Tioguanina
Sobre este Remédio
Tioguanina, para o que é indicado e para o que serve?
Tioguanina é indicado para o tratamento de leucemias agudas, especialmente leucemia mieloblástica aguda e leucemia linfoblástica aguda.
Quais as contraindicações do Tioguanina?
Tioguanina é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Tendo em vista a gravidade das indicações, não há contraindicações bsolutas. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Como usar o Tioguanina?
Tanto a dose exata quanto a duração do tratamento com Tioguanina dependerão da natureza e da dosagem dos demais agentes citotóxicos administrados concomitantemente. Tioguanina demonstra absorção variável após administração oral, e os níveis plasmáticos da Tioguanina podem ser reduzidos após êmese ou ingestão de alimentos. Tioguanina pode ser usado em qualquer estágio anterior à terapia de manutenção, em ciclos de curta duração, por exemplo, indução, consolidação e intensificação. Entretanto, não é recomendado o uso em terapia de manutenção ou tratamentos similares de longa duração contínuos, devido ao alto risco de toxicidade hepática. Uso oral. Posologia do Tioguanina Adultos A dose usual é de 60 a 200 mg/m2 de superfície corporal por dia. Crianças Para crianças são indicadas doses similares àquelas usadas em adultos, com correção apropriada à área da superfície corporal. Paciente idosos Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes idosos (ver Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática). Tioguanina tem sido utilizado nos idosos, em vários regimes de quimioterapia combinada para o tratamento da leucemia aguda, em dosagens equivalentes àquelas utilizadas em pacientes jovens. Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática Deve-se considerar a redução da dose em pacientes com função hepática e/ou renal comprometida. A dose deve ser cuidadosamente ajustada às necessidades individuais dos pacientes. Tioguanina tem sido usado em vários esquemas de quimioterapia combinada para leucemia aguda, tanto em doses diárias únicas quanto fracionadas. A literatura pertinente deve ser consultada para verificação de pormenores.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Tioguanina?
Não existem relatos clínicos recentes que possam ser usados como suporte para determinar a frequência das reações adversas. Tioguanina é usualmente uma das drogas de quimioterapia combinada e, consequentemente, não é possível atribuir reações adversas inequívocas para esta droga isoladamente. Reações muito comuns (>1/10) Supressão da medula óssea; toxicidade hepática associada a dano vascular endotelial, quando a Tioguanina é usada em terapia de manutenção ou de longa duração continuada, o que não é recomendado. A toxicidade hepática normalmente aparece como uma síndrome clínica da doença veno-oclusiva hepática (hiperbilirrubinemia, hepatomegalia dolorosa, ganho de peso devido à retenção de fluidos e ascite) ou com sinais de hipertensão portal (esplenomegalia, trombocitopenia e varizes esofagianas). Elevação das transaminases hepáticas, fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase e icterícia podem também ocorrer. Características histopatológicas associadas com essa toxicidade incluem esclerose hepatoportal, hiperplasia nodular regenerativa, peliose hepática e fibrose periportal. Reações comuns (>1/100 e <1/10) Estomatite e intolerância gastrintestinal; toxicidade hepática durante ciclo terapêutico de curta duração, aparecendo como uma doença venooclusiva. A reversão dos sintomas e sinais dessa toxicidade tem sido relatada com a descontinuação da terapia, seja ela de curta ou de longa duração. Reações raras (>1/10.000 e <1.000) Necrose e perfurações intestinais; necrose hepática centrolobular tem sido relatada em alguns casos, incluindo pacientes recebendo quimioterapia combinada, contraceptivos orais, altas doses de Tioguanina e álcool. Em caso de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Tioguanina com outros remédios?
Não se recomenda a imunização com vacinas contendo microrganismos vivos em indivíduos imunodeficientes. O uso concomitante de alopurinol para inibir a formação de ácido úrico não requer a redução da dose de Tioguanina, como é necessária com mercaptopurina e azatioprina. Como há evidência in vitro de que derivados do aminossalicilato (como olsalazina, mesalazina ou sulfassalazina) inibem a enzima TPMT, essas drogas devem ser administradas com precaução em pacientes sob tratamento com Tioguanina.
Quais cuidados devo ter ao usar o Tioguanina?
