (51 olhos) diabéticos. Objetivo: avaliar o desempenho diagnóstico da Oftalmoscopia a laser ultra-widefield 200°, não midriática (OUWF)	Biomicroscopia	RD RD> leve: 94 RD≤ leve: 94 qualquer RD: 94 EMCS: 93	RD RD> leve: 100 RD≤ leve: 100 qualquer RD: 100 EMCS: 89	NR	NR
Siu et al. 1998 64	sensibilidade e especificidade da Oftalmoscopia direta com dilatação	Oftalmoscopia indireta biomicroscopia	e	Oftalmoscopia direta: 41 (20-62)	Oftalmoscopia direta: 93 (88- 97)	NR	NR
Harding et al. 1995 34	320 pacientes diabéticos. Objetivo: comparar oftalmoscopia direta e fotografia 45º (35 mm), com biomicroscopia no diagnóstico doenças oculares relacionadas ao diabetes	Oftalmoscopia direta	Biomicroscopia (esteoscopicsiltlamp)	Oftalmoscopia vs. biomicroscopia: RD (com risco de perda de visão):40 (15; 45) Maculopatia (com risco de perda de visão): 64 (47; 81) Qualquer doença com risco de perda de visão: 65 (51; 79)	Oftalmoscopia vs. biomicroscopia: RD (com risco de perda de visão): 99 (98; 100) Maculopatia (com risco de perda de visão): 100 Qualquer doença com risco de perda de visão: 97 (95; 99)	NR	NR

RD: retinopatia diabética; EMCS: Edema macular clinicamente significante; OWF: oftalmoscopia widefield; OR: Oddsratio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; NR: Não relatado.

Tabela 23 Resultados de acurácia para os estudos que compararam oftalmoscopia vs. fotografia estereoscópica (7 campos)

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Emanuele et al. 2009 32	diabetes tipo II. Objetivo: comparar a fotografia de fundo com a Oftalmoscopia	Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	Qualquer RD: 51 RDNP/RDP: 49 RDP: 61 EMCS: 24	Qualquer RD: 91 RDNP/RDP: 96 RDP: 98 EMCS: 98	NR	NR
Lawrence, 2004 42	avaliar os resultados de acurácia entre fotografias digitais de alta e baixa resolução, dilatada ou Oftalmoscopia direta dilatada		Fotografia estereoscópica 30°	Padrão - fotografia estereoscópica 30°: Oftalmoscopia: 0,73	Padrão - fotografia estereoscópica 30°: Oftalmoscopia: 0,91	NR	NR
Lin et al. 2002 43	II. Objetivo: Avaliar a fotografia não midriática, digital, monocromática, Oftalmoscopia/biomicroscopia (indireta)		Fotografia estereoscópica 30° (7 campos)	Oftalmoscopia vs. fotografia 30° (ETDRS): 34	Oftalmoscopia vs. fotografia 30° (ETDRS): 100	NR	NR

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Pugh et al. 1993 56	352 pacientes diabéticos. Objetivo: avaliar o desempenho diagnóstico oftalmoscopia direta e indireta feita pelo oftalmologista, oftalmoscopia direta por Oftalmoscopia direta e indireta feita pelo oftalmologista, Oftalmoscopia direta por médico assistente, Fotografia 45° sem dilatação Fotografia 45° com dilatação	Fotografia de fundo esteroscópica 30° (7 field)	Oftalmoscopia: Oftalmo: 0,33 Assistente: 0,14 Fotografia 45°: Não-midriática: 0,61 Midriática: 0,81 p<0,0001 (oftalmo vs. midriática) p<0,002 (não midriática vs. midriática) p<0,02 (oftalmo vs. assistente)	Oftalmoscopia: Oftalmo: 0,99 Assistente: 0,99 Fotografia 45°: Não-midriática: 0,85 Midriática: 0,96 p=0,011 (oftalmo vs. midriático) p=0,0001 (midriática vs. Não midriática)	NR	NR
Kinyoun et al. 1992 38	Objetivo: comparar oftalmoscopia vs. Oftalmoscopia direta e indireta	Fotografia de fundo esteroscópica (7 field)	61 (42-77)		99 (95; 100)	NR	NR
Kleinstein et al. 1987 40	Objetivo: Verificar o desempenho da fotografia estereoscópica (7 field) x Oftalmoscopia dilatada direta indireta	ou	Fotografia estereoscópica (7 field)	74 (67; 81)	84 (73; 96)	NR	NR
Moss et al. 1985 48	1949 pacientes diabéticos. Objetivo: avaliar o desempenho diagnóstico da oftalmoscopia vs. Oftalmoscopia direta e indireta	Fotografia de fundo estereoscópica (sete campos)		RD: 0,81 (78; 83) RDNP: 0,78 (0,75; 0,81) RDP: 0,98 (0,93; 0,99)	RD: 0,95 (0,94; 0,96) RDNP: 0,95 (0,94; 0,96)	82,12 (57 a 115) p/ todas as RD	NR

OR: OddsRatio; RD: retinopatia diabética; RDP: retinopatia diabética proliferativa; RDNP: retinopatia diabética não proliferativa; EMCS: edema macular clinicamente significante; NR: Não relatado;Oftalmo.: oftalmologista;OR: Oddsratio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%.

Tabela 24 Resultados de acurácia diagnóstica para estudos que avaliaram a oftalmoscopia vs. fotografias 30° e 45°

Autor, ano	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	OR diagnóstico (IC95%)	Acurácia geral (%)
Ahsan et al. 2014 26	366 (728) pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Objetivo: Avaliar a acurácia da oftalmoscopia direta vs. fotografia retinal 45° 2 campos para detecção e graduação de RD	Oftalmoscopia direta dilatada Fotografia de fundo 45° 2 campos (centro da mácula e disco óptico)	RD sem risco para visão: 37,36 42,59) RD com risco para visão: 68,25 73,02)	Qualquer RD: 55,67 (50,58; 60,78) (32,67; (63,48;	Qualquer RD: 71,27 RD sem risco para visão: 76,78 (72,45; 81,11) RD com risco para visão: 90	NR	NR
Owens et al. 1998 53	tipos I e II. Objetivo: Verificar a habilidade de generalistas na detecção de RD com oftalmoscopia direta vs. Foto retinal 45° 35 mm dois campos	Oftalmoscopia direta com dilatação	Foto retinal 45°, 35 mm, dois campos	Φ Qualquer RD: 62,6 (55,9; 69,4) RD com risco à visão: 65,7 (54,4; 77,1)	Φ Qualquer RD: 75 (69,5; 80,5) RD com risco à visão: 93,8 (91,4; 96,3)	NR	NR
Schachat et al. 1993 62	1168 pacientes com ou sem diabetes. Objetivo: comparar a oftalmoscopia vs. a fotografia de fundo na detecção de RD	Oftalmoscopia direta	Fotografia de fundo estereoscópica bilateral 30° (2 campos)	77 (68; 85)	99 (98; 99)	NR	NR
Klein et al. 1985 39	99 pacientes, 71 com diabetes. Objetivo: Comparar a oftalmoscopia direta e as fotografias midriática e não midriática vs. fotografia estereoscópica 30°	Oftalmoscopia direta	Fotografia estereoscópica 30° 3 campos	RD: 0,79 (0,65; 0,88) RDNP: 0,75 (0,58; 0,87) RDP: 0,91 (0,62; 0,98)	RD: 0,77 (0,53; 0,89) RDNP: 0,75 (0,53; 0,89) RDP: 1,0 (0,80; 1,0)	11,33 (3,2; 39,6) para oftalmoscopia em qualquer RD	NR

RD: retinopatia diabética;RDNP: retinopatia diabética não proliferativa;RDP: retinopatia diabética proliferativa; NR: Não relatado; φOs resultados só foram apresentados para a comparação Oftalmoscopia vs. fotografia 45°, a comparação entre fotografias quando realizadas por oftalmologista e generalista não foi mostrada, pois não é intenção desse estudo comparar a habilidade dos diferentes profissionais; OR: Oddsratio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%.

C. Questão de pesquisa 3

Questão de Pesquisa 3: Em quais situações é indicada a angiofluoresceinografia?

1) Estratégias de busca

Medline via Pubmed

(((((("Fluorescein Angiography"[Mesh] OR 'fluorescein angiography' OR 'Fluorescence Angiography') AND ("therapeutic use" [Subheading] OR utilization OR indication)))) OR (( "Fluorescein Angiography/standards"[Mesh] OR "Fluorescein Angiography/therapeutic use"[Mesh] OR "Fluorescein Angiography/therapy"[Mesh] OR "Fluorescein Angiography/trends"[Mesh] OR "Fluorescein Angiography/utilization"[Mesh] )))) AND ("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)

Resultado: 769 referências

Data:28/12/2016

EMBASE

'diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy' AND ('retina fluorescein angiography'/exp OR 'retina fluorescein angiography' OR 'fluorescence angiography'/exp OR 'fluorescence angiography' OR 'angiofluoresceinography') AND [embase]/lim

Resultado: 1.670 referências

Data:28/12/2016

2) Seleção das evidências

Importadas 769 referências da MEDLINE e mais 1670 da EMBASE. Foram retiradas, automaticamente, 208 duplicatas. Mais 104 duplicatas foram retiradas manualmente, restando 2127 artigos para serem avaliados por título e resumo. A partir da leitura de títulos e resumos foram selecionadas 41 referências para leitura completa. Dessas, 36 foram excluídas, sendo 32 por não apresentar resultados de acurácia diagnóstica, dois por não avaliar a tecnologia considerada na questão, dois que avaliaram pacientes com outras condições que não retinopatia diabética e um por avaliar desfecho não considerado nessa pergunta. 51,85,86,172-174 de acurácia diagnóstica foram incluídos, sendo um recuperado através de busca

Dessa maneira, seis estudos transversais manual 172 .

3) Descrição dos estudos e resultados

As características dos estudos incluídos se encontram na Tabela 25 . A Tabela 26 exibe os resultados de acurácia diagnóstica.

Tabela 25 Características dos estudos e pacientes incluídos

Autor, ano	Desenho de estudo	Amostra (N)	Idade, média (DP)	%sexo masc.	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (Logmar (DP)	Espessura central da fóvea (µm (DP)	Risco de viés
et al. 2013 173	Transversal 1019 (149 com RD)	70 (faixa 11-103)	44	NR	0,29 (0,36) snellen 20/40	271 (127)	Alto (não single-gate, os investigadores sabiam os resultados dos testes índice e referência)	Barteselli
Khalaf et 2007 174	Transversal 189	54,91 (12,52)	1:1 (189 participantes)	NR	NR	NR	Baixo	al.
Transversal	84	NR	NR	NR	NR	NR	Baixo	Razvi et al. 2001 86
Transversal	37	Faixa: 25 a 70 anos	NR	NR	NR	NR	Moderado (não é possível saber se os investigadores dos testes índice e referência eram mascarados)	Newsom et al. 2000 51
Transversal	96	NR	NR	NR	NR	NR	Alto (não single-gate, os investigadores sabiam os resultados dos testes índice e referência)	Kysltra et al. 1999 85
Rand et al. 1987 175	Transversal 267	24 (7,8)	NR	9,4 (1,6)	NR	NR	Alto (os investigadores sabiam os resultados dos testes índice e referência)

AF: angiofluoresceinografia; TCO: tomografia de coerência ótica; RD: retinopatia diabética; EMCS: edema macular clinicamente significante; EMD: edema macular diabético; Masc.: masculino; HbA1c: hemoglobina glicada; DP: desvio padrão; NR: não reportado.

Tabela 26 População dos estudos, testes índice e referência e principais desfechos de acurácia diagnóstica.

Autor, ano	Indicação	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Conclusão estudo
Barteselli et al. 2013 173	Detecção de edema macular em diversas condições 1019 pacientes edema macular RD). Objetivo: comparar o diagnóstico TCO	com (149 por desempenho entre AF e AF TCO	TCO AF	RD: AF: 1,00 TCO: 0,79 (0,72;	0,86)	NR	NR	FA com fluoresceína por via oral se mostrou mais adequada que a OCT para a identificação e edema macular.
Khalaf et al. 2007 174 Detecção retinopatia	de 189 pacientes (376 olhos) com diabetes. Objetivo: comparar a efetividade de diagnóstico entre AF vs. biomicroscopia		AF	Biomicroscopia	91,2	97,9	5,03	O estudo considerou a biomicroscopia bastante sensível para classificação de RD e que a confirmação por AF não é necessária.
Razvi et al. 2001 86	Detecção de EMD 84 pacientes com diabetes. Objetivo: verificar se a AF é alternativa para detectar EMD.	uma AF		Biomicroscopia	92,9 (68; 100)	81,4 (62; 100)	NR	O estudo concluiu que a AF é eficiente e sensível para o diagnóstico de EMDe deve ser usada como ferramenta adjunta.
Newsom et al. 2000 51 Triagem de em variados graus	RD 37 pacientes com diabetes. Objetivo: comparar o desempenho diagnóstico entre AF fotografia de fundo digital	vs. AF Fotografia fundo	de digital	Fotografia de fundo colorida (7SF)	Graduação da RD: Foto digital: 0,87 AF: 0,87 Edema macular: Foto digital: 0,48 AF: 0,87	Graduação da Foto digital: AF: 0,80 (p = 0,1 entre testes) Edema macular: Foto digital: 0,95 AF: 0,87 (p<0,001, favorece	NR	O estudo conclui ambos os métodos podem ser utilizados para a triagem de retinopatia. Porém, em caso de maculopatia, a AF deve ter seu uso mais encorajado.

Autor, ano	Indicação	População e objetivo	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	ORdiagnóstico (IC95%)	Conclusão estudo
Kysltra et al. 1999 85	Detecção de isquemia	96 pacientes (100 olhos), com EMCS. Objetivo: Testar se há necessidade de uso da AF para o correto tratamento com laser	Fotografia estereoscópica	AF	38,2	92,4	NR	O estudo conclui que o uso de AF aumenta a acurácia do tratamento com laser para EMCS.
Rand et al. 1987 175	Detecção de retinopatia diabética	267 pacientes diabéticos. Objetivo: Comparar o desempenho diagnóstico de fotografia de fundo vs. AF, para detecção de RD	AF Fotografia de fundo colorida (7SF)	Montagens adjacentes dos campos 1F e 2F pela fotografia de fundo + os negativos da AF	7SF: 84 (81; 87) AF: 86 (82; 91)	NR	NR	Quando usada conjuntamente com 7SF a AF promove pequeno aumento na sensibilidade. De acordo com o estudo, apresenta pouco ganho no gerenciamento do paciente.

AF: angiofluoresceinografia; TCO: tomografia de coerência ótica; SF: sevenfields ou sete campos; RD: retinopatia diabética; NR: Não reportado; EMCS: Edema macular clinicamente significante; EMD: edema macular diabético;OR: Oddsratio ou razão de chances; IC 95%: intervalo de confiança de 95%.

D. Questão de pesquisa 4

Questão de Pesquisa 4: Em quais situações é indicada a TCO?

1) Estratégias de busca

MEDLINE via Pubmed:

(((((((("Tomography, Optical Coherence"[Mesh] OR Coherence Tomography, Optical OR TCO Tomography OR Tomography, TCO OR Optical Coherence Tomography OR TCO)))) AND ("therapeutic use" [Subheading] OR utilization OR indication))) OR (( "Tomography, Optical Coherence/standards"[Mesh] OR "Tomography, Optical Coherence/therapeutic use"[Mesh] OR "Tomography, Optical Coherence/therapy"[Mesh] OR "Tomography, Optical Coherence/trends"[Mesh] OR "Tomography, Optical Coherence/utilization"[Mesh] )))) AND ("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)

1.257 referências

Data de acesso: 29/12/2016

EMBASE

'optical coherence tomography'/exp OR 'optical coherence tomography' OR 'TCO' AND ('diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy') AND [embase]/lim

1.948 referências

Data de acesso: 29/12/2016

2) Seleção das evidências

Apenas foram incluídos estudos de acurácia diagnóstica transversais ou de caso-controle e os principais estudos clínicos (inclusos numa revisão sistemática recuperada pela busca) avaliando a terapia anti-VEGF, como forma de obter o regime de uso da TCO.

A busca das evidências na base MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 3205 referências (1257 no MEDLINE e 1948 no Embase). Destas, 444 foram excluídas por estarem duplicadas. Duas mil setecentas e sessenta e uma referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 40 referências tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade. Trinta e quatro estudos foram excluídos: duas revisões sistemáticas, uma por estar desatualizada 176 e outra por não abordar a condição avaliada 167 ; e 32 estudos observacionais, por estarem inclusos numa revisão sistemática incluída ou por não abordarem acurácia diagnóstica da TCO. Dessa maneira, seis estudos foram incluídos, sendo duas revisões sistemáticas 89,133 e 4 estudos observacionais de acurácia diagnóstica 177-180 . Vinte e oito ensaios clínicos randomizados, originalmente inclusos na revisão sistemática de Virgili et al. 2014 133 , foram recuperados manualmente, como forma de avaliar as situações de uso da TCO.

3) Descrição dos estudos e resultados

As tabelas 27 e 28 exibem as características e resultados de acurácia diagnóstica. A Tabela 29 exibe as principais situações de uso da TCO nos principais ensaios clínicos avaliando agentes anti-VEGF para o tratamento de edema macular diabético.

