Sobre este Remédio
Galafold, para o que é indicado e para o que serve?
Este medicamento é utilizado para o tratamento de longo prazo da doença de Fabry em adultos e adolescentes com idade a partir dos 16 anos, que possuam determinadas mutações genéticas (alterações).
Como o Galafold funciona?
A doença de Fabry é causada pela ausência ou deficiência de uma enzima denominada alfa-galactosidase A (α-Gal A). Dependendo do tipo de mutação (alteração) no gene que produz α-Gal A, a enzima não funciona corretamente ou está completamente ausente. Esta deficiência na enzima conduz a depósitos anormais de uma substância feita de gordura conhecida como globotriaosilceramida (GL3) nos rins, coração e outros órgãos, que provocam os sintomas da doença de Fabry. Este medicamento funciona através da estabilização da enzima produzida naturalmente pelo seu corpo, de modo a que esta possa funcionar melhor na redução da quantidade de GL-3 que se acumulou nas células e nos tecidos.
Quais as contraindicações do Galafold?
Não tome Galafold: Se você tem alergia ao migalastate ou a qualquer outro componente deste medicamento. Crianças e adolescentes Este medicamento não foi estudado em crianças e adolescentes com menos de 16 anos de idade; por isso, a segurança e eficácia não foram estabelecidas para este grupo etário. Este medicamento é contraindicado para menores de 16 anos.
Como usar o Galafold?
Utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas. Tome uma cápsula em dias alternados, no mesmo horário do dia. Não tome Galafold em dias consecutivos. Não ingira alimentos pelo menos 2 horas antes e 2 horas depois de tomar o seu medicamento. O jejum com o mínimo de 4 horas no período de uso do medicamento irá permitir que este seja totalmente absorvido. Os líquidos transparentes, incluindo bebidas gaseificadas, podem ser consumidos durante este período. Engula a cápsula inteira. Não corte, esmague ou mastigue a cápsula. Um blister de Galafold = 14 cápsulas duras = 28 dias de tratamento. No primeiro dia de uso deste medicamento com um blister novo, registre a data no blister. Em seguida, abra o compartimento da cápsula mais à esquerda com a indicação Dia 1. No dia seguinte, fure o círculo branco perfurado com a indicação Dia 2. Deste modo, será mais fácil lembrar-se em que dia não tomou o medicamento. Só deve tomar Galafold em dias alternados. Depois do Dia 2, continue a avançar para a direita no blister. Alterne diariamente entre a ingestão de uma cápsula nos dias ímpares e furar os círculos brancos perfurados nos dias pares, até no Dia 28, inclusive. Se você parar de tomar o Galafold Não pare de tomar este medicamento sem consultar o seu médico. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O que devo fazer quando me esquecer de usar o Galafold?
Se você se esquecer de tomar o Galafold Se você se esqueceu de tomar a cápsula no horário habitual, mas se lembrou mais tarde, só deverá tomar a dose esquecida de Galafold no período de até 12 horas a partir da hora normal em que a dose é tomada. Se mais de 12 horas tiver decorrido, você deverá retomar a ingestão de Galafold no dia de dosagem previsto seguinte, no horário marcado e de acordo com o esquema posológico habitual de dias alternados. Não tome duas cápsulas para compensar uma dose que se esqueceu de tomar. Em caso de dúvidas procure orientação do seu médico.
Quais cuidados devo ter ao usar o Galafold?
Fale com o seu médico antes de tomar Galafold, caso esteja atualmente fazendo terapia de reposição enzimática. Se estiver fazendo terapia de reposição enzimática, você não deve tomar Galafold. O seu médico irá monitorizar o seu estado clínico e avaliar se o medicamento está funcionando a cada seis meses enquanto você estiver tomando Galafold. Se o seu estado piorar, o seu médico poderá fazer mais exames ou interromper o tratamento com Galafold. Este medicamento deve ser usado exclusivamente por via oral. Gravidez, amamentação e fertilidade Gravidez A experiência com a utilização deste medicamento em mulheres grávidas é muito limitada. Se você está grávida, se acha que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar este medicamento. Você deve utilizar um método contraceptivo eficaz enquanto estiver tomando o Galafold. Galafold (migalastate) é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista. Caso você esteja grávida, somente utilize este medicamento com o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem causar problemas ao feto. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Amamentação Se você está amamentando, consulte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar este medicamento. Ainda não é conhecido se este medicamento passa para o leite materno. O seu médico irá decidir se você deve parar de amamentar ou interromper temporariamente o tratamento com o medicamento. Durante o período de aleitamento materno ou doação de leite humano, só utilize medicamentos com o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem ser excretados no leite humano, causando reações indesejáveis no bebê. O uso de medicamento no período da lactação é contraindicado pelo risco de reações adversas ao lactente. Caso não exista outra alternativa de tratamento, o aleitamento materno ou a doação de leite humano deverão ser interrompidos. Fertilidade nos homens Ainda não é conhecido se este medicamento afeta a fertilidade nos homens. Os efeitos de Galafold sobre a fertilidade em seres humanos não foi estudada. Fertilidade nas mulheres Ainda não é conhecido se este medicamento afeta a fertilidade nas mulheres. Consulte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se você planeja engravidar. Dirigir e operar máquinas É improvável que este medicamento afete a sua capacidade de dirigir e operar máquinas.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Galafold?
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as manifestem. Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em cada 10 pacientes: Cefaleia. Frequentes: podem afetar até 1 em cada 10 pacientes: Palpitações (sensação do coração estar batendo); Sensação de estar girando (vertigens); Diarreia; Enjoo (náuseas); Dores de estômago; Constipação intestinal; Boca seca; Necessidade súbita de defecar; Indigestão (dispepsia); Cansaço; Níveis elevados de creatina fosfoquinase; Aumento de peso; Espasmos musculares; Dores musculares (mialgia); Pescoço rígido e dolorido (torcicolo); Formigamento nas extremidades (parestesia); Tonturas; Diminuição do sentido do tato ou da sensibilidade (hipoestesia); Depressão; Proteína na urina (proteinúria); Falta de ar (dispneia); Sangramento do nariz (epistaxe); Erupção cutânea (exantema); Coceira persistente (prurido); Dor. Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Apresentações do Galafold
Galafold é apresentado na forma de cápsulas duras com 123 mg de migalastate em embalagem contendo 14 cápsulas. Uso oral. Uso adulto e pediátrico acima de 16 anos.
Qual a composição do Galafold?
A substância ativa é o migalastate. Cada cápsula contém: 150 mg de cloridrato de migalastate que equivale a 123 mg de migalastate. Os outros componentes (excipientes) são: Conteúdo da cápsula: amido de milho pré-gelatinizado e estearato de magnésio; Invólucro da cápsula: gelatina, dióxido de titânio e indigotina; Tinta de impressão: shellac, óxido de ferro preto e hidróxido de potássio.
Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Galafold maior do que a recomendada?
Se você tomar mais Galafold do que deveria Se tomar mais cápsulas do que deveria, pare de tomar o medicamento e consulte o seu médico. Você pode sentir dores de cabeça e tonturas. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Galafold com outros remédios?
Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se estiver tomando, tomado recentemente ou se for tomar outros medicamentos, pois alguns podem aumentar ou diminuir a quantidade de Galafold no seu corpo. Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou se tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Qual a ação da substância do Galafold (Migalastate)?
Resultados de Eficácia Eficácia e segurança clínicas A eficácia e segurança clínicas do Migalastate foram avaliadas em dois ensaios principais de Fase 3 e duas extensões de estudo aberto (OLE). Todos os pacientes receberam a dosagem recomendada de 123 mg de Migalastate em dias alternados. O primeiro ensaio de Fase 3 (ATTRACT) foi um estudo aberto randomizado e com comparador ativo, que avaliou a eficácia e segurança do Migalastate em comparação com a terapia de reposição enzimática (TRE) (beta-agalsidase, alfa-agalsidase) em 52 pacientes masculinos e femininos com doença de Fabry, recebendo TRE antes do início do estudo, que apresentavam mutações suscetíveis (ensaio com pacientes com experiência de TRE). O estudo foi estruturado em dois períodos. Durante o primeiro período (18 meses), os pacientes com experiência de TRE foram randomizados para passar de TRE para Migalastate ou para permanecer com a TRE. O segundo período foi uma extensão opcional de 12 meses, aberto, em que todos os pacientes receberam Migalastate. O segundo ensaio de Fase 3 (FACETS) foi de 6 meses, randomizado, duplo cego, controlado por placebo (até ao final do mês 6), seguido por um período de 18 meses em estudo aberto, para avaliar a eficácia e segurança do Migalastate em 50 pacientes masculinos e femininos com doença de Fabry sem experiência de TRE ou que, tendo recebido TRE, este foi interrompido há pelo menos 6 meses, e apresentando mutações suscetíveis (ensaio com pacientes sem experiência de TRE). O primeiro ensaio OLE (AT1001-041) incluiu pacientes dos estudos de Fase 2 e Fase 3 e foi concluído. A extensão média de exposição à dose comercializada de Migalastate 123 mg em dias alternados em pacientes que concluíram o estudo AT1001-041 foi de 3,57 (±1,23) anos (n=85). A exposição máxima foi de 5,6 anos. O segundo ensaio OLE (AT1001-042) incluiu pacientes que foram transferidos do estudo OLE AT1001-041 e diretamente do estudo de Fase 3 ATTRACT, e está em curso. Função renal No ensaio com pacientes com experiência de TRE, a função renal permaneceu estável durante até 18 meses de tratamento com Migalastate. A média anual da taxa de alteração no eTFGCKD-EPI foi de -0,40 mL/min/1,73m2 (IC 95%: 2.272, 1.478, n=34) no grupo que recebeu Migalastate em comparação com -1,03 mL/min/1,73m2 (IC 95%: -3.636, 1.575, n=18) no grupo de TRE. A média anual da taxa de alteração desde a linha de base no eTFGCKD-EPI em pacientes tratados durante 30 meses com Migalastate foi de -1,72 mmL/min/1,73m2 (IC 95%: -2.653, -0.782, n=31). No ensaio com pacientes sem experiência de TRE e extensão de estudo aberto, a função renal permaneceu estável durante até 5 anos de tratamento com Migalastate. Após uma média de 3,4 anos de tratamento, a média anual da taxa de alteração no eTFGCKD-EPI foi de -0,74 mL/min/1,73m2 (IC 95%: -1.89, 0.40, n=41). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas durante o período inicial de 6 meses controlado por placebo. Índice de massa ventricular esquerda (iMVE) No ensaio com pacientes com experiência de TRE, após 18 meses de tratamento com Migalastate não se verificou uma diminuição estatisticamente significativa no iMVE (p95 g/m2 e homens com iMVE na linha de base >115 g/m2) foi de -8,4 (IC 95%: -15.7, 2.6, n=13) para migalastate e 4,5 (IC 95%: -10.7, 18.4, n=5) para TRE. Após tratamento de 30 meses com Migalastate, a alteração média desde a linha de base no iMVE foi - 3,8 (IC 95%: -8.9, 1.3, n=28) e a alteração média desde a linha de base no iMVE em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda na linha de base foi -10,0 (IC 95%: -16.6, -3.3, n=10). No ensaio com pacientes sem experiência de TRE, o Migalastate resultou em uma diminuição estatisticamente significativa no iMVE (p95 g/m2 ou homens com iMVE na linha de base >115 g/m2) foi de -18,6 (IC 95%: -38.2, 1.0, n=8). Após acompanhamento na extensão de estudo aberto, a alteração média em relação à linha de base do iMVE em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda na linha de base no mês 36 foi de -30,0 (IC 95%: 57.9, -2.2, n=4) e no mês 48 foi de -33,1 (IC 95%: -60.9, 5.4, n=4). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas no iMVE durante o período inicial de 6 meses controlado por placebo. Substrato da doença No ensaio com pacientes com experiência de TRE, os níveis plasmáticos de liso-Gb3 aumentaram ligeiramente, mas permaneceram baixos e estáveis durante até 18 meses em pacientes com mutações suscetíveis tratados com Migalastate durante os 30 meses do estudo. Os níveis que mudaram foram do TRE para Migalastate e em pacientes que permaneceram no TRE. Os níveis plasmáticos de liso-Gb3 também se mantiveram baixos em pacientes que receberam TRE durante até 18 meses. No ensaio com pacientes sem experiência de TRE, o Migalastate resultou em reduções estatisticamente significativas nas concentrações plasmáticas de liso-Gb3 e inclusões de GL-3 nos capilares intersticiais renais em pacientes com mutações suscetíveis. Os pacientes randomizados para