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Prucaloprida

Sobre este Remédio

Prucaloprida, para o que é indicado e para o que serve?

Prucaloprida é indicado para o tratamento sintomático da constipação crônica em mulheres que não obtêm alívio adequado com laxantes.

Quais as contraindicações do Prucaloprida?

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes da fórmula do produto; Insuficiência renal que requer diálise; Perfuração ou obstrução intestinal devido a alterações estruturais ou funcionais da parede do intestino, íleo obstrutivo, condições inflamatórias graves do trato intestinal, tal como doença de Crohn, e colite ulcerativa e megacólon/megarreto tóxico. Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal em diálise.

Como usar o Prucaloprida?

Prucaloprida é para uso oral e pode ser tomado com ou sem alimentos e a qualquer hora do dia. Posologia Adultos 2 mg uma vez ao dia. Idosos (>65 anos) Iniciar o tratamento com 1 mg uma vez ao dia; se necessário, a dose pode ser aumentada para 2 mg uma vez ao dia. Crianças e adolescentes Prucaloprida não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos até que dados adicionais estejam disponíveis. Pacientes com insuficiência renal A dose para pacientes com insuficiência renal grave [TFG (Taxa de filtração glomerular) < 30 mL/min/1,73m2] é 1 mg uma vez ao dia. Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Pacientes com insuficiência hepática A dose para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) é 1 mg uma vez ao dia. Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Devido ao modo de ação específico da Prucaloprida (estimulação da motilidade propulsiva), a administração de dose acima da dose recomendada de 2 mg não aumenta a eficácia. Se o tratamento com Prucaloprida uma vez ao dia não for eficaz após 4 semanas, o paciente deve ser re-examinado e o benefício de continuar o tratamento reavaliado. A eficácia da Prucaloprida foi estabelecida em estudos duplo-cegos, controlados com placebo, por até 3 meses. No caso de tratamento prolongado, o benefício deve ser reavaliado em intervalos regulares. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Prucaloprida?

Em uma análise integrada de 17 estudos duplo-cegos placebo-controlados, Prucaloprida foi administrado oralmente para aproximadamente 3300 pacientes com constipação crônica. Destes pacientes, mais de 1500 pacientes receberam Prucaloprida na dose recomendada de 2 mg por dia, e cerca de 1360 pacientes foram tratados com 4 mg diariamente de Prucaloprida. As reações adversas, relatadas com maior frequência, associadas ao Prucaloprida na dose diária de 2 mg são Dor de cabeça (17,8%) e sintomas gastrintestinais (dor abdominal (13,7%), náusea (13,7%) e diarreia (12,0%)). As reações adversas ocorrem predominantemente no início do tratamento e, em geral, desaparecem dentro de poucos dias com a continuação do tratamento. Outras reações adversas foram relatadas ocasionalmente. A maioria dos eventos adversos foi de intensidade leve a moderada. As reações adversas a seguir foram relatadas em estudos clínicos controlados na dose recomendada de 2 mg. As frequências são calculadas com base em dados de análises integradas de 17 estudos clínicos duplo-cegos placebo-controlados. Reação muito comum (≥ 1/10) Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia. Distúrbios gastrintestinais Náusea, diarreia, dor abdominal. Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10) Distúrbios metabólicos e nutricionais Diminuição do apetite. Distúrbios do sistema nervoso Tontura. Distúrbios gastrintestinais Vômito, dispepsia, flatulência, ruídos gastrintestinais anormais. Distúrbios gerais e condições do local de administração Fadiga. Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100) Distúrbios do sistema nervoso Tremores. Distúrbios cardíacos Palpitações. Distúrbios gastrintestinais Hemorragia retal. Distúrbios renais e urinários Polaciúria. Distúrbios gerais e condições do local de administração Pirexia, mal-estar. Após o primeiro dia de tratamento, as reações adversas mais comuns foram relatadas em frequências semelhantes (incidência menor que 1% diferente entre a Prucaloprida e o placebo) durante o tratamento com Prucaloprida e com placebo, com exceção de náusea e diarreia que ainda ocorreram com maior frequência durante o tratamento com Prucaloprida, mas menos pronunciadas (diferença na incidência entre a Prucaloprida e o placebo entre 1% e 3%). Palpitação foi relatada em 0,7% dos pacientes tratados com placebo, 0,9% dos tratados com 1 mg de Prucaloprida, 0,9% dos tratados com 2 mg de Prucaloprida e 1,9% dos tratados com 4 mg de Prucaloprida. A maioria dos pacientes continuou a usar Prucaloprida. Como para qualquer sintoma novo, os pacientes devem discutir com o médico o aparecimento de palpitações. Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www. anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Prucaloprida com outros remédios?