Tioguanina é um agente citotóxico ativo para uso apenas sob supervisão de médicos experientes na administração desses agentes. A imunização com vacinas contendo microrganismos vivos tem o potencial de causar infecções em pacientes imunodeficientes. Assim, não é recomendada a imunização com vacinas elaboradas com microrganismos vivos. Efeitos hepáticos Tioguanina não é recomendado para terapia de manutenção ou tratamentos contínuos similares de longa duração, devido ao alto risco de toxicidade hepática associado a danos vasculares endoteliais. (ver Posologia e Reações adversas). A toxicidade hepática tem sido observada num percentual elevado de crianças recebendo Tioguanina como parte da terapia de manutenção para leucemia linfoblástica aguda e em outras condições associadas a seu uso contínuo. Essa toxicidade é particularmente prevalente em homens. A toxicidade hepática normalmente se apresenta como uma síndrome clínica da doença veno-oclusiva hepática (hiperbilirrubinemia, hepatomegalia dolorosa, ganho de peso devido à retenção de fluidos e ascite) ou com sinais de hipertensão portal (esplenomegalia, trombocitopenia e varizes esofagianas). Características histopatológicas associadas com essa toxicidade incluem esclerose hepatoportal, hiperplasia nodular regenerativa, peliose hepática e fibrose periportal. A terapia com Tioguanina deve ser descontinuada em pacientes com evidência de toxicidade hepática, já que a reversão de seus sinais e sintomas tem sido relatada com a suspensão do uso do medicamento. Pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante a terapia, incluindo contagem de células sanguíneas e testes de função hepática semanais. Sinais precoces de toxicidade hepática podem ser associados à hipertensão portal, tais como trombocitopenia desproporcional à neutropenia e esplenomegalia. A elevação de enzimas hepáticas também tem sido relatada em associação com a toxicidade hepática, mas nem sempre ocorre. Efeitos hematológicos O tratamento com Tioguanina causa supressão da medula óssea, que conduz à leucopenia e à trombocitopenia (ver Efeitos hepáticos). Anemia tem sido reportada menos frequentemente. A supressão da medula óssea é prontamente reversível se Tioguanina for suspenso precocemente. Alguns indivíduos com deficiência hereditária da enzima tiopurinametiltransferase (TPMT) podem ser mais sensíveis ao efeito mielossupressor da Tioguanina e propensos a rapidamente desenvolver depressão da medula óssea após o início do tratamento com Tioguanina. Esse problema pode ser exacerbado pela coadministração com drogas que inibem a TPMT, como a olsalazina, mesalazina ou sulfasalazina. Alguns laboratórios oferecem exames para detectar a deficiência de TPMT. Entretanto, esses testes não demonstraram identificar todos os pacientes com risco de toxicidade grave. Consequentemente, a contagem sanguínea diária ainda se faz necessária. Durante a indução da remissão, em leucemia mielógena, o paciente pode, frequentemente, ter que sobreviver a um período de relativa aplasia da medula óssea. Por isso, é importante que haja disponibilidade de suporte hematológico adequado. Pacientes em processo de quimioterapia mielosupressiva são particularmente suscetíveis a uma variedade de infecções. Durante a indução de remissão, particularmente quando está ocorrendo rápida lise celular, precauções adequadas devem ser tomadas para evitar hiperuricemia e/ou hiperuricosúria e o risco de nefropatia por ácido úrico. Controle Durante a indução da remissão, devem ser feitas contagens sanguíneas frequentes. As contagens de leucócitos e de plaquetas continuam a cair após a suspensão do tratamento. Dessa forma, ao primeiro sinal de uma queda acentuada nessas contagens, o tratamento deve ser temporariamente descontinuado. Síndrome de Lesch-Nyhan Como a enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase é a responsável pela conversão da Tioguanina em seu metabólito ativo, é possível que pacientes com deficiência dessa enzima, assim como os portadores da Síndrome de Lesch-Nyhan, demonstrem resistência à droga. Foi demonstrada resistência à azatioprina (que possui um metabólito ativo da Tioguanina) em duas crianças com síndrome de Lesch-Nyhan. Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas Não existem dados quanto ao efeito de Tioguanina sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. O efeito prejudicial nessas atividades não pode ser previsto a partir de farmacologia. Gravidez e lactação Tioguanina, assim como outros agentes citotóxicos, é potencialmente teratogênico. Têm ocorrido casos isolados de homens que, tendo recebido combinações de agentes citotóxicos, incluindo Tioguanina, deram origem a filhos com anormalidades congênitas. O uso de Tioguanina deve ser, sempre que possível evitado na gestação, especialmente durante o primeiro trimestre. Em qualquer caso individual, o risco potencial ao feto deve ser considerado em comparação ao benefício esperado para a mãe. Como qualquer terapia citotóxica, o paciente e seu parceiro devem ser alertados quanto às precauções contraceptivas adequadas durante o tratamento com Tioguanina. Não há relatos da presença de Tioguanina ou de seus metabólitos no leite materno. Contudo, as mães que estejam em tratamento com Tioguanina não devem amamentar. Categoria D de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Mutagenicidade Uma vez que Tioguanina atua no DNA, o medicamento é potencialmente mutagênico e carcinogênico. Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
Qual a ação da substância Tioguanina?
