Alfaturoctocogue
Sobre este Remédio
Alfaturoctocogue, para o que é indicado e para o que serve?
Alfaturoctocogue é indicado para o tratamento e prevenção de episódios hemorrágicos em pacientes com hemofilia A (deficiência congênita de fator VIII) e pode ser utilizado por todas as faixas etárias.
Quais as contraindicações do Alfaturoctocogue?
Hipersensibilidade a substância.
Como usar o Alfaturoctocogue?
O medicamento deve ser administrado por via intravenosa. A dose recomendada é calculada com base na gravidade da deficiência do fator VIII, da localização e da extensão da hemorragia e da condição clínica do paciente.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Alfaturoctocogue?
Eventos Adversos Em geral, Alfaturoctocogue foi bem tolerado e não foram observados padrões inesperados nos eventos adversos e eventos adversos sérios relatados. Uma visão geral de todos os eventos adversos durante a prevenção e tratamento de sangramentos até a data de corte (1 de setembro de 2012) é apresentada na Tabela 6. Tabela 6 - Visão geral dos eventos adversos relatados durante a prevenção e tratamento de sangramentos: Estudos 3522, 3893, 3600, 3543, 3545 e 3568 agrupados – Conjunto de análise de segurança N: Número de pacientes com eventos adversos. %: Proporção de pacientes com evento adverso. E: Número de eventos adversos. R: Número de eventos adversos por paciente-anos de exposição. Eventos adversos durante cirurgia não estão incluídos. Os eventos adversos mais comumente relatados foram relacionados à administração (erros na medicação), cefaleia e nasofaringite. Não foram observadas diferenças no perfil de segurança de Alfaturoctocogue entre crianças e adultos. A taxa geral de eventos adversos diminuiu ao longo dos meses no tratamento com Alfaturoctocogue. Um total de 30 eventos adversos em 19 pacientes foi avaliado pelo investigador como possível ou provavelmente relacionado ao produto do estudo. Dentre estes, 4 eventos de níveis elevados de enzimas hepáticas em 3 pacientes foram registrados pelo investigador como provável ou possivelmente relacionado ao produto do estudo. Um total de 21 eventos adversos de parâmetros hepáticos elevados (definidos como alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina conjugada, fosfatase alcalina sérica, bilirrubina total, hiperbilirrubinemia, gama-glutamil transferase e “enzimas hepáticas elevadas”) foi relatado para 12 pacientes. A maioria (10/12 = 83%) destes pacientes era positiva para hepatite C ou hepatite A, o que muito provavelmente explica os valores elevados. A maioria destes eventos (17/21 = 81%) foi avaliada pelo investigador como provavelmente não relacionada ao produto do estudo. Um paciente de 22 anos de idade, que era negativo para hepatite C e hepatite A, apresentou 2 eventos adversos de enzimas hepáticas elevadas (aspartato aminotransferase de gravidade moderada e alanina aminotransferase de gravidade leve), que foram avaliados como provavelmente relacionados ao produto do estudo. A causa destes valores elevados foi desconhecida para o investigador. O paciente se recuperou de ambos os eventos. Um total de 6 eventos adversos (parestesia, hemorragia, alergia a substâncias químicas, artralgia, vômito e hematêmese) foi registrado em 6 pacientes durante a cirurgia. Todos os eventos foram avaliados pelo investigador como provavelmente não relacionados ao produto do estudo. Óbitos Até 1 de dezembro de 2012, havia ocorrido uma morte durante os estudos. Este evento ocorreu no Estudo 3568 e envolveu um paciente de 27 anos de idade. Este paciente foi trazido ao hospital em estado inconsciente e estava sangrando pelo lado direito do couro cabeludo/área temporal direita. A causa do trauma foi alegada como sendo um assalto e uma tomografia computadorizada (TC) craniana revelou hemorragia subdural parieto-fronto-temporal direita com desvio da linha média, densidade mista e edema cerebral. Como tratamento, o paciente foi submetido a uma craniotomia descompressiva (direita) de emergência para evacuação do hematoma. O paciente recebeu a medicação do estudo no pré-operatório e continuou no pós-operatório, até que foi declarado morto dois dias após a chegada ao hospital. Não ocorreu nenhum outro evento fatal durante os estudos. Outros eventos adversos graves e eventos classificados como importantes Até 1 de dezembro de 2012, um total de 31 eventos adversos sérios foi registrado nos Estudos 3543, 3545 e 3568. Não foi observada associação entre frequência dos eventos e tempo de exposição. O desfecho de um dos eventos adversos sérios (hemorragia subdural) foi fatal. Quatro eventos de hipertensão, taquicardia sinusal, insônia e enzimas hepáticas elevadas foram avaliados no momento do evento como possível ou provavelmente relacionados ao tratamento com Alfaturoctocogue pelo investigador. Todos os outros eventos adversos sérios foram avaliados pelo investigador como provavelmente não relacionados à administração de Alfaturoctocogue. Não foram registrados eventos adversos sérios nos Estudos 3522, 3893 ou 3600 (estudos concluídos de farmacocinética) e nenhum evento adverso sério foi registrado durante cirurgia. Inibidores de FVIII Até a data de corte de 1 de dezembro de 2012, nenhum paciente havia desenvolvido inibidores de FVIII (≥ 0,6 BU). Além do mais, os resultados de farmacocinética no Estudo 3543 (3-6 meses após a primeira injeção de Alfaturoctocogue) foram comparáveis aos resultados obtidos após a primeira dose de Alfaturoctocogue no Estudo 3522 e nenhum paciente apresentou atividade reduzida de FVIII após 3-6 meses da administração preventiva. Quando agrupados os dados de todos os estudos, o limite superior do intervalo de confiança unicaudal de 97,5% para a taxa de incidência de inibidor de zero foi igual a 1,77%. No Estudo 3545, um menino brasileiro de 22 meses de idade apresentou teste de inibidor de FVIII positivo (1,3 BU). Entretanto, o resultado de uma segunda amostra, coletada separadamente (10 dias depois), após diversas doses adicionais de Alfaturoctocogue terem sido administradas, foi negativo; portanto, o critério para desenvolvimento de inibidores de FVIII não foi atendido. Quando o título de 1,3 BU foi conhecido, o investigador decidiu suspender o tratamento em estudo. Até então, o paciente teria tido um total de 20 dias de exposição de Alfaturoctocogue durante a sua participação no estudo. Reações de hipersensibilidade tipo alérgica Até 1 de dezembro de 2012, não foi relatada nenhuma reação de hipersensibilidade tipo alérgica relacionada ao medicamento como evento clínico de interesse especial. Eventos tromboembólicos Não foram relatados eventos tromboembólicos. Erros de medicação Até a data de corte (1 de setembro de 