Tabela 27 Características dos estudos e pacientes incluídos

Autor, ano	Indicação	N intervenção	N controle	Idade intervenção, média (DP)	Idade controle, média (DP)	%sexo masc. Intervenção	%sex masc controle	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (escore de letra), Logmar	Espessura central da retina (µm), média (DP)	Risco de viés
Virgili et al. 2015 89	EMCS eEMD (espessura da NA	NA	NA		NA	NA	NA	NA	NA	NA	Baixo
Salz et al. 2016 177	Análise da microvasculatura da retina em RD	30 pacientes*	6 pacientes	55,7 (10)	55,1 (6,4)	NR	NR	NR	NR	NR	Incerto (as análises com o teste padrão não foram realizadas todas no mesmo dia)
Azrak et al. 2015 178	Diagnóstico de RD grave, muito grave, proliferativa eEMD	Padrão ouro e índice: 136 olhos	63	(15,1)		66 (48,5)		7,7 (1,6)	BCVA: 0,7 (0,3)	268,6 (79,5)	Baixo
Goebel; Kretzchmar- gross, 2002 179	Medida da espessura da retina (EMD) (cutoff de	136 30		64 (12)	53 (20)	NR	NR	Intervenção: 8,4 (1,7)	NR	NR	Alto (nem todos os pacientes receberam o padrão de referência; não há certeza de cegamento quanto a aplicação do teste índice)

Autor, ano	Indicação	N intervenção	N controle	Idade intervenção, média (DP)	Idade controle, média (DP)	%sexo masc. Intervenção	%sex masc controle	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (escore de letra), Logmar	Espessura central da retina (µm), média (DP)	Risco de viés
Sanchez- Tocino et al. 2002 180	Diagnóstico de edema pela espessura da fóvea (cutoff de 180µm)	85	26	RDNP sem edema: 60 (21-77) RDP sem edema: 56 (32-75)	52 (21-79)	NR	NR	NR	NR	NR	Alto (caso-controle diagnóstico)
Sanchez- Tocino et al. 2002 180				EMD: 60 (29- 81)

*Os resultados qualitativos de acurácia diagnóstica só foram realizados para 17 indivíduos; HbA1c: hemoglobina glicada; Masc.: masculino; DP: desvio padrão; EMD: edema macular diabético; EMCS: edema macular diabético clinicamente significante; RD: retinopatia diabética; RDP: retinopatia diabética proliferativa; RDNP: retinopatia diabética não proliferativa;BCVA: acuidade visual de melhor corrigida; NR: não reportado; NA: não se aplica.

Tabela 28 Principais resultados de acurácia diagnóstica para os estudos incluídos

Autor, ano	Desenho de estudo	População e objetivo	Controle	Risco de viés	Sensibilidade (%) (IC 95%)	Especificidade (%) (IC 95%)	OR diagnóstico (IC 95%)	AUC (IC 95%)
Virgili et al. 2015 89	Revisão sistemática com meta- análise	observacionais (749 participantes)	Referência: fotografia de fundo ou biomicroscopia	Baixo	0,81 (0,74; 0,86)	0,85 (0,75; 0,91)	23 (13; 40)	NR

Autor, ano	Desenho de estudo	População e objetivo	Intervenção	Controle	Risco de viés	Sensibilidade (%) (IC 95%)	Especificidade (%) (IC 95%)	OR diagnóstico (IC 95%)	AUC (IC 95%)
Transversal (acurácia diagnóstica e quantitativo vs. controle)	30 indivíduos com diabetes e 6 controles sem. Objetivo: verificar a utilidade clínica de OCTA vs. angiofluoresceinografia na análise da microvasculatura da retina	OCTA (OCT angiografia)	Angiofluoresceinografia	Incerto (as análises com o teste padrão não foram realizadas todas no mesmo dia)	85 (53; 97)	75 (21; 98)	NR	NR	Salz et al. 2016 177
Azrak et al. 2015 178 Transversal (acurácia diagnóstica)	136 olhos de pacientes diabéticos com suspeita de retinopatia	TCO	Exame de retina (oftalmoscopia indireta e biomicroscopia)	Baixo	91,67 (79,13; 97,30)	93,18 (85,19; 97,20)	NR	da fóvea: 0,89	p/ espessura central (0,81; 0,97), p<0,001
Transversal (acurácia diagnóstica)	136 pacientes em diferentes estágios de RD e 30 controles sem diabetes.	TCO (OCT 2000 Scanner, Zeiss- Humphrey, San Leandro, CA),		Angiofluoresceinografia ou biomicroscopia	Alto (nem todos os pacientes receberam o padrão de referência; não há certeza de cegamento quanto a aplicação do teste índice) Fóvea 183 Média 271	corte < µm: 81% corte < µm: 73% EMCS: Fóvea corte < 183 µm: 94% Média corte < 271 µm: 100% Somente EMCS: Fóvea: 96% Média: 100%	NR	NR	Goebel; Kretzchmar- gross, 2002 179
al. Caso controle diagnóstico	85 pacientes com diabetes e 26 indivíduos saudáveis. Objetivo: estimar as variáveis preditivas de edema macular, bem como o cutoff.	TCO (Zeiss- Humphrey Instruments, San Leandro, CA)	TCO (medidas de de diversas regiões retina)	espessura da	Alto (caso- controle diagnóstico) 93	(78; 99) 75 (67; 82)	NR	0,94, p=0,001	Sanchez- Tocino et 2002 180

TCO: tomografia de coerência ótica;RD: retinopatia diabética; RDP: retinopatia diabética proliferativa; OR: Oddsratio ou razão de chances; AUC: areaunder curve ou área sobre a curva;OCTA: angiografia por tomografia de coerência ótica; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; NR: não reportado; NA: não se aplica.

Tabela 29 Situações de uso da TCO nos principais estudos clínicos avaliando edema macular diabético

Autor, ano	Desenho do estudo	Comparação	Condição	Equipamento de TCO	Situações de uso da TCO
Revisão sistemática om meta-análise	Revisão sistemática om meta-análise	Revisão sistemática om meta-análise	Revisão sistemática om meta-análise	Revisão sistemática om meta-análise	Revisão sistemática om meta-análise
Virgili et al. 2014 133	Revisão sistemática com meta-análise	Várias (depende dos estudos inclusos)	Edema macular	Vários (depende dos estudos inclusos)	Definição de regime de tratamento PRN : Somente TCO: estudos* BOLT e READ-2; TCO + Acuidade: estudos* de Azad et al. 2012 , DRCR,net, RESOLVE
Estudos contidos em Virgili et al. 2014	Estudos contidos em Virgili et al. 2014	Estudos contidos em Virgili et al. 2014	Estudos contidos em Virgili et al. 2014	Estudos contidos em Virgili et al. 2014	Estudos contidos em Virgili et al. 2014
Ahmadieh et al. 2008 95	ECR	BIV + TRI vs. BIV	Edema macular	(Zeiss,Dublin, CA)	TCO aplicado no início do estudo e nas semanas 6, 12, 18 e 24 (intervalos de seis semanas)
Azad et al. 2012 181	ECR	BIV vs. TRI vs. Laser	Edema macular	Stratus TCO, Carl Zeiss Meditec Dublin, CA	TCO aplicado no início do estudo e após 1, 3 e 6 meses
Michaelidis et al. 2010; Rajendran et al. 2012; Sivaprasad et al. 2013 96,182,183 (BOLT)	ECR	BIV vs. Laser BIV monoterapia em Sivaprasad et al. 2013 (post hoc) 24 meses	Edema macular	Stratus TCO 3000, Carl Zeiss Ophthalmic Systems Inc., Humphrey Division, Dublin, CA	Definição de envolvimento do centro da fóvea por TCO: ≥ 270 µm Algoritmo de tratamento baseado em TCO: IVB aplicado no início e após 6 e 12 semanas. Após isso, só seriam necessárias novas injeções de a espessura fosse ≥ 270 µm. TCO aplicado no início do estudo e após 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48 e 52 semanas (intervalos de 6 semanas). Em Rajendram et al. 2012 os intervalos de 6 semanas continuaram até 102 semanas.

Autor, ano	Desenho do estudo	Comparação	Condição	Equipamento de TCO	Situações de uso da TCO
Do et al. 2012; Do et al. 2011 128,129 (DA VINCI)	ECR	AIV 0,5 mg a cada 4 sem. vs. AIV 2 mg a cada 4 sem. vs. AIV 2 mg a cada 8 sem. vs. 2 mg PRN vs. Laser	Edema macular	(Stratus TCO; Carl ZeissMeditec, Jena, Germany)	Definição de envolvimento do centro da fóvea por TCO: ≥ 250 µm TCO aplicado no início do estudo e a cada 4 semanas até a semana 52 (intervalos de quatro semanas). Semana 24 no caso de Do et al. 2011 Algoritmo de tratamento baseado em TCO: Pacientes do grupo PRN só receberiam AIV, após as três doses mensais, se a espessura macular fosse ≥ 250 µm
Bressler e al. 2012; Elman et al. 2012 (DRCR.net) 184,185 Bressler et al. 2013; Elman et al. 2010; Elman et al. 2011 92,186,187 (DRCR.net)	ECR	0,5 mg RIV + prompt laser vs. 0, mg RIV + laser retardado sham + prompt laser Vs. 0,5 mg RIV + prompt laser vs. 0, mg RIV + laser retardado Vs. TRI + prompt laser	Edema macular	Zeiss Stratus TCO machine (Carl Zeiss Meditec, Inc).	Definição de envolvimento do centro da fóvea por TCO: ≥ 250 µm TCO aplicado no início do estudo e a cada 4 semanas até a semana 52 (intervalos de 4 semanas). Bressler et al. 2013 : intervalos de 4 semanas para todos os grupos até a semana 48 e daí em diante (até a semana 156) se necessário (espessura da fóvea fosse ≥ 250 µm). Elman et al. 2010, 2011 : intervalos de 4 semanas até a semana 52 e a cada mês desse ponto até a semana 104. Elman et al. 2012 : intervalos de 4 semanas até a semana 52 e a cada mês desse ponto até a semana 156. Os pacientes receberiam 4 injeções mensais a partir do basal e daí a diante, apenas se houvesse falha (espessura da fóvea fosse ≥ 250 µm)
Korobelnik et al. 2014 80 (VISTA e VIVID)	ECR	AIV 2mg a cada 4 semanas vs. AIV 2mg a cada 8 semanas (após 5 doses mensais) vs. laser	Edema macular	Não especificado	TCO aplicada no início do estudo e após a cada 4 semanas até a semana 52.

Autor, ano	Desenho do estudo	Comparação	Condição	Equipamento de TCO	Situações de uso da TCO
Comyn et al. 2014 91 (LUCIDATE)	ECR RIV 0,5mg vs. laser	Edema macular	Spectralis TCO (Heidelberg	Engineering GmbH, Heidelberg, Germany)	envolvimento do centro da fóvea por TCO aplicado a cada 4 semanas até a semana 48. aplicado nas semanas 0, 4 e 8 e depois, resultado de espessura da mácula
Nepomuceno et al. 2013 188	ECR	BIV 1,5 mg vs. RIV 0,5 mg	Edema macular	(SpectralisEyetrackerTomographer, HRA- TCO; Heidelberg Engineering)	Definição de envolvimento do centro da fóvea por TCO: > 300 µm Retratamento: foi feito mensalmente se a espessura central da macula, pelo TCO, fosse > 275 µm. TCO aplicada no início do estudo e, após isso, a cada 4 semanas até a semana 48.
Do et al. 2013; Nguyen et al. 2010; Nguyen et al. 2009 189-191 (READ-2)	ECR	RIV 0,5mg vs. RIV + laser vs. laser	Edema macular	Time-domain TCO (modelo não especificado)	Definição de envolvimento do centro da fóvea por TCO: ≥ 250 µm TCO aplicada nos meses 1, 3 e 5. Do mês 6 até o 24 TCO foi aplicada a cada dois meses e se a espessura da macula fosse ≥ 250 µm, havia retratamento. Após a semana 24 até a 36, TCO foi aplicada mensalmente e se a espessura da macula fosse ≥ 250 µm, havia retratamento. No caso de Nguyen et al. 2009 : limite de seis meses. Nguyen et al. 2010 : 24 meses.
Massin et al. 2010 94 (RESOLVE)	ECR	RIV 0,3 mg vs. RIV 0,5 mg vs. sham	Edema macular	(TCO) (Stratus TCO; Carl ZeissMeditec, Jena, Germany).	Definição de envolvimento do centro da fóvea por TCO: ≥ 300 µm TCO foi aplicada no início do estudo e, daí em diante, mensalmente até o mês 12. Depois do mês 1, se os pacientes estivessem com espessura da mácula > 300 µm, a dose era dobrada, permanecendo assim por >45 dias e retornando a dose inicial.

Autor, ano	Desenho do estudo	Comparação	Condição	Equipamento de TCO	Situações de uso da TCO
Berger et al. 2015** 90 (RESPOND)	ECR RIV 0,5 mg Vs. RIV 0,5 + laser Vs. laser	Edema macular	Não	especificado	TCO foi aplicado no início do estudo e depois mensalmente até o mês 12.
Lang et al. 2013; Schmidt- Erfurth et al. 2014 150,151 (RESTORE) Mitchell et al. 2011 78 (RESTORE)	ECR (extensão) ECR	RIV 0,5 mg PRN e Laser PRN RIV 0,5 mg + laser sham vs. RIV 0,5 mg + laser Vs. injeçãosham + laser	Edema macular	Stratus [time-domain] TCO	Nesse estudo o critério de estabelecimento do regime PRN não considerou os resultados de espessura da mácula e sim a acuidade visual TCO foi aplicado mensalmente durante o estudo original (12 meses; Mitchell et al. 2011 ) e a fase de extensão (24 meses; Lang et al. 2013 e 36 meses; Schmidt-Erfurth et al. 2014 ).
Brown et al. 2013; Nguyen et al. 2012 79,88 (RISE e RIDE)	ECR (controlado por dois anos (2012) e um ano (2013)) RIV 0,5 0,3 mg	mg vs. RIV vs. sham	Edema macular	Time domain TCO (não especifica modelo)	Definição de envolvimento do centro da fóvea por TCO: ≥ 275 µm TCO aplicada nos meses 0, 1, 2, 3, 6 e em intervalos de seis meses, daí em diante, até o mês 36. 24 meses de estudo no caso de Nguyen et al. 2012
Soheilian et al. 2012;Soheilian at al. 2009 ; Soheilian et al. 2007 192-194	ECR	BIV 1,25mg vs. BIV 1,25 + TRI 2 mg vs. laser	Edema macular	Time-domain equipment (Zeiss, Dublin, CA)	TCO aplicada em intervalos de 6 meses a partir do início do estudo até 24 meses. 36 meses no estudo de 2009 e 12 meses no estudo de 2007.

*Estudos descritos logo abaixo; **Na ocasião da revisão de Virgili et al, 2014, somente foram inclusos estudos não finalizados com registro no Clinicaltrials , daí a inclusão deste estudo com data posterior, por ser completo; TCO: tomografia de coerência ótica; ECR: Estudo clínico randomizado; AIV: aflibercepte intravítreo;RIV: ranibizumabe intravítreo; BIV: bevacizumabe intravítreo; TRI: Triancinolona intravítreo.

E. Questão de pesquisa 5

Questão de Pesquisa 5: Qual a eficácia e segurança das terapias à laser, farmacológicas e cirúrgicas (individual, comparativo e associação)?

1) Estratégias de Busca

As questões de pesquisa 5-10 referiram-se ao tratamento da retinopatia diabética com laser, vitrectomia ou terapia farmacológica (corticosteroides e/ou Anti-VEGFs), especificado em relação à presença ou não de edema macular, a localização do edema (centro da fóvea ou não) e extensão do tratamento (fixo, pro re nata ou tratar e extender). Dessa forma, uma única estratégia sensível de busca, descrita abaixo, foi elaborada e os resultados do processo de avaliação da elegibilidade foram estratificados de acordo com a questão de pesquisa.

MEDLINE via pubmed:

(((((((((("Light Coagulation"[Mesh] OR coagulation, light OR coagulations, light OR light coagulation OR photocoagulation OR photocoagulations OR laser photocoagulation OR laser coagulation)) OR ("Bevacizumab"[Mesh] OR avastin OR intravitreal bevacizumab)) OR ("Ranibizumab"[Mesh] OR lucentis OR intravitreal ranibizumab)) OR ("aflibercept" [Supplementary Concept] OR eylea OR intravitreal aflibercept)) OR ("Fluocinolone Acetonide"[Mesh] OR Iluvien OR intravitreal fluocinolone acetonide)) OR ("Dexamethasone"[Mesh] OR ozurdex OR intravitreal dexamethasone)) OR ("Vitrectomy"[Mesh] OR vitrectomy))) AND ("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)) AND ("Treatment Outcome"[Mesh] OR efficacy OR effectiveness OR safety)

OR

(("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)) AND ((((fixed regimen OR fixed scheme OR fixed)) OR (PRN OR pro re nata OR pro re nata regimen OR PRN regimen OR as needed OR PRN scheme OR pro re nata scheme)) OR (Treat and extend regimen OR treat-and-extend regimen OR treat and extend scheme OR treat-and-extend scheme OR treat and extend OR treat-and-extend))

Total: 2.328 referências

Data do acesso: 29/12/2016

EMBASE

'diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy' AND ('treatment outcome'/exp OR 'treatment outcome' OR 'safety'/exp OR safety OR 'efficacy'/exp OR efficacy OR effectiveness) AND ('bevacizumab'/exp OR 'bevacizumab' OR 'avastin'/exp OR 'avastin' OR 'intravitreal bevacizumabe' OR 'ranibizumab'/exp OR 'ranibizumab' OR 'lucentis'/exp OR 'lucentis' OR 'intravitreal ranibizumab' OR 'aflibercept'/exp OR 'aflibercept' OR 'eylea'/exp OR 'eylea' OR 'intravitreal aflibercept' OR 'dexamethasone'/exp OR 'dexamethasone' OR 'ozurdex'/exp OR 'ozurdex' OR 'intravitreal dexamethasone' OR 'fluocinolone acetonide'/exp OR 'fluocinolone acetonide' OR 'iluvien'/exp OR 'iluvien' OR 'intravitreal fluocinolone acetonide' OR 'laser coagulation'/exp OR 'laser coagulation' OR 'laser photocoagulation'/exp OR 'laser photocoagulation' OR 'vitrectomy'/exp OR 'vitrectomy' OR 'pars plana vitrectomy'/exp OR 'pars plana vitrectomy') AND [embase]/lim

OR

'diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy' AND ('fixed regimen' OR 'fixed scheme' OR 'fixed' OR 'prn'/exp OR 'prn' OR 'pro re nata' OR 'pro re nata regimen' OR 'prn regimen' OR 'as needed' OR 'prn scheme' OR 'pro re nata scheme' OR 'treat and extend regimen' OR 'treat-and-extend regimen' OR 'treat and extend scheme' OR 'treat-and-extend scheme' OR 'treat and extend' OR 'treatand-extend') AND [embase]/lim

Total: 2.394 referências

Data de acesso: 29/12/2016

A busca das evidências na base MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 4.722 referências (2.328 no MEDLINE e 2.394 no Embase). Destas, 753 foram excluídas por estarem duplicadas. Três mil novecentos e sessenta e nove referências foram triadas por

meio da leitura de título e resumos, das quais 214 referências, correspondentes às 7 questões de pesquisa, tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade.