Migalastate na Fase 1 demonstraram uma maior redução estatisticamente significativa (±DPM) na deposição média de GL-3 nos capilares intersticiais (-0.25±0.10; -39%) no mês 6 em comparação com o placebo (+0.07±0.13; +14%) (p=0,008). Os pacientes randomizados para o placebo na Fase 1 e que foram transferidos para o Migalastate no mês 6 (Fase 2) também demonstraram diminuições estatisticamente significativas nas inclusões de GL3 nos capilares intersticiais no mês 12 (-0.33±0.15; -58%) (p=0,014). Foram observadas reduções qualitativas dos níveis de GL-3 em múltiplos tipos de células renais: podócitos, células mesangiais e células endoteliais glomerulares, respectivamente, ao longo de 12 meses de tratamento com Migalastate. Resultados clínicos compostos No ensaio com pacientes com experiência de TRE, uma análise de um resultado clínico composto constituído por eventos renais, cardíacos e cerebrovasculares ou morte revelou que a frequência dos eventos observada no grupo de tratamento com Migalastate foi de 29% comparado com 44% no grupo de TRE ao longo de 18 meses. A frequência dos eventos em pacientes tratados com Migalastate ao longo de 30 meses (32%) foi semelhante à do período de 18 meses. Resultados notificados por pacientes - Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais No ensaio com pacientes sem experiência de TRE, análises da Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais demonstraram que o tratamento com Migalastate foi associado a melhorias estatisticamente significativas (p<0,05) em comparação com o placebo, entre a linha de base e o mês 6, no campo da diarreia e no campo do refluxo em pacientes com sintomas na linha de base. Durante a extensão de estudo aberto, foram observadas melhorias estatisticamente significativas (p<0,05) em relação à linha de base nos campos da diarreia e indigestão, com uma tendência de melhoria no campo da obstipação. Dados de segurança pré-clínica Estudos não clínicos sugerem que não existem perigos específicos para o ser humano com base em estudos de dose única e de doses repetidas, com a exceção da infertilidade transitória e totalmente reversível em ratos macho associada ao tratamento com migalastate. A infertilidade associada ao tratamento com migalastate foi notificada para exposições clinicamente relevantes. A reversão completa foi observada após quatro semanas sem a administração da substância. Achados semelhantes foram observados em contexto pré-clínico no seguimento de tratamentos com outros iminoaçúcares. No estudo de toxicidade embriofetal em coelhos, as observações incluíram morte embriofetal, diminuição do peso médio do feto, ossificação retardada e um ligeiro aumento na incidência de anomalias esqueléticas menores, apenas em doses associadas a toxicidade materna. Em um estudo de carcinogenicidade em ratos com uma duração de 104 semanas, observou-se o aumento da incidência de adenomas das células da ilhota pancreática em machos, em doses 19 vezes mais elevadas que a exposição (AUC) à dose clinicamente eficaz. Este é um tumor espontâneo comum em ratos machos alimentados ad libitum. Perante a ausência de achados semelhantes nas fêmeas, a inexistência de achados ao nível da toxicidade ou no estudo de carcinogenicidade com camundongos Tg.rasH2, e a inexistência de achados pré-neoplásicos pancreáticos em roedores ou macacos, considera-se que esta observação nos ratos macho não está relacionada com o tratamento, sendo a sua relevância para o ser humano desconhecida. Características Farmacológicas Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: {Fármacos que atuam no trato digestivo e metabolismo}, código ATC: {A16AX14} A doença de Fabry é uma doença progressiva de depósito lisossômico associada ao cromossomo X que afeta homens e mulheres. As mutações no gene GLA que causam a doença de Fabry resultam em uma deficiência da enzima lisossomal α-galactosidase A (α-Gal A), a qual é necessária para o metabolismo dos substratos glicoesfingolipídeos (por exemplo, GL-3, liso-Gb3). A atividade reduzida da α-Gal A está, por conseguinte, associada à acumulação progressiva do substrato em órgãos e tecidos vulneráveis, conduzindo à morbidade e mortalidade associadas à doença de Fabry. Mecanismo de ação Determinadas mutações GLA podem resultar na produção de formas mutantes com enrolamentos anormais e instáveis de α-Gal A. O migalastate é uma chaperona farmacológica desenhada para se ligar de forma seletiva e reversível, com elevada afinidade para sítios ativos de determinadas formas mutantes da α-Gal A, cujos genótipos são referidos como mutações suscetíveis. A ligação do migalastate estabiliza estas formas mutantes da α-Gal A no retículo endoplasmático e facilita o seu transporte adequado para os lisossomos. Quando nos lisossomos, a dissociação do migalastate repõe a atividade da α-Gal A, conduzindo ao catabolismo de GL-3 e substratos relacionados. As mutações GLA suscetíveis e não suscetíveis ao tratamento com Migalastate estão listadas na Tabela 1 e na Tabela 2 abaixo, respectivamente. As mutações GLA também podem ser consultadas por profissionais de saúde em http://www.Migalastateamenabilitytable.com.br. As alterações nos nucleotídeos listadas representam as potenciais alterações na sequência de DNA que resultam na mutação de aminoácidos. A mutação de aminoácidos (alteração na sequência de proteínas) é mais relevante ao determinar a suscetibilidade. Se estiver presente uma dupla mutação no mesmo cromossomo (homens e mulheres), o paciente é suscetível se a dupla mutação estiver presente em uma entrada da Tabela 1 (p.ex., D55V/Q57L). Se estiver presente uma dupla mutação em cromossomos diferentes (apenas em mulheres), a paciente é suscetível se alguma das mutações individuais estiver presente na Tabela 1. Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Migalastate (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.7C>G c.C7G L3V c.8T>C c.T8C L3P c.[11G>T; 620A>C] c.G11T/A620C R4M/Y207S c.37G>A c.G37A A13T c.37G>C c.G37C A13P c.43G>A c.G43A A15T c.44C>G c.C44G A15G c.53T>G c.T53G F18C c.58G>C c.G58C A20P c.59C>A c.C59A A20D c.65T>G c.T65G V22G c.70T>C ou c.70T>A c.T70C ou c.T70A W24R c.70T>G c.T70G W24G c.72G>C ou c.72G>T c.G72C ou c.G72T W24C c.95T>C c.T95C L32P c.97G>T c.G97T D33Y c.98A>G c.A98G D33G c.100A>C c.A100C N34H c.100A>G c.A100G N34D c.101A>C c.A101C N34T c.101A>G c.A101G N34S c.102T>G ou c.102T>A c.T102G ou c.T102A N34K c.103G>C ou c.103G>A c.G103C ou c.G103A G35R c.104G>A c.G104A G35E c.104G>T c.G104T G35V c.107T>C c.T107C L36S c.107T>G c.T107G L36W c.108G>C ou c.108G>T c.G108C ou c.G108T L36F c.109G>A c.G109A A37T c.110C>T c.C110T A37V c.122C>T c.C122T T41I c.124A>C ou c.124A>T c.A124C ou c.A124T M42L c.124A>G c.A124G M42V c.125T>A c.T125A M42K c.125T>C c.T125C M42T c.125T>G c.T125G M42R c.126G>A ou c.126G>C ou c.126G>T c.G126A ou c.G126C ou c.G126T M42I c.137A>C c.A137C H46P c.142G>C c.G142C E48Q c.152T>A c.T152A M51K c.153G>A ou c.153G>T ou c.153G>C c.G153A ou c.G153T ou c.G153C M51I c.[157A>C; 158A>T] c.A157C/A158T N53L c.157A>G c.A157G N53D c.159C>G ou c.159C>A c.C159G ou c.C159A N53K c.160C>T c.C160T L54F c.161T>C c.T161C L54P c.164A>G c.A164G D55G c.164A>T c.A164T D55V c.[164A>T; 170A>T] c.A164T/A170T D55V/Q57L c.167G>A c.G167A C56Y c.167G>T c.G167T C56F c.170A>G c.A170G Q57R c.170A>T c.A170T Q57L c.175G>A c.G175A E59K c.178C>A c.C178A P60T c.178C>T c.C178T P60S c.179C>T c.C179T P60L c.184_185insTAG c.184_185insTAG S62delinsLA c.196G>A c.G196A E66K c.197A>G c.A197G E66G c.207C>A ou c.207C>G c.C207A ou c.C207G F69L c.214A>G c.A214G M72V c.216G>A ou c.216G>T ou c.216G>C c.G216A ou c.G216T ou c.G216C M72I c.218C>T c.C218T A73V c.227T>C c.T227C M76T c.239G>A c.G239A G80D c.239G>T c.G239T G80V c.247G>A c.G247A D83N c.253G>A c.G253A G85S c.[253G>A; 254G>A] c.G253A/G254A G85N c.[253G>A; 254G>T; 255T>G] c.G253A/G254T/T255G G85M c.254G>A c.G254A G85D c.261G>C ou c.261G>T c.G261C ou c.G261T E87D c.265C>T c.C265T L89F c.272T>C c.T272C I91T c.286A>G c.A286G M96V c.288G>A ou c.288G>T ou c.288G>C c.G288A ou c.G288T ou c.G288C M96I c.289G>C c.G289C A97P c.290C>T c.C290T A97V c.305C>T c.C305T S102L c.311G>T c.G311T G104V c.316C>T c.C316T L106F c.320A>G c.A320G Q107R c.322G>A c.G322A A108T c.326A>G c.A326G D109G c.334C>G c.C334G R112G c.335G>A c.G335A R112H c.335G>T c.G335T R112L c.337T>A c.T337A F113I c.337T>C ou c.339T>A ou c.339T>G c.T337C ou c.T339A ou c.T339G F113L c.352C>T c.C352T R118C c.361G>A c.G361A A121T c.368A>G c.A368G Y123C c.373C>T c.C373T H125Y c.374A>T c.A374T H125L c.376A>G c.A376G S126G c.383G>A c.G383A G128E c.399T>G c.T399G I133M c.404C>T c.C404T A135V c.408T>A ou c.408T>G c.T408A ou c.T408G D136E c.416A>G c.A416G N139S c.419A>C c.A419C K140T c.427G>A c.G427A A143T c.431G>A c.G431A G144D c.431G>T c.G431T G144V c.434T>C c.T434C F145S c.436C>T c.C436T P146S c.437C>G c.C437G P146R c.454T>C c.T454C Y152H c.454T>G c.T454G Y152D c.455A>G c.A455G Y152C c.465T>A ou c.465T>G c.T465A ou c.T465G D155E c.466G>A c.G466A A156T c.466G>T c.G466T A156S c.467C>T c.C467T A156V c.471G>C ou c.471G>T c.G471C ou c.G471T Q157H c.484T>G c.T484G W162G c.493G>C c.G493C D165H c.494A>G c.A494G D165G c.496_497delinsTC c.496_497delinsTC L166S c.496C>G c.C496G L166V c.[496C>G; 497T>G] c.C496G/T497G L166G c.499C>G c.C499G L167V c.506T>C c.T506C F169S c.511G>A c.G511A G171S c.520T>C c.T520C C174R c.520T>G c.T520G C174G c.525C>G ou c.525C>A c.C525G ou c.C525A D175E c.539T>G c.T539G L180W c.540G>C ou c.540G>T c.G540C ou c.G540T L180F c.548G>A c.G548A G183D c.548G>C c.G548C G183A c.550T>A c.T550A Y184N c.551A>G c.A551G Y184C c.553A>G c.A553G K185E c.559_564dup c.559_564dup p.M187_S188dup c.559A>G c.A559G M187V c.560T>C c.T560C M187T c.561G>T ou c.561G>A ou c.561G>C c.G561T ou c.G561A ou c.G561C M187I c.567G>C ou c.567G>T c.G567C ou c.G567T L189F c.572T>A c.T572A L191Q c.581C>T c.C581T T194I c.584G>T c.G584T G195V c.586A>G c.A586G R196G c.593T>C c.T593C I198T c.595G>A c.G595A V199M c.596T>C c.T596C V199A c.596T>G c.T596G V199G c.599A>G c.A599G Y200C c.602C>A c.C602A S201Y c.602C>T c.C602T S201F c.608A>T c.A608T E203V c.609G>C ou c.609G>T c.G609C ou c.G609T E203D c.611G>T c.G611T W204L c.613C>A c.C613A P205T c.613C>T c.C613T P205S c.614C>T c.C614T P205L c.619T>C c.T619C Y207H c.620A>C c.A620C Y207S c.623T>G c.T623G M208R c.628C>T c.C628T P210S c.629C>T c.C629T P210L c.638A>G c.A638G K213R c.638A>T c.A638T K213M c.640C>T c.C640T P214S c.641C>T c.C641T P214L c.643A>G c.A643G N215D c.644A>G c.A644G N215S c.