Artrite Reativa

MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE

SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE

PORTARIA CONJUNTA Nº 06, DE 22 DE ABRIL DE 2021.

Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reativa.

.

• O SECRETÁRIO DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE e o SECRETÁRIO DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE, no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se atualizarem os parâmetros sobre a artrite reativa no Brasil e diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença;

Considerando que os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas são resultado de consenso técnicocientífico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação;

Considerando o Registro de Deliberação n o 582/2021 e o Relatório de Recomendação n o 587 - Fevereiro de 2021 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), a atualização da busca e avaliação da literatura; e

Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE/MS), do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE/MS) e do Departamento de Atenção Especializada e Temática (DAET/SAES/MS), resolvem:

Art. 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Artrite Reativa.

Parágrafo único. O Protocolo objeto deste artigo, que contém o conceito geral da artrite reativa, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, disponível no sítio https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticaspcdt, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

• Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizados para o tratamento da artrite reativa.
• Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com essa doença em todas as etapas descritas no anexo a esta Portaria, disponível no sítio citado no parágrafo único do art. 1º.

Art. 4º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

Art. 5º Fica revogada a Portaria n o 1.150/SAS/MS, de 11 de novembro de 2015, publicada no Diário Oficial da União nº 216, de 12 de novembro de 2015, seção 1, página65.

SERGIO YOSHIMASA OKANE

HÉLIO ANGOTTI NETO

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS ARTRITE REATIVA

1. INTRODUÇÃO

A artrite reativa (ARe) pertence ao grupo das espondiloartrites (EpA), as quais são doenças reumáticas crônicas que afetam articulações periféricas e axiais, com características clínicas, radiológicas e genéticas semelhantes.

As EpA integram um grupo constituído das seguintes doenças: Espondilite Anquilosante (EA), Artrite Psoríaca (AP), Espondiloartrite Enteropática (AE), Artrite Relacionada à Entesite (ARE - forma juvenil) e a Espondiloartrite Indiferenciada 1 .

A ARe é definida como uma sinovite estéril imunomediada que se desenvolve em até 4 semanas após infecções gastrointestinais ou genitourinárias 2 , causadas por um entre os seguintes patógenos: Chlamydia trachomatis , Yersinia (principalmente Y. enterocolítica e Y. pseudotuberculosis ), Salmonella sp., Shigella (particularmente S flexneri ), Campylobacter jejuni , Escherichia coli e Clostridioides difficile 3,4 . Classicamente se manifesta por quadro de mono- ou oligoartrite (até 4 articulações acometidas) assimétrica estéril, em particular de membros inferiores, e que na maioria das vezes é transitória.

As artrites que ocorrem após infecções estreptocócicas, virais ou por borrélias não fazem parte do grupo das ARe e devem ser denominadas de artrites reacionais ou relacionadas a infecções 5 . São também exemplos de artrite reacional os quadros articulares pós-infecção pelo chikungunya e a artrite que pode acometer pacientes submetidos à terapia intravesical com extrato do BCG (bacilo de Calmette-Guerin) 6,7 . Artrite tem sido também mencionada após Covid-19 (https://www.translationalres.com/article/S1931-5244(21)00047-5/fulltext).

A comprovação do quadro infeccioso em caso de ARe pode ser difícil, porque em muitos pacientes o quadro infeccioso é assintomático, sobretudo quando o foco é genitourinário, particularmente nas mulheres. Além disso, as manifestações musculoesqueléticas podem acontecer depois que o evento infeccioso gastrointestinal já estiver resolvido. Pode haver, ainda, sintomas gerais inespecíficos (mal-estar geral, febre e fadiga). O acometimento poliarticular ocorre em 20%-30% dos casos, e podem haver manifestações mucocutâneas, que se associam à presença do antígeno leucocitário humano B27 (HLA-B27) 2 .

O subtipo de ARe que se apresenta como de artrite, conjuntivite e uretrite era denominado Doença de Reiter, termo que não é mais utilizado 8 , embora ainda constante da CID-10.

A ARe é uma doença infrequente, e os poucos estudos epidemiológicos sobre ela são heterogêneos. A sua incidência é provavelmente subestimada, uma vez que casos leves são subdiagnosticados 9 . No Brasil, em 2010 , de um total de 1.472 pacientes do Registro Brasileiro de Espondiloartrites (RBE), apenas 49 (3,3%) foram classificados como ARe 10 . A ARe atinge predominantemente adultos jovens entre 20 e 40 anos e acomete mais

homens do que mulheres, com uma taxa de 3:1 quando a infecção inicial é genitourinária. Após infecções entéricas, a ARe parece acometer ambos os sexos em proporção semelhante 3 .

A evolução clínica da ARe pode seguir diversos padrões: curso autolimitado, recorrente ou contínuo (crônico). Estabeleceu-se por consenso que os quadros com duração acima de seis meses são considerados crônicos. O prognóstico da maior parte dos casos é bom, com a maioria dos pacientes recuperando-se gradualmente em poucos meses 2,10,11 . Contudo, observou-se um curso prolongado e crônico da artrite em cerca de 2%-19% dos pacientes, dependendo do agente desencadeador, da presença do HLA-B27 e do tempo de seguimento. Observou-se cronificação em 4% dos casos pós-infecção por Yersinia , em 19% daqueles pós-infecção por Salmonella e Shigella e em 17% daqueles pós-infecção por Chlamydia . Entre os pacientes que evoluem com acometimento articular crônico, de 14% a 49% apresentam predomínio axial (sacroiliíte em 14%-49% dos casos ou semelhante à EA entre 12% e 26%). O quadro periférico (forma oligoarticular) pode se assemelhar à AP 5,12,13 .

A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da artrite reativa. A metodologia de busca e avaliação das evidências estão detalhadas no Apêndice 1 .

2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID10)

M03.2: outras artropatias pós-infecciosas em doenças classificadas em outra parte. M03.6: artropatia reacional em outras doenças classificadas em outra parte. M02.1: artropatia pós-desintérica. M02.3: doença de Reiter.

3. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de artrite reativa é feito pela anamnese, exame físico e raciocínio clínico, com o auxílio dos exames complementares, já que não existem marcadores laboratoriais ou de imagem que lhe sejam específicos 15-19 .

A manifestação clínica mais comum (95%) da ARe é a presença de oligoartrite aguda e assimétrica de membros inferiores, principalmente em joelhos, tornozelos e articulações metatarsofalângicas. Muitos pacientes não apresentam sintomas relacionados à infecção precedente, mas podem ocorrer sintomas gerais inespecíficos, como mal-estar geral, febre e fadiga. Dentro do grupo das EpA, a ARe é a que pode cursar com febre. O acometimento poliarticular não é frequente, embora possa ocorrer em 20%-30% dos casos. As manifestações mucocutâneas incluem úlceras orais indolores e autolimitadas, ceratodermia blenorrágica, pústulas palmoplantares e balanite circinada. A balanite pode surgir em qualquer fase da doença e

independentemente da atividade articular. Pode haver, ainda, prostatite crônica, bem como cervicite ou salpingite crônicas, com consequente esterilidade feminina 2 .

