Teniposídeo
Sobre este Remédio
Teniposídeo, para o que é indicado e para o que serve?
Teniposídeo é indicado para o tratamento das seguintes condições, normalmente associado com outros agentes antineoplásicos: Linfomas malignos1; Doença de Hodgkin; Leucemia linfoblástica aguda3 , de alto risco, em adultos e crianças; Tumores intracranianos malignos4 como glioblastoma, ependimoma, astrocitoma; Carcinoma de bexiga5; Neuroblastoma e outros tumores sólidos6 em crianças. 1 CID C85.9 – Linfoma não-Hodgkin de tipo não especificado. 2 CID C81 – Doença de Hodgkin. 3 CID C91.0 – Leucemia linfoblástica aguda. 4 CID C71 - Neoplasia maligna do encéfalo. 5 CID C67 – Neoplasia maligna da bexiga. 6 CID C74 – Neoplasia maligna da glândula supra-renal [Glândula adrenal]; CID C69.2 – Neoplasia maligna da retina; CID C49 – Neoplasia maligna do tecido conjuntivo e de outros tecidos moles.
Quais as contraindicações do Teniposídeo?
Teniposídeo não deve ser administrado em indivíduos que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia ao teniposídeo ou a qualquer componente da formulação. Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com leucopenia ou trombocitopenia graves.
Como usar o Teniposídeo?
A literatura atual deve ser consultada para a administração de doses específicas e regimes para indicações particulares. Para segurança e eficácia desta apresentação, Teniposídeo não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa. Monoterapia A dose total por ciclo é de 300 mg/m2 , administrados num período de 3 a 5 dias. Os ciclos podem ser repetidos a cada 3 semanas ou a partir da recuperação da medula óssea. A dosagem deve ser ajustada de acordo com a variabilidade individual do paciente e a toxicidade, quando empregado como agente único ou em combinação com outros agentes antineoplásicos. Terapia combinada Teniposídeo tem sido usado em associação com vários outros agentes quimioterápicos. Quando utilizado em combinação com outros medicamentos mielodepressivos, a dose deve ser apropriadamente reduzida. O hemograma deve ser monitorizado e, se necessário, avaliações da medula devem ser feitas regularmente. Populações especiais Pacientes com síndrome de Down podem ser particularmente sensíveis à quimioterapia mielodepressora, portanto, modificações de dose devem ser consideradas nestes pacientes. Preparação e Administração Nota: Existem relatos de que materiais de plástico duro feitos com ABS (um polímero composto por acronitrila, butadina e estireno) se decompõem quando expostos a N-N-dimetilacetamida, um dos solventes presentes na formulação de Teniposídeo. Este efeito não foi descrito para o Teniposídeo em si ou para soluções diluídas de Teniposídeo. A fim de se prevenir a extração do plastificante DEHP [di(2-etilexil)ftalato] de recipientes feitos de cloreto de polivinila (PVC), as soluções de Teniposídeo devem ser preparadas e administradas através de recipientes de grande volume e de dispositivos que não contêm DEHP, tais como os de vidro ou poliolefina. Imediatamente antes da administração, cada ampola de 5 mL de Teniposídeo contendo 50 mg de teniposídeo deve ser diluída para um volume final de 50, 125, 250 ou 500 mL com solução glicosada a 5% ou com soro fisiológico (solução injetável de cloreto de sódio 0,9%). Estas diluições resultam em concentrações finais de teniposídeo correspondentes a 1,0, 0,4, 0,2 e 0,1 mg/mL, respectivamente. A solução diluída deverá ser, então, administrada por infusão intravenosa num período mínimo de 30 minutos. Para se reduzir a possibilidade