Sobre este Remédio
Perjeta, para o que é indicado e para o que serve?
Câncer de Mama Metastático Perjeta® está indicado, em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, para pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não operável, que não tenham recebido tratamento anterior com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática. Câncer de Mama Inicial Perjeta® está indicado, em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia, para: Tratamento neoadjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado, inflamatório ou em estágio inicial com elevado risco de recorrência (tanto para > 2 cm de diâmetro quanto para linfonodo positivo) como parte de um esquema terapêutico completo para o câncer de mama inicial. Tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial com elevado risco de recorrência.
Como o Perjeta funciona?
Perjeta® contém um anticorpo monoclonal recombinante humanizado direcionado contra a proteína HER2 da célula de câncer, fazendo com que ela pare de se multiplicar e se autodestrua. Além disso, Perjeta® age na toxicidade celular através de determinados anticorpos do organismo. Perjeta® é capaz de inibir sozinho a multiplicação de células tumorais humanas, no entanto, a associação com outros medicamentos, como Herceptin® (trastuzumabe) aumenta bastante essa propriedade.
Quais as contraindicações do Perjeta?
Perjeta® é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao pertuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.
Como usar o Perjeta?
Perjeta® deve ser utilizado por infusão via intravenosa (ou seja, depois de diluído dentro de uma bolsa de aplicação, deve ser aplicado na veia). O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento. A preparação da solução para infusão deverá ser feita por um profissional da saúde, porque é necessário manter técnica asséptica para evitar a contaminação e garantir a esterilidade da solução preparada, uma vez que Perjeta® não contém conservantes. Este medicamento é de uso hospitalar e só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias. Posologia do Perjeta A dose inicial recomendada de Perjeta® é de 840 mg (2 frascos), infundida durante 60 minutos. Depois disso, deve ser aplicado a cada 3 semanas, em dose de 420 mg (1 frasco), infundida durante um período entre 30 e 60 minutos. Herceptin® (trastuzumabe), que precisa ser usado junto com Perjeta® , também deve ser aplicado a cada 3 semanas da seguinte forma: Infusão intravenosa, com dose inicial de Herceptin® IV (trastuzumabe), de 8 mg/kg de peso corporal seguida, a cada 3 semanas a partir de então, por uma dose de manutenção de 6 mg/kg de peso corporal; Ou Dose fixa de Herceptin® SC (trastuzumabe), injeção subcutânea 600 mg, a cada 3 semanas, independente do peso corporal do paciente. Perjeta®, Herceptin® (trastuzumabe) e taxano devem ser administrados sequencialmente. Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) podem ser administrados em qualquer ordem. Taxano deve ser administrado depois de Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe). Um período de observação de 30 a 60 minutos é recomendável após cada infusão de Perjeta® e antes do início de qualquer infusão subsequente de trastuzumabe ou taxano. Quando estiver recebendo esquema com antraciclinas, Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) devem ser administrados após a conclusão da administração de antraciclina. Tratamento de Câncer de Mama Metastático Quando administrado com Perjeta® , a dose inicial de docetaxel recomendada é de 75 mg/m2 administrada por via intravenosa. A dose pode ser escalonada até 100 mg/m2 , administrada a cada 3 semanas, se a dose inicial for bem tolerada. Perjeta® pode ser utilizado até que seja constatada progressão do câncer ou até que você apresente toxicidade que não possa ser tratada. Tratamento de Câncer de Mama Inicial Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama (antes da cirurgia) Perjeta® deve ser administrado a cada 3 semanas por 3 a 6 ciclos, como parte de um dos seguintes esquemas de tratamento para o tratamento neoadjuvante de câncer de mama: Quatro ciclos pré-operatórios com Perjeta® , em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, seguidos por três ciclos pós-operatórios de fluoracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC). Três ou quatro ciclos pré-operatórios de fluoracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) somente, seguidos por três ou quatro ciclos pré-operatórios de Perjeta® , em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel. Seis ciclos pré-operatórios de Perjeta® em combinação com docetaxel, Herceptin® (trastuzumabe) e carboplatina (aumento da dose de docetaxel acima de 75 mg/m2 não é recomendada). Quatro ciclos pré-operatórios de dose densa de doxorrubicina e ciclofosfamida (ddAC) somente, seguidos por quatro ciclos pré-operatórios de Perjeta®, em combinação com paclitaxel e Herceptin® (trastuzumabe). Após a cirurgia, os pacientes deverão ser tratados com Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) até completar 1 ano de tratamento (até 18 ciclos), vide bula de Herceptin® (trastuzumabe). Tratamento Adjuvante de Câncer de Mama (após a cirurgia) Perjeta® deve ser administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) a cada 3 semanas por no máximo um ano (máximo de 18 ciclos ou até recorrência da doença ou toxicidade não-manejável, qual ocorrer primeiro), como parte de um esquema completo para câncer de mama inicial, incluindo quimioterapia padrão com taxano e/ou antraciclina. Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) devem iniciar no Dia 1 do primeiro ciclo contendo taxano. Modificações de dose Perjeta® deve ser descontinuado se o tratamento com Herceptin® (trastuzumabe) for descontinuado. Se o docetaxel for descontinuado, o tratamento com Perjeta®e Herceptin® (trastuzumabe) pode ser mantido até a progressão da doença ou toxicidade não tratável quando existem metástases. Reduções de dose não são recomendadas para Perjeta® e para Herceptin® (trastuzumabe) (vide bula de Herceptin® (trastuzumabe) para mais informações). Para modificações de dose de quimioterápicos é necessário consultar as informações nas bulas dos respectivos produtos. Instruções especiais de dosagem Crianças A segurança e a eficácia de Perjeta® em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Insuficiência renal Não há necessidade de ajustes de dose de Perjeta® em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Não é possível fazer qualquer recomendação de dose para pacientes com insuficiência renal grave devido aos dados farmacocinéticos limitados disponíveis. Insuficiência hepática A segurança e a eficácia de Perjeta® não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática. Idosos Não é necessário ajuste de dose na população idosa (≥ 65 anos de idade). Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O que devo fazer quando me esquecer de usar o Perjeta?
Consulte a tabela abaixo para doses atrasadas ou perdidas. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. Tempo decorrido entre duas infusões sequenciais Perjeta® Herceptin® Intravenoso Subcutâneo Menor que 6 semanas A dose de 420 mg de Perjeta® IV deve ser administrada assim que possível. Não espere até a próxima dose planejada. A partir de então, volte para o cronograma original planejado A dose de 6mg/kg de Herceptin® IV deve ser administrada assim que possível. Não espere até a próxima dose planejada. A partir de então, volte para o cronograma original planejado A dose fixa de 600mg de Herceptin® SC deve ser administrada assim que possível. Não espere até a próxima dose planejada 6 semanas ou mais A dose inicial de 840 mg de Perjeta® IV deve ser reaplicada por infusão intravenosa durante 60 minutos seguida, a cada 3 semanas a partir de então, por uma dose de manutenção de 420 mg administrada por infusão intravenosa em um período de 30 a 60 minutos A dose inicial de 8mg/kg de Herceptin® IV deve ser reaplicada durante aproximadamente 90 minutos seguida, a cada 3 semanas a partir de então, por uma dose de manutenção de 6 mg/kg administrada por infusão intravenosa em um período de 30 a 90 minutos
Quais cuidados devo ter ao usar o Perjeta?