Prucaloprida tem um baixo potencial de interação farmacocinética. É amplamente excretada inalterada na urina (aproximadamente 60% da dose) e in vitro o metabolismo é muito lento. Embora 7 metabolitos diferentes sejam conhecidos, o mais abundante destes no plasma é o R107504 (formado por O-desmetilação e a oxidação da função álcool resultante com um ácido carboxílico) representa 0-0,17% do total de exposição sistémica. Os dados in vitro indicam que a Prucaloprida tem potencial de interação baixo e não é esperado que as concentrações terapêuticas de Prucaloprida afetem o metabolismo mediado pela CYP de medicamentos administrados concomitantemente. Embora a Prucaloprida possa ser um substrato fraco para a glicoproteína P (Pgp), ela não é inibidora da P-gp em concentrações clinicamente relevantes. O cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia), um inibidor potente da CYP3A4 e da P-gp, aumentou a área sob a curva (AUC) da Prucaloprida em aproximadamente 40%. Este efeito é muito pequeno para ser clinicamente relevante e é atribuído, provavelmente, à inibição do transporte renal mediado pela P-gp. Interações de magnitude semelhante à observada com o cetoconazol podem ocorrer também com outros inibidores potentes da P-gp, tais como verapamil, ciclosporina A e quinidina. A Prucaloprida também é secretada, provavelmente, por outro ou outros transportadores renais. A inibição de todos os transportadores envolvidos na secreção ativa da Prucaloprida (incluindo P-gp) pode aumentar, teoricamente, a exposição em até 75%. Estudos em indivíduos saudáveis mostraram que não houve efeitos clinicamente relevantes da Prucaloprida sobre a farmacocinética da varfarina, digoxina, álcool e paroxetina. A coadministração de Prucaloprida aumentou em 40% a Cmáx e em 28% a AUC24h da eritromicina. O mecanismo para esta interação não é totalmente conhecido. O efeito não é considerado clinicamente significativo. Doses terapêuticas de probenecida, cimetidina, eritromicina e paroxetina não afetaram a farmacocinética da Prucaloprida. Prucaloprida deve ser usado com cautela em pacientes recebendo concomitantemente fármacos que sabidamente causam prolongamento QTc. Devido ao mecanismo de ação, o uso de substâncias do tipo da atropina pode reduzir os efeitos da Prucaloprida mediados pelo receptor 5-HT4. Não foram observadas interações com alimentos. Interações com substâncias químicas Não são necessárias precauções adicionais com relação ao uso de álcool. Não foram realizados estudos sobre interação entre Prucaloprida e nicotina. Interações com exames laboratoriais e não laboratoriais Não são conhecidos efeitos.

Quais cuidados devo ter ao usar o Prucaloprida?

A excreção renal é a principal via de eliminação da Prucaloprida. A dose de 1 mg é recomendada em pacientes com insuficiência renal grave. Pacientes com doença concomitante grave e clinicamente instável (por exemplo, doença hepática, cardiovascular ou pulmonar, transtornos neurológicos ou psiquiátricos, câncer ou AIDS e outros distúrbios endócrinos) não foram estudados. Cautela deve ser exercida ao prescrever Prucaloprida para pacientes com estas condições. Em particular, Prucaloprida deve ser usado com cuidado em pacientes com histórico de arritmias ou doença isquêmica cardiovascular. Na presença de diarreia grave, a eficácia dos contraceptivos orais pode estar reduzida e o uso de método contraceptivo adicional é recomendado para prevenir possível falha da contracepção oral. É improvável que a insuficiência hepática afete o metabolismo da Prucaloprida e a exposição no homem em extensão clinicamente relevante. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave e, portanto, uma dose menor é recomendada para pacientes com insuficiência hepática grave. O comprimido contém lactose mono-hidratada. Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da Prucaloprida sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Prucaloprida foi associado com vertigem e fadiga, particularmente durante o primeiro dia de tratamento, o que pode ter efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Gravidez A experiência com o uso de Prucaloprida durante a gestação é limitada. Casos de aborto espontâneo foram observados durante os estudos clínicos, embora na presença de outros fatores de risco; a relação com Prucaloprida é desconhecida. Estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos com relação à gravidez, desenvolvimento embrio-fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. Prucaloprida não é recomendado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem usar contracepção efetiva durante o tratamento com Prucaloprida. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Lactação A Prucaloprida é excretada no leite materno. Entretanto, em doses terapêuticas de Prucaloprida não são esperados efeitos no lactente. Na ausência de dados em seres humanos, o uso de Prucaloprida durante a amamentação não é recomendado. Fertilidade Os estudos em animais indicam que não há efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.