de uma resposta hipotensora, Teniposídeo não deve ser administrado por injeção em "bolus" ou infusão rápida. É importante assegurar que as extremidades do catéter ou da agulha permaneçam dentro da veia durante a administração, para se evitar extravasamento e possível irritação tecidual. Nota: Qualquer outro tipo de diluente, modo de diluição ou concentrações diferentes dos descritos acima podem resultar na formação de um precipitado. Na evidência de precipitação, a solução não deve ser administrada. Da mesma forma, a precipitação pode ocorrer quando infusões prolongadas (24 h) de teniposídeo são administradas através de uma variedade de materiais de infusão. Estas infusões e os sistemas de administração devem ser inspecionados frequentemente durante a administração. Soluções de heparina podem provocar a precipitação do teniposídeo. Sendo assim, os dispositivos/tubos de administração devem ser lavados com soro glicosado a 5% ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% antes e depois da administração de Teniposídeo. As soluções diluídas de Teniposídeo devem ser levemente agitadas durante a preparação da solução, conforme necessário; a agitação excessiva pode resultar em precipitação. Nenhum outro medicamento deve ser misturado com a infusão de Teniposídeo. Procedimentos para a Manipulação e o Descarte de Fármacos Antineoplásicos É necessário cuidado na manipulação e na preparação de produtos antineoplásicos, como as soluções de Teniposídeo. Sempre tomar medidas para prevenir a exposição. Isto inclui equipamento apropriado, tal como usar luvas e lavar as mãos com água e sabão após a manipulação de tais medicamentos. Se houver contato de Teniposídeo com a pele, lavar imediatamente e completamente com água e sabão. Se houver contato com membranas mucosas, lavar a região com água por completo. Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte dos medicamentos antineoplásicos. Vários guias sobre este assunto já foram publicados.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Teniposídeo?
Toxicidade hematológica A mielodepressão é frequentemente limitada à dose, com leucopenia e trombocitopenia ocorrendo 7 a 14 dias após o tratamento com Teniposídeo Sepse, por vezes fatal, pode ser uma consequência da mielossupressão grave. A recuperação da medula óssea é normalmente completa dentro de 2 a 3 semanas. A leucopenia é mais frequente e mais grave do que a trombocitopenia. Relatou-se também anemia e anemia hemolítica imune. A ocorrência de leucemia não linfocítica aguda foi relatada em pacientes tratados com Teniposídeo em associação com outros agentes antineoplásicos. Toxicidade Gastrintestinal As principais toxicidades gastrintestinais são náuseas e vômitos, que podem ser controladas com terapia antiemética. Estomatite/mucosite, anorexia, diarreia, dor abdominal e disfunção hepática também podem ocorrer. Alopecia Alta incidência de alopecia tem sido relatada, especialmente em pacientes recebendo múltiplos cursos de terapia. Hipotensão Pode ocorrer hipotensão transitória após a administração intravenosa rápida de Teniposídeo Relatam-se casos de morte súbita devido à provável arritmia e hipotensão. Hipersensibilidade Reações do tipo anafiláticas caracterizadas por calafrios, febre, taquicardia, broncoespasmo, dispneia, hipotensão e rash têm ocorrido durante ou imediatamente após a administração de Teniposídeo Estas reações podem ser devido ao óleo de rícino polioxietilado, componente do veículo, ou ao teniposídeo em si - e - podem ocorrer com a primeira