2) Seleção das evidências

Trinta e duas potenciais referências tiveram sua elegibilidade confirmada para a questão 5 por meio da leitura do texto completo. Destas, 9 foram excluídas, sendo 4 por considerarem apenas pacientes com edema macular, 1 por considerar técnica cirúrgica (cirurgia de catarata), não compreendida no escopo dessa questão e 4 por se tratar de revisões sistemáticas antigas, já contempladas nas duas revisões incluídas. Vinte e três estudos foram considerados elegíveis, sendo 2 revisões sistemáticas com meta-análise 101,102 , 1 revisão sistemática sem meta-análise 195 , 15 estudos contidos na revisão sistemática sem meta-análise e 5 ECRs, com mais de 100 participantes não contemplados nas revisões sistemáticas ou ECRs que compreendiam comparações pouco frequentes nas revisões sistemáticas 111,113,196-198 .

3) Descrição dos estudos e seus resultados

As características dos estudos incluídos encontram-se na Tabela 30 . As características basais estão demonstradas na Tabela 31 . As tabelas de 32 a 39 exibem os principais desfechos para os estudos incluídos, de acordo com as comparações entre as diferentes terapias (laser, cirurgia e farmacológica).

Tabela 30 Características dos estudos incluídos para a resposta à questão 5 do PCDT de Retinopatia Diabética em Adultos

Autor, ano	Desenho de estudo	Objetivo	População	Intervenção	Controle	Risco de viés
Revisão-sistemática com meta-análise	Revisão-sistemática com meta-análise	Revisão-sistemática com meta-análise	Revisão-sistemática com meta-análise	Revisão-sistemática com meta-análise	Revisão-sistemática com meta-análise	Revisão-sistemática com meta-análise
Simunovic et al. 2015 102	Revisão sistemática com meta-análise Avaliar a eficácia e segurança dos agentes anti-VEGF x VPP e FPR na RD	22 ECR, com 1397 olhos randomizados	Anti-VEGF + VPP Anti-VEGF + FPR	VPP FPR	Baixo
Martinez- zapata et al. 2014 101	Revisão sistemática com meta-análise	Avaliar a eficácia e segurança dos agentes anti-VEGF x VPP e FPR na RD	18 ECR (16 incluídos nas meta-análises), com 1005 participantes	Anti-VEGF + VPP Anti-VEGF com ou sem FPR	VPP FPR	Baixo
Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados
Beaulieu et al. 2016 113 (DRCR.net)	ECR	Avaliar desfechos centrados nos pacientes em indivíduos com RDP	305 adultos (216 olhos) com RDP e diabetes mellitus tipo 1 ou 2.	Ranibizumabe 0,5- mg/0,05mL	FPR	Baixo
Gross et al. 2015 111 (DRCR.net)	ECR	Avaliar a não inferioridade (limite de -5 letras na acuidade visual) do RIV em relação a FPR em pacientes com RDP	305 participantes (394 olhos) com RDP e diabetes mellitus tipo 1 ou 2	Ranibizumabe 0,5- mg/0,05mL	FPR	Baixo
Bhavsar et al. 2013 197 (DRCR.net)	ECR	Avaliar a eficácia e a segurança do RIV x salina em pacientes com RDP	261 participantes com RDP e diabetes mellitus tipos 1 e 2	Ranibizumabe 0,5- mg/0,05mL	Salina	Baixo
Avitabile et al. 2011 197	ECR	Resultados anatômicos e visuais da vitrectomiapars plana vs. FPR de pacientes com RDP.	180 pacientes (180 olhos), adultos, com RDP e diabetes mellitus tipo 1 ou 2	VPP + fotocoagulação	FPR	Baixo
Faghihi et al. 2008 199	ECR	Avaliar a segurança e a eficácia da triancinolona acetonida em pacientes com hemorragia vítrea pós-vitrectomia	72 pacientes (72 olhos), adultos, com diabetes mellitus tipos 1 e 2 e hemorragia vítrea	Triancinolona acetonida, 4 mg (0,1 cc) + VPP	VPP	Alto (Randomização e sigilo de alocação)

Autor, ano Desenho de estudo	Objetivo	População	Intervenção	Controle	Risco de viés
Revisão-sistemática sem meta-análise	Revisão-sistemática sem meta-análise	Revisão-sistemática sem meta-análise	Revisão-sistemática sem meta-análise	Revisão-sistemática sem meta-análise	Revisão-sistemática sem meta-análise
Revisão sistemática	Avaliar a segurança e a eficácia de laser e intervenções farmacológicas no tratamento de RDNP. 12 ECR, com 982 pacientes;	Diversos tipos de laser	Diversos tipos de laser	Baixo	Royle et al. 2015 195
Estudos contidos em Royle et al. 2015 194	Estudos contidos em Royle et al. 2015 194	Estudos contidos em Royle et al. 2015 194	Estudos contidos em Royle et al. 2015 194	Estudos contidos em Royle et al. 2015 194	Estudos contidos em Royle et al. 2015 194
Muquit et al. 2010 200 ECR	Avaliar a eficácia de terapias a laser em pacientes com RDP 40 olhos de 24 descartados da	pacientes (2 olhos análise, então 38)	Única sessão, FPR multiponto (20 ms), com matrizes multipontos de 5,5 e 4,4 (20 olhos)	Múltiplas sessões, FPR único ponto (100 ms), três sessões em 4 semanas.	Baixo
ECR	Avaliar os efeitos de curto prazo na espessura macular usando três tipos de laser.	30 olhos de 24 pacientes, maiores de 18 anos, com RDP recente e espessura macular <300 µm.	Fotocoagulaçãoretinal direcionada (FRD) (única sessão, múltiplos pontos, 20 ms)	1) FPR minimamente traumática (MT-FPR); 2) FPR de intensidade padrão (SI-FPR). Baixo	Muqit et al. 2013 201
ECR	Comparar o efeito terapêutico entre o laser PASCAL e o convencional	100 olhos de 50 pacientes adultos com RDP, sem antes ter utilizado FPR	Laser PASCAL (OptiMedica, Santa Clara, CA), única sessão, 30 ms, 2100-3900 queimaduras.	Laser convencional, três sessões (532-nm frequency-doubled Nd:YAG; Carl ZeissMeditec, Dublin, California) Alto (Randomização, de alocação mascaramento)	Muraly et al. 2011 202 sigilo e
ECR	Comparar a eficácia, a segurança e a conveniência do laser Pascal vs. o laser convencional verde GLX	60 pacientes com RDP sométrica bilateral ou RDNP grave.	Laser PASCAL 20-ms (OptiMedicaCorp, Santa Clara, CA) 950- 1100 pontos	laser GLX (verde) (532 nm) (Iridex Corp, Mountain View, CA) single-spot slit-lamp delivery PRP, 500-700 queimaduras Alto (Randomização, de alocação, mascaramento, desfecho incompleto)	Nagpal et al. 2010 203 sigilo
ECR	Comparar a eficácia e a segurança do laser Pascal vs. o laser convencional verde 60 pacientes com RDNP com laser PASCAL e Convencional) e EMD; e do RDP (B2 = 30 PASCAL e B1 = 30	(A2 = 30 tratados A1 = 30 com outros 60 pacientes tratados com laser com Convencional).	PASCAL (OptiMedica, Silicon Valley, CA, 20 ms, 200 μm, 1000 queimaduras)	Laser Convencional (700 queimaduras; 532 nmgreen-light diode- pumpedsolidstate - NovusSpectra, Lumenis, USA) Alto (Randomização, de alocação, mascaramento, desfecho incompleto relato seletivo)	Salman, 2011 204 sigilo

Autor, ano	Desenho de estudo	Objetivo	População	Intervenção	Controle	Risco de viés
ECR	Comparar a eficácia e o conforto do uso do laser 532-nm, frequency- doubledNd:YAG em exposição curta vs. exposição convencional	20 pacientes fazendo FPR pela primeira vez. 17 com RDP, 2 com OVCR e 1 com isquemia ocular.	FPR de exposição curta (0.02 seg ou 20 ms) e dispersão de alta energia	FPR convencional (100 ms ou 0.1 seg) PRP, poder sufuciente para produzir uma queimadura cinza- branca.	Alto (Randomização e sigilo de alocação)	Al-Hussainy et al. 2008 205
ECR	Comparar os efeitos de FPR de baixa energia (leve) vs. FPR convencional.	50 pacientes (65 olhos) com RDP de alto risco e maiores de 18 anos	FPR leve em áreas periféricas ou meso- periféricas não perfundidas	FPR convencional em áreas periféricas ou meso- periféricas não perfundidas	Baixo	Bandello et al. 2001 206
ECR	Comparar os efeitos do uso de FPR vs. não uso, incluindo o desenvolvimento de RDP.	69 pacientes com RD pré-proliferativa, > 18 anos, sem histórico de FPR. Apenas 36 participantes completaram os 36 meses de seguimento	FPR (sem descrição do laser)	Não FPR	Alto (Mascaramento e sigilo de alocação)	Sato et al. 2012 100
ECR	Comparar a eficácia e a segurança da FPR em 20 ms e em 100 ms	33 pacientes (66 olhos), sendo todos maiores de 18 anos, com RDP ou RDNP muito grave e diabetes mellitus tipo 2	FPR de único ponto e curta duração (20 ms) (Nd:YAG 532-nm Novus Varia, Lumenis, USA)	FPR convencional (100 ms) (Nd:YAG 532-nm Novus Varia, Lumenis, USA)	Alto (Mascaramento e sigilo de alocação)	Mirshahi et al. 2013 207
ECR	Investigar as alterações na espessura macular em pacientes com RD grave e comparar os resultados de eficácia da FPR semanal e a cada duas semanas	36 pacientes (72 olhos) com RD grave e diabetes mellitus tipo 2	PFR semanal (PRP scatter laser in four sessions. Krypton red laser (Nidek, Gamagori, Japan)	PFR a cada duas semanas (PRP scatter laser in four sessions. Krypton red laser (Nidek, Gamagori, Japan)	Alto (Randomização, sigilo de alocação, mascaramento, desfecho incompleto)	Shimura et al. 2003 208

Autor, ano	Desenho de estudo	Objetivo	População	Intervenção	Controle	Risco de viés
ECR	Avaliar os desfechos dependendo da sequência dos tratamentos aplicados (FPR + cirurgia de catarata vs. Cirurgia de catarata + FPR), em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, RD e catarata.	29 pacientes com diabetes mellitus tipo 2, além de RDNP grave ou RDP precoce e catarata, simétricos bilateralmente.	FPR e depois cirurgia de catarata (FPR primeiro) - Laser multicor (Coherent Inc., Palo Alto, CA) e uma lente de fundo quadrasférica. Os tratamentos utilizaram, principalmente, o laser amarelo, mas também o vermelho em caso de catarata.	Cirurgia de catarata e depois FPR (cirurgia primeiro) - Laser multicor (Coherent Inc., Palo Alto, CA) e uma lente de fundo quadrasférica. Os tratamentos utilizaram, principalmente, o laser amarelo, mas também o vermelho em caso de catarata.	Baixo	Suto et al. 2008 209
ECR	Comparar os resultados do laser infra- vermelho diodo com os do laser verde de argônio em pacientes dom RDP	25 pacientes (50 olhos) com diabetes mellitus tipo 2 e RDP bilateral	Laser diodo (810 nm, Microlase, Keeler Inc., UK)	Laser de Argônio (514 nm, Novus 2000, Coherent)	Alto (Mascaramento e sigilo de alocação)	Tewari et al. 2000 196
ECR	Verificar a efetividade da injeção subtenoniana de Triancinolona acetonida	41 pacientes (82 olhos) com RDNP grave ou RDP	TRI subtenoniana, 20mg/0,5mL + FPR	FPR	Alto (Sigilo de alocação)	Unoki et al. 2009 118
ECR	Verificar a eficácia da TRI + FPR vs. BIV + FPR vs. FPR sozinha	76 pacientes (91 olhos) com RDNP grave ou RDP de alto risco, com ou sem edema macular	TRI 4m/0,1 mL+ FPR BIV1,25mg/0,05 mL + FPR	FPR	Alto (Randomização, sigilo de alocação e mascaramento)	Cho et al. 2010 116
ECR	Verificar a eficácia da combinação TRI + FPR	10 pacientes (20 olhos) com RDNP grave ou RDP sem alto risco e diabetes mellitus tipo 2	TRI 20 mg/0,5 mL	FPR	Alto (Randomização, sigilo de alocação e mascaramento)	Shimura et al. 2006 117

ECR: Ensaio Clínico Randomizado; Anti-VEGF: Agente anti-fator de crescimento do endotélio vascular; FPR: Fotocoagulaçãopan-retinal; VPP: vitrectomia via pars plana; RD: retinopatia diabética; RDP: Retinopatia diabética proliferativa; RDNP: Retinopatia diabética não proliferativa; RIV: ranibizumabe intravítreo; BIV: bevacizumabe intravítreo; TRI: triancinolonaacetonida; EMD: edema macular diabético; EMCS: edema macular clinicamente significante; OVCR: oclusão da veia central da retina.

Tabela 31 Principais características basais dos ensaios clínicos randomizados incluídos para resposta da questão 5 do PCDT de Retinopatia Diabética em adultos

Autor, ano	N intervenção	N controle	Idade intervenção média (DP)	Idade controle média (DP)	%sexo masc. Intervenção	%sex masc. controle	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (escore de letra), Logmar	Espessura central da retina (µm)	Seguimento (meses, DP)
Beaulieu et al. 2016 113 (DRCR.net)	102 participantes 114	participantes Mediana	de 44 anos	de 44 anos	56%	56%	8,50	NR	NR	24
Gross et al. 2015 111 191 olhos (89 participantes com dois olhos envolvidos)	203 olhos (89 participantes com dois olhos envolvidos)	Mediana (44-59)	de 52 anos	Mediana de 51 (44-59) anos	57	55	Mediana (IQR): RIV: 8,6 (7,5-10,4); FPR: 8,9 (7,5-10,4)	Média (DP): RIV: 75,0 (12,8); Snellen aprox. 20/32 FPR: 75,2 (12,5); Snellen aprox. 20/32	Média (DP): RIV: 262 (109); FPR: 249 (86).	24
Bhavsar et al. 2013 197 (DRCR.net) 125	participantes 136 Participantes	60	(12)	57 (12)	48	49	RIV: 7,8 (1,6); salina: 8,3 (1,7)	RIV: 34 (29); Snellen eq. 20/200; Salina: 32 (29); Snellen eq. 20/250	NR	12
Avitabile et al. 2011 198 90 participantes/ olhos	91 participantes /olhos		54,2 (21-79)	54,2 (21-79)	97 (54%)	97 (54%)	NR	Logmar Média (DP):VPP: 1,13 (0,67); VPP (DRT): 1,17 (0,63) VPP (NDRT): 1,04 (0,78), p=0,42 FPR: 1,14 (0,66); FPR (DRT): 1,20 (0,67); FPR (NDRT): 1,01 (0,63), p=0,21	NR	12
Faghihi et al. 2008 199	38 pacientes/olhos 34	pacientes/olhos 55,2	(9,1)	54,5 (10,9)	37%	32%	NR	TRI + VPP: 2,4 (0,29); VPP: 2,4 (0,24);	NR	6

Autor, ano	N intervenção	N controle	Idade intervenção média (DP)	Idade controle média (DP)	%sexo masc. Intervenção	%sex masc. controle	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (escore de letra), Logmar	Espessura central da retina (µm)	Seguimento (meses, DP)
Estudos incluídos na revisão sistemática sem meta-análise de Royle et al. 2015 194	Estudos incluídos na revisão sistemática sem meta-análise de Royle et al. 2015 194	Estudos incluídos na revisão sistemática sem meta-análise de Royle et al. 2015 194	Estudos incluídos na revisão sistemática sem meta-análise de Royle et al. 2015 194	Estudos incluídos na revisão sistemática sem meta-análise de Royle et al. 2015 194	Estudos incluídos na revisão sistemática sem meta-análise de Royle et al. 2015 194	Estudos incluídos na revisão sistemática sem meta-análise de Royle et al. 2015 194	Estudos incluídos na revisão sistemática sem meta-análise de Royle et al. 2015 194	Estudos incluídos na revisão sistemática sem meta-análise de Royle et al. 2015 194	Estudos incluídos na revisão sistemática sem meta-análise de Royle et al. 2015 194	Estudos incluídos na revisão sistemática sem meta-análise de Royle et al. 2015 194
Muquit et al. 2010 200	20 olhos	20 olhos	46 (29-60)	44 (29-60)	68	63	SS-PRP: 8,2 (1,2); MS-PRP: 7,6 (1,5). p=0,17	SS-PRP: 77 letras (9,9); MS-PRP: 79 (7,9), p=0,57	SS-PRP: 240; MS-PRP: 242, p=NR	3-5
Muqit et al. 2013 201	10 olhos	20 olhos (10 para cada comparador)	45 (11,2)	MT-FPR: 47 (15,9); SI-FPR: 42 (8,8)	80	MT-FPR: 60; SI-FPR: 80.	FRD: 8,6 (1,2); MT-FPR: 8,4 (1,1); SI-FPR: 8,6 (1,5).	NR	FRD : 264 (29,2); MT-FPR: 255 (35,5); SI-FPR: 267 (23,7)	3
Muraly et al. 2011 202	50 olhos	50 olhos	Homens: 58,24 (32-68); Mulheres: 55,75 (33-70).	Homens: 58,24 (32-68); Mulheres: 55,75 (33-70).	68 (n=34)	68 (n=34)	NR	NR	NR	6
Nagpal et al. 2010 203	60 olhos	60 olhos	52 (45-61)	52 (45-61)	34 (56,7%)	34 (56,7%)	NR	Pascal: 6/10,8 GLX: 6/10,3	NR	6
Salman, 2011 204	60 olhos	60 olhos	48,9 (9,3)	48,9 (9,3)	72 (60%)	72 (60%)	NR	A1: 0,30 (0,24) Snellen: 6/12 A2: 0,30 (0,24) Snellen: 6/12 B1: 0,31 (0,23) Snellen: 6/12 B2: 0,6 (0,61)	NR	Média 9-10,8 semanas
Al-Hussainy et al. 2008 205	20 olhos	20 olhos	62 (26-76)	62 (26-76)	NR	NR	NR	NR	NR	6-45

