Lopinavir + Ritonavir
Sobre este Remédio
Lopinavir + Ritonavir, para o que é indicado e para o que serve?
Lopinavir + Ritonavir é destinado, em combinação com outros agentes antirretrovirais, ao tratamento de infecção por HIV. Esta indicação é baseada em análises nos níveis plasmáticos do RNA HIV e contagens de células CD4 em estudo controlado com Lopinavir + Ritonavir de 48 semanas de duração, e em estudos menores não controlados de 144-360 semanas de duração. Até o momento, não há estudos clínicos controlados avaliando o efeito do Lopinavir + Ritonavir na progressão da infecção pelo HIV.
Quais as contraindicações do Lopinavir + Ritonavir?
Lopinavir + Ritonavir é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Lopinavir, Ritonavir ou a qualquer componente da formulação. Lopinavir + Ritonavir não deve ser administrado com outros fármacos cuja depuração é altamente dependente do CYP3A e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas com eventos graves e/ou com risco de morte. Os medicamentos que não devem ser administrados com Lopinavir + Ritonavir são listados na tabela a seguir: Medicamentos que não devem ser coadministrados com Lopinavir + Ritonavir Classe do medicamento Medicamentos da classe que não devem ser coadministrados Antagonistas alfa1- adrenoreceptores Cloridrato de alfuzosina Antianginal Ranolazina Antiarrítmico Dronedarona Antibióticos Ácido fusídico Agentes antigotosos Colchicina em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática Anti-histamínicos Astemizol, terfenadina Antipsicóticos Blonanserina, lurasidona e pimozida Benzodiazepínicos Midazolam, triazolam Derivados do ergot Ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina Agentes que atuam na motilidade gastrointestinal cisaprida Produtos herbais Erva de São João - Hypericum perforatum Antivirais de ação direta (DAA) para o tratamento da Hepatite C Elbasvir, grazoprevir Inibidores de HMG-CoA redutase lovastatina, sinvastatina Agonistas de longa duração de beta-adrenoreceptores Salmeterol Neurolépticos Pimozida Inibidores da enzima PDE5 Sildenafila* – somente quando utilizada para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar * Ver seção “5.Advertência e pracauções” e “6. Interações medicamentosas” para coadministração de sildenafila em pacientes com disfunção erétil.
Como usar o Lopinavir + Ritonavir?
Solução Oral Lopinavir + Ritonavir solução oral deve ser administrado com alimento. Utilização de Lopinavir + Ritonavirsolução oral com um tubo de alimentação A dose prescrita de Lopinavir + Ritonavir solução oral pode ser administrada através de um tubo de alimentação. Siga as instruções para o tubo de alimentação para administrar o medicamento. Produtos que contenham álcool, como Lopinavir + Ritonavir, não são recomendados para uso com tubos de alimentação de poliuretano devido ao potencial de incompatibilidade. Comprimido Lopinavir + Ritonavir comprimidos pode ser administrado com ou sem alimento. Posologia Solução Oral Adultos: A dose recomendada de Lopinavir + Ritonavir é de 400/100 mg (5,0 mL) duas vezes ao dia com alimentação. Tratamento concomitante com Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir ou Nelfinavir: Um aumento da dose de Lopinavir + Ritonavir para 533/133 mg (6,5 mL de solução oral) duas vezes ao dia, administrados com alimentos, deve ser considerado quando usado em combinação com Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir ou Nelfinavir no tratamento de pacientes já tratados e com suspeita clínica de redução de sensibilidade ao lopinavir (pelo histórico do tratamento ou por evidências laboratoriais). Pacientes pediátricos (esquema posológico empregando o peso): Para todos os medicamentos, incluindo Lopinavir + Ritonavir solução oral, as quantidades totais de álcool e propilenoglicol que são dadas a crianças, devem ser levadas em consideração para evitar a toxicidade destes excipientes. Em crianças de 06 meses a 12 anos de idade, a dose recomendada de Lopinavir + Ritonavir solução oral é 12/3 mg/kg para as crianças com peso entre 7 kg e 15 kg e 10/2,5 mg/kg para aquelas com peso entre 15 e 40 kg (aproximadamente equivalente a 230/57,5 mg/m2); administrada duas vezes ao dia, com alimentos, até a dose máxima de 400/100 mg em crianças acima de 40 kg (5,0 mL) duas vezes ao dia. É preferível que o prescritor calcule a dose apropriada em miligrama, individualmente para cada criança com 12 anos ou menos e determine o correspondente volume de solução. Entretanto como uma alternativa, a tabela a seguir contém esquemas de doses de Lopinavir + Ritonavir solução oral com base no peso corporal. Guia de doses pediátricas baseado no peso sem terapia concomitante Peso (kg) Dose (mg/kg)* Volume de solução oral 2 vezes ao dia (lopinavir 80 mg/mL + ritonavir 20mg/mL) 7 a < 15 kg 12/3 mg/kg 2 X dia 7 a 10 kg 1,25 mL > 10 a < 15 kg 1,75 mL 15 a 40 kg 10/2,5 mg/kg 2 X dia 15 a 20 kk 2,25 mL > 20 a 25 kg 2,75 mL > 25 a 30 kg 3,50 mL > 30 a 35 kg 4,00 mL > 35 a 40 kg 4,75 mL Acima de 40 kg Dose do adulto 5,00 ML *Posologia baseada no componente lopinavir da solução lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL). Observação: Utilizar a dose recomendada para adultos para crianças com mais de 12 anos de idade. Tratamento concomitante com Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir ou Nelfinavir: Um aumento da dose de Lopinavir + Ritonavir solução oral para 13/3,25 mg/kg para as crianças com peso entre 7 e 15 kg e para 11/2,75 mg/kg para aquelas com 15 a 45 kg (aproximadamente equivalente a 300/75 mg/m2) duas vezes ao dia, administrada com alimentos, até a dose máxima de 533/133 mg em crianças com mais de 45 kg duas vezes ao dia, deve ser considerado quando usado em combinação com Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir ou Nelfinavir no tratamento de crianças já tratadas com idade de 06 meses a 12 anos e com suspeita clínica de redução de sensibilidade ao lopinavir (pelo histórico do tratamento ou por evidências laboratoriais). A tabela a seguir contém esquemas de doses de Lopinavir + Ritonavir solução oral com base no peso corporal, quando utilizado em combinação com Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir ou Nelfinavir em crianças Guia de doses pediátricas baseado no peso com terapia concomitante (Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir ou Nelfinavir) Peso (kg) Dose (mg/kg)* Volume de solução oral 2 vezes ao dia (80 mg lopinavir/20 mg ritonavir por mL) 7 a < 15 kg 13/3,25 mg/kg 2 X dia 7 a 10 kg 1,50 mL > 10 a < 15 kg 2,00 mL 15 a 45 kg 11/2,75 mg/kg 2 X dia 15 a 20 kg 2,50 mL > 20 a 25 kg 3,25 mL > 25 a 30 kg 4,00 mL > 30 a 35 kg 4,50 mL > 35 a 40 kg 5,00 mL > 40 a 45 kg 5,75 mL Acima de 45 kg Dose adulto 6,50 mL * Posologia baseada no componente lopinavir da solução lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL). Observação: Utilizar a dose recomendada para adultos para crianças com mais de 12 anos de idade. Pacientes pediátricos (esquema posológico empregando a área de superfície corporal - m2): A dose recomendada de Lopinavir + Ritonavir solução oral para crianças (com 06 meses de idade e acima) é de 230/57,5 mg/m2 duas vezes ao dia, administrada com alimentação, até uma dose máxima de 400/100 mg (5,0 mL) duas vezes ao dia. A dose de 230/57,5 mg/m2 pode ser insuficiente em algumas crianças quando houver administração concomitante com Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir ou Nelfinavir. Um aumento da dose de Lopinavir + Ritonavir solução oral para 300/75 mg/m2 deve ser considerado nesses pacientes. Quando possível, a dose deve ser administrada utilizando uma seringa de dosagem oral calibrada. A tabela a seguir contém esquemas de doses de Lopinavir + Ritonavir com base na área da superfície corporal Guia de doses pediátrica baseado na área de superfície corporal sem terapia concomitante Área de superfície corporal (m2)* Dose (duas vezes ao dia) (230/57,5 mg/m2) 0,25 0,7 mL (57,5/14,4 mg) 0,50 1,4 mL (115/28,8 mg) 0,75 2,2 mL (72,5/43,1 mg) 1,00 2,9 mL (230/57,5 mg) 1,25 3,6 mL (287,5/71,9 mg) 1,50 4,3 mL ( 345/86,3 mg) 1,75 5,0 mL (402,5/100,6 mg) *A Área de Superfície Corporal (ASC) pode ser calculada a partir da seguinte equação: Área de Superfície Corporal (m2) = raiz quadrada [altura (cm) X peso (kg) / 3600]. Comprimido Adultos A dose recomendada de Lopinavir + Ritonavir comprimidos revestidos é: Dois comprimidos de 200 mg/50 mg (400/100 mg) duas vezes ao dia com ou sem alimentação ou quatro comprimidos de 200 mg/50 mg (800/200 mg) uma única vez ao dia com ou sem alimentação em pacientes sem tratamento prévio ou aqueles com experiência prévia e com menos de três mutações associadas ao lopinavir. Não há dados suficientes para suportarem a administração em dose única diária de Lopinavir + Ritonavir em pacientes com três ou mais mutações associadas ao lopinavir. Lopinavir + Ritonavir não deve ser administrado uma única vez ao dia em combinação com Carbamazepina, Fenobarbital e Fenitoína. A dose única diária é uma alternativa à terapia convencional de dois comprimidos duas vezes ao dia. Pacientes Pediátricos Em geral, 91% das crianças entre 06 e 11 anos são capazes de deglutir comprimidos pequenos. No entanto, fica a critério do médico prescritor a escolha pela apresentação que mais se adequa ao paciente pediátrico: solução oral ou comprimidos. Lopinavir + Ritonavir comprimidos não deve ser administrado uma única vez ao dia em pacientes pediátricos. A dose para adultos de Lopinavir + Ritonavir comprimidos revestidos duas vezes ao dia sem administração concomitante de efavirenz, nevirapina, amprenavir ou nelfinavir pode ser usada em crianças com 35 kg ou mais, ou com uma Área de Superfície Corporal (ASC) maior ou igual a 1,4 m². Para crianças pesando menos que 35 kg ou com ASC entre 0,6 e 1,4 m² e capazes de deglutir comprimidos, seguir tabelas abaixo para definição da dose a ser administrada. Lopinavir + Ritonavir solução oral está disponível para crianças com ASC menor que 0,6 m² e para aquelas incapazes de deglutir comprimidos. Área de Superfície Corporal A tabela abaixo apresenta o guia para doses pediátricas de Lopinavir + Ritonavir 100 mg/25 mg baseando-se na Área de Superfície Corporal: Guia para doses pediátricas Área de Superfície Corporal (m²)* Número de comprimidos de Lopinavir + Ritonavir 100 mg/25 mg duas vezes ao dia ≥ 0,6 a < 0,9 2 comprimidos (200 mg/50 mg) ≥ 0,9 a < 1,4 3 comprimidos (300 mg /75 mg) ≥ 1,4 4 comprimidos (400 mg /100 mg) *A Área de Superfície Corporal (ASC) pode ser calculada a partir da seguinte equação: ASC (m²) = √ (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600). Terapia concomitante - efavirenz, nevirapina, nelfinavir ou amprenavir: A tabela a seguir contém um guia de doses de Lopinavir + Ritonavir 100 mg/25 mg baseado na Área de Superfície Corporal quando utilizado em combinação com Efavirenz, Nevirapina, Nelfinavir ou Amprenavirem crianças. Guia para doses pediátricas com uso juntamente com Efavirenz, Nevirapina, Nelfinavir ou Amprenavir Área de Superfície Corporal (m²) Número de comprimidos de Lopinavir + Ritonavir 100 mg/25 mg duas vezes ao dia ≥ 0,6 a < 0,8 2 comprimidos (200 mg/50 mg) ≥ 0,8 a < 1,2 3 comprimidos (300 mg/75 mg) ≥ 1,2 a < 1,4 4 comprimidos (400 mg/100 mg) ≥ 1,4 5 comprimidos (500 mg/125 mg) Peso: A tabela abaixo apresenta o guia para doses pediátricas de Lopinavir + Ritonavir 100 mg/25 mg baseando-se no peso do paciente: Guia para doses pediátricas Peso (kg) Número de comprimidos de Lopinavir + Ritonavir 100 mg/25 mg duas vezes ao dia 7 a < 15 kg Não é recomendada a administração de comprimidos. Utilizar solução oral 15 a < 22 kg 2 comprimidos ≥ 22 a 35 kg 3 comprimidos > 35 kg 4 comprimidos* Terapia concomitante - Efavirenz, Nevirapina, Nelfinavir ou Amprenavir: A tabela a seguir contém um guia de doses de Lopinavir + Ritonavir 100 mg/25 mg baseado no peso do paciente quando utilizado em combinação com Efavirenz, Nevirapina, Nelfinavir ou Amprenavirem crianças. Guia para doses pediátricas com uso concomitante de Efavirenz, Nevirapina, Nelfinavir ou Amprenavir Peso (kg) Número de comprimidos de Lopinavir + Ritonavir 100 mg/25 mg duas vezes ao dia 7 a < 15 kg Não é recomendada a administração de comprimidos. Utilizar solução oral 15 a 20 kg 2 comprimidos > 20 a 30 kg 3 comprimidos > 30 a 45 kg 4 comprimidos* > 45 kg 5 comprimidos * Como alternativa, dois comprimidos de Lopinavir + Ritonavir 200 mg/50 mg podem ser administrados a estes pacientes. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Lopinavir + Ritonavir?