O American College of Rheumatology (ACR) estabeleceu em 1999 os critérios diagnósticos para a ARe, sendo considerado um diagnóstico definitivo quando tanto os critérios maiores quanto os menores estão presentes, e provável quando há apenas os maiores ou um critério maior acompanhado de pelo menos um critério menor.

São critérios maiores:

• 1. Artrite com pelo menos 2 de 3 características (assimétrica, mono ou oligoarticular, acometimento de membros inferiores); e
• 2. infecção sintomática precedendo o quadro articular com pelo menos uma das características (enterite diarreia por ao menos um dia entre 3 dias a 6 semanas do início da artrite; uretrite - disúria ou descarga uretral por ao menos um dia entre 3 dias a 6 semanas do início da artrite). Já os critérios menores são:
• 1. Evidência de infecção da uretra ou do colo uterino por Chlamydia trachomatis ; e
• 2. cultura de fezes positiva para patógenos entéricos acima mencionados e reação em cadeia de polimerase (PCR, sigla em Inglês) positiva para Chlamydia no líquido sinovial 14 .

A necessidade de comprovação da infecção precedente por meio de cultura, presença de ácido desoxirribonucleico (DNA, sigla em Inglês) do agente causal ou anticorpos contra o mesmo não é prática, uma vez que a infecção, particularmente a genitourinária, pode ser assintomática e a sensibilidade dos testes pode não ser suficiente 14 . Assim, o diagnóstico precisa contemplar a presença da infecção, embora não seja necessária a comprovação do agente etiológico.

Há também a possibilidade de utilização dos critérios classificatórios propostos pelo ASAS ( Assessment on SpondyloArthritis International Society) como auxiliar no raciocínio clínico para o diagnóstico, pois são mais abrangentes e contemplam tanto as queixas predominantemente axiais (EpA-ax) quanto aquelas predominantemente periféricas (EpA-p) ( Quadro 1 ) 15-18 .

Quadro 1 Critérios de classificação ASAS para espondiloartrite (queixas predominantemente axiais ou predominantemente periféricas)

AXIAL	AXIAL	PERIFÉRICO
Para pacientes com dor nas costas ou na coluna vertebral (axial) com mais de 3 meses de duração e idade de início menor que 45 anos:	Para pacientes com dor nas costas ou na coluna vertebral (axial) com mais de 3 meses de duração e idade de início menor que 45 anos:	Para pacientes com manifestações exclusivamente periféricas 2 :
Imagem de sacroiliíte 1 +	HLA-B27 positivo* +	Artrite OU Entesite OU Dactilite*

1 achado relacionado às EpAs	2 achados relacionados às EpAs	Pelo menos 1 dos seguintes achados:
Achados de EpA  Dor lombar inflamatória 3  Artrite  Entesite (inserção tendão de Aquiles ou fáscia plantar)  Uveíte anterior  Dactilite  Psoríase 4  Doença inflamatória  Boa resposta esteroidal (AINE)	intestinal (DII) 5 anti-inflamatório	não  Uveíte anterior  Psoríase  DII (atual)  Infecção recente (urogenital ou intestinal) 8  HLA-B27 positivo  Imagem de sacroiliíte 1 OU Pelo menos 2 dos seguintes achados:  Artrite  Entesite
1) Inflamação ativa (aguda) na RNM altamente sugestiva de sacroiliíte associada com espondiloartrite (EpA) ou sacroiliíte definida radiograficamente de acordo com os critérios de Nova Iorque modificados (bilateral grau maior ou igual a II ou unilateral grau maior ou igual a III).	1) Inflamação ativa (aguda) na RNM altamente sugestiva de sacroiliíte associada com espondiloartrite (EpA) ou sacroiliíte definida radiograficamente de acordo com os critérios de Nova Iorque modificados (bilateral grau maior ou igual a II ou unilateral grau maior ou igual a III).	1) Inflamação ativa (aguda) na RNM altamente sugestiva de sacroiliíte associada com espondiloartrite (EpA) ou sacroiliíte definida radiograficamente de acordo com os critérios de Nova Iorque modificados (bilateral grau maior ou igual a II ou unilateral grau maior ou igual a III).
2) Geralmente assimétrica, mono ou oligoarticular ou com predomínio em membros inferiores.	2) Geralmente assimétrica, mono ou oligoarticular ou com predomínio em membros inferiores.	2) Geralmente assimétrica, mono ou oligoarticular ou com predomínio em membros inferiores.
3) Definida por pelo menos 4 dos 5 critérios a seguir: 1. idade de <40 anos; 2. início insidioso; 3. melhora com exercício; 4. não melhora com repouso; 5. dor noturna (com melhora ao levantar).	3) Definida por pelo menos 4 dos 5 critérios a seguir: 1. idade de <40 anos; 2. início insidioso; 3. melhora com exercício; 4. não melhora com repouso; 5. dor noturna (com melhora ao levantar).	3) Definida por pelo menos 4 dos 5 critérios a seguir: 1. idade de <40 anos; 2. início insidioso; 3. melhora com exercício; 4. não melhora com repouso; 5. dor noturna (com melhora ao levantar).
4) Diagnóstico médico (passado ou atual).	4) Diagnóstico médico (passado ou atual).	4) Diagnóstico médico (passado ou atual).
5) Diagnóstico médico de DII (atual ou pregresso): doença de Crohn ou retocolite ulcerativa (comprovação por endoscopia, imagem ou biópsia).	5) Diagnóstico médico de DII (atual ou pregresso): doença de Crohn ou retocolite ulcerativa (comprovação por endoscopia, imagem ou biópsia).	5) Diagnóstico médico de DII (atual ou pregresso): doença de Crohn ou retocolite ulcerativa (comprovação por endoscopia, imagem ou biópsia).
6) Melhora acima de 80%após 24-48h de uso de AINE emdose plena e piora após 24-48h de sua interrupção.	6) Melhora acima de 80%após 24-48h de uso de AINE emdose plena e piora após 24-48h de sua interrupção.	6) Melhora acima de 80%após 24-48h de uso de AINE emdose plena e piora após 24-48h de sua interrupção.
7) Presença de parentes de primeiro grau (mãe, pai, irmãos, filhos) ou de segundo grau (avós, tios, sobrinhos) com espondilite anquilosante, psoríase, uveíte anterior, artrite reativa ou DII.	7) Presença de parentes de primeiro grau (mãe, pai, irmãos, filhos) ou de segundo grau (avós, tios, sobrinhos) com espondilite anquilosante, psoríase, uveíte anterior, artrite reativa ou DII.	7) Presença de parentes de primeiro grau (mãe, pai, irmãos, filhos) ou de segundo grau (avós, tios, sobrinhos) com espondilite anquilosante, psoríase, uveíte anterior, artrite reativa ou DII.
8) Infecção genital (uretrite ou cervicite não gonocócica) ou intestinal (diarreia) nas últimas 4 semanas que antecederam o surgimento da artrite, entesite, dactilite. * Se usado como critério de entrada, não deve ser usado novamente como achado no box seguinte.	8) Infecção genital (uretrite ou cervicite não gonocócica) ou intestinal (diarreia) nas últimas 4 semanas que antecederam o surgimento da artrite, entesite, dactilite. * Se usado como critério de entrada, não deve ser usado novamente como achado no box seguinte.	8) Infecção genital (uretrite ou cervicite não gonocócica) ou intestinal (diarreia) nas últimas 4 semanas que antecederam o surgimento da artrite, entesite, dactilite. * Se usado como critério de entrada, não deve ser usado novamente como achado no box seguinte.