Autor, ano	N intervenção	N controle	Idade intervenção média (DP)	Idade controle média (DP)	%sexo masc. Intervenção	%sex masc. controle	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (escore de letra), Logmar	Espessura central da retina (µm)	Seguimento (meses, DP)
al. 26 participantes	24 participantes	48 (11)	57 (13)	61	62	NR	MAVC: Leve: 0,12 (0,13) Conv.: 0,14 (0,15), p=0,320	NR	Leve: 22,4 (9,7) Conv.: 21,6 (9,3)	Bandello et 2001 206
Sato et al. 2012 100 32	participantes 37 participantes	60,8 (8,1)	59,3 (10,9)	69		81	FPR: 7,5 (1,7); Sem FPR : 7,7 (1,5), p=0,64	FPR: 0,03 (0,22); Sem FPR: 0,02 (0,12), p=0,75	NR	FPR: 6-60 média 34,3 (18); Sem FPR: 6-58, média 30,1 (16,3).
Mirshahi et al. 2013 207	33 olhos 33 olhos	58,9	(7,8)	52			8,23 (1,18)	100 ms: 0,40 90,24); 20 ms: 0,37 (0,27), p=0,718	100 ms: 255 (33,7); 20 ms: 266 (33,8), p=0,334	6
Shimura et al. 2003 208 36 olhos	36 olhos		55,6 (7,8)	21	(58%)		8,72 (1,35)	Semanal: 191 (9,9); 2 semanas : 191 (10,7), p=0,814	NR	4
Suto et al. 2008 209 29 olhos	29 olhos		66 (7,5)	9/29	(31%)		7,4 (1,0)	NR	NR	3
Tewari et al. 2000 196	25 olhos	25 olhos	56,25 (8,2)	NR		NR	NR	Diodo: 3,22 (2,05) Argônio: 4,16 (2,77)	NR	6
Unoki et al. 2009 118	41 olhos	41 olhos	60,1 (11,5)		56		8,2 (2,1)	TRI: 0,14 (0,33); Controle: 0,13 (0,33); p=0,90	TRI: 290,2 (135,7); Controle: 269,0 (114,9), p=0,45	6

Autor, ano	N intervenção	N controle	Idade intervenção média (DP)	Idade controle média (DP)	%sexo masc. Intervenção	%sex masc. controle	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (escore de letra), Logmar	Espessura central da retina (µm)	Seguimento (meses, DP)
Cho et al. 2010* 116	TRI+FPR : 30 (14 sem edema) BIV+FPR : 31 (15 sem edema)	30 (16 sem edema)	TRI+FPR : 52,0 (13,2); BIV+FPR : 50,5 (10,1)	50,9 (19,3)	TRI+FPR : NR; BIV+FPR: 28,57	33,33	TRI+FPR :7, 12 (0,13); BIV+FPR : 7,21 (0,23); FPR : 7,18 (0,09)	TRI+FPR : 0,20 (0,15); BIV+FPR : 0,22 (0,28); FPR : 0,19 (0,21)	TRI+FPR : 207,20 (30,77); BIV+FPR : 205,15 (25,30) FPR : 209,75 (38,85)	3
Shimura et al. 2006 117	10 olhos	10 olhos	63 (8,19)		50		7,34 (0,76)	TRI+FPR : 0,02 (0,042) FPR: 0,07 (0,079)	TRI+FPR : 204,4 (21,9) FPR : 234,4 (40,2)	6

DRT: descolamento retinaltracional; NRDT: Ausência de DRT; *resultados descritos apenas para pacientes sem EMCS (edema macular clinicamente significante); DP: desvio padrão; IQR: intervalo inter-quartil; HbA1c: hemoglobina glicada; Masc.: masculino; Conv.: convencional; NR: Não relatado;NA: Não se aplica; RIV: ranibizumabe intravítreo; BIV: bevacizumabe intravítreo; TRI: triancinolona acetonida;FPR: Fotocoagulaçãopanretinal;SS-PRP:Fotocoagulaçãopan-retinal em única sessão; MS-PRP: fotocoagulaçãopan-retinal em Múltiplas sessões; MAVC: melhor acuidade visual ajustada.

1. Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação entre os diversos ANTI-VEGF versus FOTOCOAGULAÇÃO PAN-RETINAL (FPR)

Tabela 32 Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação anti-VEGF x fotocoagulação pan-retinal

Autor, ano	Grupo	Acuidade visual, média (DP)	Espessura macular	Hemorragia vítrea ou pré-retinal	NEI VFQ-25	UAB-LLQ	WPAIQ
Simunovic et al. 2015 102	RIV + FPR vs. FPR	DM = 0,1 Logmar (95% IC, 0,04-0,16), p<0,002; I2=0% (favorece RIV + FPR)	DM = 36,86 µm (IC 95%, 7,85-65,86), p=0,01; I2 = NR (favorece RIV + FPR)	NA	NA	NA	NA

Autor, ano	Grupo	Acuidade visual, média (DP)	Espessura macular	Hemorragia vítrea ou pré-retinal	NEI VFQ-25	UAB-LLQ	WPAIQ
Martinez- zapata et al. 2014 101 Pegaptanibe FPR	vs. DM : -0,06 Logmar (IC95%, -0,22; NS	0,10); NA	RR : 0,20 (IC95%, 0,01; 3,70); NS	NA	NA		NA
BIV vs.	FPR	DM: -0,01 Logmar (IC95%, -0,11; 0,09); NS	NA	RR : 0,11 (95%IC, 0,01; 1,92); NS	NA	NA	NA
	RIV vs. FPR	DM : -0,10 Logmar (IC95%, -0,16; -0,03); p=0,026 (favorece RIV); I2=2%	NA	RR : 0,38 (IC95%, 0,18; 0,81); p=0,0013 (favorece RIV)	NA	NA	NA
	Anti-VEGF vs. FPR	DM : -0,07 Logmar (IC95% -0,12; -0,02), p=0,0045 (favorece anti-VEGF); I2=0%	NA	RR : 0,32 (IC95%, 0,16; 0,65), p=0,0017 (favorece Anti-VEGF); I2=0%			NA
Beaulieu et al. 2016 113 (DRCR.net)	RIV vs. FPR Diferença RIV (IC95%, Diferença RIV (IC95%,	x FPR em 1 ano: 8,7 +5,3; 12,1); p= 0,001 x FPR em 2 anos: +3,9 -0,0;7,9); p=0,05 Diferença RIV x FPR AUCem2 anos (em relação a basal): +6,2 (IC95%, 3,9; 8,4) p<0,001 RR 20/40 único olho: 1,1 (95%IC: 1,0; 1,2)P=0,005.RR 20/40 binocular: 1,1 (95%IC: 1,0; 1,3) P=0,020.	NR	NR	Diferença RIV x FPR 1 ano: (+4,0, 95% IC: -0,2, 8,3); P=0,06; Diferença RIV x FPR 2 anos: +2,9 (95%IC, -1,5; +7,2); P=0,20; Diferença RIV x FPR AUC em 2 anos (em relação basal): +3,1 (95%IC, +0,0; +6,2; P=0,050.	Diferença RIV x FPR 1 ano: +1,8 (95%IC: - 3,5; +7,1); P=0,51); Diferença RIV x FPR 2 anos: +2,3 (95%IC: -2,9; +7,5, P=0,37); Diferença RIV x FPR em 2 anos AUC (em relação a basal) : +1,2 (95%IC, -2,5; +4,9) P=0,53).	Escore de perda de produtividade no trabalho, RIV x FPR em 1 ano: -15,6% (99%IC: -29,8%; -1,3%), P=0,005; Escore de perda de produtividade no trabalho, RIV x FPR em 2 anos: -2,9% (99%IC: -15,2%; +9,5%) P=0,54; Escore de perda de produtividade no trabalho, RIV x FPR em 2 anos

Autor, ano	Grupo	Acuidade visual, média (DP)	Espessura macular	Hemorragia vítrea ou pré-retinal	NEI VFQ-25	UAB-LLQ	WPAIQ
							(AUC): -10,3% (95%IC: - 16,6%; -4,0%) P=0,002
	RIV (160 olhos)	Em2 anos : 78,7 (16,3); Δ 2 anos-basal : 2.8 (IC95%: 0,4; 5,2) AUC (IC95%) 2 anos : 4,5 (3,4; 5,5)	Média (IC95%) em 2 anos: 210 (201; 218); Δ 2 anos-basal: -47 (-61; -33)	52 (27%)	NA	NA	NA
Gross et al. 2015 111 (DRCR.net)	FPR (168 olhos)	Em2 anos: 76,2 (14,1); Δ 2 anos-basal: 0.2 (IC95%: -1,9; 2,3) AUC (IC95%) 2 anos : -0,3 (-1,5; 1,0)	Média (IC95%) em 2 anos: 243 (231; 255); Δ 2 anos-basal : -3 (-15; 9)	69 (34)	NA	NA	NA
	RIV - FPR ajustada (ITT)	Δ 2 anos : +2,2 (IC95%-0,5; 5,0); p=0,11 AUC (IC95%): +4,2 (3,0 to 5,4), p<0,001	Δ 2 anos: -45 (-57; -33), p<0,001	-7 (-15; 1), p=0,09	NA	NA	NA

RIV: Ranibizumabe intravítreo; DM: diferença de média; FPR: fotocoagulaçãopan-retinal (laser); NS: não significante; AUC: Área sob a curva; ITT: intention-to-treat; NEI VFQ-25: NationalEyeInstitute Visual Function Questionnaire-25; UAB-LLQ: Universityof Alabama LowLuminanceQuestionnaire; WPAIQ: Work Productivity andActivityImpairmentQuestionnaire; I2: estatística I2 para a avaliação da heterogeneidade dos estudos incluídos nas meta-análises.

2. Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação entre os diversos ANTI-VEGF versus VITRECTOMIA VIA PARS PLANA (VPP)

Tabela 33 Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação anti-VEGF versus vitrectomia via pars plana

Simunovic et al. 2015 102	BIV + VPP vs. VPP	DM : -26,05 min (95% IC, -33,34; -18,77), p<0,001); I2 =50% (favorece BIV + VPP)	OR: 0,35 (95%IC, 0,16-0,79), p=0,01; I2 = 2% (Favorece BIV + VPP)	OR: 0,06 (IC95%, 0,01-0,30), p=0,0007; I2 =NR (Favorece BIV + VPP)	MD : -2,87 (95%IC, -5,42; -0,33), p=0,03; I2 = NR (favorece BIV + VPP)	OR: 0,34 (IC95% 0,18-0,67), p=0,002; I2 = 0% (Favorece BIV + VPP)	NA	NA	NA
Martinez- zapata et al. 2014 101	BIV + VPP vs. VPP	NA	NA	RR: 0,30 (IC95%, 0,18; 0,52); p<0,001; I2 =47%(favorece BIV + VPP)	NA	NA	RR: 0,49 (IC95%, 0,08; 3,14); NS; I2 =0%	RR: 1,62 (IC95%, 1,20; 2,17) (favorece VPP); I2 =73%	DM: -0,24 (IC95%, -0,50; 0,01) NS; I2 =67%

BIV: bevacizumabe intravítreo; VPP: vitrectomia via pars plana; DM: diferença de média; NR: não relatado; OR: Oddsratio ou razão de chances; RR: risco relativo; NA: não se aplica; I2: estatística I2 para a avaliação da heterogeneidade dos estudos incluídos nas meta-análises.

3. Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação entre RANIBIZUMABE INTRAVÍTREO versus SALINA

Tabela 34 Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação anti-VEGF x salina

Autor, ano	Grupo	Acuidade visual, média (DP), escore de letras	Valor p (RIV x Salina)
Bhavsar et al. 2013 (DRCR.net) 197	IVR	4 semanas: 45 (30), Snellen eq. 20/125 8 semanas : 51 (30), Snellen eq: 20/100; 12 semanas : 57 (27), Snellen eq. 20/80	0,67 (4 semanas) 0,14 (8 semanas) 0,04 (12 semanas)
Bhavsar et al. 2013 (DRCR.net) 197	Salina	4 semanas : 42 (31), Snellen eq. 20/160; 8 semanas : 47 (31), Snellen eq. 20/125; 12 semanas : 49 (29), Snellen eq. 20/100

IVR: ranibizumabe intravítreo; DP: desvio padrão.

4. Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação entre TRIANCINOLONA ACETONIDA INTRAVÍTREO (TRI) associada à FOTOCOAGULAÇÃO PAN-RETINAL versus FOTOCOAGULAÇÃO PAN-RETINAL (FPR)

Tabela 35 Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação TRI + FPR versus FPR

Autor, ano	Grupo	Acuidade visual, média (DP), Logmar	Espessura macular, µm(DP)
Unoki et al. 2009 118	TRI+FPR	Δ 6 meses - basal: +0,072 (0,028); p=0,04 em relação ao controle. Sem EMCS: +0,04 (0,13); ComEMCS: +0,12 (0,22) Δ 6 meses - basal: -0,010 (0,029); SemEMCS : -0,020 (0,12)	Δ 6 meses - basal: -9,7 (85,6) Sem EMCS: +9,7 (85,6) ComEMCS: -42,7 (132,4) Δ 6 meses - basal: +32,8 (82,8); Sem EMCS: +34,9 (56,5) Com EMCS: +29,5 (114,4)
Shimura et al. 2006 117	TRI+FPR (24 sem.)	0,085 (0,106) p=0,0063 em relação ao controle	235,3 (38,6), p=0,0063 em relação ao controle
Shimura et al. 2006 117	FPR (24 sem.)	0,24 (0,133)	312 (68,2)

TRI: triancinolona acetonida; FPR: fotocoagulaçãopan-retinal; DP: desvio padrão; EMCS: Edema macular clinicamente significante.

5. Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação entre TRIANCINOLONA ACETONIDA INTRAVÍTREO (TRI) associada à VITRECTOMIA VIA PARS PLANA versus VITRECTOMIA VIA PARS PLANA (VPP)

Tabela 36 Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação TRI + VPP versus VPP

Autor, ano	Grupo	Acuidade visual, média (DP), Logmar
Faghihi et al. 2008 199	TRI+VPP (6 meses)	Em6 meses: 0,63 (0,23) Δ (6 me. - basal) TRI + VPP: 1,77 (0,38); Em6 meses: 0,87 (0,24) Δ (6 me. - basal) VPP : 1,56 (0,29);
Faghihi et al. 2008 199	TRI+VPP vs. VPP (6 meses)	Sem informação de valores: Em6 meses: p<0,001 (em seis meses) Δ (6 me.-basal) TRI+ VPP vs. VPP p= 0,012

TRI: triancinolonaacetonida; VPP: vitrectomiapars plana; Δ: diferença.

6. Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação entre TRIANCINOLONA ACETONIDA INTRAVÍTREO (TRI) associada à FOTOCOAGULAÇÃO PAN-RETINAL (FPR) versus BEVACIZUMABE INTRAVÍTREO (BIV) associado à FOTOCOAGULAÇÃO PAN-RETINAL versusFOTOCOAGULAÇÃO PAN-RETINAL (controle)

Tabela 37 Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação TRI+FPR vs. BIV+FPR vs. FPR

Autor, ano	Grupo	Acuidade visual, média (DP), Logmar	Espessura macular, µm(DP)
	TRI+FPR	Δ 3meses - basal: NS (valor ausente)	Δ 3meses - basal: NS (valor ausente)
Cho et al. 2010* 116	BIV+FPR	Δ 3meses - basal: NS (valor ausente)	Δ 3meses - basal: NS (valor ausente)
	FPR	Piora significativa (p<0,05) (valor ausente)	Aumento de 209,75 (27,47) para 259,00 (58,28) p=0,011

Resultados apenas para pacientes sem EMCS (edema macular clinicamente significante; BIV: bevacizumabe intravítreo; TRI: triancinolonaacetonida; FPR: fotocoagulaçãopan-retinal; DP: desvio padrão; NS; não significante.

• 7. Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação entre VITRECTOMIA VIA PARS PLANA (VPP) versus FOTOCOAGULAÇÃO PAN-RETINAL (FPR)

Tabela 38 Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação VPP vs. FPR

Autor, ano	Grupo	Acuidade visual, média (DP), Logmar	Taxa de melhora, n (%)
Avitabile et al. 2011 198	VPP (12 meses)	1,04 (0,59), p=0,23 (vs. Basal); VPP (DRT): 1,14 (0,62); VPP (NDRT): 0,80 (0,41), p=0,004	30 (33%)
Avitabile et al. 2011 198	FPR (12 meses)	0,96 (0,47), p=0,01 (vs. basal); FPR (DRT): 1,01 (0,54); FPR (NDRT) : 0,85 (0,53), p=0,12	32 (35%)
Avitabile et al. 2011 198	VPP x FPR (12 meses)	p=0,33 (após 12 meses)	p=0,75(após 12 meses)

VPP: vitrectomiapars plana; FPR: fotocoagulaçãopan-retinal; DRT: Descolamento retinaltracional; NDRT: descolamento não DR; DP: desvio padrãp.

8.

Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação entre os DIFERENTES TIPOS DE TERAPIA A LASER

Tabela 39 Resultados de eficácia em estudos que avaliaram a comparação entre diferentes tipos de laser

Autor, Ano	Grupo	Acuidade visual (AV), média (DP)	Espessura do centro da retina (µm), média (DP) IC 95%	Valor p	%de regressão da RD	Valor p	Dor, Escala visual analógica (DP)	Valor p
Muquit et al. 2010 200	SS-PRP (4 meses) MS-PRP (4 meses) SS-PRP (12 meses)	+2 letras (9,3) +1 letra (18,9) +4 letras (6,0)	+2 (9,4) [-6,37; 2,68]* +22 (21,6) [-32,25; -10,75]* +2 (9,5) [-2,86; 6,33]*	0,4 <0,001 NR	NA NA NA NA	NA	NR	NR

Autor, Ano	Grupo	Acuidade visual (AV), média (DP)	Valor p	Espessura do centro da retina (µm), média (DP) IC 95%	Valor p	%de regressão da RD	Valor p	Dor, Escala visual analógica (DP)	Valor p
Muqit et al. 2013 201	FDR (4 semanas) MT-FPR (4 semanas) SI-FPR (4 semanas) ** FDR (12 semanas) MT-FPR (12 semanas) SI-FPR (12 semanas)	FDR vs. MT-FPR (12 semanas): 1,3 letras (11) [- 6,55; 9,15]; FDR vs. SI-FPR (12 semanas): 0,7 letras (8,4) [- 5,33; 6,73]; MT-FPR vs. SI-FPR (12 semanas): 0,6 letras (7,2) [- 4,53; 5,73].	0,717 0,799 0,797	Redução 10,3 (7,5) [4,97; 15,63] Redução 16,8 (9,9) [9,74; 23,86] Aumento 0,8 (14,3) [-9,41; 11] Redução 9,6 (10,8) [1,84; 17,36] Redução 17,1 (8,5) [11; 23,2] Aumento 5,9 (17,7) [-6,75; 18,55]	0,02 <0,001 0,86 0,021 <0,001	FDR: 70% de resposta positiva (60% regressão parcial; 10% regressão total e 30% sem alteração); MT-FPR: 70% de resposta positiva (50% regressão parcial; 20% regressão total e 20% sem alteração) ; SI-FPR: 90% de resposta positiva (70% regressão parcial; 20% regressão total e 10% sem alteração)	NR	1) FDR (12 semanas): 15,7 (23,7); 2) MT-FPR (12 semanas): 3,5 (7,8); 3) SI-FPR (12 semanas): 32,4 (24,2).	0,10 (1x2) 0,07 (2x3) 0,005 (1x3
Muraly et al. 2011 202	1) laser PASCAL 2) laser convencional	NR	NR	NR	NR	1º mês: Regressão NVE e NVD: 45 (90); 6º mês: Regressão NVE e NVD: 49 (98). 1º mês: Regressão NVE e NVD: 32 (64); 6º mês: Regressão NVE e NVD: 44 (88).	Mês 1: <0,001 (1x2) Mês 6: <0,001 (1x2)	NR	NR
Nagpal et al. 203	1) PASCAL	6/9,3 Snellen	0,508 1x2	NR	NR	NR	NR	0,33 (0-1)	0,007 1x2

2010 203

Autor, Ano	Grupo	Acuidade visual (AV), média (DP)	Valor p	Espessura do centro da retina (µm), média (DP) IC 95%	Valor p	%de regressão da RD	Valor p	Dor, Escala visual analógica (DP)	Valor p
	2) GLX	6/9,34 Snellen						4,6 (3-9)
Salman, 2011 204	1) Convencional 2) PASCAL	A1: 0,22 (0,24) Snellen: 6/9 B1: 0,30 (0,27) Snellen: 6/12 A2: 0,30 (0,24) Snellen: 6/12 B2: 0,53 (0,61) Snellen: 6/18	0,347 (pré vs. pós procedimento)	NR	NR	A1: 27/30 (90%) B1: 20/30 (66,7%) A2: 28/30 (93,3%) B2: 28/30 (93,3%)	NR A1xA2 <0,05 B1xB2	NR	NR
Al-Hussainy et al. 2008 205	1) Laser exposição curta 2) Laser convencional	NR	NR	NR	NR	Regressão de NVE ou NVD: 18/20 (90%)	NR	1,405 (0,951)	<0,001 1x2
Bandello et al. 2001 206	1) Laser leve 2) Laser convencional	MAVC: 0,18 (0,25) MAVC: 0,27 (0,30)	0,231 1x2	NR	NR	91% 97%	0,615 1x2	NR	NR

Autor, Ano	Grupo	Acuidade visual (AV), média (DP)	Valor p	Espessura do centro da retina (µm), média (DP) IC 95%	Valor p	%de regressão da RD	Valor p	Dor, Escala visual analógica (DP)	Valor p
Sato et al. 2012 100	1) FPR	Δ 36 meses vs. basal: 0,11 (0,27) 0,86 1x2 0,97 1x2		NR	NR	NR		NR	NR
	2) Sem FPR	Em36 meses: 0,12 (0,43) Δ 36 meses vs. basal: 0,11 (0,47) Redução ≥ 0,2: 9%	0,24 1x2
Mirshahi et al. 2013 207	1) Conv (100 ms)	0,44 (0,28)	0,144 1x2	1º semana: 293 (43); 1º mês: 308 (43); 4º mês: 306 (53); Δ basal vs. 1 sem.: 37,9 Δ basal vs. 1 mês: 53,0 Δ basal vs. 4 meses: 50,8 1º semana: 274 (52); 1º mês: 279 (53); 4º mês: 275 (57):	0,226 1x2 0,064 1x2 0,080 1x2	Medido como eficácia do tratamento: 89,7%	0,66 1x2	7,5 (1,14)	<0,001 1x2
	2) Curto (20 ms)	0,32 (0,22)		Δ basal vs. 1 sem.: 8,7; Δ basal vs. 1 mês: 13,0; Δ basal vs. 4 meses: 9,1.	0,008 1x2 0,001 1x2 0,007 1x2	Medido como eficácia do tratamento: 90,9%		1,75 (0,87)
Shimura et al. 2003 208	1) FPR semanal	Manutenção da AV: 89%;	NR	220 (8,5)	16 semanas vs. basal: 0,012 16 semanas vs. basal: 0,121

Autor, Ano	Grupo	Acuidade visual (AV), média (DP)	Valor p	Espessura do centro da retina (µm), média (DP) IC 95%	Valor p	%de regressão da RD	Valor p	Dor, Escala visual analógica (DP)	Valor p
	1) FPR 1º	MAVC20/40 ou melhor (%): 20 (69) RR: NR		NR	NR	NR	NR	NR	NR
Suto et al. 2008 209	2) Cirurgia 1º	MAVC20/40 ou melhor (%): 28 (96,6); RR de melhora de 20/40 ou mais (IC 95%): 5,83 (5,58-6,08)	0,012 1x2
	1) Laser Diodo	Após 6 semanas: 4,56 (2,56) após 6 meses: 3,62 (2,12)		NR	NR	16 (64%)		NR	NR
Tewari et al. 2000 196	2) Laser argônio	Após 6 semanas: 5,04 (3,03) após 6 meses: 4,76 (2,83)	NS 1x2φ			18 (7,2%)	NS 1x2φ

SS-PRP: single sessionpan-retinalphotocoagulation (única sessão); MS-PRP: Multi-sessionPan-retinalPhotocoagulation (Multiplas sessões); *Resultados apresentam intervalos de confiança que não compreendem a média fornecida; RDP: Retinopatia diabética proliferativa; FPR: FotocoagulaçãoPan-retinal; FRD: fotocoagulaçãoretinal direcionada; MT-FPR minimamente traumática; SI-FPR de intensidade padrão; ** Apenas houve diferença significativa em Espessura do centro da retina entre os tratamentos MT-FPR e SI-FPR em 4 semanas (p=0,012), para as demais comparações não houve diferença significativa; NVE: novos vasos em qualquer lugar; NVD: novos vasos no disco; NA: não se aplica; NR: Não relatado; IC 95%: intervalo de confiança 95%; DP: desvio padrão; RR: risco relativo; Valores p sem a indicação das comparações se referem ao valor final pós-seguimento vs. período basal do estudo; φ Reportada diferença não estatisticamente significante, porém sem o valor da estatística p.

9. RESULTADOS DE SEGURANÇA

A Tabela 40 exibe os principais resultados eventos adversos relatados nos estudos incluídos.

Tabela 40 Principais eventos adversos relatados nos estudos incluídos

	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano
	Martinez-Zapata et al. 2014 101	Martinez-Zapata et al. 2014 101	Gross et al. 2015	Gross et al. 2015	Gross et al. 2015	111 Avitabile et al.	111 Avitabile et al.	111 Avitabile et al.	2011 198 Faghihi et al. 2008	2011 198 Faghihi et al. 2008	2011 198 Faghihi et al. 2008	Bhavsar et al. 2013 197	Bhavsar et al. 2013 197	Cho et al. 2010* 116	Cho et al. 2010* 116	Cho et al. 2010* 116
Evento adverso	Anti-VEGF vs. FPR	BIV vs. VPP	RIV	FPR	Δ RIV - FPR	PPV (%)	FPR (%)	Valor p VPP x FPR (12 meses)	TRI + VPP	VPP	Valor p	RIV	Salina	TRI+FPR	BIV+FPR	FPR
Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares	Eventos adversos Oculares
Glaucoma Neovascular, n (%)	RR: 1,09 (IC95%, 0,07; 17,21); NS	RR: 2,33 (IC95%, 0,28; 19,17); NS	3 (2)	6 (3)	-1 (-4; 2), p=0,50	10	5,6	NR	NR	NR	NA	1 (<1)	1 (<1)	NR	NR	NA
Atrofia ótica, n (%)	NR	NR	NR	NR	NA	10	1,1	0,009	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
Síndrome fibrinóide, n (%)	NR	NR	NR	NR	NA	4,4	0	0,04	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
Hemorragia vitrea, n (%)	NR	NR	NR	NR	NA	20	15,6	NA	5 (13)	15 (45,5)	0,003	8 (6)	23 (17)	NR	NR	NR
Neovascularização da Iris, n (%)	NR	NR	2 (1)	2 (1)	0 (-2; 2), p=0,96	NR	NR	NA	NR	NR	NA	1 (<1)	4 (3)	NR	NR	NR

	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano
Evento adverso	Martinez-Zapata et al. 2014 101	Martinez-Zapata et al. 2014 101	Gross et al. 2015	Gross et al. 2015	Gross et al. 2015	111 Avitabile et al.	111 Avitabile et al.	111 Avitabile et al.	2011 198 Faghihi et al.	2011 198 Faghihi et al.	2011 198 Faghihi et al.	Bhavsar et al. 2013 197	Bhavsar et al. 2013 197	Cho et al. 2010* 116	Cho et al. 2010* 116	Cho et al. 2010* 116
Evento adverso	Anti-VEGF vs. FPR	BIV vs. VPP	RIV	FPR	Δ RIV - FPR	PPV (%)	FPR (%)	Valor p VPP x FPR (12 meses)	TRI + VPP	VPP	Valor p	RIV	Salina	TRI+FPR	BIV+FPR	FPR
Descolamento retina	RR: 0,99 (IC95%, 0,44; 2,25); NS	RR: 0,56 (IC95%, 0,11; 2,86); NS; I2=0%	12 (6)	21 (10)	-4 (-9; 1); p=0,08	NR	NR	NA	NR	NR	NA	10 (8)	11 (8)	NR	NR	NR
Descolamento tracional n, (%)	NR	NR	10 (5)	16 (8)	NR	5,6	5,6	NR	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
Regmatogênico (%)	NR	NR	1 (<1)	1 (<1)	NR	5,6	0	NR	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
Não específico (%)	NR	NR	3 (2)	4 (2)	NR	NR	NR	NA	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
Mudanças maculares, n (%)	NR	NR	NR	NR	NA	64,4	23,3	<0,001	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
Catarata, n (%)	RR: 0,32 (IC 95%, 0,01; 7,63); NS	RR: 0,68 (IC95%, 0,38; 1,23); NS; I2=0%	4 (2)	12 (6)	p=0,06	34,4	5,6	p=0,004	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
Aumento da pressão intraocular	RR: 0,75 (IC95%, 0,42; 1,36); NS; I2: 53%	RR: 0,31 (IC95%, 0,01; 7,47); NS	17 (9)	27 (13)	p=0,16	9	0	0,01	NR	NR	NA	16 (13)	19 (14)	1	0	0

Evento adverso	Martinez-Zapata 2014 101	Martinez-Zapata 2014 101	et al. Gross et al. 2015	et al. Gross et al. 2015	et al. Gross et al. 2015	111 Avitabile et al.	111 Avitabile et al.	111 Avitabile et al.	198 Faghihi et al.	198 Faghihi et al.	198 Faghihi et al.	Bhavsar et 2013 197	Bhavsar et 2013 197	Cho et al. 2010* 116	Cho et al. 2010* 116	Cho et al. 2010* 116
Evento adverso	Anti-VEGF vs. FPR	BIV vs. VPP	RIV	FPR	Δ RIV - FPR	PPV (%)	FPR (%)	Valor p VPP x FPR (12 meses)	TRI + VPP	VPP	Valor p	RIV	Salina	TRI+FPR	BIV+FPR	FPR
Endoftalmite, n (%)	RR: 0,36 (IC95%, 0,01; 8,82); NS	Não estimável	1 (0,5)	0	NA	NR	NR	NA	0	1 (2,9)	0,287	0	1 (<1)	NR	NR	NR
Inflamação ocular, n (%)	NR	NR	2 91)	9 (4)	0,02	NR	NR	NA	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos
AVC	RR: 3,26 (IC95%, 0,13; 79,34), NS	Não estimável	2 (2)	4 (4)	p=0,63	NR	NR	NA	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
IM não fatal, n (%)	NR	NR	3 (3)	2 (2)	p=0,89	NR	NR	NA	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
Morte por evento cardiovascular, n (%)	NR	NR	4 (4)	1 (<1)	p=0,22	NR	NR	NA	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
Morte, n (%)	NR	NR	6 (6)	4 (4)	p=0,70	NR	NR	NA	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
Hospitalização, n (%)	NR	NR	48 (47)	40 (75)	p=0,20	NR	NR	NA	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR
EA grave, n (%)	NR	NR	49 (48)	42 (37)	p=0,26	NR	NR	NA	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NR	NR

	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano	Autor, Ano
	Martinez-Zapata et al. 2014 101	Martinez-Zapata et al. 2014 101	Gross et al. 2015 111	Gross et al. 2015 111	Avitabile et	Avitabile et	al. 2011 198	al. 2011 198	Faghihi et al. 2008	Faghihi et al. 2008	Faghihi et al. 2008	Bhavsar et al. 2013 197	Bhavsar et al. 2013 197	Cho et al. 2010* 116	Cho et al. 2010* 116	Cho et al. 2010* 116
Evento adverso	Anti-VEGF vs. FPR	BIV vs. VPP	RIV	FPR	Δ RIV - FPR	PPV (%)	FPR (%)	Valor p VPP x FPR (12 meses)	TRI + VPP	VPP	Valor p	RIV	Salina	TRI+FPR	BIV+FPR	FPR
HAS,n (%)	RR: 0,47 (IC95%, 0,12; 1,76); NS	Não estimável	26 (25)	21 (18)	p=0,23	NR	NR	NR	NR	NR	NR	3 (2)	7 (5)	NR	NR	NR

Anti-VEGF: Anti-fator de crescimento do endotélio vascular; FPR: fotocoagulaçãopan-retinal; BIV: bevacizumabeintra-vítreo; RIV: ranibizumabe intravítreo; TRI: triancinolona acetonida; VPP: vitrectomia via pars plana; *resultados apenas para pacientes sem edema macular significante;RR: risco relativo; NS: Não significante; NA: não se aplica; NR: não reportado;I2: estatística I2 para a avaliação da heterogeneidade dos estudos incluídos nas meta-análises.

F. Questão de pesquisa 6

Questão de Pesquisa 6: Qual a eficácia do uso conjunto de terapia anti-VEGF e vitrectomia via pars plana posterior?

1) Estratégias de Busca

As questões de pesquisa 5-10 referiram-se ao tratamento da retinopatia diabética com laser, vitrectomia ou terapia farmacológica (corticosteroides e/ou Anti-VEGFs), especificado em relação à presença ou não de edema macular, a localização do edema (centro da fóvea ou não) e extensão do tratamento (fixo, pro re nata ou tratar e extender). Dessa forma, uma única estratégia sensível de busca, descrita abaixo, foi elaborada e os resultados do processo de avaliação da elegibilidade foram estratificados de acordo com a questão de pesquisa.