Medicamentos que bloqueiam a atividade de HER2, incluindo Perjeta®, podem reduzir a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, ou seja, podem diminuir a capacidade que o coração tem de bombear sangue para o organismo. A incidência de redução a ponto de provocar sintomas foi maior em pacientes tratados com Perjeta®, Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia em comparação a pacientes tratados com Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia. Pacientes que receberam radioterapia no tórax ou terapia prévia com antraciclinas tem maior risco para desenvolver sintomas cardíacos. O seu médico precisará solicitar a avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo antes do início do tratamento e depois a cada três meses aproximadamente, para verificar se você pode receber Perjeta®. Perjeta® está associado a reações relacionadas à infusão e reações de hipersensibilidade (reações alérgicas) ou anafilaxia (alergia grave que pode levar ao choque e à dificuldade de respiração), incluindo eventos com resultados fatais. Por isso, a aplicação deve ser feita em um local onde você possa ficar em observação entre 30 minutos e uma hora. Contracepção Mulheres com possibilidade de engravidar, incluindo aquelas que são parceiras de pacientes do sexo masculino, devem usar métodos contraceptivos efetivos enquanto estiverem recebendo Perjeta® e nos 7 meses depois da última dose de Perjeta®. Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Perjeta® deve ser evitado durante a gravidez e lactação. Os estudos em animais demonstraram que ele provocou oligoidrâmnio (diminuição do líquido dentro do útero durante a fase de formação dos órgãos) em macacas prenhas, acompanhada de retardo no desenvolvimento dos rins do feto e até óbito do embrião ou feto. Dessa forma, baseado nesses estudos realizados em animais e no mecanismo de ação, é considerado que Perjeta® tenha potencial de causar dano ao feto quando administrado em mulheres grávidas. Antes de iniciar o tratamento com Perjeta®, seu médico solicitará exames para verificar ocorrência de gravidez. Se você engravidar durante o uso de Perjeta®, um acompanhamento médico cuidadoso deve ser realizado quanto à ocorrência de oligoidrâmnio (pouco líquido amniótico). Trabalho de parto e parto O uso seguro de Perjeta® durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecido. Amamentação Os anticorpos humanos em geral passam para o leite materno. Como Perjeta® é um anticorpo, existe a possibilidade de que ele passe para o leite materno, e não se sabe quais são os riscos para a criança amamentada com esse leite. Por isso, é preciso optar entre manter o aleitamento ou receber o medicamento. Uso em crianças A segurança e a eficácia de Perjeta® em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Uso em idosos Não foram observadas diferenças aparentes na eficácia de Perjeta® em pacientes adultos ≥ 65 anos e < 65 anos de idade. Há poucos pacientes ≥ 75 anos para tirar conclusões sobre eficácia nessa faixa etária. Insuficiência renal Não foi realizado estudo formal de farmacocinética em pacientes com insuficiência renal. Insuficiência hepática A segurança e a eficácia de Perjeta® não foram estabelecidas em pacientes com comprometimento hepático. Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Perjeta® apresenta uma pequena influência na capacidade de dirigir e operar máquinas. Tonturas podem ocorrer durante o tratamento com Perjeta®. Não foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Até o momento, não há informações de que Perjeta® possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico. Atenção diabéticos: contém açúcar.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Perjeta?
Experiência em estudos clínicos Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, a frequências de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as frequências nos ensaios clínicos de um outro medicamento e podem não refletir as frequências observadas na prática clínica. Câncer de Mama Mestastático As reações adversas (RADs) descritas na tabela 1 foram identificadas em 804 pacientes com câncer de mama HER2- positivo tratados no estudo Cleopatra. Pacientes foram randomizados para receber tanto Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel ou placebo em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel. A duração média do tratamento no estudo foi de 18,1 meses por paciente no grupo tratado com Perjeta® e 11,8 meses para os pacientes no grupo tratado com placebo. Nenhum ajuste de dose foi permitido para Perjeta® ou Herceptin® (trastuzumabe). Reações adversas que resultaram em descontinuação definitiva de todos os tratamentos do estudo foram 6% no grupo tratado com Perjeta® e 5% para os pacientes no grupo tratado com placebo. A reação adversa mais comum (> 1%) que levou à descontinuação do tratamento completo do estudo foi disfunção ventricular esquerda (1% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta® e 2% dos pacientes no grupo tratado com placebo). As reações adversas mais comuns que levaram a descontinuação do docetaxel apenas foram edema, fadiga, edema periférico, neuropatia periférica, neutropenia, distúrbio ungueal e derrame pleural. A Tabela 1 apresenta as reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta®. O perfil de segurança de Perjeta® permaneceu inalterado com um adicional de 2,75 anos de follow-up (acompanhamento médio total de 50 meses) no estudo Cleopatra. As reações adversas mais comuns (>30%) observadas com Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel foram diarreia, alopecia, neutropenia, náusea, fadiga, rash e neuropatia periférica. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, diarreia, neuropatia periférica, anemia, astenia e fadiga. Um aumento na incidência de neutropenia febril foi observado em pacientes asiáticos em ambos os braços de tratamento, em comparação com pacientes de outras raças e de outras regiões geográficas. Entre os doentes asiáticos, a incidência de neutropenia febril foi maior no grupo tratado com Perjeta® (26%) em comparação com o grupo tratado com placebo (12%). Tabela 1 – Resumo das RADs muito comuns (> 10%) em pacientes do grupo tratado com Perjeta no estudo Cleopatra. Classe de sistema orgânico Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel n=407 Frequência % Placebo + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel n=397 Frequência % --- Todos os graus % Graus 3 – 4 % Todos os graus % Graus 3 – 4 % Distúrbios gerais e condições do local de aplicação Fadiga 37 2 37 3 Inflamação de mucosa 28 1 20 1 Astenia (desânimo) 26 2 30 2 Edema periférico (inchaço nas mãos e pés) 23 0,5 30 0,8 Febre 19 1 18 0,5 Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia (queda de cabelo) 61 0 60 0,3 Rash (erupção cutânea) 34 0,7 24 0,8 Distúrbio ungueal (alterações nas unhas) 23 1 23 0,3 Prurido (coceira) 14 0 10 0 Pele seca 11 0 4 0 Distúrbios gastrintestinais Diarreia 67 8 46 5 Náusea 42 1 42 0,5 Vômito 24 1 24 2 Estomatite (inflamação da boca) 19 0,5 15 0,3 Constipação 15 0 25 1 Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos – tipo de glóbulos brancos -no sangue) 53 49 50 46 Anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) 23 2 19 4 Leucopenia (diminuição na contagem de glóbulos brancos no sangue) 18 12 20 15 Neutropenia febril* (febre na vigência de diminuição de neutrófilos no sangue) 14 13 8 7 Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica (lesão de nervo periférico) 32 3 34 2 Dor de cabeça 21 1 17 0,5 Disgeusia (alteração do paladar) 18 0 16 0 Tontura 13 0,5 12 0 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Mialgia (dor muscular) 23 1 24 0,8 Artralgia (dor nas articulações) 15 0,2 16 0,8 Infecções e infestações Infecções do trato respiratório superior 17 0,7 13 0 Nasofaringite (resfriado) 12 0 13 0,3 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispneia (dificuldade em respirar) 14 1 16 2 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Redução do apetite 29 2 26 2 Distúrbios oculares Aumento do lacrimejamento 14 0 14 0 Distúrbios psiquiátricos Insônia 