Qual a ação da substância Prucaloprida?

Resultados de eficácia A eficácia de Prucaloprida foi estabelecida em três estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo, de 12 semanas de duração, em pacientes com constipação crônica (n=1279 com Prucaloprida, 1124 mulheres e 155 homens). As doses de Prucaloprida estudadas em cada um destes três estudos foram 2 mg e 4 mg uma vez ao dia. O desfecho primário de eficácia foi a proporção (%) de pacientes que obteve normalização dos movimentos intestinais, definida como uma média de três ou mais movimentos intestinais espontâneos completos por semana, durante o período de 12 semanas de tratamento. Ambas as doses foram estatisticamente superiores (p<0,001) ao placebo no desfecho primário nos três estudos, sem benefício adicional para a dose de 4 mg em relação 2 à dose de 2 mg. A proporção de pacientes tratados com a dose recomendada de 2 mg de Prucaloprida que atingiu a média de ≥ 3 movimentos intestinais espontâneos completos por semana foi 27,8% (semana 4) e 23,6% (semana 12) versus 10,5% (semana 4) e 11,3% (semana 12) com placebo. Uma melhora clinicamente significativa de ≥ 1 movimento intestinal espontâneo completo por semana, o desfecho secundário de eficácia mais importante, foi atingido em 48,1% (semana 4) e 43,1% (semana 12) dos pacientes tratados com 2 mg de Prucaloprida versus 23,4% (semana 4) e 24,6% (semana 12) dos pacientes que receberam placebo. Nos três estudos, o tratamento com Prucaloprida também resultou em melhoras significantes em um conjunto de avaliações validadas dos sintomas específicos da doença (PAC-SYM), incluindo sintomas abdominais, das fezes e retais, avaliados nas Semanas 4 e 12. Nas avaliações das Semanas 4 e 12, uma significante melhora em várias avaliações da qualidade de vida também foi observada, tais como grau de satisfação com o tratamento e hábitos intestinais, desconforto físico e psicossocial e preocupações e aflições resultantes dos sintomas de constipação. Além disso, a eficácia, segurança e tolerabilidade do Prucaloprida em pacientes do sexo masculino com constipação crônica foram avaliadas em um estudo de 12 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (N = 370). O objetivo primário do estudo foi alcançado: uma porcentagem mais elevada e estatisticamente relevante de indivíduos no grupo Prucaloprida (37,9%) tiveram uma média de ≥ 3 movimentos intestinais espontâneos completos por semana comparado com os indivíduos no grupo de tratamento com placebo (17,7%) (p <0,0001) durante um período de tratamento duplo-cego de 12 semanas. O perfil de segurança do Prucaloprida foi consistente com o que foi observado em pacientes do sexo feminino. A segurança e eficácia de Prucaloprida em pacientes adultos do sexo masculino e feminino (51 do sexo masculino, 450 do sexo feminino) com constipação crônica na região da Ásia Pacífico (China 62%, Coréia do Sul 19%, Austrália 8%, Tailândia 6%, Taiwan 5%) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebocontrolado de 12 semanas, com desenhos de grupos paralelos. O objetivo primário do estudo foi a proporção (%) de pacientes que alcançaram ≥ 3 movimentos intestinais espontâneos completos por semana durante toda a fase de tratamento de 12 semanas. O objetivo secundário principal foi a proporção de pacientes que alcançaram ≥ 3 movimentos intestinais espontâneos completos por semana durante as primeiras 4 semanas da fase de tratamento do estudo. Os resultados para o objetivo primário no conjunto de análise ITT mostrou que a porcentagem dos que responderam no grupo de Prucaloprida 2 mg (33,3%) foi significativamente superior (p <0,001) do que no grupo placebo (10,3%). Os resultados para o objetivo secundário principal mostrou que a porcentagem dos que responderam (34,5%) foi significativamente superior (p <0,001) do que no grupo placebo (11,1%). O perfil de segurança global neste estudo foi consistente com o estabelecido em estudos anteriores com Prucaloprida 2mg em indivíduos de populações ocidentais. Foi demonstrado que a Prucaloprida não causa o fenômeno de rebote nem induz dependência. Um estudo completo do intervalo QT (n=120), com controle por placebo e ativo, foi realizado para avaliar os efeitos de Prucaloprida sobre o intervalo QT em doses terapêuticas (2 mg) e supraterapêuticas (10 mg). Este estudo não mostrou diferenças significantes entre Prucaloprida e o placebo em nenhuma das doses, com base nas avaliações da média do intervalo QT [maior aumento em QTc duplo-delta médio (correção específica do indivíduo) foi 3,83 mseg para 2 mg