2012), foram registrados 35 erros de medicação. A maioria dos eventos foi relacionada à administração incorreta, incluindo superdosagem intencional antes dos períodos de washout de farmacocinética e erros de cálculo. No total, 3 eventos de superdosagem foram relatados. Estes eventos envolveram um paciente de 26 anos de idade tratado com dose profilática de 100 UI/kg em vez de 20 UI/kg, um paciente de 45 anos de idade tratado com dose profilática de 80 UI/kg em vez de 20 UI/kg e um paciente de 2 anos de idade tratado com 155 UI/kg para um sangramento em vez da dose proposta de 50 UI/kg. Não foram relatados eventos adversos adicionais em conexão com estes casos e não foram relatados sintomas de superdosagem em qualquer estudo clínico. Eventos adversos que levaram à retirada Três pacientes (1,4%) foram retirados devido a eventos adversos. O desfecho de um dos eventos foi fatal. Além deste paciente, um paciente foi retirado devido a um evento adverso de fadiga, que durou cerca de 24 horas após a infusão de Alfaturoctocogue. O evento foi avaliado como leve e possivelmente relacionado ao produto do estudo. O terceiro paciente foi retirado após 368 dias de exposição devido a esquizofrenia tipo paranoica. Este paciente tinha histórico de transtornos psiquiátricos antes de entrar no programa do estudo clínico. Além dos pacientes listados acima, um paciente foi retirado do Estudo 3568 devido a um evento adverso de enzimas hepáticas elevadas ao final de seu estudo anterior (Estudo 3543). O motivo para retirada foi declarado como “outro”. Nenhum paciente foi retirado devido à falta de eficácia e nenhum paciente foi retirado durante cirurgia. Exames clínicos e laboratoriais Atualmente, a principal preocupação no tratamento de pacientes com hemofilia A permanece o desenvolvimento de inibidores. A presença de inibidores compromete ou impede o efeito da terapia de reposição de FVIII, resultando em risco aumentado de sangramentos e desenvolvimento de artropatia hemofílica debilitante e atrofias musculares com consequências graves na qualidade de vida para o paciente. Em todos os estudos, os pacientes foram examinados para o desenvolvimento de inibidores de FVIII nas visitas agendadas. Todas as amostras para testes de inibidor foram coletadas pelo menos 48 horas após a última dose de Alfaturoctocogue e analisadas pelo laboratório central. Caso um paciente apresentasse teste de inibidor positivo (≥ 0,6 unidades Bethesda [BU]), o paciente deveria comparecer a uma visita não agendada para um teste de inibidor confirmatório em uma amostra coletada separadamente. O paciente foi considerado como tendo desenvolvido inibidores apenas se o teste confirmatório foi positivo. Os testes para inibidores de FVIII foram realizados utilizando-se o ensaio de Bethesda modificado por Nijmegen. Segurança em grupos e situações especiais O perfil de segurança não clínica de Alfaturoctocogue não identificou quaisquer preocupações de segurança em relação ao uso humano. Os únicos achados adversos nos estudos de toxicidade de dose repetida foram relacionados à hemofilia adquirida devido a anticorpos neutralizantes com reação cruzada com FVIII. Esta formação de anticorpos contra uma proteína estranha era esperada, uma vez que foi documentada em estudos não clínicos conduzidos com outros produtos de FVIII comercializados. A natureza imunogênica de uma proteína completamente humana em animais não é considerada preditiva das potenciais reações em humanos. Conclusões sobre Segurança Clínica Em geral, Alfaturoctocogue foi bem tolerado e não foi observado nenhum padrão inesperado nos eventos adversos e eventos adversos sérios relatados. Não foram observadas diferenças no perfil de segurança de Alfaturoctocogue entre crianças e adultos. A taxa geral de eventos adversos diminuiu com o tempo de tratamento, indicando que não há risco aumentado com a maior duração da exposição ao Alfaturoctocogue. Até 1 de dezembro de 2012, nenhum paciente desenvolveu inibidores de FVIII (≥ 0,6 BU). Dados pós-comercialização Dados de experiência pós-comercialização já estão disponíveis, uma vez que o produto já é comercializado fora do Brasil há quase 2 anos.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Alfaturoctocogue com outros remédios?
Nenhum estudo de interações medicamentosas foi realizado com Alfaturoctocogue.
Quais cuidados devo ter ao usar o Alfaturoctocogue?
Conclusões sobre Benefícios e Riscos A hemofilia A é um distúrbio hemorrágico hereditário, em que sangramentos recorrentes não tratados levam a artropatia crônica, atrofia muscular e deformidades. O tratamento de sangramentos quando eles se manifestam pode atrasar este processo, mas não o evita. Portanto, a profilaxia primária com injeções regulares de FVIII iniciadas em idade precoce é considerada o tratamento ótimo para crianças com hemofilia A e, de acordo com a Federação Mundial de Hemofilia, a profilaxia deve ser a meta de todos os programas de tratamento de hemofilia, até que uma cura esteja disponível. Os benefícios esperados de Alfaturoctocogue para profilaxia de rotina, para tratamento de sangramentos e para tratamento peri-operatório na população alvo de pacientes com hemofilia A foram confirmados no programa de desenvolvimento clínico. Um forte efeito profilático de Alfaturoctocogue foi demonstrado pela taxa de sangramento anualizada geral durante o tratamento preventivo de 4,06 (mediana: 2,52) sangramentos/paciente/ano. Isto se assemelha às taxas de sangramento relatadas para os produtos de FVIII comercialmente disponíveis e consideravelmente menor que as taxas de sangramento para os pacientes em tratamento sob demanda. O efeito profilático de Alfaturoctocogue foi ainda ilustrado pela observação de taxas de sangramento aumentadas com o tempo desde a última dose preventiva. Por fim, o perfil farmacocinético de Alfaturoctocogue foi semelhante ao perfil farmacocinético de Advate. Juntos, todos estes achados comprovam que Alfaturoctocogue é eficaz no tratamento profilático de rotina de pacientes com hemofilia A. Em todos os estudos, Alfaturoctocogue foi eficaz e semelhante a outros produtos de FVIII no tratamento de sangramentos. Foi observada taxa de sucesso durante o tratamento de sangramentos de 85,9% ao se agrupar os dados de todos os estudos. Excluindo-se os sangramentos para os quais não houve desfechos relatados (N=28), resultou em uma taxa de sucesso de 87,7%. Um total de 1244 (90,3%) sangramentos foram resolvidos com 1-2 infusões de Alfaturoctocogue. Além do mais, a hemostasia foi bem sucedida em todas as cirurgias, indicando que Alfaturoctocogue tem efeito hemostático significativo durante e após a cirurgia. Com base nos efeitos da classe farmacológica, riscos