Roche Herceptin SC trastuzumabe Agente antineoplásico APRESENTAÇÃO Herceptin® SC 600 mg/5 mL: solução injetável. Cada embalagem contém um frasco-ampola de dose fixa com 600 mg de trastuzumabe em 5 mL de solução injetável (não reconstituir ou diluir). VIA SUBCUTÂNEA USO ADULTO COMPOSIÇÃO Princípio ativo: cada frasco-ampola de dose fixa contém 600 mg de trastuzumabe em 5 mL de solução injetável. Excipientes: hialuronidase humana recombinante (rHuPH20)*, histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose di-hidratada, metionina, polissorbato e água para injetáveis. * Hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) é uma enzima usada para aumentar a dispersão e absorção do medicamento quando administrado por via subcutânea. INFORMAÇÕES AO PACIENTE As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Herceptin SC. Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico. 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? Câncer de mama metastático Herceptin SC é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores HER2-positivo:  em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas; em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.  Câncer de mama inicial Herceptin® SC é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo: após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);  após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;  em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;  em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com Herceptin® SC para câncer de  mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro. 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? Herceptin SC é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama. O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com Herceptin SC e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento. O tempo médio para verificar se a ação de Herceptin SC está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença. 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Herceptin SC é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? A terapia com Herceptin SC deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer. Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas. Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Herceptin SC deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam Herceptin (via intravenosa), alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Herceptin SC e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com Herceptin SC, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com Herceptin SC ou dentro do período de 7 meses após a última dose de Herceptin SC, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de Herceptin SC, por favor reporte imediatamente para o Serviço Gratuito de Informações Roche 0800 7720 289. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta ao Herceptin SC e no primeiro ano de vida do recém-nascido. Não se sabe se Herceptin SC e Herceptin (via intravenosa) podem afetar a capacidade de reprodução. Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com Herceptin SC e por 7 meses após a última dose. Pacientes idosos Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de Herceptin SC e Herceptin (via intravenosa) indicadas para adultos jovens. Crianças A segurança e a eficácia de Herceptin SC e Herceptin (via intravenosa) em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas. Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins) Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe. No entanto, não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência renal. Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado) Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática. Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Herceptin possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com Herceptin (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”) Pacientes que apresentam sintomas relacionados à administração, vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”, devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo. Até o momento não há informações de que Herceptin SC (trastuzumabe) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico. Principais interações medicamentosas Não foram observadas interações clinicamente significativas entre Herceptin SC ou Herceptin (via intravenosa) e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de Herceptin SC ou Herceptin (via intravenosa) com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Herceptin® SC deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC) e armazenado em sua embalagem original para protegê- lo da luz. O frasco não deve ser mantido por mais de 6 horas em temperatura ambiente (não armazenar em temperatura acima de 30 ºC). Não congelar. Do ponto de vista microbiológico, uma vez que a solução injetável for transferida do frasco-ampola para a seringa, o medicamento deve ser utilizado imediatamente, considerando que o medicamento não contém conservantes em sua formulação. Do ponto de vista físico-químico, uma vez que a solução injetável for transferida do frasco-ampola para a seringa, o produto é estável por 48 horas a 2 e 8 ºC e por mais 6 horas em temperatura ambiente (não armazenar em temperatura acima de 30 ºC), evitando exposição direta à luz solar. Esse tempo de exposição em temperatura ambiente não deve ser cumulativo a outro tempo de exposição anterior do produto em temperatura ambiente. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. A solução injetável de Herceptin SC a ser administrada via subcutânea é um líquido incolor a amarelado, podendo se apresentar límpido a opalescente. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento. Este medicamento é de uso hospitalar e de uso único somente como uma injeção subcutânea. A solução de Herceptin SC é uma solução pronta para o uso injetável, e não necessita de diluição. Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias. Foi avaliada a troca do tratamento com Herceptin (via intravenosa) por Herceptin SC e vice-versa, usando um regime de dose a cada três semanas (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Posologia Nenhuma dose de ataque é necessária. A dose fixa recomendada de Herceptin SC é de 600 mg a cada três semanas, independente do peso corpóreo do paciente. Essa dose deve ser administrada em aproximadamente 2 – 5 minutos a cada 3 semanas. O local de injeção deve ser alternado entre a coxa esquerda e direita. Novas injeções devem ser aplicadas em uma pele saudável pelo menos 2,5 cm distantes do local anterior e nunca em áreas onde a pele está vermelha, machucada, sensível ou rígida. Durante o tratamento com Herceptin SC, outros medicamentos administrados por via subcutânea devem ser, preferencialmente, injetados em locais diferentes. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas relacionados à administração por 6 horas após a primeira injeção e por 2 horas após injeções subsequentes. Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático devem ser tratados com Herceptin SC até à progressão da doença. Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com Herceptin SC durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces. Via de administração: via subcutânea. Herceptin SC deve ser administrado somente pela via subcutânea e não deve ser administrado pela via intravenosa. É importante conferir a bula e rotulagem do produto para assegurar que a formulação correta [Herceptin (via intravenosa) ou Herceptin SC] está sendo administrada ao paciente conforme prescrito pelo médico. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Herceptin SC. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? Resumo do perfil de segurança Entre as reações adversas mais graves e/ou frequentes relatadas com o uso de Herceptin® SC e Herceptin® (via intravenosa) até a data encontram-se a disfunção cardíaca, reações relacionadas à administração, hematoxicidade (em particular neutropenia), infeções e reações adversas pulmonares. O perfil de segurança de Herceptin® SC foi semelhante, no geral, ao perfil de segurança conhecido de Herceptin® (via intravenosa). Eventos adversos graves [definidos de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE grau ≥ 3) versão 3.0] foram igualmente distribuídos entre Herceptin® SC e Herceptin® (via intravenosa). Algumas reações adversas foram notificadas com uma frequência superior com a formulação subcutânea, incluindo: eventos adversos graves identificados durante a hospitalização do paciente ou em seu prolongamento, infecções de ferida pós-operatória, relações relacionadas à administração e hipertensão. Lista de reações adversas Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, Herceptin SC pode causar reações indesejáveis. A Tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de Herceptin® SC ou Herceptin (via intravenosa) isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos. Tendo em vista que Herceptin® SC e Herceptin (via intravenosa) são comumente utilizados com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção:: muito comum ( 1/10), comum ( 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Tabela 1 Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com Herceptin® Classe do sistema orgânico Reação adversa* Infecções e infestações Nasofaringite Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Anemia Infecção Influenza (gripe) Faringite Sinusite Rinite Infecção do trato respiratório superior Infecção do trato urinário Sepse neutropênica (infecção generalizada) Trombocitopenia (redução das plaquetas, que auxiliam na coagulação do sangue) Neutropenia febril Redução da contagem de células brancas sanguíneas / leucopenia Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsável pela defesa de infecções) Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial) Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Distúrbios metabólicos e nutricionais Distúrbios psiquiátricos Insônia Redução de peso Aumento de peso Redução do apetite Depressão Ansiedade Distúrbios do sistema nervoso Tontura Frequência Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum*** Comum Raro Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Cefaleia (dor de cabeça) Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência) Hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do corpo) Muito comum Disgeusia (alteração do paladar) Muito comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Distúrbios do ouvido e do labirinto Distúrbios cardíacos 1 Tremor Hipertonia (aumento da rigidez muscular) Neuropatia periférica (distúrbio neurológico periférico) Sonolência Conjuntivite Surdez Olho seco (olho sem lágrima) Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação) 1Palpitação 1 Batimento cardíaco irregular 1 Palpitação cardíaca +Insuficiência cardíaca (congestiva) (incapacidade do coração bombear quantidade correta de sangue para o corpo, podendo gerar acúmulo de líquido no pulmão, abdômen e nos membros) Frequência Muito comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Comum Incomum Muito comum Muito comum*** Muito comum Muito comum Comum Cardiomiopatia (distúrbio do músculo cardíaco) Comum +1 Taquiarritmia supraventricular (distúrbio do ritmo cardíaco que ocasiona no aumento dos batimentos cardíacos) Comum Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluidos entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como “pericárdio”). Incomum Fogachos +1 Hipotensão (pressão baixa) 1 Hipertensão (pressão alta) Vasodilatação +Dispneia (falta de ar) Epistaxe (sangramento nasal) Dor orofaríngea (dor na garganta) Tosse Rinorreia (coriza) +1 Chiado*** Muito comum Muito comum*** Muito comum*** Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito Comum*** Distúrbios vasculares Linfedema (inchaço provocado pelo acúmulo de um líquido denominado linfa) Muito comum Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Distúrbios gastrintestinais Asma Distúrbio pulmonar +Efusão pleural (acúmulo excessivo de fluido entre as membranas que envolvem o pulmão) + Pneumonia*** Pneumonite (inflamação pulmonar) Diarreia Vômito Náusea Dor abdominal Constipação Dispepsia (dificuldade de digestão) Comum Comum Comum Comum Incomum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Estomatite (inflamação da cavidade bucal) Muito comum 1 Inchaço labial (inchaço dos lábios) Muito comum Hemorroida (varizes no reto) Boca seca Hepatite (inflamação do fígado) Desconforto hepático (dor no fígado) Icterícia (aumento de bilirrubinas que provocam coloração amarelada em pele e mucosas) Eritema (coloração avermelhada da pele) Muito comum Rash (erupção cutânea) Alopecia (redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área de pele) Muito comum Muito comum Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Muito comum Distúrbio ungueal (alterações nas unhas) Muito comum 1 Inchaço facial (inchaço do rosto) Muito comum Acne Dermatite Pele seca Hiperidrose (sudorese) Rash maculopapular (erupção cutânea em grande parte do corpo) Prurido (coceira) Onicólise (descolamento das unhas) Equimose (hematoma) Comum Comum Comum Comum Comum Rara Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Distúrbios hepatobiliares Dano hepatocelular (células do fígado) Distúrbios de pele e de tecido subcutâneo Classe do sistema orgânico Reação adversa* Urticária Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Artralgia (dor nas articulações) Mialgia (dor muscular) Distúrbios gerais e condições no local de administração 1 Rigidez muscular (músculo duro) Artrite (inflamação nas articulações) Dor nas costas Dor óssea Espasmos musculares (contrações musculares involuntárias) Dor no pescoço Dor nas extremidades Astenia (desânimo) Dor torácica Calafrios Fadiga Mal-estar semelhante à gripe Reação relacionada à administração Dor Pirexia (febre) Inflamação da mucosa Edema (inchaço) Dor no local da injeção** Indisposição Edema periférico (inchaço de mãos e pés) Muito comum Frequência Incomum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Danos, intoxicação e complicações de procedimentos Toxicidade ungueal (danos nas unhas) Muito comum Condições renal e urinário Distúrbio renal (alteração dos rins) Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Inflamação mamária / mastite (inflamação da mama) Danos, intoxicação e complicações de procedimentos Contusão * As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. ** Dor no local da injeção foi identificada como uma reação adversa ao medicamento no braço subcutâneo do estudo BO22227. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos. *** Informação baseada em dados de estudos clínicos e do período pós-comercialização. + Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal. 1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a administração. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis. Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com Herceptin (via intravenosa) e 15,9% (47/295) dos pacientes do braço tratado com Herceptin SC desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos neutralizantes anti-trastuzumabe foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com Herceptin (via intravenosa) e em 3 de 47 pacientes do braço com Herceptin SC. A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à administração, RRAs) de Herceptin (via intravenosa) e Herceptin SC. Reações relacionadas à administração e hipersensibilidade As reações relacionadas à administração, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe e para ambas as formulações IV e SC (vide item “3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à administração de reações de hipersensibilidade. O índice de todas as reações relacionadas à administração de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados. No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à administração variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador. No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à administração variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir uma outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variou de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador. No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à administração estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com Herceptin (via intravenosa) e 47,8% no braço com Herceptin SC. O índice de reações graves de grau 3 relacionadas à administração foi de 2,0% e 1,7% no braço tratado com Herceptin (via intravenosa) e Herceptin SC, respectivamente, durante a fase de tratamento. Não houve reações relacionadas à administração de graus 4 ou 5. Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados. Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a Herceptin SC e Herceptin (via intravenosa) e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação), foram observados em pacientes tratados com Herceptin SC ou Herceptin (via intravenosa). Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin (via intravenosa) + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isoladamente. Para a monoterapia com Herceptin (via intravenosa) o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin (via intravenosa) + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% – 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin® (via intravenosa) e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca. Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo Herceptin® (via intravenosa) sequencialmente após um taxano (0,3% a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin® (via intravenosa) concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC  P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC  P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais. Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC  D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC  DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC  D, AC  DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC  D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC  D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC  DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC  D e DCarbH). Quando Herceptin® (via intravenosa) foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam Herceptin® (via intravenosa) por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com Herceptin® (via intravenosa) permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente. No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com Herceptin® (via intravenosa) por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%. A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com Herceptin® (via intravenosa). A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com Herceptin® (via intravenosa). Na análise conjunta dos estudos NSAPB-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tento uma recuperação completa ou parcial da FEVE. Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância) No estudo clínico pivotal MO16432, Herceptin® (via intravenosa) foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de 1,7% no braço com Herceptin® (via intravenosa). No estudo clínico pivotal BO22227, Herceptin® SC ou Herceptin® (via intravenosa) foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com Herceptin® (via intravenosa) e 0,7% no braço com Herceptin® SC. Em pacientes com peso corpóreo menor (< 59 kg, o menor quartil de peso corpóreo), a dose fixa usada no braço com Herceptin SC não foi associado com o aumento do risco de eventos cardíacos ou queda significante da FEVE. Toxicidade hematológica (relacionada ao sangue) Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin (via intravenosa) como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática. Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com a combinação de Herceptin (via intravenosa) com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente. A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam Herceptin® (via intravenosa) e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin® (via intravenosa) mais docetaxel. Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin® (via intravenosa) como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes. Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam Herceptin (via intravenosa) e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%). Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada. Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com Herceptin (via intravenosa) como monoterapia para tratamento da doença metastática 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam Herceptin (via intravenosa) em combinação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente. No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin® (via intravenosa) apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento. Infecção Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com Herceptin (via intravenosa). Troca de tratamento de Herceptin® (via intravenosa) para Herceptin® SC e vice-versa O estudo MO22982 investigou a troca de Herceptin® (via intravenosa) para Herceptin® SC e vice-versa, em pacientes HER2-positivo para câncer de mama inicial, com o objetivo primário de avaliar a preferência do paciente entre a infusão de Herceptin® (via intravenosa) e a injeção de Herceptin® SC. Neste estudo, 2 grupos de pacientes (um usando Herceptin® SC em frasco-ampola e outro usando Herceptin® SC em dispositivo individual) foram avaliados em uma ou duas sequências de tratamento diferentes a cada três semanas (IV → SC, ou SC → IV). Os pacientes não haviam recebido tratamento anterior com Herceptin® (via intravenosa) ou já tinham sido pré-expostos ao Herceptin® (via intravenosa). Em geral, a troca de Herceptin® (via intravenosa) para Herceptin® SC