AINE, anti-inflamatório não esteroidal; DII, doença inflamatória intestinal; EpA, espondiloartrite; PCR, proteína C reativa; RNM, ressonância nuclear magnética, HLA-B27, Antígeno Leucocitário Humano subtipo B27.

Os critérios ASAS podem ser usados e recomendados na prática assistencial, apesar de não serem utilizados isoladamente para diagnóstico de ARe, uma vez que aglutinam características clínicas articulares e extra-articulares, bem como achados de exames laboratoriais e de imagem. Além disso, eles têm sido validados

em diversas compilações de estudos clínicos nos últimos 10 anos, atestando bom desempenho (especificidade acima de 80%) 19 .

As definições do intervalo da infecção precedente para o início do quadro articular variam de 4 a 6 semanas, sendo o intervalo de até 6 semanas estabelecido pelo ACR, e de até 4 semanas por outros grupos reconhecidos, como o European Spondyloarthropathy Study Group (ESSG), Amor e ASAS. Foi consenso entre os especialistas que, para o presente PCDT, fosse adotado o período de até 4 semanas 16,18,20,21 .

Na ARe, importa estabelecer-se o diagnóstico correto ao considerar a queixa articular (predominância periférica ou axial) e a infecção genitourinária ou gastrointestinal prévia. Embora os exames complementares (laboratoriais e de imagem) não sejam mandatórios para o estabelecimento do diagnóstico, podem auxiliar na investigação etiológica da infecção desencadeante, adequado diagnóstico diferencial e acompanhamento evolutivo do dano estrutural no subgrupo de pacientes cujo quadro articular venha a se tornar crônico 15-19, 2731,37-39 .

3.1. Exames Laboratoriais

Em pacientes com história precedente de infecção genitourinária, a pesquisa da clamídia pode ser feita por meio de anticorpos específicos (sorologia) para Chlamydia trachomatis IgM ou IgG (infecção tardia). A presença de anti-IgM pode auxiliar o raciocínio clínico, pois indica infecção recente. No entanto, a presença da anti-IgG não tem valor clínico, pois a prevalência na população geral é elevada (10%-40%) e reflete contato passado, muitas vezes assintomático, especialmente em mulheres 22-26 .

A investigação etiológica direta da infecção urogenital pode ser feita pela pesquisa de DNA da Chlamydia trachomatis pela técnica de PCR em amostra de secreção uretral ou da cérvice uterina (raspado endocervical), em pacientes sintomáticos, para tratamento específico e diagnóstico diferencial em relação a outras uretrites. Outro meio é a pesquisa por PCR em amostra isolada do primeiro jato de urina. No entanto, só está indicada para pacientes sintomáticos para tratamento específico e diagnóstico diferencial com outras uretrites 27-31 .

Embora a identificação do agente relacionado à infecção gastrointestinal seja um dos fatores de risco para a cronificação da ARe e tenha valor epidemiológico em saúde pública, não tem sido feita na prática assistecial, especialmente pela baixa positividade da coprocultura, ausência de correlação estreita entre as alterações da microbiota intestinal e aquelas encontradas em controles saudáveis, mas também pela perda da oportunidade (janela) de coleta do material entre o gatilho intestinal e a queixa musculoesquelética 11,12,18,20,21,32 .

O quadro intestinal, em geral, tem evolução autolimitada e tende a se resolver em 7 a 10 dias. Sendo assim, na grande maioria das vezes, o paciente não faz a associação da queixa intestinal com a articular, e a oportunidade de comprovar o agente etiológico é perdida. Queixas intestinais baixas prolongadas podem suscitar o diagnóstico diferencial com colite crônica e artrite enteropática 32 .

A presença do HLA-B27 é um marcador de risco para a artrite e também para o acometimento do esqueleto axial (sacroiliíte), além de estar relacionado a maior risco de cronificação da doença 33, 34 . Assim como

nas demais doenças do grupo das EpA, a presença do HLA-B27 é um importante fator de risco genético 34 . A pesquisa desse marcador pode ser realizada nos pacientes com a suspeita clínica de ARe, uma vez que tem valor diagnóstico e prognóstico (maior chance de cronificação, acometimento axial e maior possibilidade de apresentar manifestações extra-articulares). Pode ser feita pela técnica de reação em cadeia de polimerasetempo real (PCR-RT) e solicitada somente uma vez 18,19 .

3.2. Exames de Imagem

Os exames de imagem, incluindo a radiografia simples, ultrassonografia e ressonância magnética, são complementares para a confirmação diagnóstica, diagnóstico diferencial e avaliação da progressão do dano estrutural ao longo do tempo 18,19,35 .

Para os quadros periféricos, as radiografias simples das regiões acometidas são preconizadas. Inicialmente, os achados podem ser inespecíficos ou normais. Mais recentemente, a avaliação do sítio insercional das enteses nas EpA-p pode ser mais bem avaliada pela ultrassonografia com Power doppler , sobretudo em caso de dúvida 36 .

Para os quadros axiais, recomenda-se a radiografia simples da bacia em incidência anteroposterior (AP) ou da articulações sacroilíacas em incidência de Ferguson, a fim de se avaliar o grau de sacroiliíte, conforme os critérios modificados de Nova Iorque. Em casos normais ou de dúvida, a ressonância magnética das sacroilíacas, sem contraste, com as sequências ponderadas em T1 e STIR ( Short Tau Inversion R ecovery) ou T2 com supressão de gordura (T2 FATSAT), deve ser solicitada. Os achados de imagem na RM de articulação sacroilíaca incluem alterações agudas (edema da medula óssea, derrame articular, capsulite e entesite) e estruturais [esclerose óssea subcondral (ES), metaplasia gordurosa (MetG), erosões (ER) e sindesmófitos/anquilose] 17,35 .

A cintilografia óssea não é recomendada nem para avaliação da atividade axial nem periférica, uma vez que não há validação científica para este exame nos de casos de EpA 17 .

4. CASOS ESPECIAIS

Em pacientes com mono- ou oligoartrite nas fases iniciais e ausência de história clara de infecção precedente, a análise do líquido sinovial é recomendada para diagnóstico diferencial com artrite séptica, artrite por cristais e artrite traumática. Na ARe, o líquido sinovial apresenta-se com predomínio de neutrófilos, na fase aguda, e de linfócitos, na fase crônica 37 .

Entre as EpA, a ARe é a que mais pode se assemelhar aos quadros sépticos, uma vez que os pacientes podem apresentar febre nas fases de atividade da doença, bem como aspecto séptico do líquido sinovial e celularidade aumentada. Nesses casos, o julgamento clínico é fundamental, bem como cultura com antibiograma do líquido sinovial 38,39 .