potenciais importantes com o uso Alfaturoctocogue são reações alérgicas e desenvolvimento de inibidores de FVIII. Não foi identificado nenhum sinal de alerta sobre a segurança clínica de Alfaturoctocogue nestes aspectos; não foi registrado desenvolvimento de inibidores em nenhum estudo clínico com Alfaturoctocogue e não foi relatado nenhum evento de reações alérgicas com Alfaturoctocogue, até 1 de dezembro de 2012. Além do mais, Alfaturoctocogue foi bem tolerado em todos os estudos e não foram observados padrões inesperados nos eventos adversos ou eventos adversos sérios relatados. O perfil farmacocinético de uma dose única i.v. de Alfaturoctocogue demonstrou ser comparável àquele de uma dose única i.v. de Advate. Portanto, regimes de administração preventiva semelhantes (20-40 UI/kg a cada dois dias ou 20-50 UI/kg 3 vezes por semana em pacientes adultos) são propostos. No programa de desenvolvimento clínico, excelente eficácia e nenhuma preocupação de segurança foram demonstradas utilizando-se estes regimes de administração. De acordo com os relatos para outros produtos de FVIII, o clearance de Alfaturoctocogue tendeu a diminuir com a idade do paciente e doses discretamente maiores (25-50 UI/kg a cada dois dias ou 25-60 UI/kg 3 vezes por semana) são, portanto, recomendadas em pacientes abaixo dos 12 anos de idade, a fim de garantir cobertura suficiente de FVIII em crianças. Isto se assemelha às recomendações de administração de produtos de FVIII comercializados. Uma vez que o efeito profilático de Alfaturoctocogue parece diminuir com o tempo desde a administração e como nenhum sintoma de superdosagem foi relatado em nenhum estudo clínico, um cronograma de administração mais frequente poderia ser planejado para fornecer melhor efeito profilático. Entretanto, a carga do tratamento também deve ser considerada e os regimes de administração recomendados durante a profilaxia devem ser escolhidos de forma a equilibrar a eficácia e conveniência para os pacientes. Em conclusão, o benefício do tratamento com Alfaturoctocogue se sobrepõe aos riscos, justificando a aprovação para comercialização do produto. Considerando todos os estudos de qualidade, eficácia e segurança apresentados pela empresa, o posicionamento favorável ao registro por consultores ad-hoc e o registro por outras autoridades sanitárias, a ANVISA concluiu que a razão benefício/risco é positiva para a utilização do produto Alfaturoctocogue nas indicações terapêuticas aprovadas. Uso na Gravidez e lactação Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Alfaturoctocogue. Com base na rara ocorrência da hemofilia A em mulheres, a experiência em relação ao uso do fator VIII durante a gravidez e a amamentação não está disponível. Portanto, Alfaturoctocogue só deve ser usado durante a gravidez e a lactação se claramente indicado. Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental Alfaturoctocogue não tem influência sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas.
Qual a ação da substância Alfaturoctocogue?
Resultados de Eficácia Mecanismo de ação O mecanismo de ação para Alfaturoctocogue se baseia na reposição de FVIII em pacientes com hemofilia A. Após lesão à parede do vaso, a cascata de coagulação é ativada. Ao repor o FVIII endógeno, Alfaturoctocogue age como um importante cofator na ativação do FX na cascata de coagulação humana, levando à geração de trombina e formação de um plugue hemostático estável. Estudos não clínicos Introdução O Fator VIII é essencial para a coagulação sanguínea, e pacientes com hemofilia A, que não possuem o FVIII, sofrem de episódios de sangramento recorrentes. O FVIII ativado pela trombina (FVIIIa) age como cofator para o fator IXa (FIXa) na superfície das plaquetas ativadas, onde o complexo FVIIIa/FIXa converte o Fator X em Fator X ativado (FXa), que por sua vez, ativa a protrombina em trombina, levando à formação de um plugue hemostático estável. O FVIII é uma glicoproteína grande e complexa que é sintetizada no fígado e o FVIII circula em um complexo não covalente com o Fator de von Willebrand (vWF). O complexo com vWF protege o FVIII de se ligar aos receptores de eliminação e superfícies fosfolipídicas. A meia-vida plasmática do FVIII em complexo com vWF é de aproximadamente 12 horas em humanos, enquanto que na ausência de ligação ao vWF, a meia-vida do FVIII é muito curta (menos de 2 horas). O gene do FVIII humano codifica um precursor de 2351 resíduos de aminoácidos com uma estrutura de domínio de peptídeo sinal-A1-A2-B-A3-C1-C2. Durante a secreção, o peptídeo sinal é clivado e o processamento converte o precursor em uma molécula de duas cadeias, consistindo de uma cadeia pesada (HC) [A1-A2-B] e uma cadeia leve (LC) [A3-C1-C2]. As duas cadeias são mantidas juntas por íons metálicos (por exemplo, Ca++). A molécula de FVIII circula em uma heterogênea coleção de formas parcialmente clivadas resultantes de diferentes clivagens no domínio B. A menor das formas naturalmente circulantes de FVIII consiste de uma cadeia pesada com resíduo de 740 aminoácidos em complexo com uma cadeia leve com resíduo de 684 aminoácidos. Embora seja intensivamente estudado, o domínio B não parece ser necessário para a função do FVIII e sua estabilidade, uma vez que as moléculas de FVIII com grandes truncamentos do domínio B (por exemplo, Alfaturoctocogue) ou perda do domínio B possuem atividade biológica completa. Para que o FVIII seja um cofator eficaz para FIXa, a ativação a FVIIIa pela trombina é necessária; uma reação que resulta na formação de um heterotrímero composto dos domínios A1, A2 (HC) e domínios A3, C1 e C2 (LC). Independente do domínio B, a estrutura da forma ativada (FVIIIa) é a mesma. Alfaturoctocogue é produzido em células de ovário de hamster chinês. A molécula consiste de uma cadeia pesada de 87 kDa, incluindo um resíduo de 21 aminoácidos truncado no domínio B e uma cadeia leve de 79 kDa. As duas cadeias são mantidas juntas por interações não covalentes. Duas variantes da cadeia pesada estão presentes no produto purificado, com e sem o ligante com o domínio B. Este ligante é removido após a ativação do Alfaturoctocogue pela trombina, resultando no Alfaturoctocogue ativado (FVIIIa), uma molécula semelhante ao FVIIIa derivado do FVIII com domínio B completo (Figura 1). Figura 1 - Estrutura e ativação do FVIII O programa de avaliação da segurança não clínica de Alfaturoctocogue foi desenhado de acordo com a diretriz para produtos farmacêuticos derivados de biotecnologia fornecida pela Conferência Internacional em Harmonização (ICH), ICH S6(R1), 2011 e as partes relevantes para biofármacos da ICH M3 (R2), 2009 , para corroborar o uso clínico em homens com deficiência