dose ou, mais comumente, em pacientes com tumores cerebrais ou com neuroblastoma. O risco da ocorrência de uma reação de hipersensibilidade pode estar relacionado com a exposição repetida e com doses cumulativas. Estas reações normalmente têm respondido prontamente à interrupção da infusão e a administração de agentes pressóricos, corticosteróides, anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado. Têm sido relatados também rubor, sudorese, hipertensão e edema. Dermatológicas Relatam-se casos de urticária com ou sem prurido. Neurotoxicidade Tem-se relatado neurotoxicidade, incluindo casos graves de neuropatia devido a uma interação entre o sulfato de vincristina e o Teniposídeo A depressão do sistema nervoso central foi observada em pacientes tratados com doses maiores que as recomendadas. Outra As seguintes reações também têm sido relatadas: infecções, disfunção renal, hipertensão, cefaleia, confusão e astenia. As frequências das reações adversas citadas acima não podem ser estimadas pelos dados disponíveis. A tabela abaixo é apresentada por sistema de classe de órgãos e frequência, conforme as categorias: Muito comum (≥1/10); Comum (≥1/100,<1/10); Incomum (≥1/1000, <1/100); Raro (≥1/10000, <1/1000); Muito raro (<1/10000) e; Não conhecida (não pode ser definida com base nos dados disponíveis). Eventos Adversos relatados durante a fase clínica e a experiência de pós-comercialização Sistema de classe de órgão Frequência Eventos adversos Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático Não conhecida Falência da medula óssea, leucemia, anemia, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia Distúrbios Cardíacos Não conhecida Arritmia, taquicardia Distúrbios gastrintestinais Não conhecida Dor abdominal, diarreia, náusea, vômito, estomatite Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração Não conhecida Astenia, calafrios, inflamação da mucosa, edema, pirexia, morte súbita Distúrbios hepatobiliares Não conhecida Função hepática anormal Distúrbios do Sistema Imunológico Não conhecida Reação anafilática, hipersensibilidade Infecções e Infestações Não conhecida Infecção, sepse* Distúrbios do Metabolismo Não conhecida Anorexia Distúrbios do Sistema Nervoso Não conhecida Depressão do nível de consciência, dor de cabeça, neuropatia periférica, neurotoxicidade Distúrbios Psiquiátricos Não conhecida Confusão Distúrbios renal e urinário Não conhecida Insuficiência renal Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino Não conhecida Broncoespasmo, dispneia Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Não conhecida Alopecia, hiperhidrose, prurido, urticária, rash Distúrbios Vasculares Não conhecida Rubor, hipertensão, hipotensão *Incluindo casos fatais. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Teniposídeo com outros remédios?
Interação medicamento - medicamento Anticonvulsivantes, tais como fenobarbital e fenitoína, aumentam a taxa de depuração do teniposídeo, resultando em exposição sistêmica diminuída para uma determinada dose do produto. Doses maiores podem ser necessárias em pacientes em tratamento com anticonvulsivantes. A tolbutamida, o salicilato de sódio e o sulfametiazol demonstraram deslocar o teniposídeo da ligação com as proteínas plasmáticas in vitro. Devido à taxa de ligação às proteínas extremamente alta do teniposídeo, pequenos decréscimos na taxa de ligação poderiam resultar em aumentos substanciais dos níveis do fármaco livre acarretando maior efeito e toxicidade.
Quais cuidados devo ter ao usar o Teniposídeo?