13 0 13 0 *Nesta tabela, esta indica uma reação adversa que tem sido relatada em associação com um desfecho fatal. As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% (dos pacientes no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo Cleopatra): Infecções e infestações: Paroníquia (7% no grupo tratado com Perjeta® vs. 4% no grupo tratado com placebo). Reações adversas reportadas em pacientes recebendo Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) após a descontinuação de docetaxel No estudo Cleopatra, as reações adversas foram relatadas com menos frequência após a descontinuação do tratamento com docetaxel. Todas as reações adversas no grupo tratado com Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) ocorreram em < 10% dos pacientes, com a exceção de diarreia (19%), infecção do trato respiratório superior (13%), exantema (12%), dor de cabeça (11%), e fadiga (11%). Tratamento de neoadjuvante de câncer de mama (Neosphere) No estudo Neosphere, as reações adversas mais comuns observadas com Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, administrados durante 4 ciclos, foram semelhantes aos observados no grupo tratado com Perjeta® no estudo Cleopatra. As reações adversas mais comuns (> 30%) foram alopecia, neutropenia, diarreia e náusea. As reações adversas NCI-CTCAE (versão 3) graus 3 – 4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, leucopenia e diarreia. Neste grupo, um doente interrompeu o tratamento neoadjuvante permanentemente, devido a um evento adverso. A Tabela 2 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Perjeta® para o câncer de mama no estudo Neosphere. Tabela 2 – Resumo das reações adversas muito comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Perjeta® no estudo Neosphere. Classe de sistema orgânico Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel n=107 Frequência Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel n=107 Frequência % Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) n=108 Frequência % Perjeta® + docetaxel n=108 Frequência % Todos os graus % Graus 3 – 4 % Todos os graus % Graus 3 – 4 % Todos os graus % Graus 3 – 4 % Todos os graus % Graus 3 – 4 % Distúrbios gerais e condições do local de aplicação Fadiga 27 0 26 0,9 12 0 26 1 Inflamação de mucosas 21 0 26 2 2 0 26 0 Astenia (desânimo) 18 0 21 2 2 0 16 2 Febre 10 0 17 0 8 0 9 0 Edema periférico (inchaço nas mãos e pés) 10 0 3 0 0,9 0 5 0 Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia (queda de cabelo) 66 0 65 0 3 0 67 0 Rash (erupção cutânea) 21 2 26 0,9 11 0 29 1 Distúrbios gastrintestinais Diarreia 34 4 46 6 28 0 54 4 Náusea 36 0 39 0 14 0 36 1 Estomatite (inflamação da boca) 7 0 18 0 5 0 10 0 Vômito 12 0 13 0 5 0 16 2 Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos – tipo glóbulos brancos - no sangue) 64 59 50 45 0,9 0,9 65 57 Leucopenia (diminuição na contagem de glóbulos brancos no sangue) 21 11 9 5 0 0 14 9 Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia (alteração do paladar) 10 0 15 0 5 0 7 0 Dor de cabeça 11 0 11 0 14 0 13 0 Neuropatia sensorial periférica (lesão sensorial de nervo periférico) 12 0,9 8 0,9 2 0 11 0 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Mialgia (dor muscular) 22 0 22 0 9 0 21 0 Artralgia (dor nas articulações) 8 0 10 0 5 0 10 0 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Redução do apetite 7 0 14 0 2 0 15 0 Distúrbios psiquiátricos Insônia 11 0 8 0 4 0 9 0 As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram mais frequentemente no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo Neosphere: (Ptz = Perjeta®; H = Herceptin® [trastuzumabe], D = Docetaxel): Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia (7% no braço H + D, 3% no braço Ptz + H + D, 5% no braço Ptz + H e 9% no braço Ptz + D), neutropenia febril (7% no braço H + D, 8% no braço Ptz + H + D, 0% no braço Ptz + H e 7% no braço Ptz + D). Distúrbios do sistema nervoso: tonturas (4% no grupo H + D, 3% no braço Ptz + H + D, 6% no braço Ptz + H e 3% no braço Ptz + D). Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior (3% no grupo H + D, 5% no braço Ptz + H + D, 2% no braço Ptz + H e 7% no braço Ptz + D). Distúrbios oculares: aumento do lacrimejamento (2% no grupo H + D, 4% no braço Ptz + H + D, 0,9% no braço Ptz + H, e de 4% no braço Ptz + D). Tratamento neoadjuvante de câncer de mama (Tryphaena) No estudo Tryphaena, quando Perjeta® foi administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel por 3 ciclos após 3 ciclos de FEC, as reações adversas mais frequentes (> 30%) foram diarreia, náuseas, alopecia, neutropenia, vômitos e fadiga. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, diarreia, disfunção ventricular esquerda, anemia, dispneia, náusea e vômito. Da mesma forma, quando Perjeta® foi administrado em combinação com docetaxel, carboplatina, e Herceptin® (trastuzumabe) durante 6 ciclos, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, alopecia, neutropenia, náusea, fadiga, vómitos, anemia e trombocitopenia. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, anemia, leucopenia, diarreia, trombocitopenia, vômitos, fadiga, aumento da ALT, hipocalemia e hipersensibilidade. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento neoadjuvante ocorreram em 7% dos pacientes recebendo Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, após FEC, e em 8% dos pacientes recebendo Perjeta® em combinação com TCH. As reações adversas mais comuns (>2%) que resultaram em uma descontinuação permanente de Perjeta® foram disfunção ventricular esquerda, hipersensibilidade e neutropenia. A tabela 3 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Perjeta® para o câncer de mama no estudo Tryphaena. Tabela 3 – Resumo das reações adversas mais comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Perjeta® no estudo Tryphaena Classe de sistema orgânico Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe)+ FEC seguido por Perjeta® + Herceptin® + docetaxel n=72 Frequência% Perjeta®+ Herceptin® (trastuzumabe)+ docetaxe l após FEC n=75 Frequência% Perjeta® + TCH n=76 Frequência% Todos os graus % Graus 3 – 4 % Todos os graus % Graus 3 – 4 % Todos os graus % Graus 3 – 4 % Distúrbios gerais e condições do local de aplicação Fadiga 36 0 36 0 42 4 Inflamação da mucosa 24 0 20 0 17 1 Febre 17 0 9 0 16 0 Astenia (desânimo) 10 0 15 1 13 1 Edema periférico 11 0 4 0 9 0 Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia (queda de cabelo) 49 0 52 0 55 0 Rash (erupções cutâneas) 19 0 11 0 21 1 Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (reação de pele em que surgem bolinhas nas palmas das mãos e plantas dos pés) 7 0 11 0 8 0 Pele seca 6 0 9 0 11 0 Distúrbios gastrintestinais Diarreia 61 4 61 5 72 Náusea 53 0 53 3 45 0 Vômito 40 0 36 3 39 Dispepsia 25 1 8 0 22 0 Constipação 18 0 23 0 16 0 Estomatite (dor no estômago) 14 0 17 0 12 0 Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos - um tipo de glóbulo branco no sangue) 51 47 47 43 49 46 Leucopenia (diminuição na contagem de glóbulos brancos no sangue) 22 19 16 12 17 12 Anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) 19 1 9 4 38 17 Neutropenia febril (febre na vigência de diminuição de neutrófilos no sangue) 18 18 9 9 17 17 Trombocitopenia (redução das plaquetas, que auxiliam na coagulação do sangue) 0 1 0 30 12 Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) 10 3 1 0 12 3 Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia (dor de cabeça) 22 0 15 0 17 0 Disgeusia (alteração do paladar) 11 0 13 0 21 0 Tontura 8 0 8 1 16 0 Neuropatia periférica 6 0 1 0 11 0 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Mialgia (dor muscular) 17 0 11 1 11 0 Artralgia (dor nas articulações) 11 0 12 0 7 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispneia (dificuldade em respirar) 13 0 8 3 11 1 Epistaxe 11 0 11 0 16 1 Tosse 10 0 5 0 12 0 Dor orofaringeal (dor na garganta) 8 0 7 0 12 0 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Redução de apetite 21 0 11 0 21 0 Distúrbios oculares Aumento do lacrimejamento 13 0 5 0 8 0 Distúrbios psiquiátricos Insônia 11 0 13 0 21 0 Exames complementares de diagnóstico Aumento da ALT (enzima do fígado) 7 0 3 0 11 4 FEC=5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida / TCH=docetaxel, carboplatina, Herceptin®. As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram mais frequentemente no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo Tryphaena: (Ptz= Perjeta® ; H= Herceptin® (trastuzumabe); D=docetaxel; FEC=fluoracil, epirubicina e ciclofosfamida; TCH = docetaxel, carboplatina e Herceptin [trastuzumabe]): Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: distúrbio nas unhas (10% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 7% no braço FEC / Ptz + H + D, e 9% no braço Ptz + TCH), paroníquia (0% no Ptz +H + FEC / Ptz + H + D e de 1% em ambos os braços FEC/ Ptz + H+D e Ptz + TCH), prurido (3% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 4% no braço FEC / Ptz + H + D, e 4% no braço Ptz + TCH). Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior (8,3% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 4,0% no braço FEC / Ptz + H + D, e 2,6% no braço Ptz + TCH), nasofaringite (6,9% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 6,7% no braço FEC / Ptz + H + D, e 7,9% no braço Ptz + TCH). Tratamento adjuvante de câncer de mama (Aphinity) As reações adversas descritas na tabela 4 foram identificadas em 4769 pacientes com câncer de mama inicial HER2- positivo tratados no estudo Aphinity. Pacientes foram randomizados para receber Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia ou placebo em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de qualquer terapia de estudo foram 13% em pacientes no grupo tratado com Perjeta® e 12% em pacientes no grupo tratado com placebo. Reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de Perjeta® ou placebo ocorreram em 7% e 6%, respectivamente. As reações adversas mais comuns (>0,5%) que resultaram em descontinuação permanente em qualquer tratamento do estudo foram diminuição da fração de ejeção, neuropatia periférica, diarreia e insuficiência cardíaca. A tabela 4 demonstra reações adversas que ocorreram em, pelo menos, 10% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta®. Quando Perjeta® foi administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, náuseas, alopecia, fadiga e vômitos. As RADs graus 3-4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, diarreia, queda na contagem de neutrófilos, queda na contagem de células brancas sanguíneas, anemia, leucopenia, fadiga, náusea e estomatite. A incidência de diarreia, todos os graus, foi mais alta quando a quimioterapia foi administrada com a terapia alvo (61% no grupo tratado com Perjeta® vs. 34% no grupo tratado com placebo), e mais alta quando administrada com quimioterapia sem antraciclina (85% no grupo tratado com Perjeta® vs. 62% no grupo tratado com placebo) em comparação a terapia com antraciclina (67% no grupo tratado com Perjeta® vs. 41% no grupo tratado com placebo). A incidência de diarreia durante o período que a terapia alvo foi administrada sem quimioterapia foi 18% no grupo tratado com Perjeta® vs. 9% no grupo tratado com placebo. A duração mediana de diarreia de todos os graus foi de 8 dias para o grupo tratado com Perjeta® vs. 6 dias para o grupo tratado com placebo. A duração mediana de diarreia grau 3 foi 20 dias para o grupo tratado com Perjeta® vs. 8 dias no grupo tratado com placebo. Mais pacientes precisaram de hospitalização por diarreia como evento adverso grave no grupo tratado com Perjeta® (2,4%) do que no grupo tratado com placebo (0,7%). Tabela 4 – Resumo das reações adversas que ocorreram em > 10% dos pacientes do grupo tratado com Perjeta® no estudo Aphinity Classe de sistema orgânico/ Reações adversas Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) + quimioterapia n=2364 Frequência % Placebo + Herceptin® (trastuzumabe) + quimioterapia n=2405 Frequência % Todos os graus % Graus 3 – 4 % Todos os graus % Graus 3 – 4 % Distúrbios gerais e condições do local de aplicação Fadiga 49 4 44 3 Inflamação de mucosa 23 2 19 0,7 Astenia (desânimo) 21 1 21 2 Febre 20 0,6 20 0,7 Edema periférico 17 0 20 0,2 Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia (queda de cabelo) 67 <0,1 67 <0,1 Rash (erupção cutânea) 26 0,4 20 0,2 Prurido (coceira) 14 0,1 9 <0,1 Pele seca 13 0,1 11 <0,1 Distúrbio ungueal (alteração nas unhas) 12 0,2 12 0,1 Distúrbios gastrintestinais Diarreia 71 10 45 4 Náusea 69 2 65 2 Vômito 32 2 30 2 Constipação 29 0,5 32 0,3 Estomatite (inflamação da boca) 28 2 24 1 Dispepsia (dor de estômago) 14 0 14 0 Dor abdominal 12 0,5 11 0,6 Dor abdominal superior 10 0,3 9 0,2 Distúrbios do sangue e do sistema linfático Anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) 28 7 23 5 Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos – tipo de glóbulos brancos - no sangue) 25 16 23 16 Neutropenia febril* (febre na vigência de diminuição de neutrófilos no sangue) 12 12 11 11 Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia (alteração no paladar) 26 0,1 22 <0,1 Neuropatia periférica (lesão de nervo periférico) 33 1 32 1 Dor de cabeça 22 0,3 23 0,4 Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência) 12 0,5 10 0,2 Tontura 11 0 11 0,2 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Artralgia (dor nas articulações) 29 0,9 33 1 Mialgia (dor muscular) 26 0,9 30 1 Dor nas extremidades 10 0,2 10 0,2 Infecções e infestações Nasofaringite (resfriado) 13 <0,1 12 0,1 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Epistaxe (sangramento nasal) 18 <0,1 14 0 Tosse 16 <0,1 15 <0,1 Dispneia (dificuldade em respirar) 12 0,4 12 0,5 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Redução do apetite 24 0,8 20 0,4 Distúrbios vasculares Rubor 20 0,2 21 0,4 Distúrbios oculares Aumento do lacrimejamento 13 0 13 <0,1 Distúrbios psiquiátricos Insônia 17 0,3 17 <0,1 Exames complementares de diagnóstico Queda na contagem de neutrófilos 14 10 14 10 Lesão, intoxicação e complicações por procedimentos Lesão cutânea de radiação 13 0,3 11 0,3 *Nesta tabela, “*” indica uma reação adversa relatada em associação com um desfecho fatal. Para as reações adversas que foram reportadas em ≥ 10% dos pacientes com, pelo menos, 5% de diferença entre os grupos tratado com Perjeta® e tratado com placebo, no estudo Aphinity, a separação por quimioterapia informada é: (Ptz= Perjeta® ; H= Herceptin® [trastuzumabe]; AC= antraciclinas; TCH=docetaxel, carboplatina e Herceptin® [trastuzumabe]; Pla= placebo). Distúrbios gastrintestinais: Diarreia (67% no braço Ptz+H+AC; 85% no braço Ptz+TCH; 41% no braço Pla+H+AC; 62% no braço Pla+TCH). Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: Rash (26% no braço Ptz+H+AC, 25% no braço Ptz+TCH, 21% no braço Pla+H+AC, 19% no braço Pla+TCH), Prurido (14% no braço Ptz+H+AC, 15% no braço Ptz+TCH, 9% no braço Pla+H+AC, 9% no braço Pla+TCH). As seguintes reações adversas clinicamente relevantes foram reportadas em < 10% dos pacientes no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo Aphinity: Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia (9% no grupo tratado com Perjeta® vs. 9% no grupo tratado com placebo). Infecções e infestações: infecção do trato superior respiratório (8% no grupo tratado com Perjeta® vs. 7% no grupo tratado com placebo), paroníquia (4% no grupo tratado com Perjeta®vs. 2% no grupo tratado com placebo). Reações adversas reportadas em pacientes recebendo Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) após a descontinuação de quimioterapia No estudo Aphinity, durante a fase apenas com a terapia alvo (Perjeta® + Herceptin® [trastuzumabe]), todas as reações adversas no grupo tratado com Perjeta® ocorreram em < 10% dos pacientes, com exceção de diarreia (18%), artralgia (15%), lesão cutânea por radioterapia (12%) e rubor (12%). Tratamento neoadjuvante de câncer de mama (Berenice) No estudo Berenice, quando Perjeta® foi administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e paclitaxel por quatro ciclos após quatro ciclos de ciclos de dose densa de doxorrubicina e ciclofosfamida (ddAC), as reações adversas mais comuns (> 30%) foram náusea, diarreia, alopecia, fadiga, constipação e dor de cabeça. As RADs graus 3-4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, queda na contagem de neutrófilos, queda na contagem de células sanguíneas brancas, anemia, diarreia, neuropatia periférica, aumento de alanina aminotransferase e náusea. Quando Perjeta® foi administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel por quatro ciclos após quatro ciclos de FEC, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, náusea, alopecia, astenia, constipação, fadiga, inflamação de mucosas, vômito, mialgia e anemia. As RADs graus 3-4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia febril, diarreia, neutropenia, queda na contagem de neutrófilos, estomatite, fadiga, vômito, inflamação de mucosas, sepse neutropênica e anemia. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento neoadjuvante ocorreram em 14% para os pacientes recebendo Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e paclitaxel, após ddAC, e em 8% em pacientes recebendo Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) após FEC. As reações adversas mais comuns (>1%) que resultaram na descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento neoadjuvante foram neuropatia periférica, queda na fração de ejeção, diarreia, neutropenia e reações relacionada à infusão. A tabela 5 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Perjeta® para o câncer de mama no estudo Berenice. Tabela 5 – Resumo das reações adversas mais comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Perjeta® no estudo Berenice: Classe de sistema orgânico Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel após ddAC n=199 Frequência % Placebo + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel após FEC n=198 Frequência % Todos os graus % Graus 3 – 4 % Todos os graus % Graus 3 – 4 % Distúrbios gerais e condições do local de aplicação Fadiga 58 1 38 5 Astenia (desânimo) 19 2 41 0 Inflamação de mucosas 22 1 37 4 Febre 15 0 18 0 Edema periférico (inchaço nas mãos e pés) 9 0 12 1 Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia (queda de cabelo) 62 0 59 0 Rash (erupção cutânea) 14 0 11 0 Pele seca 14 0 10 0 Distúrbio ungueal (alterações nas unhas) 15 0 2 0 Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (reação de pele em que surgem bolinhas nas palmas das mãos e plantas dos pés) 60 0 10 0,5 Distúrbios gastrintestinais Náusea 71 3 69 2 Diarreia 67 3 69 10 Constipação 35 0,5 38 1,5 Vômito 23 1 35 4 Estomatite (inflamação da boca) 25 0 27 5 Dispepsia (dor de estômago) 19 0 16 0 Dor abdominal superior 6 0 13 0 Dor abdominal 5 0 10 0 Doença do refluxo gastroesofágico 12 0 2 0 Distúrbios do sangue e do sistema linfático Anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) 27 3 30 3 Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos – tipo de glóbulos brancos - no sangue) 22 12 16 9 Neutropenia febril (febre na vigência de diminuição de neutrófilos no sangue) 7 7 17 17 Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 30 0,5 14 0,5 Disgeusia (alteração no paladar) 20 0 19 0,5 Neuropatia periférica (lesão de nervo periférico) 42 3 26 0 Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência) 15 0 9 0 Tontura 12 0 8 0 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Mialgia (dor muscular) 20 0 33 1 Artralgia (dor nas articulações) 20 0 21 1 Dor nas costas 10 0 9 0 Dor nas extremidades 10 0 8 0 Dor nos ossos 12 0,5 5 0 Infecções e infestações Infecções do trato urinário 11 1 2 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Epistaxe (sangramento nasal) 25 0 19 0 Dispneia (dificuldade em respirar) 15 0,5 15 0,5 Tosse 20 0,5 9 0 Dor orofaríngea (dor na garganta) 10 0 8 0,5 Distúrbios do metabolismo e da nutrição Redução do apetite 20 0 23 0 Distúrbios oculares Aumento do lacrimejamento 9 0 18 0 Distúrbios psiquiátricos Insônia 19 0 13 0 Distúrbios vasculares Rubor 19 0 13 0 Exames complementares de diagnóstico Queda na contagem de células sanguíneas brancas 11 4 3 2 Ferimento, envenenamento e complicações processuais Reações relacionadas à infusão 16 1 13 1 ddAC = dose densa doxorrubicina, ciclofosfamida, FEC=5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida. As seguintes reações adversas foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante no estudo Berenice: (Ptz= Perjeta® ; H= Herceptin® (trastuzumabe); P=paclitaxel, ddAC=dose densa doxorrubicina e ciclofosfamida, D=docetaxel; FEC=fluoracil, epirubicina e ciclofosfamida): Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: prurido (9% no braço ddAC/Ptz+H+P e 8% no braço FEC/Ptz+H+D), distúrbio ungueal (7% no braço ddAC/Ptz+H +P e de 10% no braço FEC/Ptz+H+D). Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior (7% no braço ddAC/Ptz+H+P e 2% no braço FEC/Ptz+H+D), nasofaringite (7% no braço ddAC/Ptz+H+P e 9% no FEC/Ptz+H+D), paroníquia (0,5% no braço ddAC/Ptz+H+P e 1% no braço FEC/Ptz+H+D). Imunogenicidade Assim como para todas as proteínas terapêuticas, existe o potencial de imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manipulação de amostras, momento da coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra pertuzumabe nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou em outros produtos pode não ser clara. Pacientes no estudo pivotal Cleopatra foram testados em diversos momentos para a presença de anticorpos anti-Perjeta® . O valor de 3%(13/389) dos pacientes no braço tratado com Perjeta® e 7% (25/372) dos pacientes no braço tratado com placebo tiveram teste positivo para anticorpos anti-Perjeta®. Desses 38 pacientes, nenhum apresentou reações anafiláticas/de hipersensibilidade que fossem claramente relacionadas a anticorpos anti-drogas (ADA). A presença de pertuzumabe no soro do paciente aos níveis esperados, no momento da amostragem ADA, pode interferir na capacidade do presente ensaio para detectar anticorpos antipertuzumabe. Além disso, o ensaio pode estar detectando anticorpos para o Herceptin® (trastuzumabe). Como resultado, os dados podem não refletir com precisão a verdadeira incidência de desenvolvimento de anticorpos antipertuzumabe. No estudo Berenice, 0,3% (1/383) dos pacientes tratados com Perjeta® testaram positivo para anticorpos anti-Perjeta® . Esse paciente não apresentou reação anafilática ou de hipersensibilidade. Experiência pós-comercialização As reações adversas a seguir foram identificadas durante o período de utilização após a aprovação de Perjeta®. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. Síndrome de lise tumoral (SLT): foram relatados casos de possível SLT em pacientes tratados com Perjeta®. Pacientes com carga tumoral significativa (por exemplo, metástases volumosas) podem estar sob maior risco. Pacientes podem apresentar hiperuricemia (quantidade elevada de ácido úrico no sangue), hiperfosfatemia (quantidade elevada de fosfato no sangue) e insuficiência renal aguda, que podem representar possível SLT. Profissionais da saúde devem considerar monitoramento adicional e / ou tratamento conforme indicado clinicamente. Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.
Apresentações do Perjeta
Solução para diluição para infusão Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único com 14 mL (420 mg/14 mL). Via intravenosa. Uso adulto.
Qual a composição do Perjeta?
Princípio ativo: Cada frasco-ampola de uso único com 14 mL contém 420 mg de pertuzumabe. Excipientes: ácido acético, histidina, polissorbato 20, sacarose e água para injetáveis.
Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Perjeta maior do que a recomendada?
Não há nenhuma experiência com superdose em estudos clínicos humanos. Doses únicas acima de 25 mg/kg (1.727 mg) não foram testadas. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Perjeta com outros remédios?
Não foi demonstrada interação entre pertuzumabe (Perjeta®) e outros medicamentos usados no tratamento do câncer de mama, como trastuzumabe (Herceptin®), docetaxel, paclitaxel, gencitabina, erlotinibe, capecitabina ou carboplatina. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Qual a ação da substância do Perjeta (Pertuzumabe)?