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo os pacientes que apresentarem quadro clínico articular periférico ou axial com história comprovada ou sugestiva de infecção genitourinária ou gastrointestinal dentro do intervalo de até 4 semanas antes do aparecimento dos sinais articulares.

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos deste Protocolo os pacientes que não tenham o diagnóstico de Artrite Reativa (ARe).

Intolerância, hipersensibilidade ou contraindicação serão critérios de exclusão ao uso do respectivo medicamento preconizado neste Protocolo.

7. TRATAMENTO

7.1. Tratamento não medicamentoso

Embora não haja estudos com doentes de ARe, exercícios físicos e técnicas de fisioterapia são recomendados no tratamento sintomático destes pacientes, especialmente naqueles em que ocorre a cronificação dos sintomas musculoesqueléticos 40-42 .

Nos casos de ARe induzida por infecção genitourinária, é importante que o paciente seja orientado sobre a prevenção de Infecções Sexualmente Transmissíveis (IST), para evitar a recorrência do quadro, conforme o PCDT específico do Ministério da Saúde 43 . Outras recomendações incluem para de fumar, perder peso, educar o paciente e estimular a sua participação em grupos de ajuda 44-46 .

7.2. Tratamento medicamentoso

7.2.1. Tratamento de infecções precedentes

Para as infecções genitourinárias agudas e sintomáticas por Chlamydia trachomatis , o tratamento antimicrobiano adequado, com macrolídeo ou uma tetraciclina, deve ser prontamente indicado para o paciente e para o seu parceiro sexual 43 . Teoricamente, isso diminuiria o desenvolvimento da ARe; entretanto, estudos controlados por placebo nunca foram realizados e não existem comprovações científicas consistentes que comprovem que os antibióticos possam mitigar a cronificação 47,48,54 .

O uso de antibióticos por curto ou longo período no tratamento da ARe foi foco de estudos; entretanto, depois que a artrite se manifesta, os antibióticos não parecem modificar o curso da doença 47-50 . Os resultados de ensaios clínicos que avaliaram a antibioticoterapia em casos de ARe associada à infecção genitourinária crônica (prostatite, cervicite ou salpingo-ooforite) por Chlamydia trachomatis são conflitantes 51-53 . Assim, o uso rotineiro de antibióticos não é preconizado, mas pode ser indicado se houver morbidade relacionada à infecção genitourinária crônica e a partir de avaliação por especialista da área (ginecologista ou urologista).

O uso de antibióticos para as infecções gastrointestinais ativas segue os padrões da prática das doenças infecciosas. Em geral, não são indicados para as infecções entéricas não complicadas 48 .

7.2.2. Tratamento das manifestações musculoesqueléticas

Os AINE são a primeira linha de tratamento para a fase aguda de dor e inflamação da artrite. São usados nas suas doses máximas e de forma contínua por pelo menos duas semanas, sendo geralmente bastante eficazes no controle dos sintomas 48,49,55 , apesar de não alterarem o curso da doença 54,55 ou modificarem de forma significativa as medidas de mobilidade da coluna e os reagentes de fase aguda (Velocidade de Hemossedimentação - VHS e Proteína C Reativa - PCR) 55 .

O uso de glicocorticoide intra- ou periarticular pode ajudar de forma segura e eficaz o tratamento de uma única articulação periférica acometida e com sintomas incapacitantes, nos casos em que o AINE não controlou os sintomas satisfatoriamente, bem como no controle dos sintomas nas entesites. Raramente o glicocorticoide sistêmico é indicado, sendo empregado apenas nos raros casos de doença grave, prolongada ou sistêmica em que ocorre resistência aos AINE 48,49,54,56 , para controle sintomático e independente da eventual necessidade de utilização dos Medicamentos Modificadores do Curso da Doença (MMCD).

Os MMCD estão indicados quando não há controle satisfatório dos sintomas com AINE e glicocorticoide intra ou periarticular, ou se a doença se torna crônica, recorrente ou erosiva e agressiva 48,54,56 . Entre os MMCD, a sulfassalazina é a mais estudada, sendo bem tolerada, segura e eficaz para a doença articular periférica em doses de até 3.000 mg/dia 47,48,57 . Além da ação antibacteriana, a sulfassalazina diminui os níveis de imunoglobulina (Ig) sérica, principalmente a IgA, e reduz a VHS 55-59 . Pela possibilidade de hipersensibilidade cruzada a salicilatos e sulfonamidas, o uso de sulfassalazina está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a esses medicamentos.

Os pacientes com evidências de cronificação da doença e comprovada evolução para Espondilite Anquilosante (quadro axial) 46 ou Artrite Psoríaca (quadro periférico) devem ser tratados conforme os critérios de elegibilidade especificados nos respectivos PCDT.

7.3. Fármacos

Ibuprofeno: comprimidos de 200, 300 e 600 mg; suspensão oral de 50 mg/mL. Naproxeno: comprimidos de 250 e 500 mg. Prednisona: comprimidos de 5mg e 20 mg. Acetato de betametasona + fosfatodissódico de betametasona: suspensão injetável 3 mg/mL + 3 Acetato de metilprednisolona: solução injetável 40mg/mL. Sulfassalazina: comprimidos de 500 mg.

7.4. Esquemas de administração

Ibuprofeno: 600 a 2.700 mg/dia, divididas em três administrações (8h/8h). Naproxeno: 500 a 1000 mg/dia, divididas em duas administrações (12/12h) (usar a menor dose pelo menor tempo possível).

mg/mL.

Prednisona: 5 a 20mg, 1 a 2x/dia, pelo menor tempo necessário para controle das manifestações articulares e extra-articulares agudas. Acetato de betametasona + fosfatodissódico de betametasona: 1 ampola intramuscular a cada 4 semanas, pelo menor tempo necessário para controle das manifestações articulares e extra-articulares agudas; ou 1 ampola periarticular em dose única. Acetato de metilprednisolona: 1 a 2 mL intra-articular em dose única. Sulfassalazina: 500 a 3000mg/dia, 1 a 3x/dia, por 3 a 6 meses ou até a remissão da doença articular inflamatória.

7.5. Benefícios esperados

•  Melhora da dor;
•  melhora dos sinais e sintomas de inflamação articular;
•  melhora da qualidade de vida; e
•  redução da morbidade e incapacidade nos pacientes.

8. MONITORAMENTO

O tratamento deve ser mantido ou interrompido (em casos de remissão, caracterizada pela ausência de sinais e sintomas) com base na avaliação do médico sobre os sintomas e sinais do paciente.

No seguimento dos pacientes com Are, é importante avaliar a atividade da doença por meio da avaliação clínica, que inclui observação dos sinais de dor e edema articular, número de articulações acometidas, presença de entesite e dactilite, registro da presença de dor axial inflamatória e noturna, além de rigidez matinal. Adicionalmente, é importante a avaliação periódica da mobilidade da coluna e o registro da presença de limitação funcional. Deve-se também registrar a presença de manifestações extra-articulares como psoríase, uveíte, diarreia e uretrite 45,46 .