Teniposídeo deve ser prescrito somente por médicos que tenham experiência com fármacos quimioterápicos para o câncer. A conduta na terapia e em complicações só é possível quando as instalações de tratamento adequadas estão prontamente disponíveis. Pode ocorrer mielodepressão grave, que pode acarretar infecções ou hemorragia. Tanto o hemograma quanto os testes de função renal e hepática devem ser realizados regularmente. O tratamento deve ser interrompido se forem observadas depressão anormal da medula óssea ou alteração das funções renal ou hepática. Reações anafiláticas com risco de morte têm ocorrido após a administração inicial do teniposídeo ou após exposição repetida. Até o momento, não há evidências que sugiram a sensibilidade cruzada entre Teniposídeo e etoposídeo. Teniposídeo deve ser administrado com cautela em pacientes com comprometimento da medula por tumor e em pacientes com função renal ou hepática comprometida. Acompanhamento regular das contagens de leucócitos e plaquetas deve ser feito durante o tratamento com Teniposídeo. Se a contagem de leucócitos estiver abaixo de 2000 células/mm3 ou a de plaquetas abaixo de 75000 células/mm3 , o tratamento deve ser postergado até que a recuperação da medula óssea seja completa, a menos que estas sejam causadas pela doença maligna em si. Deve-se tomar cuidado para assegurar que as infusões de Teniposídeo sejam administradas através de um catéter intravenoso, implantado em posição adequada antes da infusão, uma vez que a administração imprópria pode resultar em extravasamento, necrose e/ou tromboflebite. Casos de hipotensão têm sido relatados durante a infusão de Teniposídeo. Sendo assim, os sinais vitais devem ser monitorizados cuidadosamente durante os primeiros 30-60 minutos após o início da infusão. Fertilidade e Uso na gravidez Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Como o teniposídeo pode diminuir a fertilidade masculina, a preservação de esperma deve ser considerada para posterior paternidade. Teniposídeo pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Efeitos embriotóxicos e teratogênicos têm sido constatados em ratas prenhes que receberam o teniposídeo. Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver sob tratamento, ela deverá ser avisada dos danos potenciais para o feto. Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a não fazê-lo. Uso para lactantes Não se sabe se este fármaco é excretado no leite materno. Como muitos fármacos o são e devido ao potencial de Teniposídeo em causar reações adversas graves em bebês, deve-se tomar a decisão entre interromper a amamentação ou o tratamento, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe. Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da fertilidade Relatou-se a ocorrência de leucemia aguda não linfocítica em pacientes tratados com Teniposídeo, em associação com outros agentes antineoplásicos. O teniposídeo deve ser considerado um carcinógeno potencial em humanos. O teniposídeo mostrou ser mutagênico em vários testes de toxicidade genética em bactérias e mamíferos. O teniposídeo provocou mutação de gene em linhagens de células de roedores e danos ao DNA em linhagens de células humanas. Demonstraram-se aberrações cromossômicas em várias culturas histológicas de roedores e humanos. Teniposídeo tem causado redução da espermatogênese em macacos e cães e diminuição de peso dos testículos e ovários em cães. Uso na pediatria Teniposídeo contém álcool benzílico em sua formulação. O álcool benzílico tem sido associado à toxicidade em recém-nascidos. Uma síndrome caracterizada por dificuldade respiratória, "kernicterus", acidose metabólica, deterioração neurológica, anormalidades hematológicas e morte tem ocorrido após a administração de soluções contendo álcool benzílico a bebês prematuros de baixo peso. Observou-se depressão aguda do sistema nervoso central (SNC), acidose metabólica e hipotensão em pacientes recebendo doses maiores de Teniposídeo que as recomendadas e naqueles que foram tratados previamente com medicamentos antieméticos.