[644A>G; 937G>T] c.A644G/G937T N215S/D313Y c.644A>T c.A644T N215I c.646T>G c.T646G Y216D c.647A>G c.A647G Y216C c.655A>C c.A655C I219L c.656T>A c.T656A I219N c.656T>C c.T656C I219T c.659G>A c.G659A R220Q c.659G>C c.G659C R220P c.662A>C c.A662C Q221P c.671A>C c.A671C N224T c.671A>G c.A671G N224S c.673C>G c.C673G H225D c.682A>G c.A682G N228D c.683A>G c.A683G N228S c.687T>A ou c.687T>G c.T687A ou c.T687G F229L c.695T>C c.T695C I232T c.712A>G c.A712G S238G c.713G>A c.G713A S238N c.716T>C c.T716C I239T c.717A>G c.A717G I239M c.720G>C ou c.720G>T c.G720C ou c.G720T K240N c.724A>G c.A724G I242V c.724A>T c.A724T I242F c.725T>A c.T725A I242N c.725T>C c.T725C I242T c.728T>G c.T728G L243W c.729G>C ou c.729G>T c.G729C ou c.G729T L243F c.730G>A c.G730A D244N c.730G>C c.G730C D244H c.733T>G c.T733G W245G c.740C>G c.C740G S247C c.747C>G ou c.747C>A c.C747G ou c.C747A N249K c.749A>C c.A749C Q250P c.749A>G c.A749G Q250R c.750G>C c.G750C Q250H c.758T>C c.T758C I253T c.758T>G c.T758G I253S c.760-762delGTT ou c.761- 763del c.760_762delGTT ou c.761_763del p.V254del c.769G>C c.G769C A257P c.770C>G c.C770G A257G c.770C>T c.C770T A257V c.772G>C ou c.772G>A c.G772C ou c.G772A G258R c.773G>T c.G773T G258V c.776C>A c.C776A P259Q c.776C>G c.C776G P259R c.776C>T c.C776T P259L c.779G>A c.G779A G260E c.779G>C c.G779C G260A c.781G>A c.G781A G261S c.781G>C c.G781C G261R c.781G>T c.G781T G261C c.788A>G c.A788G N263S c.790G>T c.G790T D264Y c.794C>T c.C794T P265L c.800T>C c.T800C M267T c.805G>A c.G805A V269M c.806T>C c.T806C V269A c.809T>C c.T809C I270T c.810T>G c.T810G I270M c.811G>A c.G811A G271S c.[811G>A; 937G>T] c.G811A/G937T G271S/D313Y c.812G>A c.G812A G271D c.823C>G c.C823G L275V c.827G>A c.G827A S276N c.829T>G c.T829G W277G c.831G>T ou c.831G>C c.G831T ou c.G831C W277C c.832A>T c.A832T N278Y c.835C>G c.C835G Q279E c.838C>A c.C838A Q280K c.840A>T ou c.840A>C c.A840T ou c.A840C Q280H c.844A>G c.A844G T282A c.845C>T c.C845T T282I c.850A>G c.A850G M284V c.851T>C c.T851C M284T c.860G>T c.G860T W287L c.862G>C c.G862C A288P c.866T>G c.T866G I289S c.868A>C ou c.868A>T c.A868C ou c.A868T M290L c.869T>C c.T869C M290T c.870G>A ou c.870G>C ou c.870G>T c.G870A ou c.G870C ou c.G870T M290I c.871G>A c.G871A A291T c.877C>A c.C877A P293T c.881T>C c.T881C L294S c.884T>G c.T884G F295C c.886A>G c.A886G M296V c.886A>T ou c.886A>C c.A886T ou c.A886C M296L c.887T>C c.T887C M296T c.888G>A ou c.888G>T ou c.888G>C c.G888A ou c.G888T ou c.G888C M296I c.893A>G c.A893G N298S c.897C>G ou c.897C>A c.C897G ou c.C897A D299E c.898C>T c.C898T L300F c.899T>C c.T899C L300P c.901C>G c.C901G R301G c.902G>A c.G902A R301Q c.902G>C c.G902C R301P c.902G>T c.G902T L R301 c.907A>T c.A907T I303F c.908T>A c.T908A I303N c.911G>A c.G911A S304N c.911G>C c.G911C S304T c.919G>A c.G919A A307T c.922A>G c.A922G K308E c.924A>T ou c.924A>C c.A924T ou c.A924C K308N c.925G>C c.G925C A309P c.926C>T c.C926T A309V c.928C>T c.C928T L310F c.931C>G c.C931G L311V c.935A>G c.A935G Q312R c.936G>T ou c.936G>C c.G936T ou c.G936C Q312H c.937G>T c.G937T D313Y c.[937G>T; 1232G>A] c.G937T/G1232A D313Y/G411D c.938A>G c.A938G D313G c.946G>A c.G946A V316I c.947T>G c.T947G V316G c.950T>C c.T950C I317T c.955A>T c.A955T I319F c.956T>C c.T956C I319T c.958A>C c.A958C N320H c.959A>T c.A959T N320I c.962A>G c.A962G Q321R c.962A>T c.A962T Q321L c.963G>C ou c.963G>T c.G963C ou c.G963T Q321H c.964G>A c.G964A D322N c.964G>C c.G964C D322H c.966C>A ou c.966C>G c.C966A ou c.C966G D322E c.967C>A c.C967A P323T c.968C>G c.C968G P323R c.973G>A c.G973A G325S c.973G>C c.G973C G325R c.978G>C ou c.978G>T c.G978C ou c.G978T K326N c.979C>G c.C979G Q327E c.980A>T c.A980T Q327L c.983G>C c.G983C G328A c.989A>C c.A989C Q330P c.989A>G c.A989G Q330R c.1001G>A c.G1001A G334E c.1010T>C c.T1010C F337S c.1012G>A c.G1012A E338K c.1013A>T c.A1013T E338V c.1016T>A c.T1016A V339E c.1016T>C c.T1016C V339A c.1027C>A c.C1027A P343T c.1028C>T c.C1028T P343L c.1033T>C c.T1033C S345P c.1046G>C c.G1046C W349S c.1055C>G c.C1055G A352G c.1055C>T c.C1055T A352V c.1061T>A c.T1061A I354K c.1066C>G c.C1066G R356G c.1066C>T c.C1066T R356W c.1067G>A c.G1067A R356Q c.1067G>C c.G1067C R356P c.1072G>C c.G1072C E358Q c.1073A>C c.A1073C E358A c.1073A>G c.A1073G E358G c.1074G>T ou c.1074G>C c.G1074T ou c.G1074C E358D c.1076T>C c.T1076C I359T c.1078G>A c.G1078A G360S c.1078G>T c.G1078T G360C c.1079G>A c.G1079A G360D c.1082G>A c.G1082A G361E c.1082G>C c.G1082C G361A c.1084C>A c.C1084A P362T c.1085C>T c.C1085T P362L c.1087C>T c.C1087T R363C c.1088G>A c.G1088A R363H c.1102G>A c.G1102A A368T c.1117G>A c.G1117A G373S c.1124G>A c.G1124A G375E c.1139C>T c.C1139T P380L c.1153A>G c.A1153G T385A c.1168G>A c.G1168A V390M c.1171A>G c.A1171G K391E c.1172A>C c.A1172C K391T c.1184G>A c.G1184A G395E c.1184G>C c.G1184C G395A c.1192G>A c.G1192A E398K c.1202_1203insGACTTC c.1202_1203insGACTTC p.T400_S401dup c.1208T>C c.T1208C L403S c.1222A>T c.A1222T N408Y c.1225C>A c.C1225A P409T c.1225C>G c.C1225G P409A c.1225C>T c.C1225T P409S c.1228A>G c.A1228G T410A c.1229C>T c.C1229T T410I c.1232G>A c.G1232A G411D c.1234A>C c.A1234C T412P c.1235C>A c.C1235A T412N c.1253A>G c.A1253G E418G c.1261A>G c.A1261G M421V NP GAL 0719. As mutações não suscetíveis ao tratamento com Migalastate estão indicadas na Tabela 2 abaixo. A indicação desconhecido na coluna da "alteração na sequência proteica" indica que não é possível deduzir diretamente as alterações na sequência proteica causadas pelas mutações com base nas trocas de nucleotídeos, devendo estas ser determinadas experimentalmente. Nestes casos, os pontos de interrogação nos parênteses indicam que as alterações aí identificadas não foram ainda confirmadas experimentalmente e podem não estar corretas. Tabela 2: Mutações