O ideal é que, nos casos de ARe em fase inicial e aguda, as consultas tenham um intervalo inferior a 30 dias, podendo ser espaçadas à medida que ocorre o controle do quadro clínico. Quando há cronificação e o paciente evolui com doença inflamatória articular periférica ou axial persistente, as consultas passam a ter intervalo de 3 a 6 meses. Inexistem instrumentos de avaliação de atividade de doença e comprometimento funcional que sejam específicos para a ARe. Por isso, quando há cronificação do quadro, podem ser utilizados os instrumentos da EA ou AP, conforme estabelecidos nos PCDT específicos. De modo geral, a avaliação da velocidade de hemossedimentação (VHS) e a dosagem da proteína C reativa (PCR) são úteis na avaliação da atividade inflamatória inicial e auxiliam o monitoramento da atividade de doença, devendo ser solicitadas conforme a necessidade, a depender da evolução clínica 45,46 .

Quando indicada a infiltração intra-articular ou em bainha tendinosa com glicocorticoide, os pacientes devem ser monitorados devido ao risco de complicações, como artrite séptica e ruptura tendínea. É

recomendável que a infiltração em bainha tendinosa do tendão de Aquiles seja guiada por ultrassom e realizada por médico treinado nesse procedimento, a fim de minimizar o risco de rotura local 45,46 . O monitoramento de eventos adversos dos medicamentos deve ser realizado conforme especificado no Quadro 2 .

Quadro 2 Monitoramento de acordo com os medicamentos

Medicamento	Avaliação	Conduta frente a alterações
Prednisona, acetato de betametasona + fosfatodissódico de betametasona, acetato de metilprednisolona.	Glicemia: após 4 semanas e se necessário uso mais prolongado, a cada 3 meses. Monitorar a pressão arterial e peso corporal.	Avaliar a redução da dose ou interromper o tratamento frente a taxas alteradas.
Ibuprofeno e naproxeno.	Hemograma, creatinina, AST/ TGO e ALT/TGP, análise de urina: a cada 3 meses. Monitorar a pressão arterial e sintomas dispépticos.	- Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou acentuadas: reduzir a dose em25%a50%;interromper o uso do medicamento se persistirem as alterações. - Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o Limite Superior da Normalidade (LSN): reduzir a dose em 25% a 50%. - Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN: suspender o uso do medicamento até AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN e reiniciar com 50% da dose. - Elevação de TGO/TGP acima de 5 vezes LSN: interromper o uso do medicamento. - Creatinina: interromper o uso emcaso de elevação de creatinina > 0,3mg/dL. - Alteração em exame de urina: suspender o medicamento em caso de hematúria ou aparecimento
Sulfassalazina	Hemograma, creatinina, AST/TGO e ALT/ TGP, análise de urina: a cada 3 meses.	de cilindros associado à elevação da creatinina. - Anemia, leucopenia ou trombocitopenia novas ou acentuadas: reduzir a dose em25%a50%;interromper o uso do medicamento se persistirem as alterações. - Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN: reduzir a dose em 25% a 50%. - Elevação de AST/TGO e ALT/TGP entre 3 e 5 vezes o LSN: suspender o uso do medicamento até AST/TGO e ALT/TGP entre 1 e 3 vezes o LSN e reiniciar com 50% da dose. - Elevação de TGO/TGP acima de 5 vezes o LSN: interromper o uso do medicamento. - Creatinina: interromper o uso emcaso de elevação de creatinina > 0,3mg/dL. - Alteração em exame de urina: suspender o medicamento em caso de hematúria ou aparecimento de cilindros associado à elevação da creatinina.

ALT/TGP: alanino-aminotransferase/transaminase glutâmico-pirúvica; AST/TGO: aspartato- aminotransferase/transaminase glutâmico-oxalacética; LSN: limite superior da normalidade.

9. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s) prescritas e dispensadas e da adequação de uso e do acompanhamento pós-tratamento.

Todos os pacientes com dificuldades diagnósticas, refratários ao tratamento ou com toxicidade medicamentosa (inclusive intolerância) devem ser atendidos em serviços especializados, preferencialmente por reumatologista.

Pacientes que apresentarem evolução para Espondilite Anquilosante ou Artrite Psoríaca devem ser tratados conforme os respectivos PCDT do Ministério da Saúde, mediante a comprovação dos critérios de elegibilidade.

Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename) vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.

10. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE (TER)

Deve-se informar ao paciente, ou seu responsável legal, sobre os potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, levando-se em consideração as informações contidas no TER.

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TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

ACETATO DE BETAMETASONA + FOSFATO DISSÓDICO DE BETAMETASONA, ACETATO DE METILPREDNISOLONA, IBUPROFENO, NAPROXENO, PREDNISONA E SULFASSALAZINA.

Eu,_________________________________________________________ (nome do [a] paciente), declaro ter sido informado (a) sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de acetato de betametasona + fosfato dissódico de betametasona, acetato de metilprednisolona, ibuprofeno, naproxeno, prednisona e sulfassalazina, indicados para o tratamento da Artrite Reativa .

• Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram esclarecidas pelo médico___________________________________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim, declaro que fui claramente informado (a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer os seguintes benefícios:

melhora da dor; melhora dos sinais e sintomas de inflamação articular; melhora da qualidade de vida; e redução da morbidade e incapacidade nos pacientes.

Fui também informado (a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos:

Sulfassalazina, prednisona, naproxeno e ibuprofeno não devem ser usados durante a gravidez e lactação, exceto sob orientação do seu médico. O uso de corticoides intra-articulares (metilprednisolona e betametasona) durante a gestação, quando recomendado pelo seu médico, deve ocorrer com as menores doses possíveis, especialmente no primeiro trimestre. Efeitos adversos do ibuprofeno: tontura, urticária na pele, reações de alergia, dor de estômago, náusea, má digestão, prisão de ventre, perda de apetite, vômitos, diarreia, gases, dor de cabeça, irritabilidade, zumbido, inchaço e retenção de líquidos. Efeitos adversos do naproxeno : dor abdominal, sede, constipação, diarreia, dispneia, náusea, estomatite, azia, sonolência, vertigens, enxaqueca, tontura, erupções cutâneas, prurido, sudorese, ocorrência de distúrbios auditivos e visuais, palpitações, edemas, dispepsia e púrpura Efeitos adversos da sulfassalazina : dor de cabeça, sensibilidade aumentada aos raios solares, alergias de pele graves, dores abdominais, náusea, vômitos, perda de apetite, diarreia, hepatite, dificuldade para engolir, diminuição do número dos glóbulos brancos no sangue, parada na produção de sangue pela medula óssea (anemia aplásica), anemia por destruição aumentada dos glóbulos vermelhos do sangue (anemia hemolítica), diminuição do número de plaquetas no sangue, falta de ar associada à tosse e febre (pneumonite intersticial), dores articulares, cansaço e reações alérgicas. Efeitos adversos da prednisona : retenção de líquidos, aumento da pressão arterial, problemas no coração, fraqueza nos músculos, problema nos ossos (osteoporose, problemas de estômago [úlceras estomacais]), inflamação do pâncreas (pancreatite), dificuldade de cicatrização de feridas, pele fina e frágil, irregularidades na menstruação e manifestação de diabete melito. Efeitos adversos da metiprednisolona: retenção de líquidos, aumento da pressão arterial, problemas no coração, fraqueza nos músculos, problema nos ossos (osteoporose), problemas de estômago (úlceras), inflamação do pâncreas (pancreatite), dificuldade de cicatrização de feridas, pele fina e frágil, irregularidades na menstruação, manifestação ou complicações do diabete melito, e urticária crônica. Efeitos adversos da betametasona : retenção de líquidos, aumento da pressão arterial, problemas no coração, fraqueza nos músculos, problema nos ossos (osteoporose), problemas de estômago (úlceras), inflamação do pâncreas (pancreatite), dificuldade de cicatrização de feridas, pele fina e frágil, irregularidades na menstruação, manifestação de diabetes melito, e reações no local da injeção. Medicamentos contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos ou aos componentes da fórmula.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido (a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato. ( ) Sim ( ) Não