Qual a ação da substância Teniposídeo?
Resultados de Eficácia Linfomas Malignos Um estudo fase III envolvendo 346 pacientes portadores de linfoma de alto grau comparou tratamento contendo teniposídeo na dose de 60mg/m2 IV a cada quatro semanas, associado à ciclofosfamida, doxorrubincina, prednisona, bleomicina e vincristina (CHVmp/BV) ao esquema ProMACE-MOPP e mostrou resultado de sobrevida global comparável, porém com maior toxicidade aguda para ProMACEMOPP (Tabela 1). Estudo de fase III envolvendo 242 pacientes com doença avançada comparou tratamento incluindo teniposídeo na dose de 60mg/m2 associado à ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (CHVP) seguido ou não de interferon alfa e produziu taxa de resposta de 85% e sobrevida em 3 anos de 86% para CHVP seguido de interferon alfa. Sebban et al. (2006) num estudo randomizado avaliaram o tratamento com teniposídeo na dose de 60mg/m2 associado à doxorrubicina, ciclofosmfamida e prednisona, seguido de tratamento com interferon (CHVP-I – CHVP seguido de interferon) comparado ao tratamento com CHOP seguido de quimioterapia com altas doses com transplante de medula óssea (CHOP-HDT) em 401 pacientes portadores de linfoma folicular. As taxas de resposta global foram semelhantes entre os grupos (79% e 78%). A análise de intenção de tratar após um seguimento de 7,5 anos não demonstrou diferença entre os dois grupos tanto para a sobrevida global (p=0,53) quanto para a sobrevida livre de evento (p=0,11) (Tabela 1). Coiffier et al. (1999) realizaram um outro estudo randomizado envolvendo 131 pacientes com idade ≥ 59 anos com o diagnóstico de linfoma não-Hodgkin folicular de mau prognóstico. Os pacientes foram randomizados para receber: o esquema CHVP, com teniposídeo na dose de 60mg/m2 a cada 28 dias seguido de interferon ou fludarabina em monoterapia. Os pacientes tratados com CHVP-Interferon obtiveram uma maior resposta ao tratamento (71% vs 59%), um tempo para progressão maior (sobrevida livre de recidiva, 63% vs 49%) e uma maior sobrevida (77% vs 62%) que aqueles tratados com a fludarabina em monoterapia (p < 0,05 para todas as análises) (Tabela 1). O estudo fase III foi desenvolvido por Bastion et al. (1997) utilizando o teniposídeo na dose de 75mg/m2 a cada três semanas, associado à ciclofosfamida e prednisona (CVP) comparado ao mesmo esquema CVP associado à pirarrubicina (CTVP), para 453 pacientes idosos com Linfoma Não-Hodgkin. Quarenta por cento dos pacientes obtiveram resposta completa: 47% no CVP e 32% no CTVP (p = 0,0001). A média de tempo para falência do tratamento foi de 7 meses para CVP e 5 meses para CTVP (p < 0,05). A sobrevida média foi de 13 meses para ambos os grupos, entretanto, a taxa de sobrevida em 5 anos foi de 26% para CVP e 19% para CTVP. Tabela 1 – Desfecho dos Estudos de Teniposídeo em Linfomas Malignos (n) = amostra do estudo; SVLE = sobrevida livre de eventos; OS= sobrevida global; CI = intervalo de confiança; TTF = tempo para falência de tratamento; CHVP = ciclofosfamida, teniposídeo, doxorrubicina e prednisona; INF = interferon α; HDT = quimioterapia com altas doses (“high dose chemotherapy”); CHOP = ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; CHVP/BV = CHVP + bleomicina e vincristina; Pro-MACE-MOPP = metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, etoposídeo, mecloretamida, vincristina, procarbazina e prednisona. Doença de Hodgkin Um estudo fase II incluindo 47 pacientes com doença avançada, avaliou o papel de tratamento com teniposídeo na dose de 60mg/m2 associado à ciclofosfamida, adriamicina, prednisona, mecloretamina e vincristina num esquema conhecido como MOPP e CAVmP e mostrou 68% de taxa de resposta completa com 86% de sobrevida em 3 anos. SVLP=sobrevida livre de progressão; MOPP = mostarda nitrogenada, vincristina, prednisona e procarbazina; CAVmP = ciclofosfamida, doxorrubicina,Teniposídeo e prednisona; RT = radioterapia. Leucemia Linfoblástica Aguda Um estudo fase III envolvendo 182 crianças com diagnóstico de LLA, desenvolvido por Evans et al. (1998), avaliou o uso de teniposídeo associado ao metotrexato e à citarabina na consolidação, sob dose fixa por superfície corpórea (dose padrão) ou de acordo com a depuração individual de cada fármaco. O teniposídeo foi administrado na dose de 200mg/m2 nas semanas 7, 19, 31, 45 e 55 de 60. O estudo mostrou 97% de taxa de remissão completa com 83% de sobrevida global em 5 anos. Sadowitz et al. (1993) em outro estudo randomizado avaliaram 105 crianças com recidiva tardia de LLA, comparando dois esquemas distintos de consolidação e intensificação tardia, um deles contendo teniposídeo na dose 150mg/m2 nos dias 1 e 4 repetido por oito vezes, alternadamente a outros fármacos (ciclofosfamida, mercaptopurina, prednisona, vincristina, metotrexato e citarabina). Cento e dois dos 105 pacientes (97%) apresentaram taxa de segunda remissão completa com 37% de sobrevida livre de eventos em 4 anos (Tabela 2). O papel do teniposídeo para crianças com LLA com recidiva precoce foi avaliado em estudo fase III por Buchanan et al. (2000) que incluiu 297 crianças. A dose de teniposídeo utilizada foi de 150mg/m2 duas vezes por semana por quatro semanas na fase de consolidação e de 150mg/m2 a cada duas semanas até completar 96 semanas da fase de manutenção. A taxa de remissão completa foi de 87%, porém com baixo índice de sobrevida livre de eventos a longo prazo. Um estudo de coorte prospectivo envolvendo 109 adultos com LLA que incluiu teniposídeo na dose de 165mg/m2 nos dias 1, 4, 8 e 11 dos ciclos 2, 4, 6 e 8 da consolidação, produziu 88% de taxa de remissão completa com sobrevida livre de recaída em 5 anos de 42%. Tabela 2 – Desfecho do Estudo de Fase III em crianças com LLA Tumores Intracranianos Malignos Um estudo randomizado envolvendo 375 pacientes portadores de glioblastoma multiforme (GBM) e glioma anaplásico, avaliando o papel de dois diferentes esquemas de quimioterapia após radioterapia, mostrou sobrevida média de 17,3 meses e 60 meses para GBM e glioma anaplásico, respectivamente para o grupo tratado com teniposídeo na dose de 60mg/m2 por 3 dias associado a nimustina a cada seis semanas, comparado ao esquema com nimustina e citarabina e favoravelmente comparado à controles históricos (Tabela 3). Estudo fase II com 56 pacientes com GBM sem tratamento prévio, avaliou a combinação de radioterapia e quimioterapia com teniposídeo na dose de 50mg/m2 nos dias 1, 2, 3, 22, 23, 24, 43,44 e 45 associado à carboplatina e carmustina e mostrou tempo para progressão de 7,5 meses com sobrevida média de 12,5 meses. Um estudo fase II incluindo 35 pacientes com GBM refratário, avaliou tratamento com teniposídeo nas doses de 45-70mg/m2 por três dias a cada 42 dias associado à nimustina, produzindo sobrevida média de seis meses, com 29% dos pacientes livres de progressão de doença em seis meses. Tabela 3 – Desfecho de Estudo fase III com tenoposídeo em Glioblastoma Multiforme RT = radioterapia; ACNU = carmustina; NS = não significativo. Carcinoma de Bexiga Um estudo fase II incluindo 41 pacientes com doença metastática tratados com teniposídeo na dose de 100mg/m2 por dois dias associado à cisplatina a cada 21 dias produziu 51% de taxa de resposta com duração mediana de 6 meses (Tabela 4). Tabela 4 - Desfecho de Estudo Fase II com Teniposídeo em Carcinoma de Bexiga Estudo (n) Método Desfecho Tratamento Resultado Neuroblastoma Um estudo de coorte prospectivo comparou três protocolos para tratamento de 359 crianças com diagnóstico de neuroblastoma estádio IV, sendo que um deles continha teniposídeo na dose de 375mg/m2 por 3 dias associado a peptiquimio, ciclofosfamida, vincristina, cisplatina, doxorrubicina