não suscetíveis ao Migalastate (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.1A>C ou c.1A>T c.A1C ou c.A1T M1L c.1A>G c.A1G M1V c.2T>A c.T2A M1K c.2T>C c.T2C M1T c.2T>G c.T2G M1R c.3G>A ou c.3G>T ou c.3G>C c.G3A ou c.G3T ou c.G3C M1I c.19G>T c.G19T E7X c.41T>C c.T41C L14P c.43G>C c.G43C A15P c.44C>A c.C44A A15E c.46C>G c.C46G L16V c.47T>A c.T47A L16H c.47T>C c.T47C L16P c.47T>G c.T47G L16R c.53T>C c.T53C F18S c.56T>A c.T56A L19Q c.56T>C c.T56C L19P c.59C>T c.C59T A20V c.61C>T c.C61T L21F c.62T>C c.T62C L21P c.62T>G c.T62G L21R c.71G>A ou c.72G>A c.G71A ou c.G72A W24X c.92C>T c.C92T A31V c.109G>C c.G109C A37P c.118C>G c.C118G P40A c.118C>T c.C118T P40S c.119C>A c.C119A P40H c.119C>G c.C119G P40R c.119C>T c.C119T P40L c.127G>A c.G127A G43S c.127G>C c.G127C G43R c.128G>A c.G128A G43D c.128G>T c.G128T G43V c.131G>A ou c.132G>A c.G131A ou c.G132A W44X c.132G>T ou c.132G>C c.G132T ou c.G132C W44C c.134T>C c.T134C L45P c.134T>G c.T134G L45R c.136C>T c.C136T H46Y c.137A>G c.A137G H46R c.137A>T c.A137T H46L c.[138C>G; 153G>T; 167G>T] c.C138G/G153T/G167T H46Q/M51I/C56F c.139T>C ou c.139T>A c.T139C ou c.T139A W47R c.139T>G c.T139G W47G c.140G>A ou 141G>A c.G140A ou G141A W47X c.140G>T c.G140T W47L c.141G>C ou c.141G>T c.G141C ou c.G141T W47C c.142G>A c.G142A E48K c.144G>T ou c.144G>C c.G144T ou c.G144C E48D c.145C>A c.C145A R49S c.145C>G c.C145G R49G c.145C>T c.C145T R49C c.146G>C c.G146C R49P c.146G>T c.G146T R49L c.148T>C ou c.150C>G ou c.150C>A c.T148C ou c.C150G ou c.C150A F50L c.149T>G c.T149G F50C c.154T>A ou c.155G>C c.T154A ou c.G155C C52S c.154T>C c.T154C C52R c.154T>G c.T154G C52G c.155G>A c.G155A C52Y c.155G>T c.G155T C52F c.156C>A c.C156A C52X c.156C>G c.C156G C52W c.166T>A ou c.167G>C c.T166A ou c.G167C C56S c.166T>G c.T166G C56G c.168C>A c.C168A C56X c.187T>A ou c.188G>C c.T187A ou c.G188C C63S c.187T>C c.T187C C63R c.188G>A c.G188A C63Y c.194G>C (local de excisão putativo) c.G194C (local de excisão putativo) Desconhecido (S65T) c.194G>T (local de excisão putativo) c.G194T (local de excisão putativo) Desconhecido (S65I) c.196G>C c.G196C E66Q c.[196G>C; 334C>T] c.G196C/C334T E66Q/R112C c.[196G>C; 1061T>A] c.G196C/T1061A E66Q/I354K c.202C>T c.C202T L68F c.206T>C c.T206C F69S c.208A>G c.A208G M70V c.215T>G c.T215G M72R c.218C>A c.C218A A73E c.227T>G c.T227G M76R c.228G>C ou c.228G>A ou c.228G>T c.G228C ou c.G228A ou c.G228T M76I c.233C>G ou c.233C>A c.C233G ou c.C233A S78X c.235G>T c.G235T E79X c.241T>C ou c.241T>A c.T241C ou c.T241A W81R c.242G>A ou c.243G>A c.G242A ou c.G243A W81X c.242G>C c.G242C W81S c.243G>T ou c.243G>C c.G243T ou c.G243C W81C c.244A>T c.A244T K82X c.254G>T c.G254T G85V c.256T>C c.T256C Y86H c.256T>G c.T256G Y86D c.257A>G c.A257G Y86C c.258T>G ou c.258T>A c.T258G ou c.T258A Y86X c.262T>G c.T262G Y88D c.266T>A c.T266A L89H c.266T>C c.T266C L89P c.266T>G c.T266G L89R c.268T>C c.T268C C90R c.269G>A c.G269A C90Y c.270C>A c.C270A C90X c.274G>A c.G274A D92N c.274G>C c.G274C D92H c.274G>T c.G274T D92Y c.275A>G c.A275G D92G c.275A>T c.A275T D92V c.277G>A c.G277A D93N c.277G>T c.G277T D93Y c.278A>G c.A278G D93G c.278A>T c.A278T D93V c.279C>G ou c.279C>A c.C279G ou c.C279A D93E c.280T>A ou c.281G>C c.T280A ou c.G281C C94S c.[280T>A; 281G>C] c.T280A/G281C C94T c.280T>G c.T280G C94G c.281G>A c.G281A C94Y c.281G>T c.G281T C94F c.283T>G c.T283G W95G c.284G>A ou c.285G>A c.G284A ou c.G285A W95X c.284G>C c.G284C W95S c.284G>T c.G284T W95L c.285G>T ou c.285G>C c.G285T ou c.G285C W95C c.295C>T c.C295T Q99X c.299G>A c.G299A R100K c.299G>C c.G299C R100T c.305C>G ou c.305C>A c.C305G ou c.C305A S102X c.307G>C c.G307C E103Q c.307G>T c.G307T E103X c.317T>G c.T317G L106R c.319C>T c.C319T Q107X c.320A>T c.A320T Q107L c.331C>T c.C331T Q111X c.334C>A c.C334A R112S c.334C>T c.C334T R112C c.338T>C c.T338C F113S c.347G>T c.G347T G116V c.350T>G c.T350G I117S c.355C>T c.C355T Q119X c.358C>G c.C358G L120V c.[358C>T; 359T>C] c.C358T/T359C L120S c.359T>C c.T359C L120P c.[359T>C; 361G>A] c.T359C/G361A L120P/A121T c.361G>C c.G361C A121P c.369T>G ou c.369T>A c.T369G ou c.T369A Y123X c.371T>A c.T371A V124D c.374A>C c.A374C H125P c.[374A>T; 383G>A] c.A374T/G383A H125L/G128E c.379A>T c.A379T K127X c.386T>C c.T386C L129P c.388A>G c.A388G K130E c.389A>G c.A389G K130R c.392T>A c.T392A L131Q c.392T>C c.T392C L131P c.394G>A ou c.394G>C c.G394A ou c.G394C G132R c.395G>A c.G395A G132E c.395G>C c.G395C G132A c.398T>A c.T398A I133N c.400T>C c.T400C Y134H c.400T>G c.T400G Y134D c.401A>C c.A401C Y134S c.402T>G ou c.402T>A c.T402G ou c.T402A Y134X c.406G>C c.G406C D136H c.406G>T c.G406T D136Y c.412G>A ou c.412G>C c.G412A ou c.G412C G138R c.413G>A c.G413A G138E c.416A>C c.A416C N139T c.422C>A c.C422A T141N c.422C>T c.C422T T141I c.424T>C c.T424C C142R c.425G>A c.G425A C142Y c.426C>A c.C426A C142X c.426C>G c.C426G C142W c.427G>C c.G427C A143P c.439G>A ou c.439G>C c.G439A ou c.G439C G147R c.440G>A c.G440A G147E c.442A>C ou c.444T>A ou c.444T>G c.A442C ou c.T444A ou c.T444G S148R c.443G>A c.G443A S148N c.453C>G ou c.453C>A c.C453G ou c.C453A Y151X c.456C>A ou c.456C>G c.C456A ou c.C456G Y152X c.463G>C c.G463C D155H c.467C>A c.C467A A156D c.469C>T c.C469T Q157X c.484T>C ou c.484T>A c.T484C ou c.T484A W162R c.485G>A ou c.486G>A c.G485A ou c.G486A W162X c.485G>T c.G485T W162L c.486G>C ou c.486G>T c.G486C ou c.G486T W162C c.488G>T c.G488T G163V c.491T>G c.T491G V164G c.493G>T c.G493T D165Y c.494A>T c.A494T