MEDLINE via pubmed:

(((((((((("Light Coagulation"[Mesh] OR coagulation, light OR coagulations, light OR light coagulation OR photocoagulation OR photocoagulations OR laser photocoagulation OR laser coagulation)) OR ("Bevacizumab"[Mesh] OR avastin OR intravitreal bevacizumab)) OR ("Ranibizumab"[Mesh] OR lucentis OR intravitreal ranibizumab)) OR ("aflibercept" [Supplementary Concept] OR eylea OR intravitreal aflibercept)) OR ("Fluocinolone Acetonide"[Mesh] OR Iluvien OR intravitreal fluocinolone acetonide)) OR ("Dexamethasone"[Mesh] OR ozurdex OR intravitreal dexamethasone)) OR ("Vitrectomy"[Mesh] OR vitrectomy))) AND ("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)) AND ("Treatment Outcome"[Mesh] OR efficacy OR effectiveness OR safety)

OR

(("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)) AND ((((fixed regimen OR fixed scheme OR fixed)) OR (PRN OR pro re nata OR pro re nata regimen OR PRN regimen OR as needed OR PRN scheme OR pro re nata scheme)) OR (Treat and extend regimen OR treat-and-extend regimen OR treat and extend scheme OR treat-and-extend scheme OR treat and extend OR treat-and-extend))

Total: 2.328 referências

Data do acesso: 29/12/2016

EMBASE

'diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy' AND ('treatment outcome'/exp OR 'treatment outcome' OR 'safety'/exp OR safety OR 'efficacy'/exp OR efficacy OR effectiveness) AND ('bevacizumab'/exp OR 'bevacizumab' OR 'avastin'/exp OR 'avastin' OR 'intravitreal bevacizumabe' OR 'ranibizumab'/exp OR 'ranibizumab' OR 'lucentis'/exp OR 'lucentis' OR 'intravitreal ranibizumab' OR 'aflibercept'/exp OR 'aflibercept' OR 'eylea'/exp OR 'eylea' OR 'intravitreal aflibercept' OR 'dexamethasone'/exp OR 'dexamethasone' OR 'ozurdex'/exp OR 'ozurdex' OR 'intravitreal dexamethasone' OR 'fluocinolone acetonide'/exp OR 'fluocinolone acetonide' OR 'iluvien'/exp OR 'iluvien' OR 'intravitreal fluocinolone acetonide' OR 'laser coagulation'/exp OR 'laser coagulation' OR 'laser photocoagulation'/exp OR 'laser photocoagulation' OR 'vitrectomy'/exp OR 'vitrectomy' OR 'pars plana vitrectomy'/exp OR 'pars plana vitrectomy') AND [embase]/lim

OR

'diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy' AND ('fixed regimen' OR 'fixed scheme' OR 'fixed' OR 'prn'/exp OR 'prn' OR 'pro re nata' OR 'pro re nata regimen' OR 'prn regimen' OR 'as needed' OR 'prn scheme' OR 'pro re nata scheme' OR 'treat and extend regimen' OR 'treat-and-extend regimen' OR 'treat and extend scheme' OR 'treat-and-extend scheme' OR 'treat and extend' OR 'treatand-extend') AND [embase]/lim

Total: 2.394 referências

Data de acesso: 29/12/2016

A busca das evidências na base MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 4.722 referências (2.328 no MEDLINE e 2.394 no Embase). Destas, 753 foram excluídas por estarem duplicadas. Três mil novecentos e sessenta e nove referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 214 referências, correspondentes às 7 questões de pesquisa, tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade.

2) Seleção das evidências

Seis potenciais referências tiveram sua elegibilidade confirmada para a questão 6 por meio da leitura do texto completo. Destas, 2 foram excluídas, sendo uma por se tratar de um ECR piloto e outra por não considerar a intervenção preconizada na pergunta 6 (AntiVEGF). Quatro estudos foram considerados elegíveis, sendo 3 revisões sistemáticas com meta-análise 101,102,210 e um ECR não presente no rol de estudos das revisões sistemáticas incluídas 211 .

3) Descrição dos estudos e seus resultados

As características dos estudos incluídos encontram-se na Tabela 41 . As características basais estão demonstradas na Tabela 42 . A Tabela 43 exibe os principais desfechos para os estudos incluídos. A Tabela 44 exibe os principais desfechos de segurança (eventos adversos) apresentados nos estudos incluídos.

Tabela 41 Características dos estudos incluídos para a resposta da questão 6

Autor, ano	Desenho de estudo	Objetivo	População	Intervenção	Controle	Risco de viés
Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise
Simunovic et al. 2015 102 Revisão sistemática com meta-análise	Avaliar a eficácia e segurança dos agentes anti-VEGF x VPP na RD	22 ECR, com 1397 olhos randomizados	Anti-VEGF + VPP	VPP	Baixo
Martinez-zapata Revisão sistemática com meta-análise	Avaliar a eficácia e segurança dos agentes anti-VEGF x VPP na RD	18 ECR (16 incluídos nas meta-análises), com 1005 participantes	Anti-VEGF + VPP	VPP		Baixo
Revisão sistemática com meta-análise	Avaliar a eficácia e segurança dos agentes anti-VEGF x VPP e FPR na RD	8 ECR, com 394 pacientes (414 olhos)	Anti-VEGF + VPP	VPP	Baixo	Zhan et al. 2013 210
Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado
Manabe et al. 2015 211 ECR	Avaliar a capacidade do BIV em associação com a VPP na redução da hemorragia vítrea	62 pacientes (66 olhos) com RDP, hemorragia vítrea e DRT	BIV 0,16 mg/0,05 mL+ VPP		Injeção "sham"* + VPP	Baixo

Anti-VEGF: agente anti-fator de crescimento do endotélio vascular; VPP: vitrectomia via pars plana; ECR: Ensaio Clínico Randomizado; RD: retinopatia diabética; RDP: Retinopatia Diabética Proliferativa; DRT: descolamento retinaltracional; *placebo de procedimentos médicos.

Tabela 42 Dados basais para o estudo primário incluído para a resposta à questão 6

Autor, ano	N intervenção	N controle	Idade intervenção, média (DP)	Idade controle, média (DP)	%sexo masc. Intervenção	%sex masc controle	HbA1c (%), média (DP)	Acuidade visual (escore de letra), Logmar	Espessura central da retina (µm)	Seguimento
Manabe et al. 2015 211	32 olhos	34 olhos	59,9 (11,8)	59,2 (12,9)	69	94	8,0 (1,7)	7,6 (2,0)	NR	1 mês

DP: Desvio padrão; NR: Não relatado; masc.: masculino; HbA1c: hemoglobina glicada.

Tabela 43 Principais desfechos para os estudos incluídos

Autor, ano	Grupo	Duração da cirurgia, min (DP) Número paradas intraoperatório,	Reoperação devidoaHV (%)	Sangramento intraoperatório (hemorragia intravítreo)	Aplicação endodiatermia, média (DP)	Hemorragia intravítreo precoce (pós- cirurgia), n (%)	Hemorragia intravítreo tardio (pós- cirurgia), n (%)	Perda ≥ 3 Linhas (ETDRS acuidade visual)	Ganho ≥ 3 Linhas (ETDRS acuidade visual)	Acuidade visual, Logmar, média (DP)
Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise	Revisões sistemáticas com meta-análise
Simunovic et al. 2015 102 BIV vs.	+ VPP VPP DM: -26,05 min (95% IC, -33,34; - 18,77), p<0,001); I2=50% (Favorece BIV + VPP)	OR: 0,35 (95%IC, 0,16-0,79), p=0,01; I2= 2% (Favorece BIV + VPP)	OR: 0,06 (IC95%, 0,01-0,30), p=0,0007; I2=NR (Favorece BIV + VPP)	MD: -2,87 (95%IC, -5,42; - 0,33), p=0,03; I2= NR (favorece BIV + VPP)	OR: 0,34 (IC95% 0,18-0,67), p=0,002; I2= 0% (Favorece BIV + VPP)		NR	NR		NR
Martinez- zapata et 101 BIV + VPP vs. VPP	NR	NR	RR: 0,30 (IC95%, 0,18; 0,52); p<0,001; I2=47%	NR	NR		RR: 0,49 (IC95%, 0,08; 3,14); NS; I2=0%	RR: 1,20; 2,17) I2=73%	1,62 (IC95%, NS;	DM: -0,24 (IC95%, -0.50; 0,01) NS; I2=67%
Zhan et al. 2013 210 BIV + VPP vs. VPP	NR	NR	NR	NR	NR	OR: 0,55 (IC95%, 0,25; 1,21), NS; I2=0%	NR	NR	NR
Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado	Ensaio clínico randomizado
Manabe et al. 2015 211 BIV + VPP	49 (20)	5 (15,6)	3,1 NR	0,63	(1,0) 1 (3,1)		NR		NR	basal Δ 1 mês- basal: -0,63 (0,61) (20 letras - ETDRS)

Autor, ano	Grupo	Duração da cirurgia, min (DP)	Número de paradas no intraoperatório, n (%)	Reoperação devidoaHV (%)	Sangramento intraoperatório (hemorragia intravítreo)	Aplicação endodiatermia, média (DP)	Hemorragia intravítreo precoce (pós- cirurgia), n (%)	Hemorragia intravítreo tardio (pós- cirurgia), n (%)	Perda ≥ 3 Linhas (ETDRS acuidade visual)	Ganho ≥ 3 Linhas (ETDRS acuidade visual)	Acuidade visual, Logmar, média (DP)
	Sham + VPP	56 (27) (p = 0,298 entre grupos)	5 (14,7) (p = 0,593 entre grupos)	20,6 (p = 0,033 entre grupos)	NR	1,3 (1,4) (p = 0,025 entre grupos)	8 (23,5) (p = 0,017 entre grupos)		NR	NR	Em 1 mês: 0,43 (0,48); p<0,001 em relação ao basalΔ 1 mês- basal: -0,73 (0,80) (25 letras) (p = 0,445 entre grupos)

DP: Desvio padrão; BIV: bevacizumabe intravítreo; VPP: vitrectomia via pars plana; MD: diferença de média; OR: OddsRatio ou razão de chances; RR: risco relativo; NR: não relatado; I2: estatística I2 para a avaliação da heterogeneidade dos estudos incluídos nas meta-análises.

Tabela 44 Principais desfechos de segurança relatados nos estudos incluídos

	Autor, ano	Autor, ano	Autor, ano	Autor, ano	Autor, ano	Autor, ano	Autor, ano	Autor, ano
Evento adverso	Martinez-zapata et al. 2014 101	Manabe et al. 2015 211	Manabe et al. 2015 211	Manabe et al. 2015 211	Zhang et al. 2013 210	Zhang et al. 2013 210	Zhang et al. 2013 210	Zhang et al. 2013 210
	BIV vs. VPP	BIV+VPP	Sham+VPP	Valor p	BIV+VPP	VPP	OR(IC95%)	Valor p
Eventos adversos oculares	Eventos adversos oculares	Eventos adversos oculares	Eventos adversos oculares	Eventos adversos oculares	Eventos adversos oculares	Eventos adversos oculares	Eventos adversos oculares	Eventos adversos oculares
Glaucoma neovascular, n (%)	RR: 2,33 (IC95%, 0,28; 19,17); NS	0	3 (8,8)	0,131	2 (4)	3 (6)	0,68 (0,13; 3,58)	0,65
Descolamento de retina, n (%)	RR: 0,56 (IC95%, 0,11; 2,86); NS; I2=0%	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NA
Catarata, n (%)	RR: 0,68 (IC95%, 0,38; 1,23); NS; I2=0%	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NA
Aumento da pressão intraocular, n (%)	RR: 0,31 (IC95%, 0,01; 7,47); NS	2 (6,3)	6 (17,6)	0,149	NR	NR	NR	NA
Endoftalmite, n (%)	Não estimável	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NA
Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos	Eventos adversos sistêmicos
AVC, n (%)	Não estimável	NR	NR	NA	NR	NR	NR	NA

BIV: bevacizumabe intravítreo; VPP: vitrectomia via pars plana; HAS: hipertensão artéria sistêmica; AVC: acidente vascular cerebral; OR: oddsratio ou razão de chances; RR: risco relativo; IC 95%: intervalo de confiança 95%;I2: estatística I2 para a avaliação da heterogeneidade dos estudos incluídos nas meta-análises.

G. Questão de pesquisa 7

Questão de Pesquisa 7: Qual a eficácia e segurança de laser e/ou tratamento farmacológico para edema macular que não envolve o centro da fóvea?

1) Estratégias de Busca

As questões de pesquisa 5-10 referiram-se ao tratamento da retinopatia diabética com laser, vitrectomia ou terapia farmacológica (corticosteroides e/ou Anti-VEGFs), especificado em relação à presença ou não de edema macular, a localização do edema (centro da fóvea ou não) e extensão do tratamento (fixo, pro re nata ou tratar e estender). Dessa forma, uma única estratégia sensível de busca, descrita abaixo, foi elaborada e os resultados do processo de avaliação da elegibilidade foram estratificados de acordo com a questão de pesquisa.

MEDLINE via pubmed:

(((((((((("Light Coagulation"[Mesh] OR coagulation, light OR coagulations, light OR light coagulation OR photocoagulation OR photocoagulations OR laser photocoagulation OR laser coagulation)) OR ("Bevacizumab"[Mesh] OR avastin OR intravitreal bevacizumab)) OR ("Ranibizumab"[Mesh] OR lucentis OR intravitreal ranibizumab)) OR ("aflibercept" [Supplementary Concept] OR eylea OR intravitreal aflibercept)) OR ("Fluocinolone Acetonide"[Mesh] OR Iluvien OR intravitreal fluocinolone acetonide)) OR ("Dexamethasone"[Mesh] OR ozurdex OR intravitreal dexamethasone)) OR ("Vitrectomy"[Mesh] OR vitrectomy))) AND ("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)) AND ("Treatment Outcome"[Mesh] OR efficacy OR effectiveness OR safety)

OR

(("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)) AND ((((fixed regimen OR fixed scheme OR fixed)) OR (PRN OR pro re nata OR pro re nata regimen OR PRN regimen OR as needed OR PRN scheme OR pro re nata scheme)) OR (Treat and extend regimen OR treat-and-extend regimen OR treat and extend scheme OR treat-and-extend scheme OR treat and extend OR treat-and-extend))

Total: 2.328 referências

Data do acesso: 29/12/2016

EMBASE

'diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy' AND ('treatment outcome'/exp OR 'treatment outcome' OR 'safety'/exp OR safety OR 'efficacy'/exp OR efficacy OR effectiveness) AND ('bevacizumab'/exp OR 'bevacizumab' OR 'avastin'/exp OR 'avastin' OR 'intravitreal bevacizumabe' OR 'ranibizumab'/exp OR 'ranibizumab' OR 'lucentis'/exp OR 'lucentis' OR 'intravitreal ranibizumab' OR 'aflibercept'/exp OR 'aflibercept' OR 'eylea'/exp OR 'eylea' OR 'intravitreal aflibercept' OR 'dexamethasone'/exp OR 'dexamethasone' OR 'ozurdex'/exp OR 'ozurdex' OR 'intravitreal dexamethasone' OR 'fluocinolone acetonide'/exp OR 'fluocinolone acetonide' OR 'iluvien'/exp OR 'iluvien' OR 'intravitreal fluocinolone acetonide' OR 'laser coagulation'/exp OR 'laser coagulation' OR 'laser photocoagulation'/exp OR 'laser photocoagulation' OR 'vitrectomy'/exp OR 'vitrectomy' OR 'pars plana vitrectomy'/exp OR 'pars plana vitrectomy') AND [embase]/lim

OR

'diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy' AND ('fixed regimen' OR 'fixed scheme' OR 'fixed' OR 'prn'/exp OR 'prn' OR 'pro re nata' OR 'pro re nata regimen' OR 'prn regimen' OR 'as needed' OR 'prn scheme' OR 'pro re nata scheme' OR 'treat and extend regimen' OR 'treat-and-extend regimen' OR 'treat and extend scheme' OR 'treat-and-extend scheme' OR 'treat and extend' OR 'treatand-extend') AND [embase]/lim

Total: 2.394 referências

Data de acesso: 29/12/2016

1) Estratégia de Busca

A busca das evidências na base MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 4.722 referências (2.328 no MEDLINE e 2.394 no Embase). Destas, 753 foram excluídas por estarem duplicadas. Três mil novecentos e sessenta e nove referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 214 referências, correspondentes às 7 questões de pesquisa, tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade.

2) Seleção das evidências

Somente foram considerados elegíveis para essa questão, referências que citaram, claramente, que a população do estudo compreende pacientes sem envolvimento do centro da fóvea (' non-center involved ' ou espessura macular central <250 µm).

Quarenta e nove referências tiveram sua elegibilidade confirmada através da leitura do texto completo. Destas, 47 foram excluídas porque não avaliaram, especificamente, pacientes com edema macular sem envolvimento do centro da fóvea. Dessa forma, um estudo observacional 125 foi elegível. Ademais, uma referência encontrada por meio de busca manual foi incluída 124 .

3) Descrição dos estudos e seus resultados

As características dos estudos incluídos encontram-se na Tabela 45 . As características basais estão demonstradas na Tabela 46 . A Tabela 47 exibe os principais desfechos para os estudos incluídos.

Tabela 45 Características dos estudos incluídos para a resposta à questão 7

Autor, ano	Desenho de estudo	Objetivo	População	Intervenção	Controle	Risco de viés
Perente et al. 2014 124	Coorte retrospectiva Avaliar os desfechos visuais pacientes com diabetes mellitus EMDnão envolvendo o centro	em tipo 2 e 43 pacientes (49 olhos) adultos com EMD não envolvendo o centro da fóvea		FPR (laser argônio - 532 nm) Zeiss-Humphrey systems, Carl Zeiss, Jena, Germany)	Ausência de laser	Alto (Sem representatividade, sem controle de confundidores)
Scott et al. 2009 125	Série de casos espessura macular em pacientes	Avaliar desfechos de acuidade visual e com EMDnão envolvendo o centro da fóvea	24 olhos de pacientes com EMD não envolvendo o centro da fóvea	FPR (ETDRS (focal/grid))	Sem comparador	Alto (série de casos)

EMD: edema macular diabético; FPR: fotocoagulaçãopan-retinal.

Tabela 46 Características basais dos estudos incluídos para responder à questão 7

Autor, ano	N intervenção	N controle	Idade intervenção, média (DP)	Idade controle, média (DP)	%sexo masc. Intervenção	%sex masc. controle	Acuidade visual (escore de letra), Logmar	Espessura central da retina (µm), média (DP)	Seguimento
Perente et al. 2014 124	25 pacientes/29 olhos	18 pacientes 20 olhos	63,2 (7,9)	60,4 (9,1)	68	78	FPR: 74 (65-85);	FPR: 223 (17); Controle: 214 (21)	12 meses
Scott et al. 2009 125	24 olhos	NA	NR	NR	NR	NR	Mediana (IQR): 84 (76- 90); Snellen eq.: 20/20 (20/32, 20/16)	Mediana (IQR): 225 (213, 236)	12 meses

DP: Desvio padrão; FPR: fotocoagulaçãopan-retinal; Masc.: masculino; IQR: intervalo interquartil; NA: não se aplica; NR: Não relatado; DP: desvio padrão.