Resultados de Eficácia Crianças com leucemia linfoblástica, consecutivamente diagnosticada no Reino Unido e na Irlanda entre abril de 1997 e junho de 2002, foram distribuídas aleatoriamente para 6-Tioguanina (750 pacientes) ou 6-mercaptopurina (748 pacientes) durante a manutenção provisória e a terapia contínua. Após um acompanhamento mediano de 6 anos, não houve diferença na sobrevida sem evento ou geral (6-mercaptopurina 666/748 [90%], 6-Tioguanina 656/744 [88%]; p = 0,3) entre os dois grupos de tratamento.1 Os esquemas DAT (daunorrubicina, citarabina, Tioguanina) e ADE (daunorrubicina, citarabina, etoposida) proporcionaram altas taxas de remissão e boa sobrevida em longo prazo, sendo, ambos, regimes quimioterápicos igualmente eficazes para o tratamento de pacientes com leucemia mieloblástica aguda (LMA) de até 55 anos de idade.2 Taxas de resposta de 53% a 80% foram obtidas quando citarabina foi associada a outras substâncias supressoras medulares, incluindo Tioguanina (por exemplo, o esquema DAT (citarabina, daunorrubicina, Tioguanina)).3 Referências: 1 VORA, A. et al. Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-ercaptopurine in childhood lymphoblastic leukaemia: a randomised trial. Lancet, 368: 1339–48, 2006. 2 HANN, IM. et al. Randomized Comparison of DAT Versus ADE as Induction Chemotherapy in Children and Younger Adults With Acute Myeloid Leukemia. Results of the Medical Research Council’s 10th AML Trial (MRC AML10). Blood, 89(7): 2311-2318, 1997. 3 Lennon TP & Yee GC: Adult acute leukemia In: DiPiro JT, Talbert RL, Hayes PE, et al (Eds): Pharmacotherapy: a Pathophysiologic Approach, Elsevier, New York, NY, 1989. Características Farmacológicas Propriedades farmacodinâmicas A Tioguanina é um análogo sulfidrílico da guanina e comporta-se como um antimetabólito da purina. É ativada em seu nucleotídeo, o ácido tioguanílico. Os metabólitos da Tioguanina inibem a síntese de novo de purina e das interconversões do nucleotídeo da purina. A Tioguanina é também incorporada em ácidos nucleicos. A incorporação ao DNA (ácido desoxirribonucleico) contribui para a citotoxicidade do agente. A resistência cruzada normalmente existe entre a Tioguanina e a mercaptopurina, e não se espera que os pacientes resistentes a uma respondam à outra. Propriedades farmacocinéticas A Tioguanina é extensamente metabolizada in vivo. Há duas vias catabólicas principais: a metilação para 2-amino-6-metiltiopurina (MTG) e a desaminação para 2-hidroxi-6- mercaptopurina, seguidas de oxidação para o ácido 6-tioúrico. Estudos com a Tioguanina radioativa mostram que os níveis sanguíneos de pico de radioatividade total são alcançados, aproximadamente, entre 8 e 10 horas após administração oral, e declinam vagarosamente em seguida. Estudos posteriores, utilizando HPLC, demonstraram que a 6-Tioguanina é a maior tiopurina presente, pelo menos nas primeiras oito horas após administração intravenosa. Concentrações plasmáticas de 61-118 μmol/mL são obtidas após administração intravenosa de 1 a 1,2 g de 6-Tioguanina/m2 de superfície corporal. Os níveis plasmáticos decaem biexponencialmente, com meia-vida inicial e terminal de três e de cinco a nove horas, respectivamente. Após administração oral de 100 mg/m2, os níveis de pico, conforme se mediu por HPLC, ocorreram entre duas e quatro horas, e caíram na faixa de 0,03-0,94 micromolar (0,03-0,94 μmol/mL). Os níveis são reduzidos pela ingestão concomitante de alimentos, assim como por vômitos. Tendo em vista sua ação sobre o DNA celular, a Tioguanina é potencialmente mutagênica e carcinogênica.