• O meu tratamento constará do(s) seguinte(s) medicamento(s):

• ( ) acetato de betametasona + fosfato dissódico de betametasona

( ) acetato de metilprednisolona

( ) ibuprofeno

( ) naproxeno

( ) prednisona

( ) sulfassalazina

Local:

Data:

Nome do paciente:

Cartão Nacional de Saúde:

Nome do responsável legal:

Documento de identificação do responsável legal:

Assinatura do paciente ou do responsável legal

Médico Responsável:

CRM:

UF:

Data:

Assinatura e carimbo do médico

Nota 1 : Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename) vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.

Nota 2 : A administração de metilprednisolona ou betametasona é compatível com o procedimento 03.03.09.003-0: infiltração de substâncias em cavidade sinovial (articulação, bainha tendinosa), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do SUS .

APÊNDICE 1

METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA

1. Escopo e finalidade do Protocolo

A revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Artrite Reativa iniciou-se com a reunião presencial para delimitação do escopo. O objetivo desta reunião foi a discussão da atualização do referido PCDT, que contou com a presença de sete membros do Grupo Elaborador, sendo três especialistas e quatro metodologistas, além de cinco representantes do Comitê Gestor (Departamento de Gestão de Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde - DGITIS/SCTIE/MS).

A dinâmica da reunião foi conduzida com base no PCDT vigente (Portaria nº 1.150/SAS/MS, de 11 de novembro de 2015), na estrutura de PCDT definida pela Portaria n° 375/SAS/MS, de 10 de novembro de 2009, e na Diretriz de Elaboração de Diretrizes Clínicas do Ministério da Saúde. Cada seção foi detalhada e discutida entre os membros do Grupo Elaborador, com o objetivo de elaborar as condutas clínicas e identificar as tecnologias que seriam consideradas nas recomendações. Com a verificação das tecnologias já disponíveis no SUS, as novas tecnologias puderam ser identificadas.

Os médicos especialistas foram, então, orientados a elencar questões de pesquisa, estruturadas de acordo com o acrônimo PICO, para cada nova tecnologia não incorporada no Sistema Único de Saúde ou em casos de quaisquer incertezas clínicas. Não houve restrição do número de questões de pesquisa a serem elencadas pelos especialistas durante a condução dessa dinâmica.

Foi estabelecido que as recomendações diagnósticas, de tratamento ou de acompanhamento que utilizassem tecnologias já disponíveis no SUS não teriam questão de pesquisa definidas, por se tratar de prática clínica estabelecida, exceto em casos de incertezas atuais sobre seu uso, casos de desuso ou possibilidade de desinvestimento.

Além dos representantes do DGITIS/SCTIE/MS, participaram do desenvolvimento deste PCDT metodologistas do Hospital Alemão Oswaldo Cruz (HAOC), colaboradores e especialistas no tema.

Avaliação da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

O documento elaborado foi apresentado à 82ª Reunião da Subcomissão de PCDT da Conitec, realizada no dia 08/09/2020 com a participação de áreas técnicas do Ministério da Saúde, que decidiram, por unanimidade, apresentar o documento para a avaliação e deliberação dessa Cmissão, o que ocorreu à sua 92ª Reunião Ordinária, em 05/11/2020.

Consulta Pública

A Consulta Pública nº 61/2020, do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reativa, foi realizada entre os dias 20/11/2020 a 09/12/2020. Foram recebidas seis (06) contribuições no total e salienta-se que todas foram analisadas. O conteúdo integral das contribuições encontra-se disponível na página da Conitec em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Contribuicoes/2020/CP\_CONITEC\_61\_2020\_PCDT\_Artrite.pdf

Recomendação Final da Conitec

A recomendação final da Conitec ocorreu em sua 94ª Reunião da Conitec, em 03/02/2021, a partir da qual foi publicado o Relatório de Recomendação N o 587 - Fevereiro de 2021.

Busca da evidência e recomendações

Na reunião de escopo havia sido solicitada a ampliação de uso do medicamento naproxeno, pois ele se encontra incorporado para outras doenças reumáticas, como osteoartrite de joelho e quadril, espondilite anquilosante, artrite psoríaca e artrite reumatoide.

Logo, foi desenvolvida a pergunta estruturada para elaboração do relatório (PICO), para consubstanciar uma Nota Técnica sobre a ampliação do uso do naproxeno, a ser apresentada para avaliação e deliberação da Conitec:

Pergunta de Pesquisa: O naproxeno é uma opção segura e eficaz para o tratamento da ARe?

População	Pacientes com artrite reativa
Intervenção (tecnologia)	Naproxeno
Comparação	Placebo ou ibuprofeno
Desfechos	Eficácia (melhora da dor), escore Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index (BASDAI), escore Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
( Outcomes )	(BASFI), avaliação global, escore Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) e segurança

Estratégias de buscas

Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline (via PubMed) e Embase, com acesso em 27 de setembro de 2019. As estratégias de busca estão descritas no Quadro A .

Quadro A - Estratégia de buscas por evidências nas bases de dados

Base	Estratégia	Localizados	Duplicados	Incluídos
Medline (via PubMed)	((("Spondylarthritis"[Mesh] OR Spondylarthritis) OR "Arthritis, Reactive"[Mesh]) OR "Arthritis, Reactive") AND (("Naproxen"[Mesh]) OR Naproxen)	81	1	1
Embase	('reactive arthritis'/exp OR 'arthritis, reactive' OR 'idiopathic reactive arthritis' OR 'reactive arthritis') AND 'naproxen'/exp AND ('placebo'/exp OR 'ibuprofen'/exp)	32

Seleção das evidências

Os critérios de inclusão dos estudos foram Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) e revisões sistemáticas com meta-análise, que comparassem o naproxeno com o ibuprofeno ou placebo no tratamento de pacientes com diagnóstico de ARe, nos quais os desfechos de interesses definidos a priori tivessem sido avaliados. Na condição de existência de revisão sistemática com qualidade adequada e que contemplasse os ECR elegíveis, essa seria priorizada. Foram considerados desfechos: melhora da dor, escores BASDAI, BASFI e ASDAS, avaliação global do paciente e segurança do medicamento, conforme determinado em reunião de especialistas para a Nota Técnica a ser apresentada à Conitec. Foi selecionada uma revisão sistemática com meta-análise.