Resultados da Eficácia Câncer de mama metastático Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel. CLEOPATRA é um estudo clínico Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo que incluiu 808 pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não ressecável, que não receberam tratamento prévio com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática. Foram solicitadas amostras de tumor mamário para demonstrar a superexpressão de HER2, definida como um escore de 3+ por razão de amplificação IHQ (imunohistoquímica) ou ISH (hibridização in situ) ≥ 2,0, conforme determinação de um laboratório central. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber placebo mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel ou Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel. A randomização foi estratificada por tratamento prévio (terapia de novo ou terapia adjuvante/neoadjuvante prévia) e região geográfica (Europa, América do Norte, América do Sul e Ásia). Pacientes com terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia precisavam ter um intervalo livre de doença de pelo menos 12 meses antes da inclusão no estudo. Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi administrado por via intravenosa (IV) em dose inicial de 840 mg, seguida por uma dose de 420 mg. A administração foi feita a cada três semanas. Herceptin (trastuzumabe) foi administrado intravenosamente em dose inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, igualmente a cada três semanas. Os pacientes foram tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) até a progressão da doença, retirada de consentimento ou toxicidade não manejável. O docetaxel foi administrado em uma dose inicial de 75 mg/m2 por infusão IV a cada 3 semanas, durante, pelo menos, 6 ciclos. A dose de docetaxel poderia ser escalonada até 100 mg/m2 a critério do investigador se a dose inicial fosse bem tolerada. No momento da análise primária, o número médio de ciclos de tratamento em estudo recebidos foi de 16,2 no braço de tratamento com placebo e 19,9 no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com avaliação de um comitê de revisão independente (CRI) e definido como o tempo desde a data de randomização até a data da progressão de doença ou óbito (por qualquer causa), se ocorrer óbito dentro de 18 semanas da última avaliação tumoral. Desfechos secundários de eficácia foram sobrevida global (SG), avaliação do investigador (SLP), taxa de resposta objetiva (TRO), duração de resposta e tempo até a progressão dos sintomas de acordo com o questionário FACT B QoL. Dados demográficos foram bem equilibrados [idade mediana de 54 anos, maioria branca (59%) e todos os pacientes do sexo feminino, com exceção de 2]. Aproximadamente metade dos pacientes em cada braço de tratamento apresentava doença positiva para receptor hormonal [definida como receptor de estrógeno (RE) positivo e/ou receptor de progesterona (RPg) positivo] e aproximadamente metade dos pacientes em cada braço de tratamento tinha recebido terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia [192 pacientes (47,3%) no braço tratado com placebo vs. 184 pacientes (45,8%) no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)]. No momento da análise primária da sobrevida livre de progressão, um total de 242 pacientes (59%) no braço tratado com placebo e 191 pacientes (47,5%) no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) apresentava doença progressiva confirmada pelo CRI ou morreu dentro de 18 semanas a partir da última avaliação tumoral. No momento da análise primária, o estudo CLEOPATRA demonstrou aumento estatisticamente significativo da SLP avaliada pelo CRI [razão de risco (HR) = 0,62, IC 95% = 0,51, 0,75, p < 0,0001] no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em comparação com o braço tratado com placebo, e um aumento de SLP mediana de 6,1 meses (SLP mediana de 12,4 meses no braço tratado com placebo vs. 18,5 meses no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)) (vide Figura 1). Os resultados para SLP avaliada pelo investigador foram comparáveis aos observados para SLP avaliada pelo CRI (SLP mediana foi de 12,4 meses para placebo vs. 18,5 meses para Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)) (vide Tabela 1). Resultados compatíveis foram observados entre os subgrupos de pacientes predeterminados, incluindo os subgrupos baseados em fatores de estratificação por região geográfica e terapia adjuvante/neoadjuvante prévia ou câncer de mama metastático de novo (vide Figura 2). Os resultados de eficácia do estudo CLEOPATRA estão resumidos na Tabela 1: Tabela 1 - Resumo da eficácia do estudo CLEOPATRA * Análise final de sobrevida global, data de corte 11 de fevereiro de 2014. ** Pacientes com melhor resposta global entre RC ou RP confirmadas por RECIST. ^ Avaliada em pacientes com melhor resposta global entre RC ou RP. Taxa de resposta objetiva e duração de resposta são baseadas em avaliações tumorais avaliadas por CRI. Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão avaliada pelo CRI D = docetaxel; HR = hazard ratio; Ptz = pertuzumabe (Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)); T = trastuzumabe (Herceptin); Pla = placebo Figura 2: SLP avaliada pelo CRI por subgrupo de pacientes Na análise primária de eficácia, uma análise interina de SG demonstrou uma forte tendência sugestiva de um benefício de sobrevida favorável ao braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). Uma análise interina de SG realizada um ano depois da análise primária de eficácia demonstrou um benefício de SG estatisticamente significativo favorável ao braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) (HR 0,66, p = 0,0008 em teste de log-rank). O tempo mediano até óbito foi de 37,6 meses no braço tratado com placebo, mas ainda não tinha sido atingido no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). A análise final da SG foi realizada quando os 389 pacientes foram a óbito (221 no grupo tratado com placebo e 168 no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)). O benefício de SG estatisticamente significativo a favor do grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi mantido (HR 0,68, p = 0,0002 em teste de log-rank). O tempo mediano até óbito foi de 40,8 meses no grupo tratado com placebo e 56,5 meses no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) (vide Tabela 2 e Figura 3). Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global D = docetaxel; HR = hazard ratio; Ptz = pertuzumabe (Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)); T = trastuzumabe (Herceptin); Pla = placebo. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os braços de tratamento quando avaliada Qualidade de Vida Relacionada à Saúde, conforme avaliação pelo tempo até progressão de sintomas sobre a subescala FACT-B TOI-PFB, definida como uma redução de 5 pontos no escore de subescala (HR = 0,97, IC 95% 0,81; 1,16). Em uma análise exploratória, pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel apresentaram menor risco de progressão sintomática em subescala FACT-B de câncer de mama (definido como uma redução de 2 pontos no escore da subescala) em comparação com os tratados com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel apenas (HR = 0,78, IC 95% = 0,65; 0,94). BO17929 BO17929 foi um estudo não randomizado Fase II de braço único com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e foi conduzido incluindo pacientes com câncer de mama metastático (CMM) HER2-positivo que tinham recebido tratamento prévio com Herceptin (trastuzumabe). O estudo foi dividido em 3 coortes. Coortes 1 e 2 66 pacientes nas coortes 1 e 2 receberam pelo menos uma dose de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) (toda população tratada e todos os pacientes tinham recebido tratamento prévio para doença metastática; metade estava recebendo tratamento de segunda linha para doença metastática, enquanto que 35% estavam recebendo tratamento de terceira linha ou posterior. Além disso, 71% tinham recebido quimioterapia neoadjuvante). No momento da análise primária, a duração mediana de tratamento em estudo foi de nove ciclos (27 semanas). No momento da análise primária, TRO e TBC (taxa de benefício clínico) são apresentadas na Tabela 2. A SLP mediana e tempo para progressão (TPP) foram de 24 semanas. O tempo mediano até a resposta foi de 11 semanas e, naqueles pacientes com resposta, a duração mediana de resposta foi de 25 semanas. Coorte 3: 29 pacientes receberam pelo menos um ciclo de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). Desses 29 pacientes, 12 participaram apenas da Fase de agente único e 17 prosseguiram para receber Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) quando apresentaram progressão documentada recebendo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) apenas. Todos os 29 pacientes progrediram durante terapia de primeira linha no braço metastático e 41,4% também progrediram depois da terapia de segunda linha. Todos os pacientes na Coorte 3 receberam pelo menos uma dose completa de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). Pacientes em tratamento com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) receberam uma mediana de 12 ciclos no total. A Tabela 2 mostra que Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) sozinho apresentou atividade modesta em pacientes depois de falência de Herceptin (trastuzumabe) (coluna do meio). Essas respostas ocorreram em pacientes cuja doença progrediu recentemente com cada anticorpo quando administrado separadamente. Além disso, os 3 pacientes tinham doença estável com seis meses ou mais para uma taxa de benefício clínico total de 35,3%. Tabela 2 - Estudo BO17929: Dados de eficácia Nota: > 6 meses = 8 ciclos de terapia. Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama A indicação é baseada em dois estudos, NEOSPHERE e TRYPHAENA. Esses dois estudos clínicos Fase II, multicêntricos, randomizados, incluiram pacientes com câncer de mama HER2-positivo ressecável, localmente avançado ou inflamatório (T2-4d) elegíveis para terapia neoadjuvante. Em pacientes com tratamento neoadjuvante, tumores de mama localmente avançados e inflamatórios são considerados de alto risco, independente do status dos receptores hormonais. No estágio inicial do câncer de mama, o tamanho do tumor, grau, status dos receptores de hormônio e mestástases linfonodais devem ser levados em conta na hora da avaliação de risco. NEOSPHERE (WO20697) NEOSPHERE é um estudo clínico Fase II, multicêntrico, randomizado, conduzido com 417 pacientes com câncer de mama HER2-positivo recém diagnosticadas, localmente avançado, ressecável, ou inflamatório (T2-4d; tumor primário > 2 cm em diâmetro), elegíveis para terapia neoadjuvante. Pacientes com mestástases, câncer de mama bilateral, importantes fatores de risco cardíacos ou LVEF < 55% não foram incluídos. A maioria das pacientes tinha menos de 65 anos de idade. Foram exigidas amostras tumorais para garantir superexpressão de HER2, definida como escore de 3+ por razão de IHQ (imunohistoquímica) ou amplificação através da ISH (hibridização in situ) ≥ 2,0 por laboratório central. Os pacientes foram randomizados para receber um de quatro esquemas neoadjuvantes antes da cirurgia, como se segue: Herceptin (trastuzumabe) mais docetaxel, Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel, Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) ou Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais docetaxel. A randomização foi estratificada por tipo de câncer de mama (ressecável, localmente avançado ou inflamatório) e positividade para receptor de estrógeno (RE) ou de progesterona (RP). Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi administrado por via intravenosa em dose inicial de 840 mg, seguida por 420 mg a cada três semanas durante quatro ciclos. Trastuzumabe foi administrado por via intravenosa em dose inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg a cada três semanas durante quatro ciclos. O docetaxel foi administrado como uma dose inicial de 75 mg/m2 por infusão intravenosa, a cada 3 semanas por 4 ciclos. A dose de docetaxel pôde ser escalonada até 100 mg/m2, a critério do investigador, se a dose foi bem tolerada. Depois da cirurgia, todos os pacientes receberam três ciclos de 5- fluorouracil (600 mg/m2), epirrubicina (90 mg/m2), ciclofosfamida (600 mg/m2) (FEC) administrados via intravenosa a cada três semanas e Herceptin (trastuzumabe) administrado via intravenosa a cada três semanas até completar um ano de terapia. Os pacientes no braço Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel receberam docetaxel a cada três semanas durante quatro ciclos antes do FEC depois da cirurgia, de forma que todos os pacientes receberam doses cumulativas equivalentes de agentes quimioterápicos e Herceptin (trastuzumabe). O desfecho primário do estudo foi a resposta patológica completa (rPC) na mama (ypT0/is). Os desfechos secundários de eficácia foram porcentagem de resposta clínica, porcentagem de cirurgia conservadora de mama (T2-3 apenas), sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida livre de progressão (SLP). Porcentagens de pCR exploratório adicionais incluíram estado linfonodal (ypT0/isN0 e ypT0N0). Os dados demográficos foram bem equilibrados (a mediana da idade foi de 49 a 50 anos, a maioria era branca (71%) e todos os pacientes eram do sexo feminino). No total, 7% das pacientes apresentava câncer de mama inflamatório, 32%, câncer de mama localmente avançado e 61%, câncer de mama ressecável. Aproximadamente metade das pacientes em cada grupo de tratamento apresentava doença positiva para receptor de hormônio (definida como RE positivo e/ou RP positivo). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 3. Observou-se ganho estatisticamente significativo e clinicamente relevante no percentual de rPC para pacientes recebendo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel em comparação com pacientes recebendo Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel (45,8% vs. 29,0%, valor de p = 0,0141). Foi observado um padrão constante de resultados, independentemente da definição de rPC. Percentuais de resposta patológica completa (rPC), bem como magnitude do ganho com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento), foram menores no subgrupo de pacientes com tumores positivos para receptor hormonal do que em pacientes com tumores negativos para receptor hormonal: 12,0% [IC 95% (4,5%, 24,3%)], 22,0% [IC 95% (11,5%, 36,0%)], 2,0 %[IC 95% (0,1%, 10,5%)], 8,7% [IC 95% (2,4%, 20,8%)], nos tumores positivos para receptor hormonal, e 29,8% [IC 95% (18,4%, 43,4%)], 54,4% [IC 95% (40,7%, 67,6%)], 20,0% [IC 95% (10,4%, 33,0%)], 26,0% [IC 95% (14,6%, 40,3%)], nos tumores negativos para receptor hormonal. TRYPHAENA (BO22280) TRYPHAENA é um estudo clínico Fase II, multicêntrico, randomizado, conduzido com 225 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado, ressecável ou inflamatório (T2-4d; tumor primário > 2 cm em diâmetro), que não receberam tratamento prévio com Herceptin (trastuzumabe), quimioterapia ou radioterapia. Pacientes com mestástases, câncer de mama bilateral, importantes fatores de risco cardíacos ou LVEF < 55% não foram incluídos. Amostras de tumor de mama deveriam apresentar superexpressão de HER2, definida como um escore de 3+ através da IHQ (imunohistoquímica) ou amplificação através de ISH (hibridização in situ) ≥ 2,0 por laboratório central. Os pacientes foram randomizados para receber um de três esquemas neoadjuvantes antes da cirurgia, como se segue: três ciclos de FEC seguidos por três ciclos de docetaxel, todos em combinação com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe), três ciclos de FEC isoladamente seguidos por três ciclos de docetaxel e Herceptin (trastuzumabe) em combinação com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) ou seis ciclos de TCH em combinação com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). A randomização foi estratificada por câncer de mama tipo (ressecável, localmente avançado ou inflamatório) e positividade para RE e/ou RP. Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi administrado por via intravenosa em dose inicial de 840 mg, seguida por 420 mg a cada três semanas. Herceptin (trastuzumabe) foi administrado via intravenosa em dose inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg a cada três semanas. 