congênita de FVIII. Os estudos de segurança in vivo foram conduzidos em duas espécies farmacologicamente responsivas, rato e macaco Cynomolgus por até 2 semanas. No início, foi utilizada uma única espécie, macaco Cynomolgus, para dar suporte ao desenvolvimento clínico. Com base em um conselho da Agência Japonesa de Dispositivos Farmacêuticos e Médicos (PMDA), a toxicidade também foi investigada em uma segunda espécie, o rato. A via de administração nos estudos não clínicos foi intravenosa, uma vez que esta é a via de administração clínica. Todos os estudos de segurança pivotais foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Laboratoriais (BPL). Estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade não foram considerados relevantes, dada à natureza da molécula e regime terapêutico e, consequentemente, não foram realizados. Da mesma forma, os estudos de toxicidade do Desenvolvimento e Reprodução e Toxicidade Juvenil não foram realizados. A tolerância local foi avaliada como parte dos estudos de toxicidade de dose repetida em rato e macaco e em um estudo dedicado em coelhos. A indicação pretendida de Alfaturoctocogue é o tratamento e prevenção de episódios de sangramento em pacientes com hemofilia A. A dose recomendada é de 20-50 UI/kg de peso corporal, administrada como uma injeção intravenosa em bolus, três vezes por semana, para prevenção de sangramentos ou até 200 UI/kg de peso corporal para tratamento de sangramentos. Ao longo da parte não clínica do documento, todas as doses e valores farmacocinéticos são fornecidos em Unidades Internacionais (UI). Um miligrama da proteína Alfaturoctocogue tem atividade de cerca de 8.000 UI. Em alguns dos relatórios, Alfaturoctocogue é denominado N8, NN7008 ou NNC 0155- 0000-0004. Farmacologia As propriedades farmacológicas de Alfaturoctocogue foram investigadas in vitro e in vivo. A caracterização in vitro incluiu desempenho em ensaios de atividade (ensaios de coagulação e cromatogênicos), geração de trombina em modelos baseados em células, interação com Fator de von Willebrand (vWF) e ligação a diferentes anticorpos monoclonais de FVIII. Em todos os estudos, Alfaturoctocogue foi comparado aos produtos de FVIII comercialmente disponíveis (por exemplo, Haemate, Advate e ReFacto) e as características foram indistinguíveis. O efeito hemostático in vivo de Alfaturoctocogue foi testado em um modelo de camundongo de hemofilia A (camundongos F8 knockout) utilizando-se um modelo de sangramento em cauda e lesão no joelho. Os efeitos foram comparados ao efeito de Advate. Em ambos os modelos, Alfaturoctocogue demonstrou ser eficaz na indução da hemostasia e comparável ao Advate. Em cães com hemofilia A, Alfaturoctocogue foi tão eficaz quanto Advate na correção da coagulação comprometida em sangue total, medida como tempo de coagulação do sangue total (WBCT) e por tromboelastografia. Em resumo, a caracterização da atividade funcional de Alfaturoctocogue em vários estudos in vitro e em dois modelos estabelecidos in vivo de hemofilia A mostra que o Alfaturoctocogue demonstra eficácia hemostática clara. Os efeitos observados com Alfaturoctocogue são comparáveis aos de Advate e outros produtos de FVIII. Farmacologia de segurança Não foram identificadas preocupações de segurança nas investigações de farmacologia de segurança realizadas em macacos Cynomolgus, uma vez que não houve efeitos em nenhum dos parâmetros de farmacologia de segurança, por exemplo, sem efeitos na frequência ou profundidade respiratória, sem efeitos nas medições comportamentais, autônomas ou neurológicas e sem efeito do tratamento na frequência cardíaca, intervalos ou formato de onda no ECG e o nível sem efeito adverso observado (NOAEL) foi de 5000 UI/kg, a maior dose testada. Farmacocinética Para a avaliação não clínica, a farmacocinética e toxicocinética de Alfaturoctocogue foram investigadas em camundongos F8 knockout, ratos Sprague Dawley, cães com hemofilia A e macacos Cynomolgus após administração intravenosa (i.v.) única e repetida (vide Tabela 1 para uma visão geral dos parâmetros de farmacocinética). Os principais parâmetros de farmacocinética calculados por análise não compartimental foram concentração plasmática inicial (C0,25h) ou concentração máxima (Cmax), meia-vida terminal (t½), área sob a curva a partir do tempo zero ao infinito (AUC), clearance corporal total (CL), volume de distribuição após uma dose única (Vz) ou volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss). Foram desenvolvidos vários bioensaios para avaliar a farmacocinética (PK) de Alfaturoctocogue. Nos estudos de PK, as amostras de plasma foram analisadas para atividade coagulante de FVIII (FVIII:C) por um ensaio cromogênico de dois estágios (COA), enquanto que a concentração de antígeno (ag) foi determinada por um Ensaio Imunoabsorvente Ligado à Enzima (ELISA). Para a toxicocinética pivotal em ratos e macacos, um ensaio cromogênico foi validado e utilizado. Os ensaios de anticorpos anti-Alfaturoctocogue ligantes e neutralizantes foram validados para os estudos de toxicidade pivotais em ratos e macacos. A farmacocinética de Alfaturoctocogue foi comparada àquela de outros produtos de FVIII recombinantes, ReFacto e Advate, em camundongos F8 knockout (modelo de hemofilia A) e cães com hemofilia A e demonstrou ser comparável. A meia-vida terminal para Alfaturoctocogue, ReFacto e Advate em camundongos F8 knockout foi de 7 – 8 horas com base na atividade cromogênica. Em cães com hemofilia A, a meia-vida terminal para Alfaturoctocogue e Advate foi na faixa de 7 a 11 horas, enquanto que a AUC e clearance para Alfaturoctocogue e Advate foram semelhantes em cada cão individualmente. A meia-vida terminal após uma dose única em ratos foi de 4-5 horas em machos e fêmeas, enquanto que a meia-vida terminal em macacos foi na faixa de 5 a 12 horas ao longo das faixas de dose avaliadas. Foi observada proporcionalidade da dose em um estudo de farmacocinética em camundongos F8 knockout, mas não em um estudo de toxicidade em macacos, onde um aumento menos que proporcional à dose foi observado na exposição. Devido à alta atividade de FVIII endógena em ratos, não puderam ser gerados dados suficientes para permitir conclusões em relação à linearidade da dose. Em ratos e macacos, foi observada redução na exposição após a administração repetida, provavelmente devido à formação de anticorpos neutralizantes. Um estudo de distribuição com 125I-Alfaturoctocogue em camundongos C57B1 demonstrou distribuição bem perfundida nos tecidos, conforme esperado para uma proteína da hemostasia. Em conclusão, as propriedades farmacocinéticas de Alfaturoctocogue foram bem caracterizadas e demonstraram-se semelhantes àquelas