Descrição do estudo e seus resultados

A revisão sistemática e meta-análise de Kroon et al. (2015)(60) avaliou a eficácia e segurança de antiinflamatório não esteroidal (AINE) em pacientes com espondiloartrite axial em comparação a placebo ou a outros comparadores, tendo como principais desfechos dor, índice BASDAI, índice BASFI, índice BASMI, progressão radiográfica, suspensão de tratamento por Eventos Adversos (EA) e EA graves. Foram incluídos 39 estudos (35 ECRs, dois quasi -ECR e dois estudos de coorte), sendo que, destes, 29 ECR e dois quasi -ECR foram incluídos nas análises quantitativas (N=4.356). Cinco estudos avaliaram o naproxeno como intervenção: três em comparação a outros AINE (aceclofenaco, butacote, piroxicam) e dois em comparação a outros medicamentos (celecoxibe, etoricoxibe) e a placebo. As análises comparativas entre naproxeno e placebo dos dois ECR serão descritas individualmente, de acordo com os desfechos. Os ECR individuais foram consultados para complementação dos dados descritos na RS.

A revisão sistemática de Kroon et al. (2015)(60) apresentou qualidade metodológica moderada pela ferramenta AMSTAR-2 (61) por apresentar fragilidade em mais de um domínio não crítico, ainda que não tenha apresentado falhas nos domínios críticos, de acordo com a referida ferramenta.

Os resultados por desfecho encontram-se nas tabelas 1 a 8 .

Tabela 1 - Dor de acordo com escala visual analógica (escala 0-100; maior é pior)

Estudo	Tipo Estudo	Pacientes (n)	Intervenções	Resultados	Limitações do estudo
Kroon FP e cols (2015)	Revisão sistemática (39 estudos; 2 ECR incluídos nesta análise)	Pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não-radiográfica). Estudo 1 (van Heijde, 2005): n=387. Estudo 2 (Barkhuizen, 2006): n=611.	Estudo 1: etoricoxibe 90 mg (n=103) x etoricoxibe 120 mg (n=92) x naproxeno 500 mg 2 x/ dia(n=99) x placebo (n=93). Tempo de tratamento: 6 semanas (parte I, de interesse). Estudo 2: celecoxibe 200 mg (n=137) x celexocibe 400 mg (n=161) x naproxeno 500 mg 2 x/ dia(157) x placebo (156). Tempo de tratamento: 12 semanas.	Estudo 1: naproxeno vs. placebo Escala da dor (média ± dp): 43,29±24,62 vs 64,37 ± 23,72; diferença média [IC95%]: -21.08 [ -27,95, - 14,21]; p<0,05 (valor não informado). Estudo 2: naproxeno vs. placebo Mudança média na intensidade da dor em comparação ao baseline : 36,4 mm vs 10,3 mm	Somente dois estudos avaliaram naproxeno com comparador previsto na pergunta PICO e, portanto, foram descritos individualmente, não sendo possível utilizar dados da meta-análise. Estudos avaliados incluíram pacientes com espondilite anquilosante axial (critério modificado de Nova Iorque). *Estudo 2: não efetuada comparação estatística entre os grupos.

Legenda: dp: desvio padrão; ECR: ensaio clínico randomizado; IC: intervalo de confiança

Tabela 2 - Escore BASDAI (escala 0-100; maior é pior)

Estudo	Tipo Estudo	Pacientes (n)	Intervenções	Resultados Limitações
Kroon FP e cols (2015)	Revisão sistemática (39 estudos; 2 ECR incluídos nesta análise)	Pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante espondiloartrite axial não-radiográfica) Estudo 1 (van Heijde, 2005): n=387. Estudo 2 (Barkhuizen, 2006): n=611.	Estudo 1: etoricoxibe 90 mg (n=103) x etoricoxibe 120 mg (n=92) x naproxeno 500 mg 2 x/ dia (n=99) x placebo (n=93). Tempo de tratamento: 6 semanas (parte I, de interesse). Estudo 2: celecoxibe200 mg (n=137) x celexocibe 400 mg (n=161) x naproxeno 500 mg 2 x/ dia(157) x placebo (156). Tempo de tratamento: 12 semanas. Estudo 1: naproxeno vs. placebo Escore médio (± dp): 37,25 (20,26) vs 54,7 (19,46); diferença média (IC95%): -17,45 (-23,10, - 11,80); p<0,05 (valor não informado). Estudo 2: naproxeno x placebo Mudança média no escore após 12 semanas: - 22,9 vs. -1,74 (não descrita medida de variância).	Somente dois estudos avaliaram naproxeno com comparador previsto na pergunta PICO e, portanto, foram descritos individualmente, não sendo possível utilizar dados da meta- análise. Estudos avaliados incluíram pacientes com espondilite anquilosante axial (critério modificado de Nova Iorque). Estudo 2 não descreveu medida de variância, impossibilitando comparação estatística entre os grupos.

Legenda: dp: desvio padrão; ECR: ensaio clínico randomizado; IC: intervalo de confiança

Tabela 3 - Escore BASFI (escala 0-100; maior é pior)

Estudo	Tipo Estudo	Pacientes (n)	Intervenções	Resultados	Limitações do estudo
Kroon FP e cols (2015)	Revisão sistemática (39 estudos; 2 ECR incluídos nesta análise)	Pacientes espondiloartrite (espondilite anquilosante espondiloartrite não-radiográfica). Estudo 1 (van Heijde, 2005): n=387. Estudo 2 (Barkhuizen, 2006): n=611.	com axial e axial Estudo 1: etoricoxibe 90 (n=103) x etoricoxibe 120 (n=92) x naproxeno 500 mg 2 x/ (n=99) x placebo (n=93). Tempo tratamento: 6 semanas (parte I, interesse). Estudo 2: celecoxibe 200 (n=137) x celexocibe 400 (n=161) x naproxeno 500 mg 2 dia (157) x placebo (156). Tempo tratamento: 12 semanas.	mg mg dia de de mg mg x/ Estudo 1: naproxeno vs. placebo Escore médio (± dp): 39,44 (20,37) vs. 50,02 (17,6); diferença média (IC95%): -10.58 (-15,99, 5,17); p<0,05 (valor não informado). Estudo 2: naproxeno vs. placebo: Melhora no escore em comparação baseline : 15,5mm vs 3,1mm	- ao Somente dois estudos avaliaram naproxeno com comparador previsto na pergunta PICO e, portanto, foram descritos individualmente, não sendo possível utilizar os dados da meta-análise. Estudos avaliados incluíram pacientes com espondilite anquilosante axial (critério modificado de Nova Iorque). *Estudo 2: não efetuada comparação estatística entre os grupos.