e 3,03 mseg para 10 mg] e na análise de valores aberrantes. Isto confirmou os resultados de dois estudos anteriores controlados com placebo que incluíram medições do intervalo QT. Os três estudos clínicos confirmaram que a incidência de eventos adversos relacionados ao intervalo QT e arritmias ventriculares foi baixa e comparável ao placebo. Os dados de estudos abertos de até 2,6 anos fornecem alguma evidência para a eficácia e a segurança em prazos mais longos; entretanto, não há dados de eficácia em estudos controlados com placebo disponíveis para o tratamento acima de 12 semanas de duração. A segurança e eficácia de Prucaloprida em pacientes (18 anos ou mais) com constipação crônica foi avaliada em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de 24 semanas (N = 361). A proporção de pacientes com uma frequência semanal média de ≥ 3 movimentos intestinais espontâneos completos por semana (ou seja, que responderam ao tratamento) durante a fase de tratamento duplo-cego de 24 semanas não foi estatisticamente diferente ( p = 0,376) entre os grupos de tratamento com Prucaloprida (25,1%) e o placebo (20,7%). A diferença entre os grupos de tratamento na frequência semanal média de ≥ 3 movimentos intestinais espontâneos completos por semana não foi estatisticamente significativa durante as semanas 1-12, o qual é consistente com os outros 5 estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados de 12 semanas, em demonstrar eficácia neste ponto do estudo em pacientes adultos. O estudo é então considerado inconclusivo em relação a eficácia. A totalidade dos dados incluindo o outro estudo duplo-cego, placebo-controlado de 12 semanas sustenta a eficácia de Prucaloprida. O perfil de segurança de Prucaloprida neste estudo de 24 semanas foi consistente com aquele observado em outros estudos de 12 semanas. Características farmacológicas Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de Ação A Prucaloprida é uma di-hidrobenzofurano carboxamida com atividades enterocinéticas. É um agonista seletivo de receptor de serotonina (5-HT4), de alta afinidade, o que explica seus efeitos enterocinéticos. Afinidade por outros receptores foi detectada in vitro, apenas em concentrações que excedem em pelo menos 150 vezes a sua afinidade pelo receptor 5-HT4. Em ratos, a Prucaloprida in vivo em doses acima de 5 mg/kg (de e acima de 30-70 vezes a exposição clínica) induziu hiperprolactinemia causada por reação antagonista no receptor D2. Em cães, a Prucaloprida altera os padrões de motilidade colônica por estimulação do receptor serotoninérgico 5- HT4: ela estimula a motilidade colônica proximal, aumenta a motilidade gastrintestinal e acelera o esvaziamento gástrico tardio. Além disso, contrações migratórias gigantes são induzidas pela Prucaloprida. Estas são equivalentes aos movimentos colônicos da massa fecal em humanos e fornecem a força propulsora principal para a defecação. Em cães, os efeitos observados no trato gastrintestinal são sensíveis ao bloqueio com antagonistas seletivos de receptor 5-HT4, mostrando que os efeitos observados ocorrem via ação seletiva nos receptores 5-HT4. O tempo médio para o primeiro movimento intestinal espontâneo após a administração de Prucaloprida 2 mg é de 2,5 horas. Estes efeitos farmacodinâmicos da Prucaloprida foram confirmados em seres humanos com constipação crônica utilizando manometria em um estudo aberto, randomizado, cruzado, com avaliador cego, que investigou o efeito de 2 mg de Prucaloprida e um laxante osmótico sobre a motilidade do cólon como determinado pelo número de contrações propulsoras de alta amplitude no cólon (CPAA, também conhecidas como movimentos peristálticos intensos). Em comparação com um tratamento de constipação que funcione através de ação osmótica, a estimulação procinética com Prucaloprida aumentou a motilidade do cólon, conforme medido pelo número de CPAAs durante as primeiras 12 horas após a ingestão do medicamento experimental. Propriedades farmacocinéticas Absorção A Prucaloprida é rapidamente absorvida; após dose oral única de 2 mg, a Cmáx é atingida em 2-3 horas. A biodisponibilidade oral absoluta é >90%. A ingestão concomitante de alimentos não influencia a biodisponibilidade oral da Prucaloprida. Distribuição A Prucaloprida é amplamente distribuída e apresenta volume de distribuição no estado de equilíbrio (VDss) de 567 litros. A ligação às proteínas plasmáticas é cerca de 30%. Metabolismo O metabolismo não é a principal via de eliminação da Prucaloprida. In vitro, o metabolismo hepático em humanos é muito