D165V c.497T>C c.T497C L166P c.500T>A c.T500A L167Q c.500T>C c.T500C L167P c.502A>C c.A502C K168Q c.503A>G c.A503G K168R c.504A>C ou c.504A>T c.A504C ou c.A504T K168N c.508G>A c.G508A D170N c.508G>C c.G508C D170H c.509A>G c.A509G D170G c.509A>T c.A509T D170V c.511G>C c.G511C G171R c.511G>T c.G511T G171C c.512G>A c.G512A G171D c.514T>A ou c.515G>C c.T514A ou c.G515C C172S c.514T>C c.T514C C172R c.514T>G c.T514G C172G c.515G>A c.G515A C172Y c.515G>T c.G515T C172F c.516T>G c.T516G C172W c.519C>A ou c.519C>G c.C519A ou c.C519G Y173X c.522T>A c.T522A 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c.714T>G c.A712C ou c.T714A ou c.T714G S238R c.718A>T c.A718T K240X c.734G>A ou c.735G>A c.G734A ou c.G735A W245X c.734G>T c.G734T W245L c.739T>C c.T739C S247P c.748C>T c.C748T Q250X c.751G>T c.G751T E251X c.755G>C c.G755C R252T c.770C>A c.C770A A257D c.778G>C ou c.778G>A c.G778C ou c.G778A G260R c.782G>A c.G782A G261D c.782G>T c.G782T G261V c.784T>A ou c.784T>C c.T784A ou c.T784C W262R c.785G>A ou c.786G>A c.G785A ou c.G786A W262X c.785G>T c.G785T W262L c.786G>C ou c.786G>T c.G786C ou c.G786T W262C c.789T>A ou c.789T>G c.T789A ou c.T789G N263K c.[790G>T; 805G>A] c.G790T/G805A D264Y/V269M c.791A>C c.A791C D264A c.791A>T c.A791T D264V c.793C>T c.C793T P265S c.794C>G c.C794G P265R c.796G>A c.G796A D266N c.796G>C c.G796C D266H c.796G>T c.G796T D266Y c.797A>C c.A797C D266A c.797A>G c.A797G D266G c.797A>T c.A797T D266V c.798T>A ou c.798T>G c.T798A ou c.T798G D266E c.800T>G c.T800G M267R c.801G>A (local de excisão purativo) c.G801A (local de excisão purativo) Desconhecido (M267I) c.803T>C 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W287X c.861G>C ou c.861G>T c.G861C ou c.G861T W287C c.863C>A c.C863A A288D c.865A>T c.A865T I289F c.871G>C c.G871C A291P c.874G>A c.G874A A292T c.874G>C c.G874C A292P c.875C>T c.C875T A292V c.877C>G c.C877G P293A c.877C>T c.C877T P293S c.878C>A c.C878A P293H c.878C>T c.C878T P293L c.881T>G ou c.881T>A c.T881G ou c.T881A L294X c.890C>G c.C890G S297C c.890C>T c.C890T S297F c.892A>C c.A892C N298H c.894T>G ou c.894T>A c.T894G ou c.T894A N298K c.896A>G c.A896G D299G c.899T>A c.T899A L300H c.901C>T c.C901T R301X c.916C>T c.C916T Q306X c.929T>G c.T929G L310R c.931C>T c.C931T L311F c.932T>C c.T932C L311P c.932T>G c.T932G L311R c.934C>T c.C934T Q312X c.935A>C c.A935C Q312P c.947T>A c.T947A V316E c.949A>T c.A949T I317F c.950T>A c.T950A I317N c.950T>G c.T950G I317S c.958A>T c.A958T N320Y c.960T>G ou c.960T>A c.T960G ou c.T960A N320K c.961C>G c.C961G Q321E c.961C>T c.C961T Q321X c.963_964GG>CA c.G963C/G964A Q321H/D322N c.974G>A c.G974A G325D c.979C>A c.C979A Q327K c.980A>G c.A980G Q327R c.982G>A 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c.1193_1196delAATG p.E398Gfs*3 c.1201dupT c.1201dupT p.S401Ffs*49 c.1202dupC c.1202dupC p.R402Kfs*48 c.1208delT c.1208delT p.L403X c.1208ins21 c.1208ins21 Desconhecido c.1209_1211del c.1209_1211del p.404delR c.1223delA c.1223delA p.N408Ifs*9 c.1226_1231del c.1226_1231del p.409_410delinsR c.1235_1236del c.1235_1236del p.T412Sfs*37 c.1277_1278del c.1277_1278del p.K426Rfs*23 c.1281_1282insCTTA c.1281_1282insCTTA p.L429Ifs*21 c.1284_1287del c.1284_1287del p.L428Ffs*23 g.941_5845del c.1-179_369+577del p.?(Exon1_2del) g.2594_10904dup c.195-2500_999+197dup Desconhecido g.2934_6378del c.194+1561_370-891del Desconhecido (E66_Y123del; del Exon2?) g.2979_6442del c.194+1606_369+1174del Desconhecido (E66_Y123del; del Exon2) g.3260_6410del c.194+1887_370-859del Desconhecido (E66_Y123del; del Exon2?) g.3396_6012del c.194+2023_370-1257del Desconhecido (E66_Y123del; del Exon2?) g.3422_6041delinsCG c.194+2049_369+773del2620ins CG Desconhecido g.5052_5079del28 g.5052_5079del28 Desconhecido g.5106_5919delins231 c.207_369+651del814ins231 Desconhecido (del Exon2?) g.5271_9366del4096insT c.369+3_639+954del3129insT Desconhecido (del Exon3 and 4?) g.6009_9741del c.369+741_640-390del Desconhecido (del Exon3 and 4?) g.6547_9783del c.369+1279_640-348del Desconhecido (del Exon3 e 4?) g.6736_11545del c.370-533_c.1290+277del Desconhecido (del Exon3_7?) g.7086_7487del c.370-183_547+41del Desconhecido (del Exon3?) g.[10237_11932del; 11933_12083inv; 12084_12097del] g.10237_11932del/11933_12083i nv/12084_12097del Desconhecido g.>5.5kbdel to 3UTR c.?_?del Desconhecido (delExon3_3’UTR?) g.?_?del c.?_? Desconhecido (del Exon1_2?) g.?_?del c.195-?_547+?del Desconhecido (del Exon2_3?) g.?_?del c.?_?del Desconhecido (del Exon5_7?) g.?_?dup c.?_?dup Desconhecido (Exon2_4dup?) IVS1+2T>C c.194+2T>C Desconhecido IVS1+39delAT c.194+39delAT Desconhecido IVS1-1G>A c.195-1G>A Desconhecido IVS1-1G>T c.195-1G>T Desconhecido IVS1-2A>G c.195-2A>G Desconhecido IVS1-2A>G; IVS1-49T>C c.195-2A>G/195-49T>C Desconhecido IVS2+1G>A c.369+1G Desconhecido IVS2+1G>T c.369+1G>T Desconhecido IVS2+2T>G c.369+2T>G Desconhecido IVS2-2A>G c.370-2A>G Desconhecido IVS3+1G>A c.547+1G>A Desconhecido IVS3+1G>C c.547+1G>C Desconhecido IVS3+1G>T c.547+1G>T Desconhecido IVS3-1G>A c.548-1G>A Desconhecido IVS3-1G>C c.548-1G>C Desconhecido IVS3-1G>T c.548-1G>T Desconhecido IVS3-2A>G c.548-2A>G Desconhecido IVS3-162A>T c.548-162A>T Desconhecido IVS4+1G>A c.639+1G>A Desconhecido IVS4+1G>C c.639+1G>C Desconhecido IVS4+4A>T c.639+4A>T Desconhecido IVS4+861C>T c.639+861C>T Desconhecido IVS4+919G>A c.639+919G>A Desconhecido IVS4-1G>A c.640-1G>A Desconhecido IVS4-1G>T c.640-1G>T Desconhecido IVS4-2A>T