MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA Zyvalprex divalproato de sódio Zyvalprex divalproato de sódio I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO APRESENTAÇÕES Comprimido revestido de: 250 mg: embalagem com 20 comprimidos revestidos. 500 mg: embalagem com 20 comprimidos revestidos. USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS COMPOSIÇÃO Zyvalprex 250 mg comprimido revestido contém: divalproato de sódio ..........................................................................................................268,993 mg (equivalente a 250 mg de ácido valpróico) Excipientes: amido, amidoglicolato de sódio, povidona, dióxido de silício, celulose microcristalina, estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de etila, ácido cítrico, talco e corante opadry. Zyvalprex 500 mg comprimido revestido contém: divalproato de sódio ............................................................................................... ...........537,985 mg (equivalente a 500 mg de ácido valpróico) Excipientes: amido, amidoglicolato de sódio, povidona, dióxido de silício, celulose microcristalina, estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de etila, ácido cítrico, talco e corante opadry. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 2 de 28 II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? Mania: O Zyvalprex é indicado para o tratamento de episódios agudos ou mistos associados ao Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em pacientes adultos. Os sintomas típicos de um episódio de mania (período no qual o paciente pode apresentar humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da necessidade de sono, pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da fala, hiperatividade motora, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade. Epilepsia: O Zyvalprex é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos e, como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência. Prevenção da Enxaqueca: O Zyvalprex é indicado para a prevenção da enxaqueca em pacientes adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo de enxaquecas. 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? O divalproato de sódio é a substância ativa de Zyvalprex. O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrointestinal. O tratamento com Zyvalprex, em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso. 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Zyvalprex é contraindicado para menores de 10 anos de idade. Zyvalprex é contraindicado para uso por pacientes com: • Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou aos demais componentes da fórmula; • Doença ou disfunção no fígado significativas; • Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a síndrome; Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 3 de 28 • Distúrbio do ciclo da ureia (DCU) - desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia no sangue; • Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina do sangue. Zyvalprex é contraindicado na prevenção da enxaqueca em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca, o risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com divalproato Categoria de risco: X durante o tratamento. de sódio. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento, periodicamente e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia. O Zyvalprex pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente. Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado) / Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado significativa, suspeita ou Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 4 de 28 aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado. Pancreatite (inflamação no pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, você deve procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com divalproato de sódio. Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome. Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado, encefalopatia inexplicável, epilepsia refrataria (focal, mioclônica), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem. Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática. Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com Zyvalprex devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 5 de 28 comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde. Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de INN com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado. Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas): a trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos. Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante o tratamento com divalproato de sódio devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado. Elevações sem sintomas de amônia são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do tratamento deve ser considerada. Distúrbios do ciclo da ureia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia. Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 6 de 28 pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e irreversível) do cérebro e do cerebelo, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de atrofia cerebral. Reação de hipersensibilidade em múltiplos órgãos: foram raramente relatadas após o início da terapia com o divalproato de sódio em adultos e crianças. Os pacientes tipicamente, mas não exclusivamente, apresentaram febre e reações de sensibilidade na pele, com envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações associadas podem incluir aumento dos gânglios, inflamação no fígado (hepatite), anormalidade de testes de função do fígado, anormalidades hematológicas, coceira, inflamação dos tecidos do rim, volume menor de urina, síndrome hepatorrenal (envolvendo o fígado e os rins), dor nas articulações e fraqueza. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o Zyvalprex deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado pelo médico. Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico imediatamente. Aumento do risco de câncer: não é conhecido até o momento. Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas poderia estar associada com epilepsia. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 7 de 28 Fertilidade: administração de Zyvalprex pode afetar a fertilidade em homens. Foram relatados casos que indicam que as disfunções relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento. relatados em mulheres. Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e níveis de testosterona elevados foram Resíduos de medicamento nas fezes: foram raramente relatados. É recomendado que a concentração sanguínea de valproato seja checada em pacientes que apresentam resíduos do medicamento nas fezes. Cuidados e advertências para populações especiais Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes. Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva. Uso em crianças: a segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca em indivíduos abaixo de 16 anos. Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes. Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o Zyvalprex tem um alto potencial de induzir doenças congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um alto risco de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 8 de 28 Verificou-se que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em humanos. Seu médico deve assegurar que: • que as circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias para redução dos riscos; • o potencial de gravidez seja avaliado para todas as pacientes do sexo feminino; • a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso em crianças expostas ao produto durante a gravidez; • a paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um exame de gravidez antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade; • a paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com Zyvalprex; • a paciente tenha entendido a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em mania, epilepsia e/ou profilaxia da migrânea; • a paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos; • a paciente tenha entendido os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de Zyvalprex e a necessidade urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida; • a paciente tenha recebido um guia do paciente. Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez. Crianças e adolescentes do sexo feminino: • o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informa-lo assim que a paciente utilizando Zyvalprex fique menstruada pela primeira vez (menarca); • o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 9 de 28 distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gravidez; • para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com Zyvalprex e considerar alternativas para o tratamento. Caso o Zyvalprex seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Zyvalprex. Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando Zyvalprex devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar providas de informações completas quanto à prevenção a gravidez e devem ser orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz e único (como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a escolha do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz. Revisão anual do tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento, pelo menos anualmente, quando o Zyvalprex foi a escolha mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino. Planejamento da gravidez: • Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá reavaliar o tratamento com Zyvalprex e considerar alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 10 de 28 contraceptivos. Se a transição de tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de divalproato para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar. Se, apesar dos riscos conhecidos de Zyvalprex na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá Zyvalprex para o tratamento de epilepsia. Nesse caso, recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a receber escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática. • Para as indicações de Mania e Profilaxia da migrânea, se a paciente estiver planejando engravidar, o médico especialista deverá ser consultado e o tratamento com Zyvalprex deverá ser descontinuado e, se necessário, deverá ser feita uma a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco de morte para a mãe e para o bebê. malformações. Todas as pacientes expostas ao Zyvalprex durante a gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo neural, que podem ocorrer em qualquer gestação. O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com Zyvalprex e consultar o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou engravide. Para tratamento de Mania e Epilepsia: Categoria de risco: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 11 de 28 Más formações congênitas: filhos de mulheres com epilepsia expostas a monoterapia com divalproato de sódio durante a gravidez apresentaram mais más formações congênitas. Esse risco é maior que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins e vias urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo. A exposição no útero ao valproato também pode resultar em deficiência/perda auditiva devido a malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função auditiva. Os casos descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Monitoramento de sinais e sintomas de ototoxicidade é recomendando. Transtornos de desenvolvimento: a exposição ao divalproato de sódio durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída. Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar transtornos relacionados ao autismo em comparação com a população geral. Os dados sugerem que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação apresentam risco aumentado de desenvolver sintomas de transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) comparado com a população em geral. Risco em neonatos: - Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas do sangue), hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio do sangue) e/ou a alteração dos fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em que o sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária, testes e fatores de coagulação devem ser investigados em neonatos. - Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante o terceiro trimestre da gravidez. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 12 de 28 - Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez. transtornos - Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia, de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre da gravidez. Lactação: o divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a paciente. Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que o Zyvalprex pode produzir alterações do sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras substâncias com efeito semelhante, por exemplo: álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Medicamentos que administrados junto ao valproato podem alterar sua depuração: Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato. Antidepressivos: Pouco efeito na depuração do valproato. Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando a alterações das concentrações do valproato no sangue: Ácido acetilsalicílico: a concentração de valproato no sangue pode aumentar. Antibióticos carbapenêmicos (ex., ertapenem, imipenem e meropenem) : pode levar a redução significante de valproato no sangue. Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das crises epiléticas. Felbamato: pode levar ao aumento de valproato no sangue. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 13 de 28 Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue. Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no sangue. Colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no sangue. Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância: antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, clozapina, lítio, lorazepam, olanzapina, rufinamida. Medicamentos com outras interações: Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato. Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto de divalproato de sódio e da CBZ em pacientes epiléticos. Clonazepam: o uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas. Diazepam: A administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam. Etossuximida: o divalproato de sódio inibe o metabolismo de etossuximida. Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com divalproato de sódio. Fenobarbital: o divalproato de sódio inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade neurológica. Fenitoína: Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de divalproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do divalproato de sódio com fenobarbital. Propofol: pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio, a dose de propofol deve ser reduzida. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 14 de 28 Nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de nimodipino até 50%. Tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com divalproato de sódio. Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do cérebro),além de hipotermia (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva ou vômito. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado podem requerer maior atenção. Varfarina: o divalproato de sódio aumentou a fração de varfarina no sangue. Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a administração de divalproato de sódio. Quetiapina: conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (redução no número de neutrófilos no sangue) ou leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue). Exame laboratorial O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina. Irritação gastrointestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal. medicamento. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC). Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade impresso na embalagem externa. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 15 de 28 Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. lados. Características físicas e características organolépticas Zyvalprex 250mg e 500mg apresentam-se como comprimidos com revestimento entérico de cor branca, com formato arredondado e borda biconvexa chanfrada, com superfície plana de ambos os Os comprimidos devem ser isentos de defeitos físicos. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utiliza-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Os comprimidos de Zyvalprex são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros. Os comprimidos não devem ser mastigados nem triturados. Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com Zyvalprex deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com Zyvalprex somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O Zyvalprex deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, conforme descrito no item 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? e 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais. Mania Dose inicial recomendada: 750 mg/dia administrados em doses divididas. A dose deve ser aumentada pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica desejada. Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 16 de 28 Não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte aos benefícios de Zyvalprex no tratamento prolongado (isto é, além de 3 meses). Epilepsia Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes. Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia. Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepilépticos, as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com Zyvalprex ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento. Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado. Prevenção da enxaqueca A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia (durante uma semana) sendo que alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana). A faixa de dose eficaz de Zyvalprex comprimidos de liberação entérica varia de 500 a 1000mg/dia nestes pacientes. A terapia com Zyvalprex deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista no tratamento de enxaqueca. O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelos pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas revisões do tratamento. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 17 de 28 Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido, nem aberto e nem mastigado. 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida. Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista. 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros: Frequência das Reações Adversas Parâmetros ≥ 1/10 (≥ 10%) Muito comum ≥ 1/100 e ≤ 1/10 (≥ 1% e < 10%) Comum (frequente) ≥ 1/1.000 e ≤ 1/100 (> 0,1% e < 1%) Incomum (infrequente) ≥ 1/10.000 e ≤ 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) Rara < 1/10.000 (< 0,01%) Não pode ser estimada Muito rara desconhecida Sistemas Frequência Reação Adversa Alterações congênitas, Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvimento – ver item 3. hereditárias e genéticas Advertências e Precauções. Alterações do sistema Comum Desconhecida Porfiria aguda Trombocitopenia sanguíneo e linfático Incomum Anemia, anemia hipocrômica, leucopenia, trombocitopenia púrpura. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 18 de 28 Desconhecida Agranulocitose, deficiência de anemia folato, Investigações Comum Incomum anemia macrocítica, anemia aplástica, falência da medula óssea, eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia, inibição da agregação plaquetária. Aumento de peso, perda de peso. Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do aspartato aminotransferase, aumento creatinina sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de testes de função do fígado1, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos. carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide. distonia, encefalopatia2, hipercinesia, hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia, convulsão3, estupor, discinesia tardia, alteração na visão. desordem cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras Desconhecida Aumento de bilirrubina sérica1, diminuição de Alteração do sistema Muito comum Sonolência, tremor nervoso Comum Amnesia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia, Incomum Afasia, incoordenação motora, disartria, nistagmo, parestesia, alteração da fala. Desconhecida Asteríxis, atrofia cerebelar4, atrofia cerebral4, Comum prejudicadas, sedação5 Zumbido no ouvido Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 19 de 28 ouvido torácica e mediastino Alteração do labirinto e Incomum Surdez6, distúrbio auditivo, hiperacusia, Desconhecida vertigem. Dor de ouvido Alteração respiratória, Incomum Tosse, dispneia, disfonia, epistaxe. Desconhecido Efusão pleural Alteração gastrointestinal Muito comum Náusea7 Comum Dor abdominal, constipação, diarreia, Incomum Incontinência anal, alteração anorretal, mau dispepsia7, flatulência, vômitos7. hálito, boca seca, disfagia, eructação, sangramento gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite8, tenesmo retal, hipersecreção salivar. Desconhecida Distúrbios gengivais, hipertrofia gengivais, Alteração urinária e renal Incomum Hematúria, urgência em urinar, poliúria, Desconhecida Enurese, síndrome Fanconi9, falência renal, aumento da glândula parótida. incontinência urinária. nefrite do túbulo-intersticial. Alteração nos tecidos e pele Comum Alopecia10, equimose, prurido, rash cutâneo. Incomum Acne, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias, seborreia. Desconhecida Vasculite cutânea, síndrome de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD), eritema Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 20 de 28 Alteração tecidos Incomum Espasmo muscular, convulsão muscular, conectivos e muscular esquelético Desconhecida Diminuição da densidade óssea, dor óssea, Alteração endócrina Desconhecida Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo, multiforme, alteração do cabelo, alteração do leito ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson, necrolise epidérmica tóxica. fraqueza muscular. osteopenia, osteoporose, rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico. secreção inapropriada de hormônio antidiurético. Alteração do metabolismo Comum Diminuição do apetite, Aumento do apetite. e nutrição Incomum Hipercalemia, hipernatremia, hipoglicemia, Desconhecida Deficiência de biotina, dislipidemia, hiponatremia, hipoproteinemia. hiperamonemia, resistência à insulina, obesidade. Neoplasias benignas, Incomum Hemangioma de pele e não específicas (incluem Desconhecido Síndrome mielodisplástica malignas cistos e pólipos) Desordens vasculares Incomum Hipotensão ortostática, Pallor, desordem vascular periferal, vasodilatação. Alterações gerais e Muito comum Astenia condições de administração local Comum Alteração na marcha, edema periférico. Incomum Dor no peito, edema facial, pirexia. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 21 de 28 sistema reprodutivo Alteração hepatobiliar Desconhecida Desconhecida Hipotermia Hepatotoxicidade Alteração na mama e Incomum Amenorreia, dismenorreia, disfunção erétil, Desconhecida Aumento das mamas, galactorréia, infertilidade Alteração psiquiátrica Comum Sonhos anormais, labilidade emocional, estado menorragia, alteração menstrual, metrorragia, hemorragia vaginal. masculina12, menstruação irregular, ovário policístico. de confusão, depressão, insônia, nervosismo, pensamento anormal. humor eufórico, alucinação, hostilidade, transtorno de personalidade. emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno psicótico cardíaca congestiva, taquicardia. Incomum Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio, Desconhecido Comportamento anormal, agressão, angústia Alteração cardíaca Incomum Bradicardia, parada cardíaca, insuficiência Alteração nos olhos Comum Ambliopia, diplopia Incomum Cromatopsia, olho ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos, desordem da lacrimal, miose, fotofobia, deficiência visual Alteração do sistema Desconhecida Reação anafilática, hipersensibilidade. imunológico Infecção e infestações Comum Infecção Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 22 de 28 Incomum Bronquite, furúnculo, gastroenterite, herpes simples, gripe, rinite, sinusite. Desconhecida Otite média, pneumonia, infecção do trato Lesão, intoxicação e Comum complicações processuais urinário Lesão 1 Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade séria. 2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada. 3 Considerar crises graves e verificar item 5. Advertências e Precauções. 4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também foi observada em crianças expostas ao divalproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor. 5 Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio mas ocorreu em sua maioria em recebendo terapia combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros pacientes medicamentos antiepilépticos. 6 Reversíveis ou irreversíveis. 7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia. 8 Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades. 9 Observada primariamente em crianças. 10 Reversíveis. andrógeno. espermatozoides. 11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, acne, alopecia de padrão masculino, 12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal dos espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 23 de 28 População pediátrica O perfil de segurança do valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns efeitos adversos as reações são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe um risco particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a três anos. Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Esses riscos diminuem com o aumento da idade (consulte a Seção 4). Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população pediátrica Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A atendimento. INDICADA DESTE MEDICAMENTO? Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico. Doses de Zyvalprex acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e colapso/choque circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser encaminhado imediatamente para cuidados médicos. A presença de teor de sódio nas formulações de divalproato de sódio pode resultar em hipernatremia quando administradas em doses acima do recomendado. Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou vômito irá variar de acordo com o tempo de ingestão. Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas de valproato de sódio sobre o sistema nervoso central, entretanto, como a naloxona pode, Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 24 de 28 teoricamente, reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. III- DIZERES LEGAIS Nº de Registro M.S. 1.5651.0018 Farmacêutica Responsável: Leticia Azadinho Amorim CRF-RJ nº 18.465 Fabricado por: CADILA HEALTHCARE LIMITED. Sarkhej-Bavla N.H. N° 8 A – Moraiya, Tal: Sanand, Ahmedabad 382 210 – Índia Mfg. Lic Nº G/1486 Importado por: ZYDUS NIKKHO FARMACÊUTICA LTDA. Estrada Governador Chagas Freitas, 340 Ilha do Governador – Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 05.254.971/0001-81 SAC: 0800 282 11 27 www.zydusnikko.com.br VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 25 de 28 Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 09/04/2021. Zyvalprex – Bula do paciente - Versão: 07 Página 26 de 28 Histórico de Alteração da Bula Dados da Submissão Eletrônica No. Expediente Assunto Data do Expediente Dados da Petição/Notificação que Altera Bula Data do Expediente No. Expediente Assunto Dados das Alterações de Bulas Itens de Bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas - - 08/05/2020 - 04/02/2020 0355562/20-3 10450 – SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10450 – SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10450 – SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10450 – SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 - - - - - - - - - 0226561/19-3 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 VP 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? VPS: 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 9. REAÇÕES ADVERSAS VP 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? VPS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES VP 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? VPS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES VP/VPS VP/VPS VP/VPS ADEQUAÇÃO À BULA DO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA ITEM II – DIZERES LEGAIS VP/VPS 250MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 500MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 250MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 500MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 250MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 500MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 250MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 500MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 Página 27 de 28 11/06/2019 0517288/19-8 14/03/2019 Zyvalprex – Bula do paciente/ Versão: 06 17/10/2018 1013403/18-4 15/06/2018 0480812/18-6 10450 – SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10756 - SIMILAR - Notificação de alteração de texto de bula para adequação a intercambialidade 10457 – SIMILAR – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/2012 06/05/2015 0397292155 10451 - MEDICAMENTO NOVO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 ADEQUAÇÃO À BULA DO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA ITEM II – DIZERES LEGAIS VP/VPS I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO (ADEQUAÇÃO DA BULA À RDC 58 DE 2014) VP/VPS - - - - - - 250MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 500MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 250MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 500MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 250MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 500MG COM REV CT FR PLAS OPC X 20 05/05/2015 387496156 VERSÃO INCIAL VP/VPS Zyvalprex – Bula do paciente/ Versão: 06 Página 28 de 28