Adultos A segurança de Lopinavir + Ritonavir foi investigada em mais de 2.600 pacientes em estudos clínicos de Fase II-IV, onde mais de 700 pacientes receberam a dose de 800/200mg (6 cápsulas ou 4 comprimidos) uma vez ao dia. Junto com ITRNs, em alguns estudos Lopinavir + Ritonavir foi usado em associação com Efavirenz ou Nevirapina. Reações adversas à Lopinavir + Ritonavir comumente relatadas durante os estudos clínicos incluíram diarréia, náusea, vômito, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Diarréia, náuseas e vômitos podem ocorrer no início do tratamento enquanto hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia podem ocorrer mais tardiamente. As seguintes reações adversas, de intensidade moderada a grave, com possível ou provável relação com o uso de Lopinavir + Ritonavir foram relatados por frequência de gravidade: Reação muito comum (>1/10) Infecções e infestações: Infecção no trato respiratório superior. Alterações gastrointestinais: Diarreia, náusea. Reação comum (>1/100 e ≤1/10) Infecções e infestações: Infecção no trato respiratório inferior, infecções de pele incluindo celulites, foliculites e furunculose. Alterações no sangue e sistema linfático: Anemia, leucopenia e neutropenia, linfadenopatia. Alterações no sistema imunológico: Hipersensibilidade, incluindo urticária e angioedema. Alterações na nutrição e metabolismo: Alterações na glicose sanguínea, incluindo diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, diminuição do peso e diminuição do apetite. Alterações psiquiátricas: Ansiedade. Alterações no sistema nervoso: Cefaleia, incluindo enxaqueca, neuropatia, incluindo neuropatia periférica, vertigem, insônia. Alterações vasculares: Hipertensão. Alterações gastrointestinais: Vômito, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), gastroenterite e colite, dor abdominal (superior e inferior), distensão abdominal, pancreatite, dispepsia, hemorroidas e flatulência. Alterações hepatobiliares: Hepatite, incluindo aumentos da AST, ALT e GGT. Alterações na pele e tecido subcutâneo: Lipodistrofia adquirida, incluindo emagrecimento facial, rash, incluindo rash maculopapular, dermatite/rash, incluindo eczema e dermatite seborreica, suores noturnos, prurido. Alterações no tecido conectivo e musculoesquelético: Mialgia, dor musculoesquelética, incluindo artralgia e dor nas costas, alterações musculares como fraqueza e espasmos. Alterações renais e urinárias: Insuficiência renal. Alterações no sistema reprodutivo e mamas: Disfunção erétil, alterações menstruais como amenorreia, menorragia. Alterações gerais e nas condições de administração: Fadiga, incluindo astenia. Reação incomum (>1/1.000 e ≤1/100) Alterações no sistema imunológico: Síndrome da reconstituição imune. Alterações endócrinas: Hipogonadismo, Síndrome de Cushing. Alterações na nutrição e metabolismo: Aumento do peso, aumento do apetite, acidose láctica, desidratação, anorexia. Alterações psiquiátricas: Depressão, sonhos anormais, diminuição da libido. Alterações no sistema nervoso: Evento cerebrovascular, convulsão, ageusia, tremor, parestesia. Alterações nos olhos: Deficiência visual. Alterações no ouvido e labirinto: Tinido, tontura. Alterações cardíacas: Aterosclerose como infarto do miocárdio, bloqueio atrioventricular, insuficiência da válvula tricúspide. Alterações vasculares: Trombose venosa profunda, angiopatia. Alterações gastrointestinais: Hemorragia gastrointestinal, incluindo hemorragia retal, úlcera gastrointestinal, duodenite e gastrite, estomatite e úlceras na boca, incontinência fecal, constipação, boca seca, alterações nas fezes. Alterações hepatobiliares: Esteatose hepática, hepatomegalia, colangite. Alterações na pele e tecido subcutâneo: Alopecia, capilarite, vasculite, acne. Alterações no tecido conectivo e musculoesquelético: Rabdomiólise, osteonecrose. Alterações renais e urinárias: Nefrite, hematúria. Alterações gerais e relacionadas ao local de administração: Dor, dor no peito, febre, edema. Reação rara (>1/10.000 e ≤1/1.000) Infecções e infestações: Gripe, otite média, abscesso perineal, sialodenite, infecção viral e infeção bacteriana. Alterações no sangue e sistema linfático: Esplenomegalia. Alterações endócrinas: Hipotireoidismo. Alterações na nutrição e metabolismo: Hiperuricemia, hipocolesterolemia, hipofosfatemia, hipovitaminose e lipomatose. Alterações psiquiátricas: Estado confusional, labilidade afetada, pensamentos anormais, agitação, desorientação e variações de humor. Alterações no sistema nervoso: Amnésia, ataxia, encefalopatia, paralisia facial, distúrbio extrapiramidal, discinesia, hipertonia. Alterações nos olhos: Distúrbios visuais. Alterações no ouvido e labirinto: Hiperacusia. Alterações cardíacas: Palpitação. Alterações vasculares: Veia varicosa e hipotensão ortostática. Alterações gastrointestinais: Esofagite, disfagia, eructação, periodontite. Alterações hepatobiliares: Colecistite, “amolecimento” do fígado. Alterações na pele e tecido subcutâneo: Pele seca, alterações nas unhas, descoloração da pele, úlceras cutâneas e estrias. Alterações no tecido conectivo e musculoesquelético: Osteoartrite, artropatia. Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: Asma, dispneia, tosse e edema pulmonar. Alterações renais e urinárias: Litíase renal, alteração na urina, odor anormal da urina. Alterações no sistema reprodutivo: Aumento das mamas, ginecomastia. Alterações gerais e relacionadas ao local de administração: Dor no peito, calafrios, cisto, edema periférico, interação entre medicamentos e dor nas extremidades. Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos: Tumores benignos de pele e neoplasma. Anormalidades Laboratoriais Os percentuais de anormalidades laboratoriais graus 3 a 4 em pacientes adultos tratados com terapia combinada com Lopinavir + Ritonavir encontram-se nas tabelas a seguir: 1 ULN = Upper Limit of the Normal Range ou Limite Superior da Faixa Normal; N/A = não aplicável. 2 Critério para o Estudo 730 foi > 5x ULN (AST/AlT). 1 ULN = Upper Limit of the Normal Range ou Limite Superior da Faixa Normal; N/A = não aplicável. 2 Inclui dados clínicos laboratoriais dos pacientes recebendo 400/100 mg BID (N=29) ou 533/133 mg BID (N=28) por 84 semanas. Pacientes receberam Lopinavir + Ritonavir em combinação com ITRNs e efavirenz. 3 Inclui dados clínicos laboratoriais dos pacientes recebendo 400/100 mg BID (N=36) ou 400/200 mg BID (N=34) por 144 semanas. Pacientes receberam Lopinavir + Ritonavir em combinação com ITRNs e nevirapina. 4 Critério para o Estudo 802 foi >5x ULN (AST/ALT). Pacientes pediátricos Lopinavir + Ritonavir foi estudado em 100 pacientes pediátricos com 06 meses até 12 anos de idade. Em crianças com 02 anos de idade ou mais o perfil de eventos adversos observados durante o estudo clínico foi similar àqueles apresentados pelos pacientes adultos. Reação comum (>1/100 e ≤1/10): Infecção por vírus, disgeusia, constipação, vômito, pancreatite, hepatomegalia, rash, pele seca e febre. Anormalidades Laboratoriais: Os percentuais de anormalidades laboratoriais graus 3 a 4 em pacientes pediátricos tratados com terapia combinada com Lopinavir + Ritonavir encontram-se na tabela a seguir: Anormalidades Laboratoriais de Grau 3 a 4 Relatadas em > 2% dos Pacientes Pediátricos Variável Limite+ Lopinavir + Ritonavir 2x/dia + ITRNs (N=100) Químico Máximo Sódio >149 mEq/L 3,0% Bilirrubina total >2,9 x ULN 3,0% TGO/AST >180 U/L 8,0% TGP/ALT >215 U/L 7,0% Colesterol total >300 mg/dl ou >7,77 mmol/L 3,0% Amilase >2,5 x ULN 7,0%++ Química Baixo Sódio <130 mEq/L 3,0% Hematologia Baixo Contagem de plaquetas <50 x 109/L 4,0% Neutrófilos <0,40 x 109/L 2,0% + ULN = Upper Limit of the Normal Range ou Limite Superior da Faixa Normal. ++ Indivíduos com amilase de Grau 3 a 4 confirmada por elevações na amilase pancreática. Experiência Pós-comercialização Hepatite e raramente icterícia foram relatadas em pacientes que utilizaram Lopinavir + Ritonavir na presença ou ausência de fatores de risco para hepatite. Necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, bradiarritmia foram relatados após a comercialização de Lopinavir + Ritonavir. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/ hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Lopinavir + Ritonavir com outros remédios?
Lopinavir + Ritonavir é um inibidor do CYP3A (citocromo P450 3A) tanto in vitro como in vivo. A administração concomitante de Lopinavir + Ritonavir e fármacos metabolizados principalmente pelo CYP3A (ex.: bloqueadores de canal de cálcio derivados da di-hidropiridina, inibidores da HMG-CoA redutase, imunossupressores e inibidores de PDE5) pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas destes fármacos, que podem aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos e adversos. Agentes que são extensamente metabolizados pelo CYP3A e que apresentam metabolismo de primeira passagem alto, parecem ser os mais suscetíveis a grandes aumentos na AUC (maior que 3 vezes) quando administrados com Lopinavir + Ritonavir. Os fármacos que são especificamente contraindicados por causa da magnitude da interação e potencial para eventos adversos sérios são listados. Lopinavir + Ritonavir não deve ser administrado com medicações que são altamente dependentes do metabolismo da CYP3A para o seu clearance e onde as suas concentrações plasmáticas elevadas estão associados a eventos adversos sérios. A coadministração de Lopinavir + Ritonavir e fármacos que induzem a CYP3A pode diminuir as concentrações plasmáticas de Lopinavir e reduzir seu efeito terapêutico. Embora não notado com cetoconazol, a coadministração de Lopinavir + Ritonavir e outros fármacos que inibem a CYP3A, pode aumentar as concentrações plasmáticas de Lopinavir. Lopinavir + Ritonavir não inibe a CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 em concentrações clinicamente relevantes. Foi mostrado que Lopinavir + Ritonavir in vivo pode induzir o seu próprio metabolismo e aumentar a biotransformação de algumas drogas metabolizadas por enzimas do citocromo P450 e por glicuronidação. Estudos de interação medicamentosa foram realizados com Lopinavir + Ritonavir e fármacos que são coadministrados e alguns outros fármacos comumente usados como indicadores de interações farmacocinéticas. Os efeitos da coadministração de Lopinavir + Ritonavir sobre a AUC, Cmáx e Cmin estão resumidos nas Tabelas a seguir. Os efeitos de outros fármacos sobre o ritonavir não são mostrados, já que estes geralmente correlacionam-se com aqueles observados com Lopinavir (se as concentrações de Lopinavir diminuírem, as concentrações de Ritonavir também serão diminuídas), a menos que indicado de outra maneira no rodapé das tabelas.Todos os estudos de interação conduzidos em indivíduos sadios e HIV não reatores, a menos que indicado de outra forma. 1 A farmacocinética de ritonavir não é afetada por efavirenz concomitante. 2 Estudo conduzido em indivíduos adultos e HIV reatores. 3 Estudo conduzido em indivíduos pediátricos HIV reatores, com idade variando entre 06 meses e 12 anos. 4 Titulado para 800/200 2x/dia como 533/133 2x/dia x 1 dia, 667/167 2x/dia x 1 dia, então 800/200 2x/dia x 7 dias, em comparação com 400/100 2x/dia x 10 dias sozinho. 5 Titulado para 400/400 2x/dia como 400/200 2x/dia x 1 dia, 400/300 2x/dia x 1 dia, então 400/400 2x/dia x 7 dias, em comparação com 400/100 2x/dia x 10 dias sozinho. * Desenho com grupos paralelos; n paraLopinavir + Ritonavir + fármaco coadministrado, n paraLopinavir + Ritonavir sozinho. Todos os estudos de interação conduzidos em indivíduos sadios, HIV não reatores, a menos que indicado de outra maneira. 1 Razão dos parâmetros para amprenavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir não estão normalizados para a dose. 2 Desipramina é um substrato-sonda para avaliação dos efeitos sobre o metabolismo mediado por CYP2D6. 3 Efeito sobre a soma das doses normalizadas de rifabutina parental e o metabólito ativo 25-O-desacetil rifabutina. * Desenho com grupos paralelos; n paraLopinavir + Ritonavir + fármaco coadministrado, n para droga coadministrada sozinha. NA = não disponível. Medicamentos com importante potencial de interação Antivirais de ação direta (DAA) para o tratamento da Hepatite C Boceprevir (inibidor da protease do HCV): A administração concomitante de boceprevir e Lopinavir + Ritonavir resultou na diminuição da exposição de Boceprevir e Lopinavir durante o estado de equilíbrio. A coadministração de Boceprevir e Lopinavir + Ritonavir não é recomendada. Atorvastatina: A Atorvastatina é menos dependente do CYP3A4 para o seu metabolismo. Quando a atorvastatina foi administrada concomitantemente a Lopinavir + Ritonavir, foi observada a média de aumento de 4,7 vezes e 5,9 vezes na Cmáx e AUC da atorvastatina, respectivamente. Quando a administração concomitante da atorvastatina estiver indicada, deve-se utilizar a menor dose possível da Atorvastatina. Os resultados de um estudo de interação entre Lopinavir + Ritonavir e pravastatina não mostraram interações clinicamente significativas entre as substâncias. O metabolismo da Pravastatina e da Fluvastatina não são dependentes do CYP3A4, e as interações não são esperadas. Se houver indicação de tratamento concomitante de Lopinavir + Ritonavir com um inibidor da HMG-CoA redutase, recomenda-se utilizar Pravastatina ou Fluvastatina. Bedaquilina: Em um estudo de interação medicamentosa com pacientes saudáveis para os quais foram administradas uma dose única de 400 mg de Bedaquilina e 400/100 mg de Lopinavir + Ritonavir duas vezes por dia por 24 dias, a exposição de bedaquilina (AUC) foi aumentada em 22%. A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com Lopinavir + Ritonavir, ou seja, somente se o benefício da coadministração for superior ao risco. Contraceptivos orais e adesivos: Considerando-se que os níveis de etinilestradiol podem ser reduzidos, deve-se utilizar um método contraceptivo alternativo ou adicional quando houver indicação de uso de Lopinavir + Ritonavir concomitantemente a contraceptivos orais e adesivos a base de estrógeno. Dissulfiram/metronidazol: Lopinavir + Ritonavir solução oral contém álcool, que pode produzir reações típicas do dissulfiram quando houver a coadministração com Dissulfiram ou outros medicamentos que produzem as mesmas reações, como Metronidazol. Propionato de Fluticasona (inalatória, injetável ou intranasal), budesonida, triancinolona: O uso concomitante de propionato de Fluticasona, ou outro glicocorticoide que é metabolizado pela CYP3A4, como a Budesonida, e Lopinavir + Ritonavir não é recomendado a menos que os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticóides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal. Considere fármacos alternativos ao propionato de Fluticasona, Budesonida ou Triancinolona injetável, particularmente quando o uso for prolongado. Fosamprenavir: Um estudo mostrou que a coadministração de Lopinavir + Ritonavir e fosamprenavir diminui a concentração de Amprenavir e Lopinavir. Doses apropriadas de combinação de Lopinavir + Ritonavir e Fosamprenavir que respeitem a segurança e eficácia não foram estabelecidas. Lovastatina e Sinvastatina: Espera-se que os inibidores da HMG-CoA redutase, que são altamente dependentes do metabolismo CYP3A4, tais como a Lovastatina e Sinvastatina, apresentem um aumento acentuado de suas concentrações plasmáticas quando administrados concomitantemente a Lopinavir + Ritonavir. Considerando que as concentrações aumentadas de inibidores da HMG-CoA redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a combinação desses medicamentos com Lopinavir + Ritonavir é contraindicada. Rifampicina: Não deve ser utilizada concomitantemente a Lopinavir + Ritonavir por causa da grande redução que ocorre nas concentrações de Lopinavir. O uso de Rifampicina com Lopinavir + Ritonavir pode levar a uma perda da resposta virológica e possivelmente resistência ao Lopinavir + Ritonavir, à classe dos inibidores de protease ou a outros agentes antirretrovirais coadministrados. A coadministração de Rifampicina e Lopinavir + Ritonavir 800/200 mg duas vezes ao dia resultou em diminuição de Lopinavir em até 57% e a combinação com Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia resultou em diminuição de até 7%, quando comparada à administração de Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg isoladamente. A elevação de ALT/AST foi notada em estudos com doses altas de Lopinavir + Ritonavir em combinação com rifampicina e pode ser dependente da sequência de administração de dose. Se a coadministração for considerada, Lopinavir + Ritonavir deve ser iniciado com doses padronizadas por aproximadamente 10 dias antes da adição da Rifampicina. Somente então a dose de Lopinavir + Ritonavir deve ser titulada. A função hepática deve ser monitorada com atenção. Sildenafila: O uso concomitante de Lopinavir + Ritonavir e Sildenafila é contraindicado a pacientes com hipertensão arterial pulmonar. Produtos fitoterápicos: Erva de São João (Hypericum perforatum) pode reduzir substancialmente a concentração de Lopinavir e de outros inibidores de protease e, portanto, o uso concomitante não é indicado. Este efeito pode ser devido a uma indução do CYP3A4 e pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência. Voriconazol: Um estudo mostrou que a coadministração de 100 mg de ritonavir a cada 12 horas diminuiu a AUC no estado de equilíbrio de voriconazol em média de 39%; assim, a coadministração de Lopinavir/Ritonavir e Voriconazol deve ser evitada, a não ser que o risco-benefício ao paciente justifique o uso de Voriconazol. Medicamentos com recomendação de alteração ou monitoramento da dose Agentes antigotosos: É esperado um aumento nas concentrações de colchicina quando coadministrado com Lopinavir + Ritonavir. Interações medicamentosas fatais e de risco à vida têm sido reportadas em pacientes tratados com Colchicina e Ritonavir. Remeter à bula de colchicina para informações de prescrição. Agentes anticancerígenos (Dasatinibe, Nilotinibe, Venetoclax, Vincristina e Vinblastina): Podem ter suas concentrações séricas aumentadas quando administrados com Lopinavir + Ritonavir, resultando em potencial aumento dos eventos adversos usualmente associados a estes agentes anticancerígenos. A coadministração de venetoclax e Lopinavir + Ritonavir poderia aumentar potencialmente a exposição à venetoclax, resultando em um sério risco de Síndrome da Lise Tumoral. Para Venetoclax, Nilotinibe e Dasatinibe, remeter as suas informações de prescrição para instruções de dose. Agentes vasodilatadores: A coadministração de Bosentana e Lopinavir + Ritonavir aumenta a concentração máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC) no estado de equilíbrio de bosentana em 6 vezes e 5 vezes, respectivamente. Remeter à bula de bosentana para informações de prescrição. Amprenavir: Espera-se que Lopinavir + Ritonavir aumente as concentrações de amprenavir (amprenavir 750 mg duas vezes ao dia mais Lopinavir + Ritonavir produzem aumento da AUC, Cmáx similar, aumento do Cmin, em relação ao amprenavir 1200 mg duas vezes ao dia). A coadministração do Lopinavir + Ritonavir e amprenavir, resultou em uma diminuição das concentrações de Lopinavir. Pode ser necessário um aumento de dose de Lopinavir + Ritonavir durante a coadministração de amprenavir, particularmente em pacientes com larga experiência de uso de inibidores de protease ou com evidências de perda significante de sensibilidade para o Lopinavir. Lopinavir + Ritonavir não deve ser administrado uma única vez ao dia em combinação com Amprenavir. Antiarrítmicos: As concentrações de Amiodarona, Bepridila, Dronedarona, Lidocaína sistêmica e quinidina podem ser aumentadas quando administradas juntamente a Lopinavir + Ritonavir. Recomenda-se cuidado e monitoramento da concentração terapêutica, quando possível. Antivirais de ação direta (DAA) para o tratamento da Hepatite C: Ombitasvir / veruprevir / ritonavir / dasabuvir: As concentrações de Ombitasvir, Veruprevir e Ritonavir podem ser aumentadas quando coadministradas com Lopinavir + Ritonavir. Portanto, a administração concomitante não é recomendada. Simeprevir: O uso concomitante de Lopinavir + Ritonavir e simeprevir pode resultar em um aumento da concentração plasmática de simeprevir. Não é recomentado coadministrar Lopinavir + Ritonavir e simeprevir. Telaprevir (inibidor da protease do HCV): A coadministração de Telaprevir e Lopinavir + Ritonavir resultou em uma redução no estado de equilíbrio estável do telaprevir, enquanto que para Lopinavir, não foi afetado. Digoxina: A coadministração de Ritonavir (300 mg a cada 12 horas) e Digoxina resulta em um aumento significativo dos níveis de Digoxina. Atenção especial deve ser dada quando Digoxina e Ritonavir são administrados concomitantemente, com monitoramento apropriado dos níveis de Digoxina sérica. Anticonvulsivantes: Carbamazepina, Fenobarbital e Fenitoína são indutores do CYP3A4 e podem reduzir as concentrações de Lopinavir. Lopinavir + Ritonavir não deve ser administrado uma única vez ao dia concomitantemente a estes fármacos. A coadministração de Fenitoína e Lopinavir + Ritonavir resultou em moderadas diminuições nas concentrações de fenitoína durante o estado de equilíbrio. Os níveis de Fenitoína devem ser monitorados quando houver administração com Lopinavir + Ritonavir. Atovaquona: Pode ocorrer diminuição dos níveis terapêuticos da atovaquona, podendo ser requeridas doses maiores desta substância quando houver administração concomitante a Lopinavir + Ritonavir. Claritromicina: É esperado um moderado aumento da AUC da claritromicina quando administrada com Lopinavir + Ritonavir. Para pacientes com insuficiência renal ou hepática, deve ser considerada a redução na dose de claritromicina. Delamanide: Em um estudo de interação medicamentosa com voluntários saudáveis administrou-se delamanide 100 mg duas vezes ao dia e Lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia por 14 dias, as exposições de delamanide e um metabólito delamanide, DM-6705, aumentaram ligeiramente. Caso a co-administração de delamanide com Lopinavir/ritonavir for considerada necessária, devido ao risco de prolongamento do QTc associada ao DM-6705, recomenda-se a monitorização frequente por ECG durante todo o período de tratamento com Delamanide. Efavirenz: Um aumento na dose de Lopinavir/ritonavir para 500/125 mg duas vezes ao dia resultou em concentrações plasmáticas de Lopinavir semelhantes às da administração de 400/100mg duas vezes ao dia sem administração concomitante de efavirenz. Aumentando-se a dose de comprimidos revestidos deLopinavir + Ritonavir para 600/150 mg (3 comprimidos) duas vezes ao dia coadministrados a efavirenz, houve aumento significativo das concentrações plasmáticas de Lopinavir em aproximadamente 36% e a de ritonavir em aproximadamente 56% a 92%, se comparados à dose deLopinavir + Ritonavir comprimidos 400/100 mg duas vezes ao dia sem efavirenz (veja a tabela de interações farmacológicas). Observação: Efavirenz e nevirapina induzem a atividade do CYP3A e, assim, apresentam o potencial de diminuir as concentrações plasmáticas de outros inibidores de protease quando usados em combinação com Lopinavir + Ritonavir. Lopinavir + Ritonavir não deve ser administrado uma única vez ao dia em combinação com nevirapina ou efavirenz. Fentanila: Lopinavir + Ritonavir é um inibidor da isoenzima CYP3A4, por isso espera-se um aumento da concentração plasmática de fentanila. Monitoração cuidadosa da terapia e eventos adversos (incluindo depressão respiratória) são recomendados quando fentanila é administrada concomitantemente com Lopinavir + Ritonavir. Imunossupressores: As concentrações de Ciclosporina, Tacrolimo e Sirolimo (rapamicina) podem aumentar quando administradas juntamente a Lopinavir + Ritonavir. Recomenda-se monitoramento dos níveis séricos até a sua estabilização. Indinavir: Espera-se que Lopinavir + Ritonavir aumente as concentrações de indinavir (indinavir 600 mg duas vezes ao dia maisLopinavir + Ritonavir produzem AUC similar, diminuição do Cmáx, aumento do Cmin, em relação ao indinavir 800 mg três vezes ao dia). Pode ser necessário diminuir a dose de indinavir durante a administração com Lopinavir + Ritonavir 400/ 100 mg duas vezes ao dia. Lopinavir + Ritonavir administrado uma única vez ao dia não foi estudado em combinação com Indinavir. Cetoconazol e Itraconazol: O Cetoconazol e o Itraconazol podem apresentar concentrações plasmáticas aumentadas pelo uso de Lopinavir + Ritonavir; doses elevadas dessas substâncias (acima de 200 mg/dia) não são recomendadas. Lamotrigina e Valproato: A administração concomitante de Lopinavir + Ritonavir e qualquer um destes medicamentos foi associada com uma redução da exposição do anticonvulsionante; 50% de redução da exposição de lamotrigina foi reportada. Utilizar com cuidado. Um aumento de dose do anticonvulsionante pode ser necessário quando coadministrado com Lopinavir + Ritonavir e, um monitoramento da concentração terapêutica do anticonvulsionante pode ser indicado, particularmente durante o ajuste de dose. Maraviroque (antagonista de CCR5): A administração concomitante de maraviroque com Lopinavir + Ritonavir aumenta os níveis plasmáticos de maraviroque. A dose de maraviroque deve ser diminuída durante a coadministração com Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia. Para mais detalhes, veja as informações de prescrição de maraviroque. Metadona: Lopinavir + Ritonavir reduziu as concentrações plasmáticas da metadona e, por isso, recomenda-se monitorar a concentração plasmática da metadona. Nelfinavir: Espera-se que Lopinavir + Ritonavir aumente as concentrações de nelfinavir e também aumente a do seu metabólito M8 (nelfinavir 1000 mg duas vezes ao dia mais Lopinavir + Ritonavir produzem AUC similar, Cmáx similar e aumento do Cmin em relação ao nelfinavir 1250 mg duas vezes ao dia). A coadministração de Lopinavir + Ritonavir e Nelfinavir resulta em uma diminuição das concentrações de Lopinavir. Lopinavir + Ritonavir não deve ser administrado uma única vez ao dia em combinação com Nelfinavir. Nevirapina: Não foi observada alteração na farmacocinética de Lopinavir em voluntários saudáveis quando Lopinavir + Ritonavir foi administrado juntamente a Nevirapina. Os resultados de um estudo em pacientes pediátricos infectados com HIV revelaram um decréscimo nas concentrações de Lopinavir durante a administração com nevirapina (veja tabela das interações farmacológicas). Espera-se que o efeito da Nevirapina em adultos infectados com HIV seja semelhante aos efeitos em pacientes pediátricos e que as concentrações de Lopinavir sejam reduzidas. O significado clínico desta interação farmacocinética é desconhecido. Lopinavir + Ritonavir não deve ser administrado uma única vez ao dia em combinação com nevirapina. Quetiapina: Devido a inibição da enzima CYP3A por Lopinavir/Ritonavir, espera-se um aumento das concentrações de quetiapina. Para instruções de dose de Quetiapina, consultar suas informações de prescrição. Rifabutina: Quando Rifabutina e Lopinavir + Ritonavir foram coadministrados por 10 dias, ocorreu aumento de 3,5 e 5,7 vezes, respectivamente, da Cmáx e da AUC da Rifabutina (substância mãe e metabólito ativo 25-O-desacetil). Com base nesses dados, recomenda-se uma redução de 75% da dose da Rifabutina (isto é, 150 mg em dias alternados ou 3 vezes por semana) quando houver indicação de uso concomitante com Lopinavir + Ritonavir. Poderá ser necessária posterior redução da dose de Rifabutina. Rivaroxabana: A coadministração de Rivaroxabana e Lopinavir + Ritonavir pode aumentar a exposição de rivaroxabana o que pode aumentar o risco de sangramento. Saquinavir: Espera-se que Lopinavir + Ritonavir aumente as concentrações de saquinavir (saquinavir 800 mg duas vezes ao dia maisLopinavir + Ritonavir produzem aumento da AUC, na Cmáx e na Cmin em relação ao saquinavir 1200 mg três vezes ao dia). Pode ser necessária uma diminuição da dose de saquinavir quando coadministrado a Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia. Lopinavir + Ritonavir administrado uma única vez ao dia não foi estudado em combinação com Saquinavir. Inibidores de PDE5: Recomenda-se cautela ao prescrever Sildenafila, tadalafila e vardenafila para o tratamento de disfunção erétil em pacientes recebendo Lopinavir + Ritonavir. É esperado que a coadministração de Lopinavir + Ritonavir e inibidores de PDE5 aumente substancialmente a concentração destes agentes, o que pode levar ao aumento de reações adversas, como hipotensão e ereção persistente. Avanafil: A coadministração de Lopinavir + Ritonavir com avanafil pode resultar em um grande aumento na exposição à avanafil, logo, essa coadministração não é recomendada. Sildenafila: A sildenafila, para tratamento da disfunção erétil, deve ser utilizada com cautela, em doses reduzidas de 25 mg a cada 48 horas com monitoração mais intensa dos eventos adversos. Tadalafila: Use Tadalafila com atenção em doses reduzidas de, no máximo, 10 mg a cada 72 horas com monitoramento intensivo dos eventos adversos. Quando tadalafila é administrada para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar em pacientes recebendo Lopinavir + Ritonavir, remeter à bula de tadalafila para informações de prescrição. Vardenafila: Use vardenafila com atenção em doses reduzidas de, no máximo, 2,5 mg a cada 72 horas com monitoramento intensivo dos eventos adversos. Tenofovir: Um estudo mostrou que Lopinavir + Ritonavir aumenta a concentração de Tenofovir. O mecanismo desta interação é desconhecido. Pacientes recebendo Lopinavir + Ritonavir e tenofovir devem ser monitorados em relação aos eventos adversos associados ao Tenofovir. Trazodona: O uso concomitante de Ritonavir e Trazodona pode aumentar a concentração de trazodona. Eventos adversos como náuseas, vertigens, hipotensão e síncope foram observados. Se trazodona for usada conjuntamente a um inibidor de CYP3A4, como Lopinavir + Ritonavir, a combinação deve ser usada com atenção e uma dose menor de trazodona pode ser considerada. Varfarina: A concentração de varfarina pode ser afetada quando administrada juntamente a Lopinavir + Ritonavir. Recomenda-se monitoramento do INR (international normalized ratio). Outras Interações Medicamentosas Bupropiona: A coadministração de Lopinavir + Ritonavir e Bupropiona diminui os níveis plasmáticos tanto da bupropiona quanto de seu metabólito ativo (hidroxibupropiona). Delavirdina: A Delavirdina tem o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de Lopinavir. Bloqueadores de canal de cálcio: Derivados da di-hidropiridina (felodipino, nifedipino, nicardipino) podem ter as suas concentrações aumentadas quando administrados juntamente a Lopinavir + Ritonavir. dexametasona: pode induzir a CYP3A4 e pode reduzir as concentrações de Lopinavir. Etravirina: O uso concomitante de Lopinavir + Ritonavir com etravirina causa uma diminuição na concentração plasmática de etravirina porém, não é necessário ajuste de dose. Remeter à bula de etravirina para informações de prescrição. Rilpivirina: O uso concomitante de Lopinavir + Ritonavir com Rilpivirina causa um aumento na concentração plasmática de rilpivirina porém, não é necessário ajuste de dose. Remeter à bula de rilpivirina para informações de prescrição. Ritonavir: Quando Lopinavir + Ritonavir foi administrado com mais 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia, a AUC e a Cmin de Lopinavir aumentaram 33% e 64%, respectivamente, comparadas com Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia. Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (ITRNs): Aumento dos níveis séricos de CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise foram relatados com inibidores de protease, particularmente em combinação com ITRNs. Zidovudina e Abacavir: Lopinavir + Ritonavir induz a glicuronidação, portanto, apresenta potencial para reduzir as concentrações plasmáticas de zidovudina e abacavir. O significado clínico desta interação potencial é desconhecido. Didanosina: É recomendado que a didanosina seja administrada com estômago vazio, portanto, a Didanosina deve ser administrada uma ou duas horas antes da administração de Lopinavir + Ritonavir solução oral. Interação Medicamentosa com significado clínico não esperado Estudos sobre interações medicamentosas não revelaram interações clinicamente significativas com desipramina (CYP2D6), Omeprazol ou Ranitidina. Estudos clínicos não demonstraram interação clinicamente significativa entre Lopinavir + Ritonavir e raltegravir. Baseado em perfis metabólicos conhecidos, não são esperadas interações medicamentosas significativas entre Lopinavir + Ritonavir, Fluvastatina, Dapsona, Trimetoprima/Sulfametoxazol, Azitromicina ou Fluconazol em pacientes com funções renal e hepática normais. Estavudina e Lamivudina: Nenhuma alteração na farmacocinética do Lopinavir foi observada quando Lopinavir + Ritonavir foi administrado sozinho ou em combinação a estavudina ou Lamivudina. Fármacos redutores de acidez gástrica: Lopinavir + Ritonavir pode ser utilizado em combinação a fármacos redutores de acidez gástrica (omeprazol e ranitidina) sem a necessidade de ajuste de dose.
Quais cuidados devo ter ao usar o Lopinavir + Ritonavir?
Interações Medicamentosas: Lopinavir + Ritonavir é um inibidor da isoenzima CYP3A (citocromo P450 3A), tanto in vitro, como in vivo. A coadministração de Lopinavir + Ritonavir com fármaco primariamente metabolizados pela CYP3A (ex.: bloqueadores de canais de cálcio derivados da di-hidropiridina, inibidores da HMG-CoA redutase, imunossupressores e inibidores de PDE5) pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas destes fármacos que podem aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e adversos. Antimicobacterianos: Rifampicina não deve ser utilizada concomitantemente a Lopinavir + Ritonavir por causa da grande redução que ocorre nas concentrações de lopinavir, o que pode diminuir significativamente seu efeito terapêutico. A coadministração de Bedaquilina com forte inibidor da CYP3A4 pode aumentar a exposição sistêmica da Bedaquilina, que pode potencialmente aumentar o risco de reações adversas relacionadas à Bedaquilina. A Bedaquilina deve ser usada cautelosamente com Lopinavir + Ritonavir, ou seja, somente se o benefício da coadministração for superior ao risco. A coadministração de Delamanide com um potente inibidor da CYP3A (Lopinavir/Ritonavir) pode aumentar ligeiramente a exposição ao metabólito delamanide, que tem sido associada com o prolongamento do intervalo QTc. Portanto, se a co-administração de delamanide com Lopinavir/Ritonavir é considerada necessária, é recomendada a monitorização frequente por ECG durante todo o período de tratamento com Delamanide. Antipsicóticos: Deve-se ter cautela no uso concomitante de Lopinavir + Ritonavir e Quetiapina. Devido a inibição da enzima CYP3A por Lopinavir/Ritonavir, espera-se um aumento das concentrações de Quetiapina, podendo levar a efeitos tóxicos relacionados a este antipsicótico. Corticosteroides: O uso concomitante de Lopinavir + Ritonavir e Fluticasona (inalatória, injetável ou intranasal), Budesonida, Triancinolona, ou outro glicocorticoide que é metabolizado pela enzima CYP3A4, como Budesonida, não é recomendado a menos que os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal. O uso concomitante de propionato de Fluticasona e Lopinavir + Ritonavir pode aumentar significamente a concentração de propionato de fluticasona e reduzir os níveis séricos de cortisol. Efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal foram reportados quando houve a coadministração com propionato de fluticasona ou budesonida, ou triancinolona injetável. Inibidores de PDE5: A coadministração de Lopinavir + Ritonavir com avanafil não é recomendada. Deve-se ter cautela ao prescrever Sildenafila, Tadalafila e Vardenafila para o tratamento de disfunção erétil em pacientes recebendo Lopinavir + Ritonavir. É esperado que a coadministração de Lopinavir + Ritonavir e inibidores de PDE5 aumente substancialmente a concentração destes agentes, o que pode levar ao aumento de reações adversas, como hipotensão e ereção prolongada. O uso concomitante de sildenafila e Lopinavir + Ritonavir é contraindicado em casos de hipertensão arterial pulmonar (PAH). Produtos fitoterápicos: Erva de São João (Hypericum perforatum) pode reduzir substancialmente a concentração de lopinavir e de outros inibidores de protease e, portanto, o uso concomitante não é indicado. Esta associação pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência ao lopinavir ou à classe de inibidores de protease. Inibidores da HMG-CoA redutase: O uso concomitante de Lovastatina ou Sinvastatina e Lopinavir + Ritonavir é contraindicado. Deve-se ter cautela ao utilizar inibidores de protease, inclusive Lopinavir + Ritonavir, concomitantemente a rosuvastatina ou outros inibidores de HMG-CoA redutase que são altamente dependentes do metabolismo CYP3A4, tais como a Atorvastatina, já que esta combinação pode aumentar o potencial para reações graves, como a miopatia, incluindo rabdomiólise. Tipranavir: Em um estudo clínico de exposição a terapia combinada com dois inibidores da protease em pacientes adultos infectados pelo HIV anteriormente submetidos a múltiplas terapias, a coadministração de Tipranavir (500mg duas vezes ao dia) e Ritonavir(200 mg duas vezes ao dia) e de Lopinavir + Ritonavir 400/100mg duas vezes ao dia), resultou em uma redução de 55% a 70% da AUC e Cmin de Lopinavir, respectivamente. Portanto, a administração concomitante de Lopinavir + Ritonavir e Tipranavir com baixa dose de Ritonavir não é recomendada. Toxicidade em recém-nascidos prematuros: Uma dose segura e eficaz de Lopinavir + Ritonavir solução oral na população de recém-nascidos prematuros não foi estabelecida. Lopinavir + Ritonavir solução oral contém o excipiente álcool (42,4% v/v) e propilenoglicol (15,3% p/v). Lopinavir + Ritonavir solução oral não deve ser utilizado por recém-nascidos prematuros no período imediato ao pósnatal devido à possibilidade de toxicidade. O etanol inibe competitivamente o metabolismo do propilenoglicol podendo levar a concentrações elevadas de propilenoglicol. Recém-nascidos prematuros podem apresentar um risco aumentado de reações adversas associadas ao propilenoglicol devido à habilidade diminuída de metabolização do propilenoglicol, levando ao seu acúmulo e eventos adversos potenciais. Para todos os medicamentos, incluindo Lopinavir + Ritonavir substância ativa) solução oral, as quantidades totais de álcool e propilenoglicol que são dadas acrianças, devem ser levadas em consideração, para evitar toxicidade destes excipientes. As crianças devem ser cuidadosamente monitoradas para aumentos da osmolalidade sérica e creatinina sérica, epara a toxicidade relacionada ao Lopinavir + Ritonavir solução oral, incluindo: Hiperosmolalidade, com ou sem acidose láctica, toxicidade renal, depressão do SNC (incluindoadormecimento, coma e apneia), convulsões, hipotonia, arritmias cardíacas e alterações no ECG, ehemólise. Casos de risco à vida na pós-comercialização foram relatados como toxicidade cardíaca(incluindo bloqueio AV total, bradicardia e cardiomiopatia), acidose láctica, insuficiência renalaguda, depressão do SNC e complicações respiratórias levando à morte, predominantemente em recém-nascidos prematuros, recebendo Lopinavir + Ritonavir solução oral. Diabetes mellitus /hiperglicemia: Foi relatado aparecimento de diabetes mellitus, exacerbação de diabetes mellitus pré-existente e hiperglicemia durante a farmacovigilância pós-comercialização em pacientes infectados pelo HIV que receberam tratamento com inibidores de protease. Alguns pacientes necessitaram iniciar ou ajustar as doses de insulina ou de hipoglicemiantes orais para o tratamento destes eventos. Em alguns casos ocorreu cetoacidose diabética. Nos pacientes que descontinuaram a terapia com inibidores de protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como estes eventos foram relatados espontaneamente durante a prática clínica, não pôde ser estimada a sua frequência e uma relação causal entre a terapia com inibidores de protease e estes eventos não foi estabelecida. Deve-se considerar a monitoração da glicemia. Pancreatite: Foi observada pancreatite em pacientes recebendo Lopinavir + Ritonavir, incluindo aqueles que desenvolveram elevações acentuadas dos triglicérides. Foram observados alguns casos de óbito. Embora uma relação causal com o Lopinavir + Ritonavir não tenha sido estabelecida, a elevação acentuada de triglicérides é um fator de risco para o desenvolvimento de pancreatite. Pacientes com doença avançada pelo HIV podem apresentar risco aumentado de elevação de triglicérides e pancreatite, e pacientes com história prévia de pancreatite podem apresentar risco aumentado para recorrência durante o tratamento com Lopinavir + Ritonavir. Insuficiência hepática: Lopinavir + Ritonavir é metabolizado principalmente pelo fígado. Portanto, deve haver cuidado quando este produto é administrado a pacientes com insuficiência hepática. Lopinavir + Ritonavir não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave. Dados de farmacocinética sugerem aumento na concentração plasmática do lopinavir de aproximadamente 30%, bem como uma diminuição da ligação de proteínas plasmáticas em pacientes coinfectados por HCV e HIV e com insuficiência hepática leve a moderada. Pacientes com hepatite B ou C ou com acentuadas elevações nas transaminases antes do tratamento, podem ter risco aumentado de elevação nas transaminases. Na pós-comercialização do produto, houve relatos de disfunção hepática, incluindo alguns óbitos, geralmente, ocorridos em pacientes com AIDS em fase avançada, utilizando múltiplos medicamentos concomitantemente e em vigência de hepatite crônica ou cirrose. Não foi estabelecida uma relação causal com a terapia de Lopinavir + Ritonavir. Foram relatadas transaminases elevadas, com ou sem níveis elevados de bilirrubina em pacientes HIV-1 mono-infectados ou não infectados, após 07 dias do início da terapia de Lopinavir + Ritonavir em conjunto com outros agentes antirretrovirais. Em alguns casos, a disfunção hepática foi grave; no entanto, não foi estabelecida uma relação causal definitiva com o tratamento de Lopinavir + Ritonavir. Deve ser considerado maior monitoramento das transaminases (AST/ALT) nestes pacientes, especialmente durante os primeiros meses de tratamento com Lopinavir + Ritonavir. Resistência / Resistência cruzada: Foram observados vários graus de resistência cruzada entre inibidores de protease. O efeito do tratamento com Lopinavir + Ritonavir sobre a eficácia de inibidores de protease administrados subsequentemente está sendo investigado. Hemofilia: Há relatos de sangramento aumentado, incluindo hematomas cutâneos e hemartrose espontâneos em pacientes com hemofilia tipo A e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou reiniciado. Não foram estabelecidos o mecanismo de ação nem a relação causal entre a terapia com inibidores da protease e estes eventos. Prolongamento do intervalo PR: Lopinavir + Ritonavir mostrou causar discreto e assintomático prolongamento do intervalo PR em alguns pacientes. De acordo com dados de farmacovigilância pós comercialização, raros casos de bloqueio AV de segundo ou terceiro graus em pacientes com insuficiência cardíaca estrutural subjacente e anormalidades do sistema de condução pré-existente ou pacientes recebendo medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo PR (como Verapamil ou Atazanavir) foram reportados em pacientes recebendo Lopinavir + Ritonavir, que deve ser utilizado com cautela nestes pacientes. Redistribuição de gordura: Redistribuição ou acúmulo de gordura corpórea, incluindo obesidade central, aumento da gordura dorso-cervical (giba de búfalo), emagrecimento periférico e da face, aumento das mamas e aparência cushingóide foram observados em pacientes que receberam terapia antirretroviral. O mecanismo e as consequências destes eventos em longo prazo são desconhecidos até o presente. Não foi estabelecida uma relação causal. Elevação de lipídeos: O tratamento com Lopinavir + Ritonavir resultou em aumentos nas concentrações de colesterol total e triglicérides. Dosagens de colesterol e triglicérides devem ser realizadas antes de iniciar a terapia com Lopinavir + Ritonavir e periodicamente durante o tratamento. Desordens lipídicas devem ser tratadas quando clinicamente indicado. Veja na seção Inibidores da HMG-CoA redutase informações adicionais sobre interações medicamentosas potenciais de Lopinavir + Ritonavir com inibidores da HMG-CoA redutase. Síndrome de reconstituição imunológica: Tal síndrome foi relatada em pacientes infectados pelo HIV tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo Lopinavir + Ritonavir. Durante a fase inicial da terapia antirretroviral combinada, quando o sistema imunológico se recupera, pacientes podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou a infecções oportunistas latentes (como infecção causada por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci pneumonia, ou tuberculose), podendo necessitar de avaliação e tratamentos adicionais. Alterações autoimunes (como Doença de Graves, polimiosite e Síndrome de Guillain-Barré) também foram reportadas durante a fase de reconstituição imunológica, no entanto, o tempo de início é muito variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento. Atenção: O uso incorreto causa resistência do vírus ao tratamento da infecção pelo HIV e falha terapêutica. Cuidados e advertências para populações especiais: Sexo e etnia: Não foram observadas diferenças relacionadas à idade ou ao sexo em pacientes adultos. Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes relacionadas à etnia. Uso em crianças: A farmacocinética de Lopinavir + Ritonavir 300/75 mg/m2 e 230/57,5 mg/m2 duas vezes ao dia, foi estudada em um total de 53 pacientes pediátricos, com idades de 06 meses a 12 anos. O esquema posológico de 230/57,5 mg/m2 duas vezes ao dia sem nevirapina e o de 300/75 mg/m2 2 vezes ao dia com nevirapina proporcionaram concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes àquelas obtidas em pacientes adultos recebendo 400/100 mg duas vezes ao dia, sem nevirapina. A AUC, a Cmáx e a Cmin de Lopinavir no estado de equilíbrio, foram 72,6 ± 31,1 μg•h/mL, 8,2 ± 2,9 e 3,4 ± 2,1 μg/mL, respectivamente, após 230/57,5 mg/m2 de Lopinavir + Ritonavir, duas vezes ao dia, sem nevirapina (n=12) e foram 85,8 ± 36,9 μg•h/mL, 10,0 ± 3,3 e 3,6 ± 3,5 μg/mL, respectivamente, após 300/75 mg/m2, duas vezes ao dia, com nevirapina (n=12). O regime posológico de nevirapina foi 7 mg/ kg, duas vezes ao dia (06 meses a 08 anos) ou 4 mg/ kg, duas vezes ao dia (maior que 08 anos). Os perfis de segurança e farmacocinética não foram estabelecidos para pacientes com menos de 06 meses de idade. Para uso de Lopinavir + Ritonavir solução oral na pediatria, veja as seções. Em pacientes infectados pelo HIV com idades entre 06 meses e 18 anos, o perfil de eventos adversos observado durante um ensaio clínico foi semelhante ao observado em pacientes adultos. Lopinavir + Ritonavir não deve ser administrado uma vez ao dia na população pediátrica. Uso em idosos: A farmacocinética de lopinavir não foi estudada em pacientes idosos. Os estudos clínicos com Lopinavir + Ritonavir não incluíram um número suficiente de indivíduos com mais de 65 anos para determinar se estes respondem diferentemente ao tratamento em relação a indivíduos mais jovens. Em geral, deve-se ter cuidado na administração e monitoramento de Lopinavir + Ritonavir em pacientes idosos devido à maior frequência de função hepática, renal ou cardíaca diminuídas e de doenças ou outros tratamentos medicamentosos concomitantes. Gravidez, fertilidade e reprodução: Lopinavir em combinação com Ritonavirnuma razão de 2:1 não teve efeito sobre a fertilidade em ratos machos e fêmeas nas doses máximas alcançáveis que produzam exposição ao fármaco comparáveis ou ligeiramente menores que as obtidas com doses terapêuticas de 10/5, 30/15 ou 100/50 mg/kg/dia. Baseados em medidas da AUC, a exposição a doses elevadas em ratos foram de aproximadamente 0,7 vezes para o lopinavir e 1,8 vezes para o Ritonavirdas exposições em humanos nas doses terapêuticas recomendadas (400/100 mg 12/12h). Não foram observadas malformações relacionadas com o tratamento quando Lopinavir/Ritonavir foi administrado a ratas ou coelhas prenhas. Toxicidade de desenvolvimento embrionário ou fetal observada em ratos (reabsorções precoces, viabilidade fetal reduzida, peso fetal reduzido, aumento da incidência de variações esqueléticas e retardo da ossificação esquelética) ocorreu numa dose tóxica materna (100/50 mg/kg/dia). Baseados em medidas da AUC em ratos, a exposição a doses de 100/50 mg/kg/dia foram de aproximadamente 0,7 vezes para o lopinavir e 1,8 vezes para o Ritonavir para machos e fêmeas, se comparados às exposições em humanos nas doses terapêuticas recomendadas (400/100 mg 12/12h). Em um estudo com ratos peri e pós-natal, toxicidade no desenvolvimento (menor sobrevida de filhotes do nascimento ao 21º dia de vida) ocorreu com doses de maiores ou iguais a 40/20 mg/kg/dia. Não foi observada toxicidade embrionária ou fetal no desenvolvimento de coelhos com doses maternas tóxicas (80/40 mg/kg/dia). Baseando-se nas medidas da AUC em coelhos, a exposição a doses de 80/40 mg/kg/dia foi de aproximadamente 0,6 vezes para o lopinavir e 1,0 vez para o Ritonavir para machos e fêmeas, comparando-se às exposições em humanos nas doses terapêuticas recomendadas (400/100 mg 12/12h). Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Na farmacovigilância pós-comercialização através do Registro de Gravidez Antirretroviral, estabelecida desde Janeiro de 1989, não foi relatado aumento no risco de defeitos congênitos entre as mais de 600 mulheres exposta ao Lopinavir + Ritonavir no primeiro trimestre. A prevalência de defeitos congênitos após a exposição de lopinavir em qualquer trimestre é comparável à prevalência observada na população geral. Não foi visto nenhum padrão de defeitos congênitos sugestivos de uma etiologia comum. Considerando que os estudos de reprodução animal nem sempre podem predizer a resposta humana, Lopinavir + Ritonavir deve ser usado durante a gravidez somente quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos. Categoria de risco: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Uso na lactação: Devido ao potencial de transmissão do HIV e possíveis reações adversas de Lopinavir + Ritonavir nos lactentes, as mães devem ser instruídas a não amamentar enquanto estiverem recebendo Lopinavir + Ritonavir. Estudos em ratos demonstraram que o Lopinavir é excretado no leite. É desconhecido se o lopinavir é excretado no leite humano. Uso em pacientes com insuficiência renal: A farmacocinética do Lopinavir não foi estudada em pacientes com insuficiência renal, entretanto, como a depuração do Lopinavir é insignificante não é esperada uma diminuição na depuração destes pacientes. Uso em pacientes com insuficiência hepática: O lopinavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Doses múltiplas de Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia para pacientes coportadores de HIV e HCV com insuficiência hepática leve a moderada, resultaram em aumento de 30% de AUC de Lopinavir e um aumento de 20% de Cmax comparados com pacientes portadores de HIV com função hepática normal. Adicionalmente, a ligação com proteínas plasmáticas do lopinavir foi menor em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada comparado com os controles (99,0 vs. 99,31%, respectivamente). Lopinavir + Ritonavir não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.
Qual a ação da substância Lopinavir + Ritonavir?
Resultados de Eficácia Pacientes Sem Terapia Antirretroviral Prévia Estudo M98-863: Lopinavir + Ritonavir cápsulas duas vezes ao dia + estavudina + lamivudina em comparação a nelfinavir três vezes ao dia + Estavudina + Lamivudina O Estudo M98-863 foi um ensaio randomizado, duplo-cego, multicêntrico, comparando o tratamento com Lopinavir + Ritonavir cápsulas (400/100 mg duas vezes ao dia) mais estavudina e lamivudina versus nelfinavir (750 mg três vezes ao dia) mais estavudina e lamivudina em 653 pacientes sem tratamento antirretroviral prévio (naive). Os pacientes tinham uma média de idade de 38 anos (faixa: 19 a 84), 57% eram caucasianos e 80% eram do sexo masculino. A contagem celular média basal de CD4 foi de 259 células/mm³ (faixa: 2 a 949 células/mm³) e a concentração plasmática basal média de RNA HIV-1 foi de 4,9 log10 cópias/mL (faixa: 2,6 a 6,8 log10 cópias/mL). A resposta ao tratamento e os resultados do tratamento randomizado estão presentes na figura a seguir e na tabela a seguir, respectivamente: * Proporção de pacientes que, a cada momento na escala de tempo, atingiram e mantiveram uma concentração plasmática de RNA do HIV <400 cópias/mL, e que estão sob sua medição original do estudo e que não experimentaram um novo evento CDC Classe C. ** BID - Bis in die ou duas vezes ao dia. Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48 (Estudo 863) Resultado Lopinavir + Ritonavir + d4T + 3TC (N=326) Nelfinavir + d4T + 3TC (N=327) Respondedores*1 75% 62% Falha virológica2 9% 25% Rebote2 7% 15% Nunca suprimiu até a Semana 482 2% 9% Morte 2% 1% Descontinuou por evento adverso 4% 4% Descontinuou por outras razões3 10% 8% * Corresponde às taxas na Semana 48 da Figura acima. 1 Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV confirmado de <400 cópias/mL até a Semana 48. 2 Inclui as situações confirmadas de rebotes virais e falhas para atingir <400 cópias/mL, até a Semana 48. 3 Inclui perda de acompanhamento, retirada do paciente, não-aderência, violação do protocolo e outras razões. Descontinuação global até a Semana 48, incluindo pacientes que descontinuaram após a ocorrência de falha virológica, foi de 17% no grupo com Lopinavir + Ritonavir e de 24% no grupo com Nelfinavir. Ao longo de 48 semanas de tratamento, houve uma proporção estatística e significativamente maior de pacientes no braço com Lopinavir + Ritonavir , em comparação ao braço com Nelfinavir, que apresentaram níveis plasmáticos de RNA HIV menores que 400 cópias/mL (75% versus 62%, respectivamente) e RNA HIV <50 cópias/mL (67% versus 52%, respectivamente). A resposta ao tratamento pelos subgrupos de nível basal de RNA HIV é apresentada na tabela a seguir: 1 Pacientes atingiram e mantiveram concentração plasmática confirmada do RNA do HIV <400 cópias/mL até a Semana 48. 2 Pacientes atingiram RNA HIV <50 cópias/mL até a Semana 48. Ao longo de 48 semanas de tratamento, o aumento médio desde a linha basal na contagem de células CD4 foi de 207 células/mm³ para o braço com Lopinavir + Ritonavir e de 195 células/mm³ para o braço com Nelfinavir. A Figura a seguir exibe as estimativas de Kaplan-Meier do tempo para a falha de tratamento no Estudo 863. O tempo até a falha de tratamento foi definido como o menor tempo para que o paciente experimentasse falha virológica (2 valores consecutivos de RNA HIV demonstrando rebote, acima de 400 cópias/mL), um novo evento CDC de Classe C ou descontinuação prematura do estudo. *BID - Bis in die ou duas vezes ao dia. Estudo M97-720: Lopinavir + Ritonavir cápsulas duas vezes ao dia + Estavudina + Lamivudina O Estudo M97-720 foi um ensaio randomizado, cego e multicêntrico avaliando o tratamento com Lopinavir + Ritonavir cápsulas em três diferentes doses (Grupo I: 200/100 mg duas vezes ao dia e 400/100 mg duas vezes ao dia; Grupo II: 400/100 mg duas vezes ao dia e 400/200 mg duas vezes ao dia) mais Lamivudina (150 mg duas vezes ao dia) e Estavudina (40 mg duas vezes ao dia), em 100 pacientes. Todos os pacientes foram convertidos a Lopinavir + Ritonavir para o estudo de forma aberta na concentração de 400/100 mg duas vezes ao dia entre as Semanas 48 e 72 do estudo. Os pacientes tinham uma média de idade de 35 anos (faixa: 21 a 59), 70% eram caucasianos e 96% eram do sexo masculino. A contagem celular média basal de CD4 era de 338 células/mm³ (faixa: 3 a 918 células/mm³) e o nível plasmático médio basal de RNA HIV-1 era de 4,9 log10 cópias/mL (faixa: 3,3 a 6,3 log10 cópias/mL). Ao longo das 360 semanas de tratamento no Estudo 720, a proporção de pacientes com RNA HIV < 400 cópias/mL (< 50 cópias/mL) foi de 61% (59%) [n=100] e o aumento médio correspondente na contagem de células CD4 foi de 501 células/mm³. Trinta e nove pacientes (39%) descontinuaram o estudo, incluindo 15 (15%) descontinuações por eventos adversos e uma (1%) morte. Dezoito pacientes demonstraram perda da resposta virológica (2 valores plasmáticos consecutivos para o RNA HIV-1 acima de 400 cópias/mL, um valor de rebote do RNA do HIV-1 seguido por descontinuação, ou falha em atingir o RNA HIV-1 <400 cópias/mL). Análise genotípica de isolados virais foi conduzida nestes pacientes e em 10 pacientes adicionais com valores de RNA HIV-1 isolados > 400 cópias/ml após a semana 24. Os resultados de 19 pacientes não mostraram mutações primárias ou ativas na protease (aminoácidos nas posições 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 e 90) ou resistência fenotípica a inibidor de protease. Estudo M05-730: Lopinavir + Ritonavir comprimidos uma vez a dia + Tenofovir DF + emtricitabina comparado com Lopinavir + Ritonavir duas vezes ao dia + Tenofovir DF + entricitabina O Estudo M05-730 foi um ensaio randomizado, aberto e multicêntrico comparando o tratamento de Lopinavir + Ritonavir 800/200 mg uma vez ao dia com tenofovir DF e Emtricitabina com Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia mais tenofovir DF e entricitabina em 664 pacientes sem tratamento antirretroviral prévio (naive). Os pacientes foram randomizados na razão 1:1 para receber Lopinavir + Ritonavir 800/200mg uma vez ao dia (n=333) ou Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia (n=331). Uma estratificação adicional foi feita em cada grupo na proporção 1:1 (comprimidos versus cápsulas). Os pacientes que receberam cápsulas foram transferidos para a formulação comprimidos na oitava semana e mantidos na posologia da randomização. Os pacientes receberam 200 mg de emtricitabina e 300 mg de tenofovir DF uma vez ao dia. A média de idade dos pacientes foi de 39 anos (faixa: 19 a 71 anos); 75% eram caucasianos e 78% do sexo masculino. A contagem celular média basal de CD4 era de 216 células/mm³ (faixa: 20 a 775 células/mm³) e o nível plasmático médio basal de RNA HIV-1 era de 5,0 log10 cópias/mL (faixa: 1,7 a 7,0 log10 cópias/mL). A resposta ao tratamento e os resultados do tratamento randomizado na semana 48 estão presentes na tabela a seguir: Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48 (Estudo 730) Resultado Lopinavir + Ritonavir uma vez ao dia + TDF + FTC (N=333) Lopinavir + Ritonavir duas vezes ao dia + TDF + FTC (N=331) Respondedores1 78% 77% Falha virológica2 10% 8% Rebote2 5% 5% Nunca suprimiu até a Semana 482 5% 3% Morte 1% < 1% Descontinuou por evento adverso 4% 3% Descontinuou por outras razões3 8% 11% 1 Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV-1 confirmado de <50 cópias/mL até a Semana 48. 2 Inclui as situações confirmadas de rebotes virais e falhas para atingir <50 cópias/mL, até a Semana 48. 3 Inclui perda de acompanhamento, retirada do paciente, não-aderência, violação do protocolo e outras razões. Até a Semana 48 de terapia, 78% dos pacientes do braço de Lopinavir + Ritonavir uma vez ao dia e 77% do braço Lopinavir + Ritonavir duas vezes ao dia atingiram e mantiveram RNA HIV-1 <50 cópias/mL (95% do intervalo de confiança e diferença de 5,9% para 6,8%). A contagem celular média de CD4 aumentou na Semana 48 foi de 186 células/mm³ no braço Lopinavir + Ritonavir uma vez ao dia e 198 células/mm³ no braço Lopinavir + Ritonavir duas vezes ao dia. Pacientes com Tratamento Antirretroviral Prévio Atividade Antiviral de Lopinavir + Ritonavir em Pacientes com Terapia Prévia com Inibidor de Protease A relevância clínica da sensibilidade reduzida in vitro a lopinavir foi examinada pela avaliação da resposta virológica à terapia com Lopinavir + Ritonavir com relação ao genótipo e fenótipo viral basal, em 56 pacientes naive para NNRTI* com RNA HIV superior a 1.000 cópias/mL, a despeito de terapia prévia com pelo menos 2 inibidores de protease, selecionados entre Nelfinavir, Indinavir, Saquinavir e Ritonavir (Estudo M98-957). Nesse estudo, os pacientes foram inicialmente randomizados para receber uma de duas doses de Lopinavir + Ritonavir , em combinação com efavirenz e inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa. *NNRTI = Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor ou Inibidor Não-nucleosídeo da Transcriptase Reversa. Os valores para a EC50 de lopinavir contra os 56 isolados virais basais, variaram de números entre 0,5 a 96 vezes mais elevados que a EC50 contra o tipo selvagem de HIV. Cinquenta e cinco por cento (31/56) destes isolados basais exibiram uma sensibilidade a lopinavir reduzida mais que 4 vezes. Estes 31 isolados tiveram uma redução média na sensibilidade a lopinavir de 27,9 vezes. Após 48 semanas de tratamento com Lopinavir + Ritonavir , efavirenz e inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, um valor plasmático para o RNA HIV menor que, ou igual a, 400 cópias/mL, foi observado em 93% (25/27), 73% (11/15) e 25% (2/8) dos pacientes com sensibilidade a lopinavir reduzida, menos que ou igual a 10 vezes; mais que 10 e menos que 40 vezes e mais que, ou igual a, 40 vezes àquela da linha basal, respectivamente. A sensibilidade ao lopinavir foi determinada pela tecnologia de fenotipagem recombinante desenvolvida pela Virologic; o genótipo também foi determinado pela Virologic. Um valor plasmático para o RNA HIV menor que, ou igual, a 50 cópias/mL, foi observado em 81% (22/27), 60% (9/15) e 25% (2/8) nos grupos de pacientes acima, respectivamente. Há dados insuficientes neste momento para identificar os padrões de mutação associados ao lopinavir nos isolados provenientes de pacientes sob tratamento com Lopinavir + Ritonavir. Outros estudos são necessários para avaliar a associação entre padrões mutacionais específicos e taxas de resposta virológica. Estudo M98-888: Lopinvair + Ritonavir Lopinavir + Ritonavir cápsulas duas vezes ao dia + Nevirapina + ITRNs em comparação a outros inibidores de protease selecionados pelo Investigador + Nevirapina + ITRNs O Estudo 888 foi um ensaio randomizado, aberto, multicêntrico comparando o tratamento com Lopinavir + Ritonavir cápsulas (400/100 mg duas vezes ao dia) + Nevirapina e inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa versus outros inibidores de protease selecionados pelo Investigador + Nevirapina e inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, em 288 pacientes que já haviam recebido esquema com inibidor de protease único e que nunca haviam recebido inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI). Os pacientes tinham uma média de idade de 40 anos (faixa: 18 a 74), 68% eram caucasianos e 86% eram do sexo masculino. A contagem celular basal média de CD4 foi de 322 células/mm³ (faixa: 10 a 1.059 células/mm³) e o nível plasmático médio de RNA HIV-1 à linha basal era de 4,1 log10 cópias/mL (faixa: 2,6 a 6,0 log10 cópias/mL). A resposta ao tratamento e os resultados dos tratamentos randomizados até a Semana 48 são apresentados na figura e na tabela a seguir, respectivamente: * Ensaio AMPLICOR HIV-1 MONITOR, da Roche. † Responsivos a cada visita, são os pacientes que habiam atingido e mantido uma concentração de RNA do HIV -1 <400 cópias/ML sem descontinuação naquela visita. Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48 (Estudo 888) Resultado Lopinavir + Ritonavir + Nevirapina+ ITRNs (N=148) Inibidor(es) de protease selecionado(s) pelo Investigador + Nevirapina+ ITRNs (N=140) Respondedores*1 57% 33% Falha virológica2 24% 41% Rebote2 11% 19% Nunca suprimiu até a Semana 482 13% 23% Morte 1% 2% Descontinuou por evento adverso 5% 11% Descontinuou por outras razões3 14% 13% * Corresponde às taxas na Semana 48 da Figura acima. 1 Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV confirmado de <400 cópias/mL, até a Semana 48. 2 Inclui as situações confirmadas de rebotes virais e falhas para atingir <400 cópias/mL, até a Semana 48. 3 Inclui perda de acompanhamento, retirada do paciente, não-aderência, violação do protocolo e outras razões. Estudo M97-765: Lopinavir + Ritonavir cápsulas duas vezes ao dia + Nevirapina + NRTIs O Estudo M97-765 foi um ensaio randomizado, cego, multicêntrico, avaliando tratamento com Lopinavir + Ritonavir cápsulas em 2 níveis de dose (400/100 mg duas vezes ao dia e 400/200 mg duas vezes ao dia) mais Nevirapina(200 mg duas vezes ao dia) e 2 NRTIs em 70 pacientes que já haviam recebido esquema com inibidor de protease único, que nunca haviam recebido inibidores não-nucleosídeos de transcriptase reversa (NNRTI). Os pacientes tinham uma média de idade de 40 anos (faixa: 22 a 66 anos), 73% eram caucasianos e 90% do sexo masculino. A contagem celular média basal de CD4 era 372 células/mm³ (faixa: 72 a 807 células/mm³) e a concentração plasmática basal média de RNA do HIV-1 era de 4,0 log10 cópias/mL (faixa: 2,9 a 5,8 log10 cópias/mL). Ao longo de 144 semanas de tratamento no Estudo 765, a proporção de pacientes com RNA HIV <400 (<50) cópias/mL foi de 54% (50%) [n=70] e o correspondente aumento médio na contagem de células CD4 foi de 212 células/mm³. 27 pacientes (39%) descontinuaram o estudo, incluindo 9 (13%) descontinuações secundárias a eventos adversos e 2 (3%) óbitos. Estudo M06-802 Lopinavir + Ritonavir comprimidos 800/200 mg uma vez ao dia versus Lopinavir + Ritonavir comprimidos 400/100 mg duas vezes ao dia e coadministrados com inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeo/Nucleotídeo em pacientes infectados pelo HIV-1 com experiência aos antirretrovirais O estudo M06-802 foi um ensaio randomizado, aberto, comparando-se a segurança, tolerabilidade e atividade antirretroviral de Lopinavir + Ritonavir uma vez ao dia e duas vezes ao dia em 599 pacientes com carga viral detectável enquanto recebiam a terapia antirretroviral. Os pacientes foram randomizados na razão 1:1 para receber Lopinavir + Ritonavir 800/200mg uma vez ao dia (n=300) ou Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia (n=299). Os pacientes recebiam, pelo menos, dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos/nucleotídeos selecionados pelo investigador. A média de idade dos pacientes foi de 41 anos (faixa: 21 a 73 anos); 51% eram caucasianos e 66% do sexo masculino. A contagem celular média basal de CD4 era de 254 células/mm³ (faixa: 4 a 952 células/mm³) e o nível plasmático médio basal de RNA HIV-1 era de 4,3 log10 cópias/mL (faixa: 1,7 a 6,6 log10 cópias/mL). A resposta ao tratamento e os resultados dos tratamentos randomizados até a Semana 48 são apresentados na tabela a seguir: Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48 (Estudo 802) Resultado Lopinavir + Ritonavir uma vez ao dia + ITRNs Lopinavir + Ritonavir duas vezes ao dia + ITRNs Respondedores*1 55% 52% Falha virológica2 25% 28% Rebote2 12% 14% Nunca suprimiu até a Semana 482 13% 14% Morte 1% 1% Descontinuou por evento adverso 4% 6% Descontinuou por outras razões3 15% 14% 1 Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV-1 confirmado de <50 cópias/mL até a Semana 48. 2 Inclui as situações confirmadas de rebotes virais e falhas para atingir <50 cópias/mL, até a Semana 48. 3 Inclui perda de acompanhamento, retirada do paciente, não-aderência, violação do protocolo e outras razões. Uso Pediátrico Estudo M98-9405: Um estudo aberto de fase I/II de ABT-378/ritonavir em combinação com inibidores de transcriptase reversa em pacientes pediátricos infectados com HIV O Estudo M98-940 foi um ensaio aberto e multicêntrico avaliando o perfil farmacocinético, tolerabilidade, segurança e eficácia de Lopinavir + Ritonavir solução oral contendo lopinavir 80 mg/mL e ritonavir 20 mg/mL, em 100 pacientes pediátricos naive (44%) e que já haviam sido tratados (56%) com algum antirretroviral. Todos os pacientes eram naive para inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa. Os pacientes foram randomizados ou para 230 mg lopinavir/57,5 mg Ritonavir por m² ou para 300 mg lopinavir/75 mg Ritonavir por m². Os pacientes naive também receberam Lamivudina e Estavudina. Os pacientes que já haviam sido tratados receberam Nevirapinae até 2 inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa. A segurança, eficácia e perfis farmacocinéticos dos 2 regimes posológicos foram avaliados após 3 semanas de tratamento em cada paciente. Após a análise destes dados, todos os pacientes continuaram sob uma dose de 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir por m². Os pacientes tinham uma média de idade de 05 anos (faixa: 06 meses a 12 anos) com 14% deles sendo menores que 02 anos de idade. A contagem celular basal média de CD4 era de 838 células/mm³ e a concentração plasmática média basal de RNA HIV-1 era de 4,7 log10 cópias/mL. Ao longo das 48 semanas de tratamento, a proporção de pacientes que atingiu e manteve uma concentração plasmática de RNA HIV <400 cópias/mL foi de 80% entre os pacientes naive para antirretrovirais e de 71% entre os pacientes experientes com antirretrovirais. O aumento médio desde a linha basal na contagem celular de CD4 foi de 404 células/mm³ para os pacientes naive para antirretrovirais e de 284 células/mm³ para os pacientes experimentados, ao longo da 48 semanas. Descontinuações prematuras foram notadas em 2 (2%) indivíduos antes da Semana 48. Uma destas foi considerada pelo Investigador como “não-relacionada” ao fármaco do estudo, a segunda como “possivelmente” relacionada ao fármaco do estudo. A seleção de dose para pacientes com 06 meses a 12 anos de idade baseou-se nos resultados a seguir. O regime com 230/57,5 mg/m² duas vezes ao dia sem Nevirapinae o regime com 300/75 mg/m² duas vezes ao dia com Nevirapinaforneceram concentrações plasmáticas de lopinavir similares àquelas obtidas em pacientes adultos recebendo o regime de 400/100 mg duas vezes ao dia (sem nevirapina). KONCERT/PENTA 18: Estudo randomizado de farmacocinética, segurança e eficácia do uso de Lopinavir + Ritonavir comprimidos duas vezes por dia versus uma vez por dia doseados por peso como parte da combinação da terapia antirretroviral em pacientes pediátricos/crianças, da rede européia. infectados pelo HIV-1 para o tratamento da AIDS KONCERT/PENTA 18 é um estudo multicêntrico prospectivo, randomizado e aberto que avaliou o perfil farmacocinético, de eficácia e de segurança de dosagem duas vezes por dia versus uma vez por dia de Lopinavir + Ritonavir comprimidos 100/25 mg dosados por peso como parte da terapia antiretroviral combinada (cART) em crianças infectadas com HIV-1 virologicamente suprimidas (n = 173). As crianças foram elegíveis quando elas tinham idade < 18 anos, ≥ 15 kg de peso, recebendo cART que incluia Lopinavir + Ritonavir , ácido ribonucleico (RNA) de HIV-1 < 50 cópias/mL por pelo menos 24 semanas e capazes de engolir comprimidos. Na semana 24, a eficácia e segurança com a dosagem de 2 vezes por dia (n=87) na população pediátrica que recebeu Lopinavir + Ritonavir comprimidos 100/25 mg foi consistente com os estudos de eficácia e a segurança em estudos pediátricos e em adultos anteriores, usando Lopinavir + Ritonavir duas vezes por dia. Características Farmacológicas Geral Lopinavir + Ritonavir é uma formulação combinada de lopinavir e ritonavir. O Lopinavir é um inibidor das proteases do HIV-1 e do HIV-2. O Ritonavir presente na formulação de Lopinavir + Ritonavir inibe o metabolismo mediado pelo CYP3A (citocromo P450 3A) do lopinavir, proporcionando, deste modo, níveis plasmáticos maiores de lopinavir. Farmacodinâmica Mecanismo de ação: Lopinavir é um inibidor das proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibição da protease previne a clivagem da poliproteína gag-pol levando à formação de um vírus imaturo, não infeccioso. O tempo de início de ação não é aplicável para Lopinavir + Ritonavir uma vez que este medicamento é administrado cronicamente. Com uma dose de 400/100 mg, duas vezes ao dia, as concentrações mínimas de lopinavir são superiores a EC50 do vírus de tipo selvagem (0,07 mcg / mL) por um fator maior que 50, sugerindo que as concentrações de lopinavir são mantidas para a eficácia em todo o intervalo de doses. Atividade antiviral in vitro: A atividade antiviral de lopinavir foi avaliada in vitro contra cepas laboratoriais e clínicas do HIV em linhagens de células linfoblásticas e isolados clínicos do HIV em linfócitos periféricos de sangue, infectados agudamente. Na ausência do soro humano, a CE50 (concentração eficaz 50%) de lopinavir contra cinco cepas laboratoriais diferentes de HIV-1 variou de 10 a 27 nM (0,006 a 0,017 mcg/mL, 1 mcg/mL equivalente a 1,6 μM) e variou de 4 a 11 nM (0,003 a 0,007 mcg/mL) contra vários isolados clínicos de HIV-1 (n=6). Na presença de 50% de soro humano, a CE50 do Lopinavir contra essas 5 cepas laboratoriais variou de 65 a 289 nM (0,04 a 0,18 mcg/mL), representando uma atenuação de 7 a 11 vezes. Estudos sobre a atividade da combinação de substâncias com Lopinavir e outros inibidores de proteases ou inibidores da transcriptase reversa não foram completados. Resistência: Isolados de HIV-1 com sensibilidade reduzida ao Lopinavir foram selecionados in vitro. A presença do ritonavir não parece influenciar a seleção de vírus resistentes ao lopinavir in vitro. Ainda não foi caracterizada a seleção de resistência ao Lopinavir + Ritonavir no tratamento antirretroviral em pacientes que nunca receberam antirretrovirais. Em um estudo de fase III envolvendo 653 pacientes que nunca haviam recebido tratamento antirretroviral (Estudo 863), foram analisados os isolados virais plasmáticos de cada paciente em tratamento que apresentou HIV plasmático maior do que 400 cópias/mL nas semanas 24, 32, 40 e/ou 48. Nenhuma evidência de resistência genotípica ou fenotípica a Lopinavir + Ritonavir foi observada em 37 pacientes avaliáveis tratados com Lopinavir + Ritonavir (0%). Evidência de resistência genotípica a nelfinavir, definida como a presença de mutação D30N e/ou L90M na protease do HIV, foi observada em 25/76 (33%) dos pacientes avaliáveis tratados com nelfinavir. A seleção de resistência a Lopinavir + Ritonavir em pacientes pediátricos que nunca haviam recebido tratamento antirretroviral (Estudo 940), parece ser consistente com aquela vista em pacientes adultos (Estudo 863). Resistência ao Lopinavir + Ritonavir foi observada em pacientes que fizeram uso prévio de outros inibidores de protease antes da terapia com Lopinavir + Ritonavir. Em estudos de Fase II com 227 pacientes que nunca haviam recebido tratamento com antirretroviral e multiexperimentados com inibidores de protease, 4 de 23 pacientes com carga viral maior que 400 cópias/mL após tratamento com Lopinavir + Ritonavir por 12 a 100 semanas, mostraram sensibilidade significativamente reduzida ao lopinavir em comparação aos correspondentes isolados virais basais. Três desses pacientes haviam recebido previamente tratamento com um único inibidor de protease (Nelfinavir, Indinavir ou Saquinavir) e um paciente havia recebido tratamento com múltiplos inibidores de proteases (indinavir, saquinavir, ritonavir). Os quatro pacientes apresentavam pelo menos 4 mutações associadas à resistência ao inibidor de protease imediatamente antes do tratamento com Lopinavir + Ritonavir. Depois da replicação viral, todos os isolados desses pacientes continham mutações adicionais, algumas das quais são sabidamente associadas à resistência a inibidores de protease. Entretanto, os dados são insuficientes até o momento para identificar padrões de mutação associada ao lopinavir em isolados de pacientes em tratamento com Lopinavir + Ritonavir. A avaliação desses padrões de mutação está em estudo. Resistência cruzada: Estudos pré-clínicos: Entre os inibidores de proteases foram observados vários graus de resistência cruzada. Foi determinada a atividade in-vitro do lopinavir contra isolados clínicos de pacientes previamente tratados com um único inibidor de protease. Isolados que apresentaram sensibilidade reduzida acima de 4 vezes, ao nelfinavir (n=13) e saquinavir (n=4), apresentaram sensibilidade reduzida abaixo de 4 vezes ao lopinavir. Isolados com sensibilidade reduzida acima de 4 vezes ao indinavir (n=16) e ritonavir (n=3) apresentaram a média de redução de sensibilidade de 5,7 e 8,3 vezes em relação ao lopinavir, respectivamente. Isolados de pacientes previamente tratados com dois ou mais inibidores de protease apresentaram maior redução da sensibilidade ao Lopinavir, conforme descrito no item “Resultados de Eficácia: Atividade antiviral do Lopinavir + Ritonavir em pacientes previamente tratados com inibidores de protease”. Resistência cruzada durante tratamento com Lopinavir + Ritonavir: Dispõe-se de pouca informação a respeito da resistência cruzada de vírus selecionados durante o tratamento com Lopinavir + Ritonavir. Isolados de quatro pacientes tratados previamente com um ou mais inibidores de protease que desenvolveram resistência fenotípica ao Lopinavir durante o tratamento com Lopinavir + Ritonavir , tanto permaneceram com a resistência cruzada ou desenvolveram resistência cruzada ao Ritonavir, Indinavir e Nelfinavir. Todos os vírus permaneceram completamente sensíveis ou apresentaram sensibilidade modestamente reduzida ao amprenavir (resistência de até 8,5 vezes concomitante a 99 vezes ao lopinavir). Os isolados virais de dois indivíduos sem tratamento prévio ao saquinavir permaneceram completamente sensíveis ao saquinavir. Correlatos genotípicos de resposta virológica reduzida em pacientes com tratamento antirretroviral prévio iniciando terapia combinada com Lopinavir + Ritonavir: A resposta virológica a Lopinavir + Ritonavir mostrou-se afetada pela presença de três ou mais das seguintes substituições aminoácidas na protease basal: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V. A tabela abaixo mostra a resposta virológica de 48 semanas (RNA HIV menor que 400 cópias/ mL) de acordo com as mutações da resistência de inibição de protease basal acima mencionadas nos Estudos 888 e 765 e Estudo 957. Resposta virológica (RNA HIV menor que 400 cópias/ mL) na Semana 48 pela susceptibilidade basal de Lopinavir + Ritonavir e pelo número de substituições de protease associado à resposta a Lopinavir + Ritonavir 1: 1 Substituições consideradas na análise incluem L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V. 2 43% indinavir, 42% Nelfinavir, 10% ritonavir, 15% saquinavir. 3 41% indinavir, 38% Nelfinavir, 4% ritonavir, 16% saquinavir. 4 86% indinavir, 54% nelfinavir, 80% ritonavir, 70% saquinavir. Farmacocinética As propriedades farmacocinéticas do lopinavir coadministrado com ritonavir foram avaliadas em voluntários adultos sadios e em pacientes infectados pelo HIV; e não foram observadas diferenças substanciais entre os 2 grupos. O Lopinavir é completamente metabolizado pelo CYP3A. O Ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando, deste modo, os níveis plasmáticos de lopinavir. Nos estudos, a administração de Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg, duas vezes ao dia, proporcionou concentrações plasmáticas médias no estado de equilíbrio (steady-state) 15 a 20 vezes maiores do que aquelas com ritonavir, em pacientes infectados pelo HIV. Os níveis plasmáticos de ritonavir são menos de 7% daqueles obtidos após a administração de 600 mg de ritonavir duas vezes ao dia. A CE50 antiviral do lopinavir in vitro é aproximadamente 10 vezes menor do que a do Ritonavir. Deste modo, a atividade antiviral de Lopinavir + Ritonavir é devida ao Lopinavir. A Figura a seguir mostra as concentrações plasmáticas médias obtidas no estado de equilíbrio de lopinavir e ritonavir, após Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia com alimentação por 3 semanas; dado este proveniente de um estudo farmacocinético em indivíduos adultos infectados com HIV (n=19). As concentrações plasmáticas de lopinavir e ritonavir após a administração de 2 comprimidos de 200/50 mg, são equivalentes àquelas de 3 cápsulas de 133/33 mg sob condição de não-jejum, com menos variabilidade farmacocinética. Absorção: Em um estudo de farmacocinética com 19 pacientes infectados pelo HIV, a administração múltipla de Lopinavir + Ritonavir 400/100 mg, duas vezes ao dia, com alimentos, durante 3 semanas produziu uma concentração plasmática pico (Cmáx) (média ± desvio padrão) de 9,8 ± 3,7 μg/mL, que ocorreu aproximadamente 4 horas após a administração. A concentração média no estado de equilíbrio antes da dose matinal foi de 7,1 ± 2,9 μg/mL e a Cmin no intervalo da dose foi de 5,5 ± 2,7 μg/mL. A AUC do lopinavir durante um período de administração de 12 horas foi em média de 92,6 ± 36,7 μg.h/mL. A biodisponibilidade absoluta de lopinavir em fórmula combinada com ritonavir não foi determinada em humanos. Sob condições pós–prandiais (500 kcal/ 25% proveniente de gordura), as concentrações de lopinavir foram similares na administração de Lopinavir + Ritonavir cápsulas e solução oral. Na administração de Lopinavir + Ritonavir em jejum, a AUC e a Cmáx do lopinavir foram 22% menores para o Lopinavir + Ritonavir solução oral em relação às cápsulas. Efeitos da alimentação sobre a absorção oral: Lopinavir + Ritonavir cápsulas e solução oral foram bioequivalentes em condições pós-prandiais (refeição com teor moderado de gordura). A administração de uma dose única de 400/100 mg de Lopinavir + Ritonavir cápsulas com uma refeição com teor moderado de gordura (500-682 Kcal, 23 a 25% de calorias provenientes de gordura) foi associada com um aumento médio de 48% e 23% na AUC e na Cmáx do lopinavir, respectivamente, em relação ao jejum. Para Lopinavir + Ritonavir solução oral os aumentos correspondentes na AUC e na Cmáx de lopinavir foram de 80% e 54%, respectivamente. A administração de Lopinavir + Ritonavir com uma refeição rica em gorduras (872 Kcal, 56% provenientes de gordura) aumentou a AUC e a Cmáx do lopinavir em 97% e 43%, respectivamente, para as cápsulas e 130% e 56%, respectivamente, para a solução oral. Para aumentar a biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, Lopinavir + Ritonavir deve ser tomado com as refeições. Distribuição: No estado de equilíbrio, lopinavir está aproximadamente 98-99% ligado a proteínas plasmáticas. O lopinavir se liga tanto à alfa-1 glicoproteína ácida quanto à albumina, no entanto, tem maior afinidade pela alfa-1 glicoproteína ácida. No estado de equilíbrio, a ligação de lopinavir a proteínas permanece constante em todas as concentrações observadas após a administração de Lopinavir + Ritonavir , 400/100 mg, duas vezes ao dia, e é similar em voluntários sadios e pacientes HIV- positivos. Metabolismo: Experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que lopinavir sofre principalmente metabolismo oxidativo. Lopinavir é extensamente metabolizado pelo sistema citocromo P450 hepático, quase que exclusivamente pela isoenzima CYP3A. O ritonavir é um potente inibidor do CYP3A, inibindo o metabolismo do lopinavir e, deste modo, aumentando os níveis plasmáticos de lopinavir. Um estudo com Lopinavir marcado com 14C em humanos mostrou que 89% da radioatividade plasmática após uma administração única de Lopinavir + Ritonavir 400/ 100 mg foi decorrente da droga-mãe. Pelo menos 13 metabólitos oxidativos de lopinavir foram identificados no ser humano. O Ritonavir mostrou induzir enzimas metabólicas, resultando na indução de seu próprio metabolismo. As concentrações de Lopinavir antes da administração diminuem com o tempo com a administração múltipla, estabilizando após cerca de 10 a 16 dias. Eliminação: Após uma dose de 400/100 mg de Lopinavir/Ritonavir marcados com 14C, aproximadamente 10,4 ± 2,3% e 82,6 ± 2,5% de uma dose administrada de lopinavir marcado com 14C pode ser encontrado na urina e nas fezes, respectivamente, depois de 8 dias. Lopinavir inalterado correspondeu a aproximadamente 2,2% e 19,8% da dose administrada na urina e fezes, respectivamente. Após múltiplas doses, menos de 3% da dose de lopinavir é excretada inalterada pela urina. A depuração aparente (CL/F) do lopinavir é 5,98 ± 5,75 L/h (média ± desvio padrão, n= 19). Administração uma vez ao dia: A farmacocinética de Lopinavir + Ritonavir comprimido administrado uma única vez ao dia foi avaliada em pacientes sem tratamento antirretroviral prévio (naive). Lopinavir + Ritonavir (Lopinavir/Ritonavir) 800mg/200mg foi administrado em combinação com emtricitabina 200mg e tenofovir DF 300mg como parte do esquema posológico de uma vez ao dia. Múltiplas doses de Lopinavir + Ritonavir comprimido 800mg/200mg uma vez ao dia por 2 semanas sem restrição alimentar (n=16) produziram uma média ± desvio padrão da Cmax de 14,8 ± 3,5μg/mL, a qual ocorreu aproximadamente 6 horas após a administração. A concentração mínima no estado de equilíbrio de lopinavir antes da administração matinal foi de 5,5 ± 5,4 μg/mL e a concentração mínima dentro do período entre doses foi de 3,2 ± 3,4 μg/mL. A AUC de lopinavir em um intervalo de 24 horas de administração foi em média 206,5 ± 89,7 μg•h/mL. Efeitos no Eletrocardiograma: O intervalo QTcF foi avaliado em um estudo controlado cruzado, randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg/uma vez ao dia), com 39 adultos sadios, com 10 medidas durante 12 horas no Dia 3. A média de diferença máxima (intervalo de confiança superior a 95%) no QTcF do placebo foi de 3,6 (6,3) mseg e 13,1 (15,8) mseg para Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia e supraterapêutica de 800/200 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Os dois regimes resultaram em exposições no Dia 3 de, aproximadamente, 1,5 a 3 vezes maior que as observadas com as doses recomendadas nas terapias de dose única diária e duas doses diárias no estado de equilíbrio. Nenhum voluntário teve um aumento na QTcF > 60 mseg da baseline ou um intervalo QTcF que excedesse o limite clinicamente relevante de 500 mseg. Um discreto prolongamento no intervalo PR também foi verificado em voluntários recebendo Lopinavir/Ritonavir durante o mesmo estudo no Dia 3. O intervalo PR máximo foi de 286 mseg e não houve bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro graus em voluntários deste estudo. Carcinogênese e mutagênese: Estudos de longo prazo sobre carcinogênese com Lopinavir + Ritonavir em ratos revelaram a indução não-genotóxica, não-mitogênica de tumores hepáticos, geralmente considerados de baixo risco em humanos. Estudos de carcinogênese em ratos não se mostraram tumorigênicos. O Lopinavir não se mostrou mutagênico ou clastogênico em uma bateria de ensaios in vitro, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana reversa, o teste de linfoma em camundongos e testes de aberração cromossômica em linfócitos humanos. Lopinavir + Ritonavir não foi mutagênico ou clastogênico em testes in vivo com micronúcleos de camundongos.