e vice-versa foi bem tolerada. As frequências das reações adversas graves antes da troca, eventos adversos de grau 3 e descontinuações de tratamento devido a eventos adversos, foram menores (< 5%) e similares às pós-trocas. Nenhum evento adverso de graus 4 e 5 foi reportado. Segurança e tolerabilidade de Herceptin® SC nos pacientes com câncer de mama inicial A investigação da segurança e tolerabilidade de Herceptin® SC, realizada por meio do estudo MO28048, como uma terapia adjuvante para pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo, recrutados para a coorte de Herceptin® SC em frasco-ampola (N = 1.868 pacientes, incluindo 20 pacientes recebendo terapia neoadjuvante) ou para uma coorte de Herceptin® SC em dispositivo individual (N = 710 pacientes, incluindo 21 pacientes recebendo terapia neoadjuvante). A análise primária incluiu pacientes com uma mediana de acompanhamento de até 23,7 meses. Não foram observados novos sinais de segurança e os resultados foram consistentes com o perfil de segurança conhecido para Herceptin® (via intravenosa) e Herceptin® SC. Adicionalmente, o tratamento de pacientes com peso corpóreo menor com a dose fixa de Herceptin® SC no cenário adjuvante para câncer de mama inicial, não foi associado com o aumento do risco de segurança, de eventos adversos e reações adversas graves, quando comparado com pacientes com peso corpóreo maior. Os resultados finais do estudo BO22227 com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses também foram consistentes com o perfil de segurança conhecido para Herceptin® (via intravenosa) e Herceptin® SC e não foram observados novos sinais de segurança. Experiência pós-comercialização Tabela 2 Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização Classe do sistema orgânico Reação adversa Infecções e infestações Infecção cutânea (infecção da pele) Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) Progressão do neoplasma maligno (aumento do câncer) Progressão do neoplasma Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Hipoprotrombinemia (redução da protrombina, substância que auxilia a coagulação sanguínea) Distúrbios do sistema imune Frequência Comum Desconhecida Desconhecida Desconhecida Desconhecida Desconhecida Distúrbios oculares Madarose (perda ou queda dos cílios) Desconhecida Trombocitopenia imune Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar, dores abdominais e choque) + Reação anafilática (reação alérgica repentina, que pode cursar com rash cutâneo, sensações de formigamento, coceira, inchaço, sibilos e dificuldade respiratória) Rara Hipercalemia (aumento do potássio) Síndrome de lise tumoral (destruição de células do tumor e sua liberação no organismo que pode causar aumento de ácido úrico, potássio, fosfato e diminuição de cálcio no sangue) Desconhecida Desconhecida Hemorragia na retina (sangramento no olho) Desconhecida Papiloedema (inchaço do nervo óptico) Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a circulação) Desconhecida Desconhecida Taquicardia (aumento da frequência cardíaca) Desconhecida Ritmo cardíaco de galope (arritmia cardíaca) Desconhecida + Broncoespasmo (contratura da musculatura dos brônquios, causando estreitamento da luz bronquial e dificuldades para respirar) Desconhecida + Redução na saturação de oxigênio + Insuficiência respiratória Doença pulmonar intersticial + Infiltração pulmonar Desconhecida Desconhecida Desconhecida Desconhecida + Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconhecida Distúrbios metabólicos e nutricionais Distúrbios cardíacos Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Classe do sistema orgânico Reação adversa + Desconforto respiratório + Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por tecido cicatricial) + Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos) + Edema pulmonar agudo (edema agudo do pulmão) Ortopneia (falta de ar quando deitado) Edema pulmonar (falta de ar causada por problema cardíaco) Frequência Desconhecida Desconhecida Desconhecida Desconhecida Desconhecida Desconhecida Edema de laringe (inchaço na garganta) Desconhecida Angioedema (inchaço da pele) Desconhecida Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional dos rins) Desconhecida Insuficiência renal (problema nos rins) Glomerulonefrite membranosa (inflamação dos rins) Desconhecida Desconhecida Desconhecida Hipoplasia renal (rim pouco desenvolvido) Desconhecida Oligoâmnio (líquido amniótico em quantidade diminuída) Desconhecida Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Distúrbios renais e urinários Condições de gravidez, puerpério e perinatal Hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) + Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal. 1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a administração. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis. Eventos adversos A Tabela 3 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam Herceptin® (via intravenosa). Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre Herceptin® SC e Herceptin (via intravenosa) e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância. Tabela 3 Eventos adversos Classe do sistema orgânico Evento adverso Infecções e infestações Celulite (inflamação das células do tecido subcutâneo) Erisipela (um tipo de celulite) Sepse (infecção geral do organismo) Meningite Bronquite Herpes-zóster Cistite (inflamação da bexiga) Frequência Comum Comum Incomum Desconhecida Desconhecida Comum Comum Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Distúrbios do sistema imune Anafilaxia Leucemia (câncer no sangue) Desconhecida + Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial) Distúrbios psiquiátricos Pensamento anormal Distúrbios do sistema nervoso Ataxia (falta de coordenação motora) Paresia (disfunção ou interrupção dos movimentos de um ou mais membros) Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios vasculares) Desconhecida Edema cerebral Letargia Coma Distúrbios da orelha e labirinto Vertigem Distúrbios cardíacos Desconhecida Desconhecida Comum Comum Rara Desconhecida Desconhecida Desconhecida Desconhecida Incomum Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluido entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como pericárdio) Bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) Desconhecida Pericardite (inflamação do pericárdio, membrana que reveste o coração) Desconhecida Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Soluço Falta de ar ao realizar esforços Distúrbios gastrintestinais Gastrite Desconhecida Desconhecida Desconhecida Pancreatite (inflamação do pâncreas) Desconhecida Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática (problema no fígado) Desconhecida Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor muscular e nos ossos Desconhecida Distúrbios renais e urinários Disúria (dor ao urinar) Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Dor nas mamas Distúrbios gerais e condições no local de administração Desconforto torácico Desconhecida Desconhecida Desconhecida + Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal. Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa. 