dos produtos de FVIII recombinante Advate e ReFacto. Tabela 1 - Visão geral dos parâmetros de PK para Alfaturoctocogue após dose única, com base na atividade cromogênica de FVIII (COA) DKPF070802 (camundongos F8 knockout); MiE070601 (Cão com hemofilia A); 211030 (dose repetida em rato), 207402 (dose única em macaco), 208012 (dose repetida em macaco). a : perfis compostos, camundongos: 3-4 animais por timepoint, 3 timepoints por animal e 9 animais por perfil e rato: 3 animais por timepoint, 2 timepoints por animal e 9 animais por perfil. b : n=2: para valores individuais de cães apresentados, para macacos os valores são a média de 2 animais (estudo 207402); exceto por c : apenas um animal. *: animal possivelmente com anticorpos neutralizadores contra FVIII antes do início do estudo. d : estudo de dose repetida em macaco (208012), n = 9. e : Cmax geralmente observada no primeiro timepoint de amostragem após a administração: 0,08 h para camundongo e cão e 0,25h para rato e macaco. NC: não calculável. NR: não relatado. Toxicologia Foram realizados estudos de toxicidade em duas espécies farmacologicamente responsivas, rato e macaco Cynomolgus. No início, uma única espécie, macaco Cynomolgus, foi utilizada para dar suporte ao desenvolvimento clínico. Com base no aconselhamento da Agência Japonesa de Dispositivos Farmacêuticos e Médicos (PMDA), a toxicidade também foi investigada em uma segunda espécie, o rato. O macaco Cynomolgus foi considerado a espécie mais relevante com base em uma alta (93,8%) homologia de aminoácidos entre a sequência da proteína FVIII humana e do macaco, evidências da responsividade farmacológica pela geração de trombina in vitro em plasma pobre em plaquetas de macacos Cynomolgus, uma similaridade geralmente alta no sistema de coagulação entre macacos e humanos e faixa comparável de tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), um dos biomarcadores mais relevantes utilizados clinicamente em pacientes com Hemofilia A, no macaco Cynomolgus e em humanos. Além do mais, as análises de dois biomarcadores comuns da coagulação, complexos Trombina-Antitrombina (TAT) e dímeros D (DDM) são bem estabelecidos em macaco. Uma visão geral dos estudos de toxicidade não clínica (duração e espécie) incluindo status BPL, é listada na Tabela 2. Tabela 2 - Visão geral dos estudos de toxicidade NA: Não se aplica. Toxicidade de dose única Doses únicas de Alfaturoctocogue variando de 50 a 5000 UI/kg foram administradas via intravenosa a macacos Cynomolgus machos para avaliar a toxicidade e toxicocinética. Não houve achados relacionados ao tratamento e o NOAEL foi 5000 UI/kg. Toxicidade de doses repetidas Os estudos de toxicidade de dose repetida foram realizados em ratos Sprague Dawley e macacos Cynomolgus por até 2 semanas de duração com administração diária de 0-1250 UI/kg em rato e 0- 5000 UI/kg em macaco. Em rato, Alfaturoctocogue foi em geral bem tolerado sem evidências de toxicidade local ou sistêmica até 1250 UI/kg/dia. Compatível com a natureza estranha do FVIII humano em ratos,houve desenvolvimento de anticorpos anti-Alfaturoctocogue em quase todos os animais tratados, juntamente com exposição equilibrada reduzida a partir do dia 8 até o final da administração. Foi observado prolongamento significativo do TTPA nos animais em recuperação, provavelmente refletindo a natureza de reatividade cruzada dos anticorpos. O NOAEL não imunogênico foi identificado em 1250 UI/kg/dia. Em macaco, Alfaturoctocogue administrado i.v. por até 5000 UI/kg/dia foi bem tolerado. Compatível com a natureza estranha do Alfaturoctocogue em macacos, houve desenvolvimento de anticorpos anti-Alfaturoctocogue na maioria dos animais tratados e foram em sua maioria neutralizantes. Isto se refletiu em prolongamento do TTPA em todos os animais com anticorpos neutralizantes a partir do dia 10-14. Hemofilia adquirida, representada por aumento da hemorragia, ocorreu em todos os grupos de tratamento de forma relacionada à dose e refletiu o desenvolvimento de anticorpos antiAlfaturoctocogue com reação cruzada ao FVIII endógeno e neutralizando o efeito hemostático fisiológico do FVIII endógeno. Um animal sofreu eutanásia no período de recuperação, por motivos humanitários, devido à hemofilia adquirida. Todos os macacos que receberam Alfaturoctocogue apresentaram exposição reduzida e altamente variável, quando comparados o início e o final do período de tratamento. Não houve desenvolvimento de anticorpos até aproximadamente o dia 6-10 de administração, e até este ponto, os animais haviam sido completamente expostos ao Alfaturoctocogue. Além da imunogenicidade, não houve sinais de efeitos adversos relacionados ao Alfaturoctocogue. O NOAEL para toxicidade não relacionada à imunogenicidade foi considerado 5000 UI/kg/dia. Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade. De acordo com a diretriz ICH S6, bioensaios padrão são em geral inapropriados para fármacos derivados de biotecnologia. Avaliando-se os dados disponíveis de Advate e ReFacto (produtos de FVIII recombinante) e a literatura, não foi identificada qualquer causa para preocupação com um potencial carcinogênico de rFVIII. Não há dados mecanísticos para sugerir potencial mutagênico ou proliferativo de rFVIII, que também foi utilizado por anos em pacientes com hemofilia A. Não há evidências in vitro ou in vivo de que rFVIII possua propriedades biológicas além daquelas semelhantes ao FVIII endógeno. Por este motivo, a Novo Nordisk não realizou estudos de carcinogenicidade para o Alfaturoctocogue. Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento Não foram realizados estudos de Toxicidade na Reprodução e Desenvolvimento. Não foram realizados estudos dedicados de fertilidade. A fertilidade foi avaliada por histopatologia dos órgãos reprodutores no estudo de toxicidade de dose repetida utilizando-se ratos machos e fêmeas sexualmente maduros. Não foram observados efeitos nos órgãos reprodutores. Hemofilia A é uma doença hereditária relacionada ao sexo, que geralmente afeta apenas os homens. FVIII derivado de plasma e rFVIII foram amplamente utilizados clinicamente por muitos anos e não foram relatados efeitos adversos de preocupação com a fertilidade. Portanto, não foram conduzidos testes reprodutivos para Alfaturoctocogue. Tolerabilidade local e outros estudos de toxicidade A tolerância local ao Alfaturoctocogue foi avaliada nos estudos de dose repetida em rato e macaco e em um estudo que examinou a tolerância local após injeção i.v. e injeções não pretendidas (intraarterial e perivenosa) em coelhos. Não foram observados efeitos de toxicidade local em nenhuma das espécies. Para avaliar a duração ótima do estudo pivotal de toxicidade de