Tabela 47 Principais desfechos relatados pelos estudos incluídos

Autor, ano	Grupo	Acuidade visual, Logmar, média (DP)	Espessura central macular (µm), média (DP)
Perente et al. 2014 124	FPR	Letras (ETDRS): 3 meses: 74 (60-85); p=0,69 (em relação ao basal) 6 meses: 74 (57-85); p=0,86 (em relação ao basal) 12 meses : 74 (55-85); p=0,72 (em relação ao basal)	3 meses: 214 (25); p=0,06 (em relação ao basal); 6 meses: 207 (31); p=0,01 (em relação ao basal); 12 meses: 208 (27); p=0,009 (em relação ao basal).
Perente et al. 2014 124	Controle	Letras (ETDRS): 3 meses: 75 (61-85); p=0,09 (em relação ao basal); 6 meses: 74 (53-84); p=0,04 (em relação ao basal); 12 meses: 72 (37-84); p=0,02.	3 meses: 215 (18); p=0,53 (em relação ao basal); 6 meses: 221 (34); p=0,21 (em relação ao basal); 12 meses: 236 (29); p=0,01 (em relação ao basal).
Perente et al. 2014 124	FPR x controle	12 meses - basal : FPR: +0,4 letras; Controle: -3,3 letras; p=0,03. Não houve diferença significante em 3 e 6 meses.	3 meses - basal (µm): FPR : -9,2 Controle: +1,4; p=0,03 6 meses - basal (µm): FPR: -15,8 Controle: +7,2; p=0,01 12 meses - basal (µm): FPR: -15,2 Controle: +17,2; p<0,001
Scott et al. 2009 125	FPR	12 meses - basal (mediana (IQR)): -1 (-5; +2); não existe indicativo de significância estatística	12 meses - basal (mediana (IQR)): -10 (-16; +13); não existe indicativo de significância estatística

FPR: fotocoagulaçãopan-retinal; IQR: intervalo interquartil; DP: desvio padrão.

H. Questão de pesquisa 8

Questão de Pesquisa 8: Qual a eficácia e segurança dos tratamentos farmacológicos, a laser e, cirúrgico (associação individual e comparativo) para edema macular diabético que envolve o centro da fóvea?

1) Estratégia de busca

As questões de pesquisa 5-10 referiram-se ao tratamento da retinopatia diabética com laser, vitrectomia ou terapia farmacológica (corticosteroides e/ou Anti-VEGFs), especificado em relação à presença ou não de edema macular, a localização do edema (centro da fóvea ou não) e extensão do tratamento (fixo, pro re nata ou tratar e extender). Dessa forma, uma única estratégia sensível de busca, descrita abaixo, foi elaborada e os resultados do processo de avaliação da elegibilidade foram estratificados de acordo com a questão de pesquisa.

MEDLINE via pubmed:

(((((((((("Light Coagulation"[Mesh] OR coagulation, light OR coagulations, light OR light coagulation OR photocoagulation OR photocoagulations OR laser photocoagulation OR laser coagulation)) OR ("Bevacizumab"[Mesh] OR avastin OR intravitreal bevacizumab)) OR ("Ranibizumab"[Mesh] OR lucentis OR intravitreal ranibizumab)) OR ("aflibercept" [Supplementary Concept] OR eylea OR intravitreal aflibercept)) OR ("Fluocinolone Acetonide"[Mesh] OR Iluvien OR intravitreal fluocinolone acetonide)) OR ("Dexamethasone"[Mesh] OR ozurdex OR intravitreal dexamethasone)) OR ("Vitrectomy"[Mesh] OR vitrectomy))) AND ("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)) AND ("Treatment Outcome"[Mesh] OR efficacy OR effectiveness OR safety)

(("Diabetic Retinopathy"[Mesh] OR diabetic retinopathy)) AND ((((fixed regimen OR fixed scheme OR fixed)) OR (PRN OR pro re nata OR pro re nata regimen OR PRN regimen OR as needed OR PRN scheme OR pro re nata scheme)) OR (Treat and extend regimen OR treat-and-extend regimen OR treat and extend scheme OR treat-and-extend scheme OR treat and extend OR treat-and-extend))

Total: 2.328 referências

Data do acesso: 29/12/2016

EMBASE

'diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy' AND ('treatment outcome'/exp OR 'treatment outcome' OR 'safety'/exp OR safety OR 'efficacy'/exp OR efficacy OR effectiveness) AND ('bevacizumab'/exp OR 'bevacizumab' OR 'avastin'/exp OR 'avastin' OR 'intravitreal bevacizumabe' OR 'ranibizumab'/exp OR 'ranibizumab' OR 'lucentis'/exp OR 'lucentis' OR 'intravitreal ranibizumab' OR 'aflibercept'/exp OR 'aflibercept' OR 'eylea'/exp OR 'eylea' OR 'intravitreal aflibercept' OR 'dexamethasone'/exp OR 'dexamethasone' OR 'ozurdex'/exp OR 'ozurdex' OR 'intravitreal dexamethasone' OR 'fluocinolone acetonide'/exp OR 'fluocinolone acetonide' OR 'iluvien'/exp OR 'iluvien' OR 'intravitreal fluocinolone acetonide' OR 'laser coagulation'/exp OR 'laser coagulation' OR 'laser photocoagulation'/exp OR 'laser photocoagulation' OR 'vitrectomy'/exp OR 'vitrectomy' OR 'pars plana vitrectomy'/exp OR 'pars plana vitrectomy') AND [embase]/lim

OR

'diabetic retinopathy'/exp OR 'diabetic retinopathy' AND ('fixed regimen' OR 'fixed scheme' OR 'fixed' OR 'prn'/exp OR 'prn' OR 'pro re nata' OR 'pro re nata regimen' OR 'prn regimen' OR 'as needed' OR 'prn scheme' OR 'pro re nata scheme' OR 'treat and extend regimen' OR 'treat-and-extend regimen' OR 'treat and extend scheme' OR 'treat-and-extend scheme' OR 'treat and extend' OR 'treatand-extend') AND [embase]/lim

Total: 2.394 referências

2) Seleção das evidências

A busca das evidências resultou em 4.722 referências (2.328 no MEDLINE e 2.394 no EMBASE). Destas, 753 foram excluídas por estarem duplicadas. Três mil novecentos e sessenta e nove referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 214 referências tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade. Cento e cinquenta e oito referências tiveram sua elegibilidade confirmada para a questão 8 por meio da leitura completa do estudo.

Como critério de inclusão, foram priorizados os estudos do tipo revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados, com metaanálises de comparações diretas ou indiretas e ensaios clínicos randomizados que incluíssem acima de 50 participantes eque especificassem que o estudo avaliava participantes com edema macular diabético com envolvimento do centro da fóvea. Caso não fosse especificado, foi conferido, tanto nos estudos primários das revisões sistemáticas incluídas, bem como nos ensaios clínicos randomizados, se na seleção das evidências dos participantes eram fornecidas informações que nos permitisse concluir que a condição de interesse era edema macular com envolvimento do centro da fóvea. Quando havia disponível vários artigos de um mesmo estudo, optou-se pela publicação mais nova e com maior tempo de seguimento disponível, desde que essa incluísse os desfechos de avaliações anteriores. Foram considerados como desfechos primários de eficácia a alteração de acuidade visual e da espessura da retina desde a linha de base e os principais desfechos primários de segurança fornecidos pelos estudos.

Nessa etapa 118 estudos foram excluídos: 1) 15 por representarem delineamentos de estudos com maior risco de viés (14 observacionais e um crossover). 2) Dezesseis revisões sistemáticas foram excluídas: 2.1) cinco revisões sistemáticas não especificaram se o estudo se tratava de edema macular diabético que envolve o centro da fóvea; 2.2) duas revisões sistemáticas incluíram outros desenhos de estudos (isto é, coorte, séries de casos); 2.3) quatro revisões sistemáticas realizaram somente revisão qualitativa e não meta- análise; 2.4) quatro revisões sistemáticas foram excluídas por haver uma versão com maior número de estudos incluídos, mais atual ou com maior tempo de seguimento; 2.5) um estudo foi excluído por falta de acesso ao texto completo. 3) 81 ensaios clínicos

foram excluídos: 3.1) 26 estudos por estarem incluídos em revisões sistemáticas incluídas neste Apêndice; 3.2) 27 estudos não especificaram se o estudo se tratava de edema macular diabético que envolve o centro da fóvea; 3.3) 13 estudos foram excluídos por incluir menos de 50 participantes; 3.4) um estudo por se tratar de uma intervenção de não interesse; 3.5) seis estudos foram excluídos por não tratar de desfechos de interesse; 3.6) seis estudos por serem análise de subgrupo de estudos já incluídos; 3.7) um estudo foi excluído por falta acesso ao texto completo; 3.8) um estudo foi excluído por haver somente o protocolo de estudo e não os resultados.

No final, seis revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados com meta-análise de comparações diretas 126,127,133,134,212,213 e três de comparações indiretas 131,214,215 e 35 referências de 22 estudos de ensaios clínicos randomizados foram incluídos.

3) Descrição dos estudos e seus resultados

A descrição sumária dos estudos que compararam mais de um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF) encontram-se na Tabela 48 . As características dos pacientes incluídos encontram-se na Tabela 49 e os dados de desfechos de eficácia na Tabela 50 e desfechos de segurança nas tabelas 51 a 53 .

A descrição sumária dos estudos que comparam ranibizumabe intravítreo (RANI) encontram-se na Tabela 54 . As características dos pacientes incluídos encontram-se na Tabela 55 e os dados de desfechos de eficácia na Tabela 56 e desfechos de segurança nas tabelas 57 e 58 .

A Tabela 59 apresenta as características dos estudos que compararam o bevacizumabe intravítreo (BEVA) enquanto a Tabela 60 apresenta as características dos pacientes incluídos nesses estudos. A Tabela 61 apresenta os desfechos de eficácia e a Tabela 62 os desfechos de segurança desses estudos.

A descrição sumária dos estudos que compararam aflibercepte intravítreo (AFLIBE) encontra-se na Tabela 63 . As características dos pacientes incluídos encontram-se na Tabela 64 e os dados de desfechos de eficácia na Tabela 65 e desfechos de segurança na Tabela 66 .

A Tabela 67 apresenta as características dos estudos comparativos avaliando mais de um esteroide intravítreo enquanto a Tabela 68 apresenta as características dos pacientes incluídos nesses estudos. A Tabela 69 apresenta os desfechos de eficácia e a Tabela 70 os desfechos de segurança desses estudos.

A descrição sumária dos estudos que compararam triancinolona intravítreo (TRI) encontra-se na Tabela 71 . As características dos pacientes incluídos encontram-se na Tabela 72 e os dados de desfechos de eficácia na Tabela 73 e desfechos de segurança na Tabela 74 .

A Tabela 75 apresenta as características dos estudos que compararam o implante de fluocinolona intravítreo (FLU) enquanto a Tabela 76 apresenta as características dos pacientes incluídos nesses estudos. A Tabela 77 apresenta os desfechos de eficácia e a Tabela 78 os desfechos de segurança desses estudos.

A descrição sumária dos estudos que compararam o implante de dexametasona intravítreo (DEXA) encontra-se na Tabela 79 . As características dos pacientes incluídos encontram-se na Tabela 80 e os dados de desfechos de eficácia na Tabela 81 e desfechos de segurança na Tabela 82 .

A Tabela 83 apresenta as características dos estudos que compararam os diferentes tipos de laser enquanto a Tabela 84 apresenta as características dos pacientes incluídos nesses estudos. A Tabela 85 apresenta os desfechos de eficácia e a Tabela 86 os desfechos de segurança desses estudos.

• 1. Revisões Sistemáticas com meta- análises de comparações diretas e indiretas e ensaios clínicos randomizados: Inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (ANTI- VEGF)

1.1 Grupo intervenção: Inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF): análises incluindo mais de um anti-VEGF

Tabela 48 Características das revisões sistemáticas com meta-análises de comparações diretas e indiretas e ensaios clínicos randomizados incluídas na pergunta de pesquisa Q8 que compararam mais de um antiVEGF

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	Tipo de edema macular diabético	Número de estudos e participantes incluídos	Intervenção	Controle	Risco de Viés
Revisão Sistemática com meta-análise de comparação direta (Busca realizada até maio de 2015)	Avaliar a segurança de subpopulações de pacientes com EMD com alto nível de exposição (injeções mensais por dois anos) aos anti-VEGF.	Envolve o centro da fóvea: conferido nos estudos primários	4 ECR, 1328 participantes com exposição alta à anti- VEGF	Anti-VEGF (1) RANI 0.5mg- considerado de alta dosagem e/ou; 2) RANI 0.3 mg-considerado de baixa dosagem e/ou; 3) AFLIBE 2mg)	Tratamento com laser/ placebo	Baixo Risco de Viés	Avery et al. 2016 126
Revisão Sistemática com meta-análise de comparação direta (Última atualização Abril 2014)	Investigar os efeitos em preservar e melhorar a visão e aceitabilidade, incluindo a segurança, adesão e qualidade de vida com a terapia com anti-VEGF para o tratamento deEMD	Envolve o centro da fóvea: confirmados pelo OCT nos estudos primários	18 ECR, 2749 participantes		Anti-VEGF (BEVA, RANI, AFLIBE, Anti-VEGF (RANI) + laser (fotocoagulação)	Laser/ Tratamento placebo Baixo Risco de Viés	Virgili et al. 2014 133
Ford et al. 2012 214 Revisão Sistemática com meta-análise em rede (Busca realizada até setembro de 2011)	Comparar a efetividade clínica do RANI e BEVA mensurados pela acuidade visual melhor corrigida e a espessura central macular de EMD	Envolve o centro da fóvea: conferido nos estudos primários		5 ECR, 1555 olhos	BEVA	RANI	Alto Risco de Viés (comparações indiretas, estudos incluídos com amostra pequenas)
Revisão Sistemática com meta-análise em rede (Última atualização fevereiro de 2014)	Compare a eficácia do RANI, AFLIBE, laser e placebo no tratamento de primeira linha do EMD	Envolve o centro da fóvea: confirmados pelo OCT nos estudos primários	8	ECR, 1978 participantes	RANI 0.5 mg pro re nata (PRN) RANI 0.5 mg ou AFLIBE 2mg/bimensal RANI 0.5 mg ou AFLIBE 2mg/bimensal Injeção	AFLIBE Laser de placebo Alto Risco de Viés(comparações indiretas, busca por evidências inadequado)	Regnier et al. 2014 131

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	Tipo de edema macular diabético	Número de estudos e participantes incluídos	Intervenção	Controle	Risco de Viés
Wells et al. 2015 e Wells et al. 2016 (DRCRNet) 98,153	ECR,DRCRNet	Comparar a efetividade de BEVA 1.25 mg com RANI 0.5 mg dado mensalmente em pacientes com EMD	EMD, envolve o centro da macula (BVCA ≥ 24 e ≤ 78 letras; CST ≥ 250µm)	660 participantes	BEVA 1.25 mg RANI 0.5 mg AFLIBE 2 mg (Eficácia comparativa dos três Anti- VEGF)	NA	Alto Risco de Viés (Cegamento de Avaliadores (2015 e 2016) e participantes (2016))
Wells et al. 2016b 216					BEVA 1.25 mg RANI 0.5 mg AFLIBE 2 mg (Eficácia comparativa entre subgrupos) BEVA 1.25 mg (CST≥400; AV<69) (subgrupo1) BEVA 1.25 mg (CST≥400; AV 78- 69) (subgrupo 2) BEVA 1.25 mg (CST<400; AV<69)
	ECR, DRCRNet (análise de subgrupo do estudo acima)	Prover desfechos adicionais sobre agentes anti-VEGF dentro de subgrupos baseados na acuidade visual na linha de base e espessura central de subcampo	EMD, envolve o centro da macula (BVCA ≥ 24 e ≤ 78 letras; CST ≥ 250µm)	660 participantes	BEVA 1.25 mg (CST<400; AV 78- 69) (subgrupo 4) RANI 0.5mg (CST≥400; AV<69) (subgrupo 5) RANI 0.5mg (CST≥400; AV 69-78) (subgrupo 6)
						NA	Alto Risco de Viés Análise exploratória, IC 95% largos, Falta de cegamento dos profissionais

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	Tipo de edema macular diabético	Número de estudos e participantes incluídos	Intervenção	Controle	Risco de Viés
					AFLIBE 2mg (CST≥400; AV 69-78) (subgrupo 10)
					AFLIBE 2mg (CST<400; AV<69) (subgrupo 11)
					AFLIBE2mg (CST<400; AV 69-78) (subgrupo 12)

EMD: edema macular diabético; OCT: Tomografia de coerência óptica; ECR: ensaio clínico randomizado;AV: acuidade visual;BCVA: acuidade visual de melhor corrigida; ECR: ensaio clínico randomizado; CST: espessura do subcampo central; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular;BEVA: injeção de bevacizumabe intravítrea; RANI: injeção de ranibizumabe intravítrea; AFLIBE: injeção de aflibercepte intravítrea; NA: não se aplica; IC 95%: intervalo de confiança 95%.