c.640-2A>T Desconhecido IVS4-3C>G c.640-3C>G Desconhecido IVS4-4A>C c.640-4A>C Desconhecido IVS4-11T>A c.640-11T>A Desconhecido IVS4-859C>T c.640-859C>T Desconhecido IVS5+1G>T c.801+1G>T Desconhecido IVS5+2T>C c.801+2T>C Desconhecido IVS5+3A>G c.801+3A>G Desconhecido IVS5+3A>T c.801+3A>T Desconhecido IVS5+4A>G c.801+4A>G Desconhecido IVS5-2A>G c.802-2A>G Desconhecido IVS6+1G>T c.999+1G>T Desconhecido IVS6+2T>C c.999+2T>C Desconhecido IVS6-1G>A c.1000-1G>A Desconhecido IVS6-1G>C c.1000-1G>C Desconhecido IVS6-2A>G c.1000-2A>G Desconhecido IVS6-2A>T c.1000-2A>T Desconhecido IVS6-10G>A; IVS6-22C>T c.1000-10G>A/1000-22C>T Desconhecido NP GAL 0719 Nem todas as mutações foram testadas. Efeitos farmacodinâmicos O tratamento com Migalastate em ensaios de farmacodinâmica de Fase 2 resultaram, geralmente, em aumentos da atividade da α-Gal A endógena em leucócitos, bem como na pele e nos rins da maioria dos pacientes. Em pacientes com mutações suscetíveis, verificou-se a tendência de diminuição dos níveis de GL-3 na urina e nos capilares intersticiais do rim. Propriedades farmacocinéticas Absorção A biodisponibilidade absoluta (AUC) de uma dose única de 150 mg de cloridrato de migalastate ou de uma infusão intravenosa única de 2 horas de 150 mg foi de, aproximadamente, 75%. Após uma dose única oral de 150 mg de solução de cloridrato de migalastate, o tempo até à concentração máxima no plasma foi de, aproximadamente, 3 horas. A exposição plasmática ao migalastate (AUC0-∞) e Cmax demonstrou aumentos proporcionais à dose para doses orais de cloridrato de migalastate de 50 mg a 1250 mg. Distribuição O migalastate administrado juntamente com uma refeição com elevado teor de gordura, ou 1 hora antes de uma refeição calórica ou rápida, ou 1 hora após uma refeição rápida, resultou em reduções significativas, de 37% a 42%, na exposição média total ao migalastate (AUC0-∞) e a diminuições de 15% a 40% na exposição média máxima ao migalastate (Cmax) em comparação com o estado de jejum. Vide Como usar o Migalastate?. Distribuição Em voluntários saudáveis, o volume de distribuição (Vz/F) do migalastate após doses orais únicas crescentes (25-675 mg migalastate HCl) variaram de 77 a 133 L, indicando que a substância é bem distribuída nos tecidos e superior à água total no corpo (42 litros). Não foi detectada ligação às proteínas plasmáticas no seguimento da administração de cloridrato de [14C]-migalastate no intervalo de concentrações entre 1 e 100 μM. Biotransformação Com base em dados in vivo, o migalastate é um substrato da UGT, que constitui uma via de eliminação menor. O migalastate não é um substrato da P-glicoproteína (P-gP) in vitro e considera-se improvável que o migalastate seja suscetível a interações medicamentosas com os citocromos P450. Um ensaio farmacocinético em voluntários masculinos saudáveis com 150 mg [14C]-migalastate HCl revelou que 99% da dose com marcadores radioativos recuperada do plasma era constituída por migalastate não modificado (77%) e 3 metabólitos desidrogenados de o-glucuronídeo conjugado, M1 a M3 (13%). Aproximadamente 9% da radioatividade total não foi atribuída. Eliminação Um ensaio farmacocinético em voluntários masculinos saudáveis com 150 mg de cloridrato de [ 14C]-migalastate revelou que, aproximadamente, 77% da dose com marcadores radioativos foi recuperada na urina. 55% da dose foi excretada na forma de migalastate não modificado e 4% como metabólitos combinados M1, M2 e M3. Aproximadamente 5% da radioatividade total da amostra foi em componentes não atribuídos. Aproximadamente 20% da dose com marcadores radioativos total foi excretada nas fezes, sendo o migalastate não modificado o único componente medido. No seguimento de doses orais únicas crescentes (25-675 mg de cloridrato de migalastate), não se observaram tendências na clearance (CL/F). À dose de 150 mg, a CL/F foi de aproximadamente 11 a 14 L/h. No seguimento da administração de doses iguais, o tempo médio de meia vida de eliminação (t½) variou entre aproximadamente 3 e 5 horas. Populações especiais Pacientes com insuficiência renal O Migalastate não foi estudado em indivíduos com doença de Fabry com valor estimado de TFG inferior a 30 mL/min/1,73m2 . Em um estudo de dose única com Migalastate em indivíduos sem doença de Fabry com diversos graus de insuficiência renal, as exposições aumentaram 4,3 vezes em sujeitos com insuficiência renal grave (TFG <30 mL/min/1,73m2 ). Pacientes com insuficiência hepática Não foram realizados estudos em sujeitos com a função hepática comprometida. Com base nas vias metabólicas e de excreção, não é esperado que uma função hepática diminuída possa afetar a farmacocinética do migalastate. Idosos (>65 anos) Os estudos clínicos do Migalastate incluíram um pequeno número de pacientes com idades iguais ou superiores a 65 anos. O efeito da idade foi avaliado em uma análise farmacocinética da depuração plasmática (clearance) do migalastate na população do estudo em pacientes sem experiência de TRE. A diferença de clearance entre pacientes de Fabry com idades ≥ 65 anos e < 65 anos foi de 20%, o que não é considerado clinicamente significativo. Sexo As características farmacocinéticas do migalastate não diferiram significativamente entre mulheres e homens, quer nos voluntários saudáveis quer nos indivíduos com doença de Fabry.
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