dose repetida em rato, foi realizado um estudo de imunogenicidade não BPL de 4 semanas. A formação de anticorpos antiAlfaturoctocogue com evidências de reatividade cruzada em direção ao FVIII endógeno foi observada dentro de 14 dias de administração de Alfaturoctocogue. Como consequência, a administração de Alfaturoctocogue a ratos por mais de 2 semanas foi considerada improvável de produzir dados de relevância para a segurança humana e a duração 2 semanas foi selecionada para o estudo pivotal de toxicidade de dose repetida em rato. Impurezas O teor de impurezas (HMWPS e formas oxidadas de rFVIII) nos lotes não clínicos foi em geral menor que os limites de especificação sugeridos para o final da validade. Entretanto, com base nos níveis de dose maiores administrados nos estudos não clínicos de NOAEL em macacos (100 vezes a dose clínica para prevenção de sangramento e 25 vezes a dose máxima sob demanda), as impurezas são consideradas adequadamente qualificadas em comparação com a exposição máxima de impurezas na dose clínica recomendada na especificação ao final da validade. Agregados e impurezas relacionadas ao produto podem alterar a imunogenicidade do produto. Portanto, a imunogenicidade de Alfaturoctocogue foi avaliada nos estudos clínicos, uma vez que a imunogenicidade não clínica não é considerada preditiva para imunogenicidade clínica. Discussões e conclusões sobre os Estudos não clínicos Foram realizados vários estudos de farmacologia e farmacocinética e estes estudos confirmaram a comparabilidade das propriedades farmacológicas e farmacocinéticas de Alfaturoctocogue aos produtos de FVIII comercialmente disponíveis. Os estudos de segurança não clínica realizados demonstraram que Alfaturoctocogue é bem tolerado em ratos e macacos em doses de até, e incluindo, 1250 e 5000 UI/kg/dia, respectivamente, as maiores doses testadas. Os únicos achados adversos nos estudos de toxicidade de dose repetida foram observados em macacos e foram relacionados ao desenvolvimento de hemofilia adquirida devido à reação cruzada de anticorpos neutralizantes e FVIII endógeno. Esta formação de anticorpos contra uma proteína de espécie estranha foi prevista, uma vez que também foi documentada em estudos não clínicos conduzidos com outros produtos de FVIII comercializados. Com base nos achados de hemofilia adquirida devido aos anticorpos neutralizantes e de reação cruzada em macacos e o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes em ratos também, conclui-se que os estudos de toxicidade de Alfaturoctocogue de duração maior que 2 semanas não forneceriam informações relevantes adicionais ou contribuiriam para a avaliação de segurança dando suporte ao uso humano. Além da imunogenicidade prevista, não houve sinais de efeitos adversos relacionados ao Alfaturoctocogue. Não se espera que Alfaturoctocogue seja genotóxico ou mutagênico, uma vez que Alfaturoctocogue é uma proteína recombinante. A avaliação dos dados disponíveis de Advate e ReFacto e da literatura não identificou qualquer causa para preocupação com um potencial genotóxico, mutagênico ou carcinogênico de Alfaturoctocogue. Não há dados mecanísticos para sugerir potencial mutagênico ou proliferativo de rFVIII, que foi utilizado por anos em pacientes com hemofilia A. Não há evidências in vitro ou in vivo de que rFVIII tenha propriedades biológicas além daquelas semelhantes ao FVIII endógeno. Por estes motivos, e de acordo com a diretriz ICH S6, estudos de genotoxicidade, mutagenicidade e carcinogenicidade não foram conduzidos. Não foram conduzidos testes de reprodução para Alfaturoctocogue. Hemofilia A é uma doença hereditária ligada ao sexo, que geralmente afeta apenas os homens. FVIII derivado de plasma e rFVIII foram amplamente utilizados clinicamente por muitos anos e não foram relatados efeitos adversos de preocupação com a fertilidade. Não foram conduzidos estudos de segurança ou farmacologia de segurança não clínica adicionais em animais jovens, uma vez que os estudos não clínicos não revelaram nenhum efeito de farmacologia de segurança e os únicos achados nos estudos de toxicidade foram relacionados ao desenvolvimento de anticorpos neutralizantes com reação cruzada. Como o FVIII é uma proteína de espécie estranha para macacos, esta observação foi prevista em macaco e não é preditiva de potenciais efeitos em humanos. Com base nisso, estudos não clínicos em animais jovens não foram considerados justificáveis. Em conclusão, o perfil não clínico de farmacologia, farmacocinética e segurança de Alfaturoctocogue demonstrou comparabilidade com outros produtos de FVIII comercializados e não identificou nenhuma preocupação de segurança em relação ao uso humano. Estudos clínicos Introdução O programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue foi iniciado em março de 2009 para obter as indicações de “controle e tratamento de episódios de sangramento em pacientes com hemofilia A”, “tratamento peri-operatório de pacientes com hemofilia A” e “profilaxia de rotina em pacientes com hemofilia A”. Uma visão geral do programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue é apresentada na Tabela 3 e o fluxo de pacientes no programa é apresentado na Figura 2. Em todos os estudos clínicos, os pacientes tratados anteriormente (definidos como pacientes com ≥ 150 dias de exposição [pacientes ≥ 12 anos] ou ≥ 50 dias de exposição [pacientes < 12 anos] a qualquer produto de FVIII) com hemofilia A grave (atividade de FVIII ≤ 1%) sem inibidores foram incluídos. Os pacientes entraram no programa através dos Estudos Clínicos 3522, 3543, 3545 (ou 4015). Os pacientes do primeiro estudo clínico de dose humana (Estudo Clínico 3522) poderiam continuar o tratamento preventivo no estudo clínico pivotal (Estudo Clínico 3543). Os Estudos Clínicos 3893 e 3600 foram estudos clínicos de farmacocinética, incluindo um subconjunto de pacientes do Estudo Clínico 3542. Todos os pacientes dos Estudos Clínicos 3543, 3545, 3600 e 3893 tiveram a oportunidade de continuar no estudo clínico de extensão (Estudo Clínico 3568). Um estudo clínico de fase 3 em pacientes não tratados anteriormente (Estudo Clínico 3809) e um estudo clínico de fase 1 de farmacocinética (Estudo Clínico 4015) estão em andamento. Até 1 de dezembro de 2012, 1 paciente havia sido exposto ao Alfaturoctocogue no Estudo Clínico 3809, enquanto que nenhum paciente havia sido exposto no Estudo Clínico 4015. É planejado um estudo clínico de fase 4 de segurança pós-autorização (Estudo Clínico 3553). Tabela 3 - Visão geral dos estudos clínicos UI: unidades internacionais. aEstudos Clínicos 3600 e 3893: a avaliação de farmacocinética de dose única foi precedida uma administração preventiva de