5-Fluoruracil (500 mg/m2), epirrubicina (100 mg/m2), ciclofosfamida (600 mg/m2) foram administrados por via intravenosa a cada três semanas durante três ciclos. Docetaxel foi administrado em dose inicial de 75 mg/m2 em infusão IV a cada três semanas, com a opção de escalonamento para 100 mg/m2 a critério do investigador se a dose inicial for bem tolerada. No entanto, no braço Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com TCH, docetaxel foi administrado por via intravenosa na dose de 75 mg/m2, nenhum escalonamento foi permitido e carboplatina (AUC 6) foi administrada a cada três semanas. Depois da cirurgia, todos os pacientes receberam Herceptin (trastuzumabe) para completar um ano de terapia, que foi administrado via intravenosa a cada três semanas. O desfecho primário deste estudo foi segurança cardíaca durante o período de tratamento neoadjuvante do estudo. Desfechos secundários de eficácia foram taxa de rPC na mama (ypT0/is), SLD, SLP e SG. As características demográficas foram bem equilibradas (a mediana da idade foi de 49 a 50 anos, a maioria era branca (77%) e todas eram do sexo feminino). No total, 6% das pacientes apresentavam câncer de mama inflamatório, 25% apresentavam câncer de mama localmente avançado e 69% apresentavam câncer de mama ressecável; aproximadamente metade das pacientes em cada grupo de tratamento apresentava doença RE-positivo e/ou RP-positivo. Taxas elevadas de rPC foram observadas nos três braços de tratamento (veja Tabela 3). Observou-se um padrão constante de resultados independentemente da definição de rPC. As taxas de rPC foram mais baixas no subgrupo de pacientes com tumores positivos para receptor hormonal do que em pacientes com tumores negativos para este receptor 41,0% [IC 95% (25,6%, 57,9%)], 45,7% [IC 95% (28,8%, 63,4%)], e 47,5% [IC 95% (31,5%, 63,9%)], para tumores positivos para receptor hormonal, e 73,5% [IC 95% (55,6%, 87,1%)], 62,5% [IC 95% (45,8%, 77,3%)] e 81,1% [IC 95% (64,8%, 92,0%)], para tumores negativos para receptor hormonal. Tabela 3: NEOSPHERE (WO20697) e TRYPHAENA (BO22280): Resumo de eficácia (população ITT) Chaves de abreviações (Tabela 3): T: Herceptin (trastuzumabe); D: docetaxel; Ptz: Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento); FEC: 5-fluorouracil, epirrubicina, ciclofosfamida, TCH: docetaxel, carboplatina e trastuzumabe. IC 95% para uma amostra binomial us+.ando método de Pearson-Clopper. O tratamento Ptz+T+D e Ptz+T são comparados com T+D enquanto que Ptz+D é comparado com Ptz+T+D. IC 95% aproximado para diferença de duas taxas usando método Hauck-Anderson. Valor de p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel com ajuste para multiplicidade Simes. 5. Resposta clínica representa pacientes com melhor resposta global incluindo RC ou RP durante o período neoadjuvante (na lesão de mama primária). Características Farmacológicas Farmacodinâmica Mecanismo de ação Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado que age seletivamente sobre o domínio extracelular de dimerização (subdomínio II) do receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Dessa forma, ele bloqueia a heterodimerização ligante dependente do HER2 com outros membros da família HER, incluindo EGFR, HER3 e HER4. Como resultado, Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) inibe a sinalização intracelular iniciada por ligante, por meio de duas vias de sinais importantes, a de proteína quinase ativada por mitógeno (MAP) e fosfoinositide-3quinase (PI3K). A inibição dessas vias de sinalização pode resultar em parada de crescimento celular e apoptose, respectivamente. Além disso, Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) é o mediador de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA). Embora Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) isoladamente iniba a proliferação de células tumorais humanas, a combinação de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) aumentou significativamente a atividade antitumoral em modelos de xenoenxerto com superexpressão de HER2. Farmacocinética Em vários estudos clínicos em diversas indicações, não houve alteração no clearance (CL) de pertuzumabe em doses de 2-25 mg/kg. Com base em uma análise farmacocinética (PK) populacional que incluiu 481 pacientes, o clearance mediano de pertuzumabe foi de 0,235 L/dia e a meia-vida mediana foi de 18 dias. A análise da PK populacional sugeriu que não há diferenças de PK com base na idade, sexo e etnia (japonesa vs. não japonesa). A albumina e peso corpóreo basais foram as covariáveis mais significativas que influenciaram o CL. O clearance diminuiu em pacientes com maiores concentrações basais de albumina e aumentou em pacientes com maior peso corpóreo. No entanto, análises de sensibilidade realizadas na dose e esquemas recomendados de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mostraram que nos valores extremos dessas duas covariáveis não houve nenhum impacto significativo sobre a capacidade de atingir concentrações-alvo em equilíbrio dinâmico identificadas nos modelos pré-clínicos de xenoenxerto tumoral. Portanto, não há necessidade de ajustar a dose de pertuzumabe com base nessas covariáveis. Os resultados farmacocinéticos do estudo NEOSPHERE foram compatíveis com as previsões do modelo populacional anterior. Absorção O pertuzumabe é administrado por infusão intravenosa. Não houve nenhum estudo sobre outras vias de administração. Distribuição Em vários estudos clínicos, o volume de distribuição do compartimento central (Vc) e periférico (Vp) em um paciente típico foi de 3,11 L e 2,46 L, respectivamente. Metabolismo O metabolismo de pertuzumabe não foi estudado diretamente. Anticorpos são eliminados principalmente por catabolismo. Eliminação O clearance mediano de pertuzumabe foi de 0,235 L/dia e a meia-vida mediana foi de 18 dias. Farmacocinética em situações clínicas especiais Insuficiência renal Não foi conduzido nenhum estudo formal de PK em pacientes com insuficiência renal. Com base na análise de PK populacional, não se espera que insuficiência renal influencie a exposição à pertuzumabe; no entanto, apenas dados limitados de pacientes com insuficiência renal moderada e grave foram incluídos na análise de PK populacional. Idosos Não foram conduzidos estudos especiais sobre pertuzumabe em pacientes idosos. Em uma análise de PK populacional, não foi demonstrado que a idade afeta significativamente PK de pertuzumabe. Na análise de PK populacional, 32,5% (n=143) pacientes estavam com 65 anos de idade e 9,1% (n=40) estavam com ≥ 75 anos. Imunogenicidade Pacientes no estudo pivotal CLEOPATRA foram testados em diversos momentos para a presença de anticorpos antiterapêuticos (ATA) contra Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). Aproximadamente 6,2% (23/372) dos pacientes no braço tratado com placebo e 2,8% (11/386) dos pacientes no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) tiveram teste positivo para ATA. Nenhum dos 34 pacientes, apresentou reações anafiláticas/de hipersensibilidade que fossem claramente relacionadas a ATA. Contudo, reações de hipersensibilidade grau 3 associadas a ATA detectáveis ocorreram em 0,5% (2/366) dos pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em estudos fase I e II. Há poucos dados disponíveis para avaliar os efeitos da ATA na eficácia de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel. Resultados de ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes de diversos fatores, incluindo ensaio de sensibilidade e especificidade, metodologia de ensaio, manipulação de amostras, momento da coleta de amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por essas razões, a comparação de incidência de anticorpos contra Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode não ser clara. Dados de segurança pré-clínica Carcinogenicidade Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico de pertuzumabe. Mutagenicidade Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de pertuzumabe. Comprometimento da fertilidade Não foram realizados estudos específicos de fertilidade em animais para avaliar o efeito de pertuzumabe. Nenhum efeito adverso sobre os órgãos reprodutivos masculinos e femininos foi observado em estudos de toxicidade com doses repetidas de até seis meses de duração em macacos cynomolgus. Teratogenicidade Estudos de toxicologia reprodutiva foram conduzidos em macacos cynomolgus em doses de ataque de 30 a 150 mg/kg e doses de manutenção de 10 a 100 mg/kg, atingindo exposições clinicamente relevantes. A administração de pertuzumabe do Dia de Gestação (DG) 19 até o 50 (período de organogênese) demonstrou-se embriotóxico com um aumento dose-dependente dos óbitos embriofetais entre DG 25 e 70. Foram identificados desenvolvimento renal retardado e oligoidrâmnio no DG 100. Outro Em macacos cynomolgus, a administração IV semanal de pertuzumabe em doses de até 150 mg/kg/dose foi geralmente bem tolerada. Com doses maiores ou iguais a 15 mg/kg, notou-se diarreia intermitente leve associada a tratamento. Em um subgrupo de macacos, a administração crônica (7 a 26 doses semanais) resultou em episódios de desidratação relacionada à diarreia que foram tratados com hidratação intravenosa.
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