e melfalana com regimes de administração distintos. Este estudo mostrou que nos dois protocolos contendo teniposídeo, a taxa de ressecabilidade tumoral após tratamento foi de 50 a 60% aproximadamente, com taxa de resposta de 68% e sobrevida global em 5 anos de aproximadamente 25% para ambos protocolos com teniposídeo (Tabela 5). Um estudo fase III envolvendo 134 pacientes com neuroblastoma virgens de tratamento, comparou as taxas de resposta e sobrevida em cinco anos entre tratamento com cisplatina/teniposídeo versus ciclofosfamida/doxorrubicina. Este estudo mostrou 22% versus 13% de resposta completa favorecendo o braço com teniposídeo (p=0,17) e sobrevida em 5 anos de 14% para ambos os braços (pNS) (Tabela 5). Tabela 5 – Desfechos de Estudos com Teniposídeo em Neuroblastoma ICGNB 85 = peptiquimio, ciclofosfamida, vincristina, cisplatina, doxorrubicina, teniposídeo e melfalana; ICGNB 89 = ICGNB 89 com diferente regime de administração. ICGNB92 = desferroxamina, ciclofosfamida, etoposídeo, tiotepa e carboplatina. Retinoblastoma Um estudo de coorte retrospectivo incluindo 83 pacientes com comprometimento orbitário, avaliou dois diferentes esquemas quimioterápicos, ambos contendo teniposídeo na dose de 100mg/m2 por três dias a cada 3 semanas associado a cisplatina, ciclofosmamida, doxorrubicina e vincristina e quimioterapia intratecal em um esquema e o mesmo tratamento acrescido de etoposídeo e ifosfamida em outro período, com sobrevida global em 5 anos variando entre 55 e 60% aproximadamente (Tabela 6). Tabela 6 – Desfecho de Estudo Retrospectivo com Teniposídeo em Retinoblastoma MMT = ifosfamida, vincristina e actinomicina D; SIOP 89 = ifosfamida, vincristina, actinomicina D, teniposídeo, carboplatina, epirrubicina e etoposídeo. Características Farmacológicas Descrição Teniposídeo (teniposídeo; também conhecido por VM-26) é um derivado semissintético da podofilotoxina usado no tratamento de certas doenças neoplásicas. É um composto neutro lipofílico praticamente insolúvel em água. Deve ser preparado em solventes orgânicos. Teniposídeo deve ser administrado por infusão intravenosa, após diluição em veículo injetável apropriado. Farmacodinâmica Teniposídeo é um medicamento citotóxico fase-específico, que atua no final da fase S ou início da fase G2 do ciclo celular, impedindo as células de entrarem em mitose. Teniposídeo também produz quebras em uma das fitas ou em ambas as fitas de DNA. O mecanismo de ação parece ser devido à inibição de topoisomerases do tipo II. O teniposídeo possui um amplo espectro de atividade antineoplásica in vivo contra tumores de roedores, incluindo tumores hematológicos e vários tumores sólidos. Células resistentes ao etoposídeo podem apresentar resistência cruzada completa ao teniposídeo e vice-versa, tanto em estudos in vivo quanto in vitro, muito embora tenham surgido relatos clínicos ocasionais sugerindo uma falta de resistência cruzada completa. Farmacocinética A farmacocinética do teniposídeo parece ser linear em uma faixa de doses. O acúmulo de fármaco não ocorre após a administração diária durante 3 dias. Não foram identificadas diferenças maiores na distribuição do fármaco em adultos e crianças. Após a infusão intravenosa, a depuração inicial do compartimento central é rápida, com uma meia-vida de distribuição de aproximadamente 1 h. O teniposídeo se liga às proteínas em grandes proporções (> 99%), fato que pode limitar sua distribuição no corpo. Os níveis de teniposídeo no líquido cefalorraquidiano são baixos em relação aos níveis plasmáticos, medidos simultaneamente. A meia-vida terminal média varia de 6 a 20 h, com uma depuração renal calculada em somente cerca de 10% da depuração total. Embora as vias metabólicas do teniposídeo não tenham sido caracterizadas, agentes tais como o fenobarbital e a fenitoína, que induzem o metabolismo hepático, parecem aumentar a depuração do teniposídeo.