acordo com o regime de dose no Estudo Clínico 3543 (período de washout ≥ 4 dias antes da sessão de farmacocinética). bAté a data de corte de 1 de setembro de 2012. cAté a data de corte para eventos adversos sérios, inibidores e reações de hipersensibilidade em estudos clínicos em andamento (1 de dezembro de 2012). Figura 2 - Fluxo de pacientes no programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue Inclusão de dados de estudos clínicos em andamento O Estudo Clínico 3568 estava em andamento no momento do preparo deste documento. Uma data de corte (1 de setembro de 2012) foi definida para os dados incluídos a partir deste estudo clínico. As informações sobre tratamento de sangramentos e eventos adversos não sérios foram obtidas dos diários dos pacientes a cada visita. A fim de não subestimar a taxa destes eventos, foi definida uma data de corte como a última visita antes da data de corte de 1 de setembro de 2012. A taxa de sangramentos e eventos adversos foi calculada com base nos anos de tratamento, definidos como tempo a partir da inclusão no estudo clínico e até a data de corte individual. Além do mais, as informações sobre eventos adversos sérios, inibidores e reações de hipersensibilidade até 1 de dezembro de 2012 a partir de estudos clínicos em andamento (Estudos Clínicos 3568, 3809 e 4015) são incluídas. Análise Biofarmacêutica Não foram realizados estudos biofarmacêuticos específicos (isto é, estudos de biodisponibilidade ou bioequivalência), uma vez que Alfaturoctocogue é administrado por via intravenosa. A composição de Alfaturoctocogue reconstituído examinado em todos os estudos clínicos é idêntica à do produto a ser comercializado. Embora o Estudo Clínico 3522 não tenha sido desenhado especialmente para testar a bioequivalência, os critérios para bioequivalência entre Alfaturoctocogue e Advate foram avaliados. Farmacocinética O perfil farmacocinético de Alfaturoctocogue foi investigado e comparado ao perfil de Advate no Estudo Clínico 3522 (N=23). Com exceção de um, os pacientes tiveram uma segunda avaliação farmacocinética realizada após 3-6 meses da administração preventiva com Alfaturoctocogue no Estudo Clínico 3543 (N=22). A farmacocinética de Alfaturoctocogue foi investigada em pacientes pediátricos no Estudo Clínico 3545 (N=28) e em pacientes japoneses no Estudo Clínico 3600 (N=6). O Estudo Clínico 3893 foi realizado para fornecer dados de farmacocinética de dois lotes de produção adicionais de Alfaturoctocogue (N=4). Consultar a Tabela 3 para uma visão geral dos estudos clínicos que contribuem para a avaliação farmacocinética de Alfaturoctocogue. Uma dose única intravenosa (i.v.) de 50 UI/kg foi utilizada para a avaliação farmacocinética de Alfaturoctocogue. Todos os pacientes foram tratados anteriormente. Antes de todas as sessões de farmacocinética, houve um período de washout de pelo menos 3-4 dias. Os pacientes deveriam estar sem sangramento nas sessões de farmacocinética. A faixa de idade dos pacientes com avaliação farmacocinética foi de 1 - 54 anos. A maioria dos pacientes era branca (23/33 adultos e adolescentes, 23/28 crianças) e de etnia não hispânica/não latina. Um estudo clínico de fase 1 em pacientes japoneses foi conduzido. Métodos analíticos A atividade de FVIII foi determinada utilizando-se dois ensaios, um ensaio de um estágio de tempo de tromboplastina parcial ativada (ensaio de coagulação) e um ensaio de dois estágios de substrato cromogênico (ensaio cromogênico). O limite inferior de quantificação foi de 0,0125 UI/mL para ambos os ensaios. Proporcionalidade de dose e tempo-dependência A farmacocinética de dose única em pacientes adolescentes e adultos (≥12 anos de idade) foi examinada no estudo de farmacocinética pivotal (Estudo Clínico 3522). Após o final da infusão de Alfaturoctocogue, o nível de atividade do FVIII declinou exponencialmente. Em 17 dos 23 pacientes, a atividade de FVIII foi mensurável por até 48 horas após a administração de Alfaturoctocogue. Os parâmetros de farmacocinética para Alfaturoctocogue em pacientes adultos e adolescentes são apresentados na Tabela 4. O perfil farmacocinético de uma dose única i.v. de Alfaturoctocogue demonstrou ser comparável àquele de uma dose única i.v. de Advate. Os resultados de farmacocinética obtidos 3 - 6 meses após a primeira injeção de Alfaturoctocogue (Estudo Clínico 3543) foram comparáveis aos resultados obtidos após a primeira dose de Alfaturoctocogue (Estudo Clínico 3522) e nenhum paciente apresentou exposição menor ao FVIII após 3 - 6 meses da administração preventiva. Tabela 4 - Farmacocinética de dose única de Alfaturoctocogue em crianças jovens (0 a < 6 anos), crianças mais velhas (6 a < 12 anos) e adultos/adolescentes (≥ 12 anos) – Conjunto de análise completa, dose ajustada e excluindo discrepâncias Observação: Dose: 50 UI/kg de Alfaturoctocogue (dose única i.v.). Os dados de pacientes adultos e adolescentes (≥12 anos) são do estudo farmacocinético pivotal (Estudo Clínico 3522) e os dados sobre crianças (0 5% (possivelmente indicando washout inadequado), a dose administrada desviou em mais de 20% da dose pretendida e perfis que não foram indicativos de administração i.v. em bolus normal. Abreviações: AUC: área sob a curva; CL: clearance; h: horas; UI = unidades internacionais; t½: meia-vida terminal; DP: desvio padrão. Populações especiais Farmacocinética de dose única em pacientes pediátricos (0 a < 12 anos) A farmacocinética de uma dose única de Alfaturoctocogue em 28 crianças (0 a < 12 anos de idade) com hemofilia A grave foi investigada no Estudo Clínico 3545. Os parâmetros farmacocinéticos foram comparáveis entre crianças jovens (0 a < 6 anos de idade) e crianças mais velhas (6 a < 12 anos de idade); vide Tabela 4. Entretanto, a AUC média em crianças foi menor que em adultos (crianças jovens: 30% menor [ensaio de coagulação], crianças mais velhas: 22% menor [ensaio de coagulação], crianças jovens: 35% menor [ensaio cromogênico] e crianças mais velhas: 23% menor [ensaio cromogênico]). Os perfis farmacocinéticos de Alfaturoctocogue foram semelhantes aos perfis de farmacocinética dos produtos de FVIII anteriores do paciente, que incluíram uma ampla gama de produtos de FVIII derivados do plasma e recombinantes. Em geral, a AUC e t½ tenderam a aumentar com a idade (Estudos Clínicos 3522, 3545, 3893 e 3600), enquanto que não houve influência clara da idade na recuperação incremental. A associação entre idade e desfechos de farmacocinética é compatível com os relatos para outros produtos de FVIII. Farmacocinética de dose única em pacientes japoneses As propriedades farmacocinéticas após uma dose única i.v. de Alfaturoctocogue em seis pacientes japoneses com hemofilia