Tabela 49 Características da linha de base dos participantes dos estudos incluídos que compararam mais de um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF)

Autor (es)	Intervenção	Controle	N (n olhos) intervenção	N (n olhos) controle	Idade intervenção média (DP)	Idade controle média (DP)	%sexo masc. (Intervenção vs. Controle	HbA1c (%), média (DP) (Intervenção vs. Controle)	Acuidade visual†, Média ETDRS (DP) (Intervenção vs. Controle)	Espessura da retina (µm) (Intervenção vs. Controle)	Tempo de Seguimento
Avery et al. 2016 126	Anti-VEGF	Laser/ placebo	RANI 0.5mg: 250 RANI 0.3 mg: 250	537	Variação da média 61.7- 62.7 Anos	Variação da média 61.7- 62.7 NR	NR		NR	NR	2 anos
Virgili et al. 2014 133	Anti-VEGF	Laser/ placebo	Variável Variável		Variação da média: 54- 67 Anos	Variação da média: 54- 67 Anos	Variação 32- 69%	NR	Entre 20/200 e 20/40	NR	24 semanas a 24 meses
Ford et al. 2012 214	BEVA	RANI	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	6-12 meses

Autor (es)	Intervenção	Controle	N (n olhos) intervenção	N (n olhos) controle	Idade intervenção média (DP)	Idade controle média (DP)	%sexo masc. (Intervenção vs. Controle	HbA1c (%), média (DP) (Intervenção vs. Controle)	Acuidade visual†, Média ETDRS (DP) (Intervenção vs. Controle)	Espessura da retina (µm) (Intervenção vs. Controle)	Tempo de Seguimento
Regnier et al. 2014 131	RANI 0.5 mg PRN RANI ou AFLIBE RANI ou AFLIBE	AFLIBE Laser Injeção de	NR NR		NR	NR	NR	NR	NR	NR	6-12 meses
Wells et al. 2015 e Wells et al. 2016 (DRCRNet ) 98,153	BEVA 1.25 mg RANI 0.5mg AFLIBE 2mg	NA	BEVA 1.25 mg: 218 RANI 0.5mg: 218 AFLIBE 2mg: 224	NA	Média: 61 (10)	NA	53%	NR	Global: 64.8 (11.3) Escore de letras <69 (20/50 ou pior): BEVA: 56,6 (10,6) AFLIBE: 56,2 (11,1) RANI: 56,5 (9,9) Escore de letras de 78 a 69 (20/32 a 20/40): BEVA: 72,8 (2,9) AFLIBE: 73,5 (2,6) RANI: 73,4 (2,7)	Global: 412 Escore de letras (20/50 ou pior): BEVA: 467 (155) * AFLIBE: 452 (145) * RANI: 431 (138) * Escore de letras de 78 a 69 (20/32 a 20/40): BEVA: 363 (88) * AFLIBE: 373 (108) * RANI: 384 (99) *	2 e 24 meses

Autor (es)	Intervenção	Controle	N (n olhos) intervenção	N (n olhos) controle	Idade intervenção média (DP)	Idade controle média (DP)	%sexo masc. (Intervenção vs. Controle	HbA1c (%), média (DP) (Intervenção vs. Controle)	Acuidade visual†, Média ETDRS (DP) (Intervenção vs. Controle)	Espessura da retina (µm) (Intervenção vs. Controle)	Tempo de Seguimento
	BEVA 1.25 mg (CST≥400; AV <69)								Subgrupo 1: 55,6 (10,3)	Subgrupo 1: 558 (130) *
	(subgrupo1)								Subgrupo 2: 72,4 (2,7)	Subgrupo 2: 471 (75) *
	BEVA 1.25 mg (CST≥400; AV								Subgrupo 3: 59,4 (9,7)	Subgrupo 3: 323 (39) *
	(subgrupo 2)								Subgrupo 4: 73,0 (2,9)	Subgrupo 4: 318 (44) *
Wells et al. 2016b (DRCRNet )216	BEVA 1.25 mg (CST<400; acuidade<69)		Subgrupo 1: 61						Subgrupo 5: 55,5 (10,5)	Subgrupo 5: 540 (106) *
Wells et al. 2016b (DRCRNet )216	(subgrupo 3)	NA(eficácia	Subgrupo 2: 31						Subgrupo 6: 72,8 (2,7)	Subgrupo 6: 479 (68) *
Wells et al. 2016b (DRCRNet )216	BEVA 1.25 mg (CST<400; AV 78-69)	comparativa entre subgrupos)	Subgrupo 3: 39	NA	Média: 61 (10)	NA	53%	NR	Subgrupo 7: 57,7 (9,1)	Subgrupo 7: 320 (50) *	12 meses
Wells et al. 2016b (DRCRNet )216	(subgrupo 4) RANI 0.5mg (CST≥400; AV		Subgrupo 4: 73 Subgrupo						Subgrupo 8: 73,7 (2,7)	Subgrupo 8: 314 (45) *
Wells et al. 2016b (DRCRNet )216	<69) (subgrupo 5)								Subgrupo 9: 54,9 (11)	Subgrupo 9: 534 (128) *
Wells et al. 2016b (DRCRNet )216	RANI 0.5mg (CST≥400; AV 69-78)								Subgrupo 10: 73,2 (2,7)	Subgrupo 10: 499 (103) *
Wells et al. 2016b (DRCRNet )216	(subgrupo 6)								Subgrupo11: 59 (10)	Subgrupo11: 327 (44) *
Wells et al. 2016b (DRCRNet )216	RANI 0.5mg (CST<400; AV								Subgrupo 12: 73,6	Subgrupo 12: 317
Wells et al. 2016b (DRCRNet )216	<69) (subgrupo 7)								(2,5)	(45) *

Autor (es)	Intervenção	Controle	N (n olhos) intervenção	N (n olhos) controle	Idade intervenção média (DP)	Idade controle média (DP)	%sexo masc. (Intervenção vs. Controle	HbA1c (%), média (DP) (Intervenção vs. Controle)	Acuidade visual†, Média ETDRS (DP) (Intervenção vs. Controle)	Espessura da retina (µm) (Intervenção vs. Controle)	Tempo de Seguimento
	RANI 0.5mg (CST<400; AV 69-78) (subgrupo 8) AFLIBE 2mg (CST≥400;

AV: acuidade visual na linha de base; CST: espessura do subcampo central *; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular; BEVA: injeção de bevacizumabe intravítrea; RANI: injeção de ranibizumabe intravítrea; AFLIBE: injeção de aflibercepte intravítrea; PRN: pro re nata , ou se necessário; HbA1c: hemoglobina glicada; Masc.: masculino; NR: não reportado; NA: não se aplica.

Tabela 50 Desfechos de eficácia de estudos que compararam mais de um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF)

Autor, ano	Intervenção	Controle	Desfechos de Acuidade Visual	Valor de p	Desfechos Anatômicos	Valor de p
	ANTI-VEGF	Laser	Ganho de >3 linhas na acuidade visual entre a linha de base e 1 ano RR: 3.6 (IC 95%: 2.7, 4.8); I2= 0%; 10 ECR, 1333 pacientes Perda de >3 linhas na acuidade visual entre a linha de base e A)1 ano e B) 2 anos RR: 0.11 (IC 95%: 0.05, 0.24); I2= 0%; 7 ECR, 1086 pacientes	<0.00001	Alteração daCMT (µm) entre a linha de base e 1 ano DM: -78.83 (IC 95%: -94.55, - 63.12); I2= 68%; 7 ECR, 1215	<0.05
					pacientes
				< 0.00001
			Acuidade visual (logMAR) entre a linha de base e 1 ano
			DM: -0.16 (IC 95%: -0.18, -0.14); I2= 59%; 8 ECR, 1292 pacientes	<0.05
Virgili et al. 2014 133 (Revisão Sistemática com meta-	ANTI-VEGF	Placebo	Ganho > 3 linhas na acuidade visual entre a linha de base e A) 1 ano e B) 2 anos A) RR: 2.19 (IC 95%: 1.36, 3.53); I2= NR; 3 ECR, 497 pacientes	A) <0.05
			B) RR: 2,50 (IC 95%: 2,02, 3,09); I2= 0%; 2 ECR, 1233 pacientes	B) <0.05
análise)			Perda > 3 linhas na acuidade visual após 1 ano RR: 0,28 (IC 95%: 0.13, 0.59); I2= NR; 2 ECR, 411 pacientes	A) <0.05
			Acuidade Visual após 1 ano e B) 2 anos A) DM: -0,13 (IC 95%: -0,17, -0,08); I2= NR; 4 ECR, 575 B) DM: -0,18 (IC 95%: -0,20, -0,15); I2= 0%; 2 ECR,	A) <0.05 <0.05
			pacientes 1233pacientes	B)
	ANTI-VEGF + Laser	Laser rápido	Ganho de >3 linhas na acuidade visual entre a linha de base e 1 ano RR:2.37 (IC 95%:1.76, 3.21); I2= NR; 4 ECR, 919 pacientes	NR
	ANTI-VEGF + Laser	Laser retardado	RR:1.88 (IC 95%:1.31, 2.70); I2= NR; 1 ECR, 481 pacientes	NR
	BEVA	Laser	Ganho de >3 linhas na acuidade visual entre a linha de base e 1 ano RR:2.89 (IC 95%: 1.42, 5.91); I2= 0%; 3 ECR, 207 pacientes	0.004	Alteração daCMT (µm) entre a linha de base e 1 ano DM: -43.61 (IC 95%: -82.11, - 5.11); I2= NR; 2 ECR, 165	<0.05
Virgili et al.			Perda de >3 linhas na acuidade visual entre a linha de base e 1 ano RR: 0.16 (IC 95%: 0.05, 0.51); I2= 0%; 2 ECR, 167 pacientes	0.002	pacientes	>0.05
2014 133 (Revisão Sistemática com meta-					Alteração daCMT (µm) após 2 anos DM: -18,35 (IC 95%: -62,23, 25,52); I2= NR; 2 ECR, 142
análise)	BEVA	Placebo	Acuidade visual (logMAR) entre a linha de base e A) 1 ano e B) 2 anos A) DM: -0.20 (IC 95%: -0.28, -0.12); I2= NR; 2 ECR, 165 pacientes B) DM: -0,14 (IC 95%: -0,24, -0,05); I2= NR; 2 ECR, 142 pacientes		pacientes
				A) <0.05 B) <0.05
			Acuidade Visual após 1 ano
			DM: -0,15 (IC 95%: -0,26, -0,04); I2= NR; 1 ECR, 78 pacientes	<0.05

Autor, ano	Intervenção Controle	Desfechos de Acuidade Visual	Valor de p Desfechos	Valor de p
BEVA	RANI	Ganho > 3 linhas na acuidade visual após 1 ano RR: 0.81 (IC 95%: 0.44, 1.87); I2= NR; 1 ECR, 60 pacientes Perda > 3 linhas na acuidade visual após 1 ano RR: 2.64 (IC 95%: 0.11, 62.23); I2= NR; 1 ECR, 60 pacientes Acuidade visual (logMAR) entre a linha de base e 1 ano DM: 0.00 (IC 95%: -0.0, 0.05); I2= NR; 2 ECR, 160 pacientes	<0.05 <0.05 Alteração daCMT (µm) entre linha de base e 1 ano DM: 27.02 (IC 95%:(-5.70, 59.73)); I2= NR; 2 ECR, 160 pacientes	NR

Autor, ano	Intervenção	Controle	Desfechos de Acuidade Visual	Valor de p	Desfechos Anatômicos	Valor de p
	RANI	Laser	Ganho de >3 linhas na acuidade visual entre a linha de base e 1 ano RR: 3.59 (IC 95%: 2.03, 6.33); I2= 0%; 4 ECR, 465 pacientes Perda de >3 linhas na acuidade visual entre a linha de base e 1 ano RR:0.20 (IC 95%: 0.05, 0.91); I2= 0%; 2 ECR, 258 pacientes Acuidade visual (logMAR) entre a linha de base e 1 ano DM: -0.12 (IC 95%: -0.15, -0.08); I2= NR; 4 ECR, 466 pacientes	< 0.00001 0.04 <0.05	Alteração daCMT (µm) entre a linha de base e 1 ano DM: -47.94 (IC 95%: -73.15, - 22.73); I2= NR; 3 ECR, 390 pacientes	<0.05
	RANI	Placebo	Ganho > 3 linhas na acuidade visual após 1 ano RR: 3.17 (IC 95%: 1.32, 7.62); I2= NR; 1 ECR, 151 pacientes Perda > 3 linhas na acuidade visual após 1 ano RR: 0.14 (IC 95%: 0.04, 0.50); I2= NR; 1 ECR, 151 pacientes Acuidade Visual após 1 ano	<0.05 <0.05
Virgili et al. 2014 133 (Revisão Sistemática com meta- análise)	RANI (0.5mg)	Placebo	Ganho > 3 linhas na acuidade visual após 1 ano RR: 2.80 (IC 95%: 2.03, 3.86); I2= NR; 1 ECR, 509 pacientes Acuidade Visual após 2 anos DM: -0.19 (IC 95%: -0.23, -0.14); I2= NR; 1 ECR, 509 pacientes	<0.05 <0.05
	RANI (0.3mg)	Placebo	Ganho > 3 linhas na acuidade visual após 1 ano RR: 2.58 (IC 95%: 1.86, 3.58); I2= NR; 1 ECR, 507 pacientes Acuidade Visual após 2 anos DM: -0.20 (IC 95%: -0,24, -0,15); I2= NR; 1 ECR, 507 pacientes	<0.05 <0.05
	AFLIBE	Laser	Ganho de >3 linhas na acuidade visual entre a linha de base e 1 ano RR: 3.81 (IC 95%: 2.61, 5.56); I2= 0%; 2 ECR, 661 pacientes Perda de >3 linhas na acuidade visual entre a linha de base e 1 ano RR: 0.06 (IC 95%: 0.01, 0.23); I2= 0%; 2 ECR, 661 pacientes Acuidade visual (logMAR) entre a linha de base e 1 ano DM: -0.20 (IC 95%: -0.24, -0.17); I2= NR; 2 ECR, 661 pacientes	< 0.00001 < 0.00001 <0.05	Alteração daCMT (µm) entre a linha de base e 1 ano DM: -119.02 (IC 95%: (-142.58, - 95.45); I2= NR; 2 ECR, 660 pacientes	<0.05

Autor, ano	Intervenção	Controle	Desfechos de Acuidade Visual	Valor de p	Desfechos Anatômicos	Valor de p
Ford et al. 2012 214 (Revisão Sistemática com meta- análise em rede)	BEVA	RANI	Porcentagem de pacientes com ganho de ≥2 linhas OR: 0.95 (IC 95% 0.23, 4.32), 4ECR Alteração média da acuidade visual de melhor corrigida (LogMar) DM: -0.08 (IC 95% -0.19, 0.04), 4ECR	> 0.05 > 0.05	Redução média da CMT (µm) DM: -6.9 (IC 95%-88.5, 65.4), 4ECR	>0.05
	BEVA	RANI + Laser rápido	Porcentagem de pacientes com ganho de ≥2 linhas OR: 0.80 (IC 95% 0.19, 3.11), 5 ECR Alteração média da acuidade visual de melhor corrigida (LogMar) DM: -0.10 (IC 95% -0.22, 0.00), 5 ECR	> 0.05 > 0.05	Redução média da CMT (µm) DM: 10.9 (IC 95% -62.7, 78.7), 5 ECR	>0.05
	BEVA	RANI + Laser retardado	Porcentagem de pacientes com ganho de ≥2 linhas OR: 0.61 (IC 95% 0.12, 2.84), 3 ECR Alteração média da acuidade visual de melhor corrigida (LogMar) DM: -0.10 (IC 95% -0.23, 0.03), 3 ECR	> 0.05 > 0.05	Redução média da CMT (µm) DM: 12.9 (IC 95% -76.0, 95.4), 3 ECR	>0.05
		Melhora	da acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras)
Regnier et al. 2014 131 (Revisão Sistemática com meta-	RANI 0.5 PRN	LASER	OR: 5.50 (IC 95% 2.73, 13.16)	<0.05	NR	NR
análise em rede)		AFLIBE 2m	OR: 1.59 (IC 95% 0.61, 5.37)	>0.05
		Injeção de placebo	OR: 6.50 (IC 95% 1.66, 24.99)	<0.05
	Melhora da acuidade visual melhor corrigida	Melhora da acuidade visual melhor corrigida	Melhora da acuidade visual melhor corrigida	Melhora da acuidade visual melhor corrigida	Melhora da acuidade visual melhor corrigida	Melhora da acuidade visual melhor corrigida
		Laser	OR: 3.45 (IC 95% 1.62, 6.84)	<0.05
	AFLIBE 2mg/ bimensal	RANI 0.5PRN	OR: 0.63 (IC 95% 0.19, 1.63)	>0.05	NR	NR
		Injeção de placebo	OR: 4.06 (IC 95% 0.60, 21.84)	>0.05

Autor, ano	Intervenção	Controle	Desfechos de Acuidade Visual	Valor de p	Desfechos Anatômicos	Valor de p
	Melhora da acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *	Melhora da acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *	Melhora da acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *	Melhora da acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *	Melhora da acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *	Melhora da acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *
Regnier et al. 2014 131 (Revisão		Laser	OR: 4.05 (IC 95% 2.16, 8.65)	<0.05
Sistemática com meta- análise em rede)	RANI/ Laser	RANI 0.5 PRN	OR: 0.74 (IC 95% 0.35, 1.46)	>0.05	NR	NR
		AFLIBE	OR: 1.18 (IC 95% 0.45, 3.66)	>0.05
Melhora da	acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *	acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *	acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *	acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *	acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *	acuidade visual melhor corrigida (ganho de mais de 10 letras) *
		Laser	OR: 0.85 (IC 95% 0.19, 4.56)	>0.05
	Injeção de placebo	RANI 0.5 PRN	OR: 0.15 (IC 95% 0.04, 0.60)	<0.05	NR	NR
		AFLIBE	OR: 0.25 (IC 95% 0.05, 1.65)	>0.05
		RANI 0.5mg	OR: 0.21 (IC 95% 0.05, 1.01)	>0.05
Probabilidade de cada tratamento ser o mais eficaz na rede	Probabilidade de cada tratamento ser o mais eficaz na rede	Probabilidade de cada tratamento ser o mais eficaz na rede	Probabilidade de cada tratamento ser o mais eficaz na rede	Probabilidade de cada tratamento ser o mais eficaz na rede	Probabilidade de cada tratamento ser o mais eficaz na rede	Probabilidade de cada tratamento ser o mais eficaz na rede
	Laser		0%
	RANI 0.5mg PRN		73%
	AFLIBE 2mg	NA	14%	NR	NR	NR
	RANI 0.5mg PRN/ Laser		12%
	Injeção de placebo/ resquício de laser		1%