lento e apenas quantidades mínimas de metabólitos são encontradas. Foi demonstrado in vitro que o citocromo P450 3A4 é a única enzima envolvida no metabolismo da Prucaloprida. Em um estudo de dose oral com Prucaloprida marcada radioativamente, em homens, pequenas quantidades de oito metabólitos foram recuperadas na urina e nas fezes. O metabólito quantitativamente mais importante, R107504, foi responsável por 3,2% e 3,1% da dose na urina e nas fezes, respectivamente. Outros metabolitos identificados e quantificados na urina e fezes foram R084536 (formado por N-desalquilação) responsável por 3% da dose e os produtos da hidroxilação (3% da dose) e N-oxidação (2% da dose). A substância ativa inalterada representava 92-94% da radioatividade total no plasma. O R107504, o R084536 e o R104065 (formados por O-desmetilação) foram identificados como metabólitos plasmáticos insignificantes. Eliminação Em pacientes saudáveis, uma grande fração da substância ativa é excretada inalterada (60 – 65% da dose administrada na urina e cerca de 5% nas fezes). A excreção renal de Prucaloprida inalterada envolve tanto a filtração passiva como a secreção ativa. A depuração plasmática média da Prucaloprida é 317 mL/min e a meia-vida terminal é cerca de um dia. O estado de equilíbrio é alcançado dentro de três a quatro dias. As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio flutuam entre valores de vale e de pico de 2,5 e 7 ng/mL, respectivamente, com a administração de 2 mg de Prucaloprida uma vez ao dia. A taxa de acúmulo após a administração uma vez ao dia variou de 1,9 a 2,3. A farmacocinética da Prucaloprida é proporcional à dose dentro e além da dose terapêutica (avaliada até 20 mg). A Prucaloprida uma vez ao dia, administrada por via oral, exibe cinética independente do tempo durante o tratamento prolongado. A análise de farmacocinética na população, baseada nos dados combinados de estudos Fase I, II e III, mostraram que a depuração aparente total de Prucaloprida estava correlacionada com a depuração de creatinina, e não com a idade, peso corporal, sexo ou etnia. Populações especiais Idosos Após a administração de 1 mg uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas de pico e a AUC da Prucaloprida em pacientes idosos foram de 26% a 28% maiores que em adultos jovens. Este efeito pode ser atribuído à função renal diminuída no idoso. Insuficiência hepática A eliminação não renal contribui com cerca de 3% da eliminação total e é improvável que a insuficiência hepática afete a farmacocinética da Prucaloprida em extensão clinicamente relevante. Insuficiência renal Em comparação a indivíduos com função renal normal, as concentrações plasmáticas de Prucaloprida após dose única de 2 mg foram, em média, 25% e 51% mais altas em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCR 50-79 mL/min/1,73 m2) e moderada (ClCR 25-49 mL/min/1,73 m2), respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCR ≤ 24 mL/min/1,73 m2), as concentrações plasmáticas foram 2,3 vezes os níveis dos indivíduos saudáveis. População pediátrica Após dose oral única de 0,03 mg/kg em pacientes pediátricos com idade entre 4 e 12 anos, a Cmáx da Prucaloprida foi comparável à Cmáx em adultos após dose oral única de 2 mg, enquanto que a AUC não ligada foi 30-40% menor que 2 mg em adultos. A exposição não ligada foi semelhante em toda a faixa etária (4-12 anos). A meia-vida terminal média em pacientes pediátricos foi cerca de 19 horas (variou de 11,6 a 26,8 horas). A segurança e a eficácia de Prucaloprida em pacientes pediátricos foram avaliadas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo. Os resultados de eficácia não dão suporte para o uso de Prucaloprida em pacientes pediátricos e, portanto, Prucaloprida não é recomendado nesta população de pacientes. Dados pré-clínicos de segurança Os dados não clínicos não revelaram risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução e o desenvolvimento. Uma série estendida de estudos de farmacologia de segurança, com ênfase especial nos parâmetros cardiovasculares, não mostrou alterações relevantes nos parâmetros hemodinâmicos e derivados do ECG (QTc), com exceção de aumento modesto da frequência cardíaca e da pressão arterial observado em suínos anestesiados após administração intravenosa e aumento da pressão arterial em cães conscientes após administração de bolo intravenoso, a qual não foi observada em cães anestesiados ou após a administração oral em cães atingindo níveis plasmáticos semelhantes.

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