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO? É muito pouco provável que você receba dose excessiva de Herceptin SC. Se isso acontecer, os principais sintomas correspondem às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los. Doses únicas de até 960 mg de Herceptin SC foram administradas e não houve relatos de efeitos indesejáveis. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 MS – 1.0100.0552 Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz - CRF-RJ nº 6942 Fabricado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça Importado por: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro – RJ CNPJ 33.009.945/0023-39 www.roche.com.br USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 04/01/2021. CDS 21.0_Pac_SC Herceptin® (trastuzumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Pó liofilizado para solução injetável 440 mg / 150 mg Roche Herceptin trastuzumabe Agente antineoplásico APRESENTAÇÕES Pó liofilizado para solução injetável Herceptin® 150 mg: cada embalagem contém um frasco-ampola de dose única com 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. Herceptin® 440 mg: cada embalagem contém um frasco-ampola multidose com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução para reconstituição (água bacteriostática para injeção). INFUSÃO VIA INTRAVENOSA USO ADULTO COMPOSIÇÃO Princípio ativo: Herceptin® 150 mg: cada frasco-ampola de dose única contém 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de Herceptin 150 mg reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe. Herceptin® 440 mg: Cada frasco-ampola multidose contém 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de Herceptin 440 mg reconstituído contém 21 mg/mL* de trastuzumabe. *O volume da solução reconstituída (diluente adicionado ao pó liofilizado) é de, aproximadamente, 20,6 mL, portanto, a concentração final do produto é de, aproximadamente, 21 mg/ mL (440 mg/ 20,6 mL). Excipientes: Frasco-ampola de Herceptin 150 mg e 440 mg: cloridrato de histidina monoidratado, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20. Frasco de solução para reconstituição de Herceptin® 440 mg: água bacteriostática para injeção (solução estéril aquosa com 1,1% de álcool benzílico). INFORMAÇÕES AO PACIENTE As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Herceptin. Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico. 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? Câncer de mama metastático Herceptin é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores HER2- positivo:  em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas; em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.  Câncer de mama inicial Herceptin® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo: após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);  após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;  em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;  em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com Herceptin® para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro. Câncer gástrico avançado Herceptin® em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? 2. Herceptin é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama e gástrico. O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com Herceptin e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento. O tempo médio para verificar se a ação de Herceptin está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? 3. Herceptin é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 4. A terapia com Herceptin deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer. Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas. Pacientes idosos Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de Herceptin indicadas para adultos jovens. Crianças A segurança e a eficácia de Herceptin em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas. Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins) Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe. Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado) Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática. Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Herceptin deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou  insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam Herceptin, alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Herceptin e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com Herceptin, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com Herceptin ou dentro do período de 7 meses após a última dose de Herceptin, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de Herceptin, por favor, reporte imediatamente para o Serviço Gratuito de Informações Roche 0800 7720 289. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta a Herceptin e no primeiro ano de vida do recém-nascido. Não se sabe se Herceptin pode afetar a capacidade de reprodução. Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com Herceptin. Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Herceptin possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com Herceptin (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Pacientes que apresentam sintomas relacionados à infusão, vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”, devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo. Até o momento não há informações de que Herceptin (trastuzumabe) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico. Principais interações medicamentosas interações clinicamente significativas entre Herceptin e a medicação utilizada Não foram observadas concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de Herceptin com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Antes de aberto, Herceptin deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). O profissional de saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Herceptin em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de reconstituição é incolor a amarelo pálido. A solução final é límpida a levemente transparente. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento. Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído em soro fisiológico para infusão via intravenosa antes de ser administrado. Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias. Posologia Câncer de mama Uso semanal As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou docetaxel. A dose inicial recomendada de Herceptin é de 4 mg/kg de peso corpóreo; para as doses seguintes, recomenda-se 2 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por semana, em infusão intravenosa. Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos. Câncer gástrico Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos. Durante a infusão de Herceptin, haverá necessidade de observação contínua para verificar o aparecimento de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem. Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com Herceptin até à progressão da doença. Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com Herceptin durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces. Via de administração: infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bolus. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 7. Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Herceptin. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? 8. Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, Herceptin pode causar reações indesejáveis. A Tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de Herceptin® isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos. Tendo em vista que Herceptin® é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum ( 1/10), comum ( 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Tabela 1 Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com Herceptin® em estudos clínicos Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Infecções e infestações Nasofaringite Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Anemia Infecção Influenza (gripe) Faringite Sinusite Rinite Infecção do trato respiratório superior Infecção do trato urinário Sepse neutropênica (infecção generalizada) Trombocitopenia (redução das plaquetas, que auxiliam na coagulação do sangue) Neutropenia febril Redução da contagem de células brancas sanguíneas / leucopenia Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsável pela defesa de infecções) Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial) Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Distúrbios metabólicos e nutricionais Distúrbios psiquiátricos Insônia Distúrbios do sistema nervoso Tontura Redução de peso Aumento de peso Redução do apetite Depressão Ansiedade Dor de cabeça Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência) Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Raro Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do corpo) Muito comum Disgeusia (alteração do paladar) Muito comum Hipertonia (aumento da rigidez muscular) Neuropatia periférica (distúrbio neurológico periférico) Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Sonolência Conjuntivite Surdez Distúrbios do ouvido e do labirinto Distúrbios cardíacos Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação) +Insuficiência cardíaca (congestiva) (incapacidade do coração bombear a quantidade correta de sangue para o corpo, podendo gerar acúmulo de líquido no pulmão, abdômen e nos membros) Cardiomiopatia (distúrbio do músculo cardíaco) Comum +1 Taquiarritmia supraventricular (distúrbio do ritmo cardíaco que ocasiona no aumento dos batimentos cardíacos) 1Palpitação Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluidos entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como “pericárdio”) Comum Comum Incomum Distúrbios vasculares Linfedema (inchaço provocado pelo acúmulo de um líquido denominado linfa) Muito comum Fogachos +1 Pressão baixa Pressão alta Vasodilatação +Falta de ar Epistaxe (sangramento nasal) Dor orofaríngea (dor na garganta) Tosse Asma Rinorreia (coriza) Distúrbio pulmonar Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Incomum Muito comum Comum Muito comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Distúrbios gastrintestinais +Efusão pleural (acúmulo excessivo de fluido entre as membranas que envolvem o pulmão) Pneumonia Pneumonite (inflamação pulmonar) Chiado Diarreia Vômito Náusea Dor abdominal Dificuldade de digestão Constipação Distúrbios hepatobiliares Dano hepatocelular (células do fígado) Estomatite (inflamação da cavidade bucal) Muito comum Icterícia (aumento de bilirrubinas que provocam coloração amarelada em pele e mucosas) Distúrbios de pele e de tecido subcutâneo Eritema (coloração avermelhada da pele) Muito comum Rash (erupção cutânea) Alopecia (redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área de pele) Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Muito comum Alterações nas unhas Muito comum Acne Dermatite Pele seca Sudorese Coceira Urticária Rash maculopapular (erupção cutânea em grande parte do corpo) Onicólise (descolamento das unhas) Artrite (inflamação nas articulações) Dor nas costas Dor óssea Dor no pescoço Contrações musculares involuntárias Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nas articulações Dor muscular Muito comum Muito comum Comum Comum Incomum Incomum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Rara Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Comum Comum Comum Comum Comum Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Distúrbios gerais e condições no local de administração Dor nas extremidades Astenia (desânimo) Dor torácica Calafrios Fadiga Mal-estar semelhante à gripe Reação relacionada à infusão Dor Febre Inchaço de mãos e pés Inflamação da mucosa Inchaço Indisposição Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Danos, intoxicação e complicações de procedimentos Toxicidade nas unhas Muito comum * As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos. + Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal. 1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis. Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com Herceptin IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com Herceptin IV. A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) de Herceptin IV. Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”). Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade. O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados. No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador. No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir uma outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variou de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador. No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com Herceptin IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foi de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5. Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados. Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a Herceptin e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação), foram observados em pacientes tratados com Herceptin. Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com Herceptin o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin® e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca. Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo Herceptin® sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin® concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC  P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC  P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais. Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC  D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC  DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC  D, AC  DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC  D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC  D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC  DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC  D e DCarbH). Quando Herceptin® foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam Herceptin® por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com Herceptin® permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente. No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com Herceptin® por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%. A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com Herceptin®. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com Herceptin®. Na análise conjunta dos estudos NSAPB-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tento uma recuperação completa ou parcial da FEVE. Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância) No estudo clínico pivotal MO16432, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com Herceptin®. No estudo clínico pivotal BO22227, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com Herceptin® IV. Câncer gástrico avançado A maioria das reduções na fração de ejeção do ventrículo esquerdo – quantidade de sangue que sai do ventrículo esquerdo (FEVE) observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo Herceptin®, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca. Toxicidade hematológica (relacionada ao sangue) Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática. Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com a combinação de Herceptin com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente. A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam Herceptin® e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin® mais docetaxel. Câncer gástrico avançado Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados abaixo: Tabela 2 linfático Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente reportados nos distúrbios do sangue e do sistema fluoropirimidina / cisplatina (N = 290) (% de pacientes em cada braço de tratamento) trastuzumabe / fluoropirimidina / cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de tratamento) Neutropenia(redução de um tipo de glóbulo branco do sangue) Anemia Neutropenia febril (febre na vigência de redução de um tipo de glóbulo branco) Trombocitopenia 30% 10% 3% 3% 27% 12% 5% 5% A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau  3 NCI-CTCAE versão 3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi de 38% no braço FP e 40% no braço FP+H. Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço comparador. Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin® IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes. Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam Herceptin IV e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%). Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada. Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observados entre dois braços de tratamento. Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com Herceptin como monoterapia para tratamento da doença metastática 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam Herceptin em combinação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente. No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin® apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento. Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo Herceptin® versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia grau  3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H. Infecção Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com Herceptin. Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com Herceptin. Tabela 3 Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização Classe do sistema orgânico Reação adversa Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Trombocitopenia imune Redução da protrombina (substância que auxilia a coagulação sanguínea) Classe do sistema orgânico Reação adversa Distúrbios do sistema imune Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar, dores abdominais e choque) Distúrbios metabólicos e nutricionais Distúrbios oculares Distúrbios cardíacos Reação anafilática (reação alérgica repentina, que pode cursar com rash cutâneo, sensações de formigamento, coceira, inchaço, sibilos e dificuldade respiratória) Síndrome de lise tumoral (destruição de células do tumor e sua liberação no organismo que pode causar aumento de ácido úrico, potássio, fosfato e diminuição de cálcio no sangue) Madarose (perda ou queda dos cílios) Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a circulação) Taquicardia (aumento da frequência cardíaca) Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Broncoespasmo (contratura da musculatura dos brônquios, causando estreitamento da luz bronquial e dificuldades para respirar) Redução na saturação de oxigênio Insuficiência respiratória Doença pulmonar intersticial Infiltração pulmonar Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconforto respiratório Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por tecido cicatricial) Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos) Edema de laringe (inchaço na garganta) Distúrbios renais e urinários Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional dos rins) Condições de gravidez, puerpério e perinatal Hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) Hipoplasia renal (rim pouco desenvolvido) Insuficiência renal (problema nos rins) Oligoâmnio (líquido amniótico em quantidade diminuída) Eventos adversos A Tabela 4 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam Herceptin®. Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre Herceptin® e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância. Tabela 4 Eventos adversos Classe do sistema orgânico Infecções e infestações Evento adverso Celulite (inflamação das células do tecido subcutâneo) Erisipela (um tipo de celulite) Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Leucemia (câncer no sangue) Distúrbios do sistema imune Anafilaxia Distúrbios psiquiátricos Pensamento anormal Distúrbios do sistema nervoso Falta de coordenação motora Sepse (infecção geral do organismo) Meningite Bronquite Herpes-zóster Cistite (inflamação da bexiga) Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial) Paresia (disfunção ou interrupção dos movimentos de um ou mais membros) Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios vasculares) Edema cerebral Letargia Coma Vertigem Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluido entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como pericárdio) Bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) Pericardite (inflamação do pericárdio, membrana que reveste o coração) Distúrbios da orelha e labirinto Distúrbios cardíacos Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Soluço Distúrbios gastrintestinais Gastrite Falta de ar ao realizar esforços Pancreatite (inflamação do pâncreas) Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática (problema no fígado) Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor muscular e nos ossos Distúrbios renais e urinários Disúria (dor ao urinar) Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Dor nas mamas Distúrbios gerais e condições no local de administração Desconforto torácico Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE 9. MEDICAMENTO? É muito pouco provável que você receba dose excessiva de Herceptin. Se isso acontecer, os principais sintomas correspondem às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. MS – 1.0100.0552 Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz - CRF-RJ nº 6942 Herceptin 440 mg Fabricado por: Genentech Inc., South San Francisco, EUA ou Genentech Inc., Hillsboro, EUA Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça Herceptin 150 mg Fabricado por: Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha ou Genentech Inc., Hillsboro, EUA Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça ou Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha Importado por: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro – RJ CNPJ 33.009.945/0023-39 www.roche.com.br USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 04/01/2021. CDS 21.0_Pac_IV Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Histórico de alteração para bula Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP / VPS) Aprese ntações relacion adas 23/04/2013 0313857/13-7 23/04/2013 0313857/13-7 23/04/2013 - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO VP/VPS 440 mg 150 mg 09/05/2013 0369294/13-9 09/05/2013 0369294/13-9 09/05/2013 - O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? VP/VPS 440 mg 150 mg 27/05/2013 0460128/13-9 27/05/2013 0460128/13-9 27/05/2013 14/08/2013 0673760/13-9 25/05/2011 446508/11-3 13/08/2013 14/03/2014 0187670/14-8 14/03/2014 0187670/14-8 14/03/2014 - QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? VP/VPS 440 mg 150 mg - QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? VP/VPS 440 mg 150 mg - QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? - O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - DIZERES LEGAIS VP/VPS 440 mg 150 mg 27/10/2014 0966050/14-0 11/03/2014 0181230/14-1 29/09/2014 - DIZERES LEGAIS VP/VPS 440 mg 10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 1615 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 1921 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão do Local de Fabricação do Produto a Granel 10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/10/2014 0966050/14-0 11/03/2014 0196543/14-3 29/09/2014 - DIZERES LEGAIS VP/VPS 440 mg 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/10/2014 0966050/14-0 27/10/2014 0966050/14-0 27/10/2014 - O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? VP/VPS 440 mg 150 mg 01/04/2015 0285776/15-6 01/04/2015 0285776/15-6 01/04/2015 27/07/2016 2122662/16-8 20/08/2015 0744933/15-0 27/06/2016 15/02/2017 0257065/17-3 15/02/2017 Não disponível 15/02/2017 - O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? Bula do profissional da saúde: - RESULTADOS DE EFICÁCIA - CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - POSOLOGIA E MODO DE USAR Bula do paciente: - COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Bula do profissional da saúde: - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Bula do paciente: O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? VP/VPS 440 mg 150 mg VP/VPS 440 mg 150 mg VP/VPS 440 mg 150 mg Não aplicável Não aplicável Não aplicável 31/08/2012 0708770/12- 5 18/04/2016 Não aplicável. Nova bula. VP/VPS 600 mg / 5 mL 1923 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão do local de fabricação do produto em sua embalagem primária 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10279-PRODUTO BIOLÓGICO - Alteração de Texto de Bula 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão de Nova Forma Farmacêutica 07/06/2017 1127454/17- 9 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/04/2017 0764843/17- 0 1913 - PRODUTO BIOLÓGICO - Aditamento 27/04/2017 VP/VPS 600 mg / 5 mL 22/11/2017 2224631/17- 2 27/9/2017 2025191/17- 2 13/11/2017 VP/VPS 600 mg / 5 mL 05/01/2018 0009756/18-0 05/01/2018 0009756/18-0 05/01/2018 10456-PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 1513 PRODUTO BIOLÓGICO - ALTERAÇÃO DOS CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/09/2018 0916824/18-9 20/09/2018 0916824/18-9 20/09/2018 VP/VPS Bula do profissional de saúde: - Resultados de eficácia, - Características farmacológicas, - Advertências e precauções, - Posologia e modo de usar. Bula do paciente: - O que devo saber antes de usar este medicamento?, - Como devo usar este medicamento? Bula do profissional de saúde: - Cuidados de armazenamento do medicamento Bula do paciente: - Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento? Bula do profissional da saúde: 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO 9. REAÇÕES ADVERSAS Bula do paciente: 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? Bula do profissional da saúde: 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Bula do paciente: 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg / 5 mL 440 mg 150 mg 600 mg / 5 mL 21/12/2018 1204114/18-9 21/12/2018 1204114/18-9 21/12/2018 VP/VPS Bula do profissional da saúde: 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 9. REAÇÕES ADVERSAS Bula do paciente: 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? 440 mg 150 mg 600 mg / 5 mL 15/03/19 0231871/19-7 15/03/19 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 1) 0256351/18-7 2) 0256348/18-7 3) 0231871/19-7 1 e 2) 06/03/19 3) 08/03/19 Bula do profissional da saúde: 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 9. REAÇÕES ADVERSAS - Dizeres legais Bula do paciente: 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - Dizeres legais VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg / 5 mL 04/07/2019 0590327/19-1 04/07/2019 0590327/19-1 04/07/2019 21/10/2019 2544914/19-1 05/01/2018 0009909/18-1 24/09/2019 Bula do profissional da saúde: - Composição 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Bula do paciente: - Composição Bula do profissional da saúde: 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Bula do paciente: 6. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? VP/VPS 440 mg VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg / 5 mL 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 1) 1921 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão do local de fabricação do produto a granel 2) 1923 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão do local de fabricação do produto em sua embalagem primária 3) 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 (deferimento parcial) 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19279 – PRODUTO BIOLÓGICO - Alteração do Texto de Bula 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/11/2019 3299130/19-4 29/11/2019 3299130/19-4 29/11/2019 02/06/2020 1744905/20-7 29/11/2019 3301028/19-5 05/05/2020 18/09/2020 3182920/20-1 18/09/2020 3182920/20-1 18/09/2020 27/11/2020 4190718/20-3 27/11/2020 4190718/20-3 27/11/2020 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10279 - PRODUTO BIOLÓGICO - Alteração de Texto de Bula 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 Bula do profissional da saúde: 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 9. REAÇÕES ADVERSAS Bula do paciente: 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg/ 5 ml Bula do profissional da saúde: 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS VPS 440 mg 150 mg 600 mg/ 5 ml Bula do profissional da saúde: 9. REAÇÕES ADVERSAS Bula do paciente: 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? Bula do profissional da saúde: 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR 9. REAÇÕES ADVERSAS Bula do paciente: 6. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? Bula do profissional da saúde: 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Bula do paciente: - Dizeres legais (versão e data de aprovação) VP/VPS 600 mg / 5 mL VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg/ 5 mL VP/VPS 440 mg 150 mg 600 mg/ 5 mL 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/01/2021 Não disponível 04/01/2021 Não disponível 04/01/2021 *VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde