Mitotano
Sobre este Remédio
Mitotano, para o que é indicado e para o que serve?
Mitotano é indicado no tratamento de carcinoma inoperável do córtex da adrenal¹, seja do tipo funcional ou não funcional. ¹CID C74.0 – Neoplasia maligna do córtex da adrenal.
Quais as contraindicações do Mitotano?
O Mitotano é contraindicado para uso por indivíduos que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia ao Mitotano ou a qualquer componente de sua formulação.
Como usar o Mitotano?
Mitotano deve ser administrado por via oral. Para segurança e eficácia desta apresentação, Mitotano não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral. O esquema recomendado de tratamento é iniciar com 2 a 6 gramas de Mitotano por dia, em doses divididas, 3 ou 4 vezes ao dia. As doses são geralmente aumentadas de forma gradual até 9 g a 10 g por dia. Se surgirem efeitos colaterais graves, a dose deverá ser reduzida até que seja atingida uma dose máxima tolerada. Se o paciente puder tolerar doses mais elevadas e se for possível uma resposta clínica melhor, a dose deverá ser aumentada, dentro do intervalo terapêutico, (ver abaixo) até toxicidade inaceitável. A experiência tem demonstrado que a dose máxima tolerada varia de 2 a 16 gramas por dia, mas tem sido normalmente de 9 a 10 gramas por dia. As doses mais altas usadas nos estudos feitos até hoje foram de 18 a 19 gramas por dia. Ajuste da dose, monitoramento e interrupção A dose deve ser ajustada para ser atingida a janela terapêutica (concentrações plasmáticas de Mitotano entre 14 e 20 mg/L), o que garante eficácia ótima de Mitotano com segurança aceitável. Toxicidade neurológica grave tem sido relatada com concentrações de Mitotano acima de 20 mg/L e, por conseguinte, esse limite não deve ser excedido. As concentrações plasmáticas de Mitotano devem ser medidas em intervalos regulares (por exemplo, após cada ajuste da dose), até que o intervalo de concentração-alvo seja atingido, normalmente dentro de 3 a 5 meses. Por causa do acúmulo tecidual, os níveis plasmáticos de Mitotano devem ser monitorados regularmente (por exemplo, mensalmente) uma vez que a dose de manutenção for atingida. Se ocorrer toxicidade na vigência de níveis plasmáticos de Mitotano acima de 20 mg/L, o tratamento deve ser suspenso e reiniciado quando os níveis plasmáticos estiverem dentro do intervalo terapêutico. Se ocorrer toxicidade inaceitável na vigência de níveis plasmáticos de Mitotano dentro da janela terapêutica, a dose deve ser reduzida até que uma dose máxima tolerada seja atingida. Os ajustes de dose não produzem mudanças imediatas nos níveis plasmáticos de Mitotano; devido à meia-vida prolongada, concentrações séricas significativas podem persistir, assim, a monitorização regular (por exemplo, de dois em dois meses) dos níveis plasmáticos de Mitotano é necessária após a interrupção do tratamento. O tratamento deve ser instituído no hospital, até que seja atingido um regime de dosagem estável. O tratamento deve ser continuado enquanto forem observados benefícios clínicos. A manutenção da condição clínica ou a diminuição do crescimento de lesões metastáticas podem ser consideradas como benefícios clínicos, se a sua ocorrência puder ser claramente demonstrada. Se não forem observados benefícios clínicos após três meses da dose máxima tolerada, o caso geralmente é considerado falha clínica. Entretanto, 10% dos pacientes que demonstraram uma resposta mensurável necessitaram de mais de três meses da dose máxima tolerada. O diagnóstico precoce e a pronta instituição de tratamento aumentam a probabilidade de uma resposta clínica positiva. A eficácia clínica pode ser demonstrada pela redução dos sinais e sintomas devidos à produção excessiva de esteroides. Alguns pacientes têm sido tratados de forma intermitente, sendo o tratamento retomado quando do reaparecimento de sintomas graves. Os pacientes frequentemente deixam de responder após o terceiro ou quarto ciclo de tratamento. A experiência acumulada até hoje sugere que a melhor terapia é o tratamento contínuo com a máxima dosagem possível do Mitotano. Pacientes pediátricos A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. A posologia de Mitotano para pacientes pediátricos não foi devidamente caracterizada. Devem ser considerados os procedimentos de manipulação e descarte adequados de medicamentos antineoplásicos. Já foram publicados vários guias sobre este assunto. Não existe um acordo geral que institua que todos os procedimentos recomendados nos guias sejam necessários ou apropriados. Para minimizar o risco de exposição dermatológica, sempre utilizar luvas impermeáveis para manipular frascos contendo Mitotano. Isto inclui todas as atividades de manuseio em clínicas, farmácias, estoques e em situação de cuidado domiciliar, incluindo a abertura da embalagem e inspeção, transporte e preparação da dose e administração. Os comprimidos de Mitotano não devem ser esmagados. Deve ser evitada a exposição de pessoas a comprimidos esmagados e/ou quebrados. Se o contato com comprimidos esmagados e/ou quebrados ocorrer, lave a área exposta imediatamente.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Mitotano?
As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e frequência, utilizando as seguintes categorias de frequência Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100, <1/10); Incomum (≥ 1 / 1000, <1/100); Raro (≥ 1/10000, <1/1000); Muito raro (<1/10000); Desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Esta tabela foi elaborada de acordo com as recomendações dos Grupos de Trabalho CIOMS III e V e guias da Comissão Europeia sobre Resumo das Características do Medicamento: Classe de Sistemas de Órgãos Frequência Termo MedDRA Distúrbios do sangue e do sistema linfático Desconhecidaa Leucopenia. Distúrbios endócrinos Desconhecidaa Retardo do crescimento, hipotireoidismo, distúrbio da tiróide. Distúrbios psiquiátricos Muito comum Depressão. Desconhecidaa Estado confusional. Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Letargia, sonolência, tontura, vertigem. Desconhecidaa Distúrbios neuropsicológicos, disartria, dor de cabeça, ataxia, deficiência mental. Distúrbios oculares Comum Visão turva, diplopia, opacidade do cristalino, retinopatia tóxica. Desconhecidaa Maculopatia. Distúrbios Vasculares Comum Hipertensão, hipotensão ortostática e rubor. Distúrbios gastrintestinais Muito comum Anorexia, náusea ou vômito, diarreia. Distúrbios hepatobiliares Desconhecidaa Hepatite, aumento das enzimas hepáticas. Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Muito comum Rash cutâneo. Distúrbios renais e urinários Comum Hematúria, cistite hemorrágica e albuminúria. Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Desconhecidaa Ginecomastia, macrocistos no ovário. Distúrbios gerais e condições no local de administração Comum Dor generalizada, hiperpirexia, diminuição de iodo ligado à proteína (PBI). Desconhecidaa Astenia. Investigações Desconhecidaa Tempo de sangramento prolongado, aumento de fosfatase alcalina no sangue, aumento da gama-glutamil transferase, ácido úrico sanguíneo diminuído, colesterol sanguíneo aumentado, aumento da trigliceridemia, diminuição da androstenediona sanguinea (em mulheres), diminuição da testosterona sanguinea (em mulheres), aumento de globulina ligadora de hormônio sexual, diminuição de testosterona sanguinea livre (em homens). aReações Adversas identificadas durante a utilização pós-aprovação de Mitotano. Como os relatos são voluntários e de uma população de tamanho desconhecido, uma estimativa da frequência não pôde ser feita.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Mitotano com outros remédios?
Substâncias metabolizados pelo Citocromo P450 Tem sido demonstrado que Mitotano possui um efeito indutor sobre as enzimas do citocromo P450, incluindo a CYP3A4. Mitotano deve ser administrado com precaução em pacientes que estão em tratamento com medicamentos que são metabolizados por esta via. Têm-se relatado que o Mitotano acelera o metabolismo da varfarina pelo mecanismo de indução das enzimas microssômicas hepáticas, o que leva a um aumento das necessidades posológicas da varfarina. Assim sendo, os médicos devem acompanhar de perto os pacientes quanto a uma alteração nas necessidades de dosagem do anticoagulante quando o Mitotano for administrado a pacientes fazendo uso de anticoagulantes cumarínicos. Outras interações Proteínas ligadas a hormônios Tem sido demonstrado que Mitotano aumenta os níveis plasmáticos de proteínas ligadas a hormônios (por exemplo, globulina ligada ao hormônio sexual [SHBG] e globulina ligada aos corticosteróides [CBG]), o que deve ser levado em consideração na interpretação dos resultados das análises hormonais. A ação de Mitotano de aumento de proteínas ligadas a hormônios pode resultar em ginecomastia. Medicamentos com atividade no sistema nervoso central Uma vez que a toxicidade no sistema nervoso central tem sido associada com o uso de Mitotano, um efeito aditivo pode ocorrer com a administração concomitante de medicamentos que tenham ação no sistema nervoso central.
Quais cuidados devo ter ao usar o Mitotano?
O Mitotano deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes quimioterápicos contra o câncer. Choque, trauma grave O Mitotano deve ser interrompido temporariamente de forma imediata, após choque ou trauma grave, uma vez que a supressão adrenal é a sua ação primária. O uso de esteroides exógenos pode ser necessário em tais circunstâncias, uma vez que a glândula adrenal deprimida poderá não iniciar imediatamente a secreção de esteroides. Antes de iniciar o tratamento Todo tecido maligno existente, se possível, deverá ser cirurgicamente removido das massas metastáticas antes de ser instituída a administração de Mitotano. Isto é necessário para minimizar a possibilidade de infarto e hemorragia no tumor devido ao rápido efeito citotóxico do fármaco. Monitorização dos níveis plasmáticos Os níveis plasmáticos de Mitotano devem ser monitorados a fim de se ajustar a dose, especialmente se altas doses iniciais forem consideradas necessárias. Os ajustes de dose podem ser necessários para atingir os níveis terapêuticos desejados, na janela entre 14 e 20 mg/L e evitar reações adversas específicas. Distúrbios do sistema nervoso central A administração de Mitotano poderá levar a danos cerebrais e comprometimento da função cerebral, o que pode ser reversível após a interrupção do uso de Mitotano. Avaliações de comportamento e neurológicas devem ser feitas a intervalos regulares, especialmente quando os niveis plasmáticos de Mitotano excederem os 20 mg/L. Risco de insuficiência adrenal Mitotano modifica o metabolismo de esteroides exógenos resultando em uma porcentagem substancial de pacientes tratados com Mitotano apresentando sinais de insuficiência adrenal. Nestes pacientes a terapia de reposição de esteroides deve ser considerada. Uma vez que Mitotano aumenta a ligação de hormônios a proteínas, os níveis de cortisol e corticotropina (ACTH) livres devem ser monitorados para se determinar a dose ótima de reposição de esteroides. Portanto, uma dose ligeiramente maior do que a terapia de reposição normal poderá ser necessária. Acúmulo de Mitotano nos tecidos Mitotano pode acumular-se no tecido adiposo, o que pode resultar em prolongamento da meia-vida plasmática. Consequentemente, apesar da dose de Mitotano permanecer constante, os níveis plasmáticos de Mitotano podem aumentar. Portanto, o monitoramento regular dos níveis plasmáticos de Mitotano é necessário, uma vez que a dose de manutenção é estabelecida (por exemplo, mensalmente). O monitoramento deve continuar após a interrupção do tratamento (por exemplo, a cada dois meses), já que a liberação prolongada de Mitotano pode ocorrer. Monitorização rigorosa dos níveis plasmáticos de Mitotano é recomendado no tratamento de pacientes com excesso de peso e pacientes com perda de peso recente (por exemplo, a cada duas semanas). Tempo de sangramento Tempo de sangramento prolongado tem sido relatado em pacientes tratados com Mitotano, o que deve ser levado em conta quando uma cirurgia for considerada. Substâncias metabolizadas através do citocromo P450 O Mitotano tem uma meia-vida longa e é um indutor das enzimas hepáticas do citocromo P-450. A indução enzimática deve persistir após a interrupção do tratamento com Mitotano. Medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P-450 devem ser utilizados com cautela e a dose deve ser ajustada, conforme o caso, quando co-administrados com Mitotano e por um período de aproximadamente 6 meses após a interrupção do tratamento com Mitotano. Efeitos na habilidade de dirigir veículo e operar máquinas Uma vez que os efeitos colaterais do sistema nervoso central podem ocorrer, os pacientes ambulatoriais devem ser advertidos quanto aos atos de dirigir veículos, operar máquinas e a outras atividades perigosas que requeiram estados de alerta mental e física. Pacientes com Disfunção Hepática O Mitotano deve ser administrado com cuidado a pacientes com outras afecções hepáticas que não sejam por lesões metastáticas do córtex adrenal, visto que o metabolismo do Mitotano pode sofrer interferência e o fármaco poderá acumular-se. Carcinogênese, Mutagênese e Prejuízo da Fertilidade Os potenciais carcinogênicos e mutagênicos do Mitotano são desconhecidos. Entretanto, o mecanismo de ação deste composto sugere que ele provavelmente tem menor potencial carcinogênico que outros medicamentos quimioterápicos citotóxicos. Uso na Gravidez Categoria de risco na gravidez C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Não foram realizados estudos de reprodução animal com o Mitotano. Dados de exposição ao Mitotano em seres humanos são limitados. Resultados anormais de gravidez têm sido relatados em pacientes expostos ao Mitotano durante a gravidez. Mitotano só deve ser dado a mulheres grávidas se estritamente necessário. Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes, durante e após a interrupção do tratamento, enquanto os níveis plasmáticos de Mitotano forem detectáveis. Uso na Lactação Mitotano foi detectado no leite materno. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes, as mães devem ser aconselhadas a interromper a amamentação durante a terapia com Mitotano e após a interrupção do tratamento, enquanto os níveis plasmáticos de Mitotano forem detectáveis. Uso Pediátrico Segurança e efetividade em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Danos neuropsicológicos têm sido relatados em crianças e adolescentes que fizeram uso de Mitotano. Uso Geriátrico Estudos clínicos para o Mitotano não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se estes respondem diferentemente dos pacientes jovens. Outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Em geral, deve-se ter cuidado ao escolher a dose para um paciente idoso. Usualmente se inicia na dose mínima recomendada, devido à maior frequência, nesta população, de disfunção hepática, renal ou cardíaca, doenças associadas e utilização concomitante de vários medicamentos.
Qual a ação da substância Mitotano?
Resultados de eficácia Mitotano como agente único em doença avançada Em 1966, Hutter et al. descreveu sua experiência com o uso de Mitotano em uma série de casos, incluindo 138 pacientes portadores de carcinoma do córtex da adrenal. Avaliou a dose utilizada, os efeitos colaterais, a regressão tumoral e dos níveis hormonais, a duração da resposta e também a sobrevida. Observou redução superior a 50% dos níveis de esteróides urinários em 69% dos pacientes. Dos 59 pacientes que apresentavam resposta mensurável, 34% tiveram regressão tumoral objetiva. A média de duração da resposta foi de 7 meses. Houve uma correlação entre doença mensurável e maior sobrevida. Em 1973, Lubitz et al. avaliaram o tratamento com Mitotano isolado em 115 pacientes com carcinoma do córtex da adrenal inoperável. Os desfechos analisados foram taxa de resposta, duração da resposta, redução da excreção de esteróides, toxicidade e sobrevida. Foi observada redução da excreção de esteroides maior que 30% em 52 de 61 pacientes com tumores secretores. Foi observada ainda regressão tumoral em 54% dos casos, com duração média de 6 meses e a sobrevida mediana de 8,4 meses (21 – 41,3 meses). Luton 1990 foi outro estudo de série de 105 casos de carcinoma do córtex da adrenal. Foram descritos os tratamentos realizados nesses pacientes e analisada a sobrevida livre de doença após a cirurgia, sobrevida em 5 anos, taxa de resposta e redução da excreção de esteróides nos pacientes que receberam Mitotano. Os tumores eram funcionantes em 79% dos casos. Oitenta pacientes foram submetidos à cirurgia e 59 receberam Mitotano. Foi observado controle da secreção hormonal em 75% dos pacientes, mas somente 8 pacientes apresentaram regressão tumoral. A sobrevida livre de doença mediana foi de 12,1 meses (1 – 175 m). A sobrevida mediana foi de 14,5 meses (<1 – 175 m). Allolio 2006 é um artigo de revisão da literatura do carcinoma do córtex da adrenal. Foram observadas taxas de resposta entre 13% e 50% nos estudos avaliados. Foi observada relação entre regressão tumoral mensurável e nível sérico de Mitotano em 2 estudos, ocorrendo maior atividade antitumoral quando os níveis plasmáticos de Mitotano eram superiores a 10 a 14 mg/L. Baudin 2001 avaliou prospectivamente 24 pacientes em uso de Mitotano e correlacionou os níveis plasmáticos da droga com a taxa de resposta. Dos 13 pacientes portadores de doença metastática, 4 apresentaram resposta tumoral (31%). Essas respostas foram observadas entre os 6 pacientes que atingiram níveis plasmáticos terapêuticos (>14 mg/L), não sendo observada regressão tumoral no grupo em que os níveis permaneceram baixos (6). Haak 1994 é um estudo de série de 96 pacientes, onde 62 foram tratados com Mitotano. Os níveis séricos de Mitotano estavam elevados (14-50 mg/L) em 30 pacientes e baixos (entre 4-13 mg/L) em 32 pacientes. Dos 29 pacientes com doença mensurável, somente 6 apresentaram regressão tumoral. Todos os 6 pacientes respondedores apresentavam níveis plasmáticos de Mitotano elevados (> 14 mg/L) durante a manutenção do tratamento, sendo observada também maior sobrevida nesse grupo (p<0,001). Dessa maneira, observa-se que em pacientes com doença mensurável, a regressão tumoral foi observada entre 34% a 61% dos casos nos estudos iniciais. Os estudos subsequentes apresentaram taxas de resposta ao redor de 10% a 30%. Essa discrepância pode ser explicada em parte pelos métodos de imagem mais acurados usados nos últimos estudos e também porque nos estudos iniciais a avaliação da eficácia era influenciada pelo efeito do Mitotano na produção de esteróides e nos sintomas clínicos, que podem ocorrer sem a redução tumoral. Mitotano em combinação com quimioterapia Em doença avançada, ainda não está definido se o uso da quimioterapia combinada ao Mitotano é superior ao uso deste isoladamente. Um estudo retrospectivo realizado na Universidade do Texas pelo MD Anderson Cancer Center avaliou e comparou a eficácia dos esquemas terapêuticos mais usados no tratamento de primeira linha do carcinoma do córtex da adrenal avançado. Foram avaliados 57 pacientes submetidos a diferentes regimes quimioterápicos, em relação à sobrevida e o tempo para progressão. Os grupos de pacientes tratados foram divididos em: Mitotano (n=12), cisplatina e etoposídeo (n=16), Mitotano, cisplatina e etoposídeo (n=11), Mitotano combinado a outros citotóxicos (n=5), cisplatina e etoposídeo combinado a outros citotóxicos (n=3) e outros citotóxicos (n=10). Não foi observada diferença na sobrevida entre os pacientes tratados com esses diferentes esquemas (p=0,31), exceto pelo uso isolado do Mitotano estar associado a um maior tempo para progressão de doença (6,24 meses; IC 95% 3,58-32,13, p<0,02). Um estudo prospectivo multicêntrico fase II investigou a atividade da combinação de Mitotano com quimioterapia baseada em etoposídeo, doxorrubicina e cisplatina em 72 pacientes portadores carcinoma de córtex de adrenal avançado, não candidatos à cirurgia e com doença mensurável. A taxa de resposta global foi de 48,6% (IC 95%, 37,1 - 60,3%) e cinco pacientes apresentaram resposta completa. O tempo para progressão dos pacientes respondedores foi de 18 meses. O National Cancer Institute avaliou a associação de Mitotano com quimioterapia infusional com doxorrubicina, etoposídeo e vincristina em 35 pacientes portadores de doença metastática. Foi observada taxa de resposta de 22% com duração média de 12,4 meses. Em outro estudo realizado com 18 pacientes, o tratamento com Mitotano, cisplatina e etoposídeo apresentou taxa de resposta de 33%. Um estudo italiano avaliou a combinação do Mitotano com etoposídeo, cisplatina e doxorrubicina em 28 pacientes com doença metastática. Foi observada taxa de resposta de 53,5% (IC 95%, 35-72%) e tempo para progressão nos pacientes respondedores de 24,4 meses. Foi observada maior toxicidade neurológica e gastrintestinal no tratamento combinado. Características farmacológicas Propriedades Farmacodinâmicas O Mitotano pode ser melhor descrito como agente citotóxico da glândula adrenal, embora possa provocar inibição da adrenal, aparentemente sem destruição celular. Seu mecanismo bioquímico de ação é desconhecido. Segundo os dados disponíveis sugere-se que o fármaco modifica o metabolismo periférico de esteroides, assim como suprime diretamente o córtex da adrenal. A administração de Mitotano altera o metabolismo extra-adrenal do cortisol em humanos, levando a uma redução de 17-hidroxicorticosteroides mensuráveis, embora os níveis plasmáticos de corticosteroides não venham a se reduzir. O fármaco, aparentemente, provoca uma formação maior de 6-beta-hidroxilcortisol. Propriedades Farmacocinéticas Absorção Dados obtidos de pacientes portadores de carcinoma da adrenal indicam que cerca de 40% de uma dose oral do Mitotano é absorvida. Distribuição Os dados de autópsia forneceram evidências de que o Mitotano é encontrado na maioria dos tecidos do corpo, entretanto, os tecidos adiposos são o local principal de armazenamento. Metabolismo e Eliminação O Mitotano é convertido em um metabólito solúvel em água e o fármaco inalterado não é encontrado na urina e nem na bile. Aproximadamente 10% de uma dose oral é recuperada na urina na forma de um metabólito solúvel em água. Uma quantidade variável do metabólito (1% a 17%) é excretada na bile e o restante é aparentemente armazenado nos tecidos. Após a interrupção da administração de Mitotano, a meia-vida plasmática terminal tem variado de 18 a 159 dias (mediana de 53 dias). Na maioria dos pacientes, os níveis sanguíneos tornaram-se indetectáveis após seis a nove semanas.
Interação alimentícia: posso usar o Mitotano com alimentos?
Refeições com alto teor de gordura Os dados farmacocinéticos obtidos a partir de várias formulações de Mitotano sugerem que a administração de Mitotano com refeições gordurosas aumenta a absorção de Mitotano.