A grave foram investigadas no Estudo Clínico 3600. Níveis maiores de atividade média de FVIII foram medidos no Estudo Clínico 3600 em comparação com o estudo clínico 3522 (AUC média 63% maior com ensaio de coagulação e AUC média 57% maior com o ensaio cromogênico). Considera-se que a diferença na idade dos pacientes nestes dois estudos (idade média 33 anos no Estudo Clínico 3600 e idade média de 24 anos no Estudo Clínico 3522) tenha contribuído para as diferenças nos desfechos de farmacocinética. Informações de segurança baseadas na exposição Sabe-se que a atividade de FVIII se correlaciona com a eficácia clínica dos produtos de FVIII. Portanto, a atividade de FVIII observada é considerada um desfecho substitutivo para a eficácia clínica de Alfaturoctocogue. O perfil farmacocinético de uma dose única i.v. de Alfaturoctocogue foi comparável a uma dose única i.v. de Advate. Além do mais, os perfis farmacocinéticos para Alfaturoctocogue e os produtos de FVIII anteriores dos pacientes foram semelhantes em crianças. Estes resultados farmacocinéticos corroboram que a eficácia de Alfaturoctocogue é semelhante à eficácia dos produtos comercializados. Análise de Farmacologia Clínica Farmacodinâmica Os parâmetros farmacocinéticos de Alfaturoctocogue foram baseados na atividade de FVIII. Sabe-se que este parâmetro se correlaciona à eficácia clínica de produtos de FVIII. Assim, a atividade de FVIII é considerada de natureza farmacodinâmica, refletindo a resposta biológica ao Alfaturoctocogue. Desta forma, nenhum outro desfecho farmacodinâmico específico foi avaliado no programa de desenvolvimento clínico para Alfaturoctocogue. Estudos in vitro foram realizados com sangue e plasma humanos normais e deficientes em FVIII e maiores detalhes são encontrados na seção 3.2.2. Análise de Eficácia Clínica Introdução A eficácia de Alfaturoctocogue na prevenção, tratamento de sangramentos e durante cirurgia foi investigada em três estudos clínicos multicêntricos, abertos, não controlados e de fase 3 em pacientes tratados anteriormente com hemofilia A grave (atividade de FVIII ≤ 1%): Tabela 5. Tabela 5 - Visão geral dos estudos clínicos que fornecem evidências da eficácia clínica ID do Estudo Número de pacientes administrados Tratamento Estudo 3543 Estudo total (incluindo sub-estudo): 150 pacientes adolescentes e adultos com hemofilia A grave. Sub-estudo de cirurgia: 9 pacientes adolescentes ou adultos com hemofilia A grave Preventivo: 20-50 UI/kg 3 vezes por semana ou 20-40 UI/kg a cada dois dias Tratamento de sangramentos agudos: A critério do investigador, visando recuperação de FVIII > 0,5 UI/mL Cirurgia: A critério do investigador, visando atividade mínima de FVIII > 0,5 UI/mL. As doses devem estar de acordo com a prática padrão local no centro de tratamento Estudo 3545 63 pacientes pediátricos (menos de 12 anos de idade) com hemofilia A grave Preventivo: 25-60 UI/kg 3 vezes por semana ou 25-50 UI/kg a cada dois dias Tratamento de sangramentos agudos: A critério do investigador, visando recuperação de FVIII > 0,5 UI/mL Estudo 3568 55 pacientes pediátricos, 23 adolescentes e 110 adultos com hemofilia A grave (até a data de corte de 1 de setembro de 2012) Preventivo: 20-60 UI/kg 3 vezes por semana ou 20-50 UI/kg a cada dois dias Tratamento de sangramentos agudos: A critério do investigador, visando recuperação de FVIII > 0,5 UI/mL Cirurgia: A critério do investigador, visando atividade mínima de FVIII > 0,5 UI/mL. As doses devem estar de acordo com a prática padrão local no centro de tratamento Estudos de dose-resposta Estudos de Fase 2 não foram conduzidos. Conforme diretrizes da EMA sobre a investigação clínica de produtos de fator VIII recombinante e derivados de plasma humano, estudos de dose-resposta não são requeridos. Estudo principal O estudo principal é o estudo pivotal 3543, brevemente descrito nas tabelas 3 e 5. Conclusões sobre Eficácia Clínica Um total de 180 pacientes recebeu tratamento preventivo com Alfaturoctocogue por pelo menos 12 meses. Não foi observado aumento na taxa de sangramento anualizada ao longo do tempo e a eficácia de Alfaturoctocogue foi mantida ao longo de todo o período de tratamento. Um forte efeito profilático de Alfaturoctocogue foi demonstrado pela taxa de sangramento anualizada geral durante o tratamento preventivo com Alfaturoctocogue de 4,06 (mediana: 2,52) sangramentos/paciente/ano. Isto é semelhante às taxas de sangramento relatadas para os produtos de FVIII comercialmente disponíveis e consideravelmente menores que as taxas de sangramento dos pacientes em tratamento sob demanda. O efeito profilático de Alfaturoctocogue também foi ilustrado pela observação de taxas de sangramento aumentadas com o tempo desde a última dose preventiva. Juntos, estes achados corroboram o fato de que Alfaturoctocogue é eficaz no tratamento profilático de rotina de pacientes com hemofilia A. Uma taxa de sucesso para o tratamento de sangramentos de 85,9% foi observada ao se agrupar os dados de todos os estudos. Excluindo-se os sangramentos para os quais não houve resultado avaliado, obteve-se taxa de sucesso de 87,7%. No total, 1244 (90,3%) de sangramentos foram resolvidos com 1-2 infusões de Alfaturoctocogue, indicando que a eficácia clínica de Alfaturoctocogue no tratamento de sangramentos é semelhante àquela de outros produtos de FVIII. Além do mais, a hemostasia foi bem sucedida em todas as cirurgias, indicando que Alfaturoctocogue tem efeito hemostático significativo durante e após a cirurgia. Análise de Segurança Clínica Introdução A avaliação de segurança foi baseada nas informações de todos os cinco estudos clínicos concluídos, bem como as informações de segurança dos Estudos 3568, 4015 e 3809 até 1 de setembro de 2012 (eventos adversos não sérios) e 1 de dezembro de 2012 (eventos adversos sérios, inibidores e reações de hipersensibilidade). Todos os pacientes que receberam o produto do estudo foram incluídos nas análises de segurança. Todos os estudos, com exceção do estudo de primeira dose em humanos (Estudo 3522) foram estudos de braço único, o que impede a comparação e análise de taxas de eventos adversos contra um tratamento comparador. Devido às similaridades no desenho do estudo, as informações de exposição e dados sobre a taxa de eventos adversos foram agrupados para os Estudos 3522, 3893, 3600, 3543, 3545 e 3568. Este agrupamento de dados é referido como “prevenção e tratamento de sangramentos” e todas as informações sobre exposição e segurança, exceto para informações sobre segurança durante cirurgia, estão incluídas neste agrupamento. As informações de segurança para pacientes submetidos a cirurgia (Estudos 3543 e 3568) são apresentadas separadamente.