Tabela 4 - Avaliação global do paciente (escala 0-100; maior é pior)

Estudo	Tipo Estudo	Pacientes (n)	Intervenções	Resultados Limitações
Kroon FP e cols (2015)	Revisão sistemática (39 estudos; 2 ECR incluídos nesta análise)	Pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não-radiográfica). Estudo 1 (van Heijde, 2005): n=387. Estudo 2 (Barkhuizen, 2006): n=611.	Estudo 1: etoricoxibe 90 mg (n=103) x etoricoxibe 120 mg (n=92) x naproxeno 500 mg 2 x/ dia (n=99) x placebo (n=93). Tempo de tratamento: 6 semanas (parte I, de interesse). Estudo 2: celecoxibe 200 mg (n=137) x celexocibe 400 mg (n=161) x naproxeno 500 mg 2 x/ dia (157) x placebo (156). Tempo de tratamento: 12 semanas. Estudo 1: naproxeno vs. placebo Escore médio (± dp): 43 (24,76) vs 60,37 (24,62); diferença média (IC95%): -17,37 (- 24,39, -10,35); p<0,05 (valor não informado). Estudo 2: naproxeno vs. placebo Melhora no escore em comparação ao baseline : 27,8 mmvs 4,4mm	Somente dois estudos avaliaram naproxeno com comparador previsto na pergunta PICO e, portanto, foram descritos individualmente, não sendo possível utilizar os dados da meta-análise. Estudos avaliados incluíram pacientes com espondilite anquilosante axial (critério modificado de Nova Iorque). *Estudo 2: não efetuada comparação estatística entre os grupos.

Legenda: dp: desvio padrão; ECR: ensaio clínico randomizado; IC: intervalo de confiança.

Tabela 5 - Número de qualquer evento adverso

Estudo	Tipo Estudo	Pacientes (n)	Intervenções	Limitações do estudo
Kroon FP e cols (2015)	Revisão sistemática (39 estudos; 2 ECR incluídos nesta análise) Estudo	Pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não-radiográfica). 1 (van Heijde, n=387. 2 (Barkhuizen, n=611. Estudo 1: etoricoxibe (n=103) x etoricoxibe (n=92) x naproxeno (n=99) x placebo (n=93). tratamento: 6 semanas interesse). Estudo 2: celecoxibe (n=137) x celexocibe (n=161) x naproxeno dia (157) x placebo (156). tratamento: 12 semanas.	90 mg 120 mg x/ dia Tempo de (parte I, de 200 mg 400 mg mg 2 x/ Tempo de Estudo 1: naproxeno vs. placebo 41/99 vs. 37/93; RR (IC95%) 1,04 (0,74, 1,47); p>0,05 (valor não informado) Estudo 2: naproxeno vs. placebo 78/157 vs. 82/156; RR (IC95%) 0,95 (0,76, 1,17); p>0,05 (valor não informado)	Somente dois estudos avaliaram naproxeno com comparador previsto na pergunta PICO e, portanto, foram descritos individualmente, não sendo possível utilizar os dados da meta-análise. Estudos avaliados incluíram pacientes com espondilite anquilosante axial (critério modificado de Nova Iorque).

Legenda: ECR: ensaio clínico randomizado; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo.

Tabela 6 - Número de eventos adversos graves

Estudo	Tipo Estudo	Pacientes (n)	Intervenções	Limitações do estudo
Kroon FP e cols (2015)	Revisão sistemática (39 estudos; 2 ECR incluídos nesta análise)	Pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante espondiloartrite axial não-radiográfica). Estudo 1 (van Heijde, 2005): n=387. Estudo 2 (Barkhuizen, 2006): n=611.	Estudo 1: etoricoxibe 90 mg (n=103) x etoricoxibe 120 mg (n=92) x naproxeno 500 mg 2 x/ dia(n=99) x placebo (n=93). Tempo tratamento: 6 semanas (parte I, interesse). Estudo 2: celecoxibe 200 mg (n=137) x celexocibe 400 mg (n=161) x naproxeno 500 mg 2 x/ dia(157) x placebo (156). Tempo de Estudo 1: naproxeno vs. placebo 0/99 vs. 0/93; RR não estimado Estudo 2: naproxeno vs. placebo 3/157 vs. 2/156; RR (IC95%) 1,49 (0,25, 8,80); p>0,05 (valor não informado)	Somente dois estudos avaliaram naproxeno com comparador previsto na pergunta PICO e, portanto, foram descritos individualmente, não sendo possível utilizar os dados da meta-análise. Estudos avaliados incluíram pacientes com espondilite anquilosante axial (critério modificado de Nova Iorque).

Legenda: ; ECR: ensaio clínico randomizado; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo.

Tabela 7 - Número de eventos adversos por sistemas

Estudo	Tipo Estudo	Pacientes (n)	Intervenções	Resultados	Limitações do estudo
Kroon FP e cols (2015)	Revisão sistemática (39 estudos; 2 ECR incluídos nesta análise)	Pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante espondiloartrite axial não-radiográfica). Estudo 1 (van Heijde, 2005): n=387. Estudo 2 (Barkhuizen, 2006): n=611.	e Estudo 1: Etoricoxibe 90 mg (n=103) x Etoricoxibe 120 mg (n=92) x Naproxeno 500 mg 2 x/ dia (n=99) x placebo (n=93). Tempo de tratamento: 6 semanas (parte I, de interesse). Estudo 2: Celecoxibe 200 mg (n=137) x Celexocibe 400 mg (n=161) x Naproxeno 500 mg 2 x/ dia(157) x Placebo (156).Tempo de tratamento: 12 semanas. - - - -	Estudo 1: naproxeno vs. placebo EA gastrointestinal: 5/99 vs 5/93; RR 0,94 (0,28, 3,14); p>0,05 (valor não informado). EA respiratório: 2/99 vs 3/93; RR 0,63 (0,11, 3,66); p>0,05 (valor não informado). EA neurológico: 2/99 vs 3/93; RR 0,63 (0,11, 3,66); p>0,05 (valor não informado). Estudo 2: naproxeno vs. placebo EA gastrointestinal: 29/157 vs. 13/156; RR 2,22 (1,20, 4,10); p<0,05 (valor não informado).3 pacientes do grupo naproxeno apresentaram EA gastrointestinais (GI) graves (1 úlcera gástrica grave, 1 hemorragia GI moderada e 1 hemorragia GI grave). - EA respiratório: 16/157 vs. 20/156; RR 0,80 (0,43, 1,49); p>0,05 (valor não informado). - EA neurológico: 3/157 vs. 11/156; RR 0,27 (0,08, 0,95); p<0,05 (valor não informado). - EA dermatológico: 0/157 vs. 3/156; RR 0,14 (0,01, 2,73); p>0,05 (valor não informado).	Somente dois estudos avaliaram naproxeno com comparador previsto na pergunta PICO e, portanto, foram descritos individualmente, não sendo possível utilizar os dados da meta-análise. Estudos avaliados incluíram pacientes com espondilite anquilosante axial (critério modificado de Nova Iorque).

Legenda: EA: evento adverso; ECR: ensaio clínico randomizado; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo.

Tabela 8 - Saída do estudo por evento adverso

Estudo	Tipo Estudo	Pacientes (n)	Intervenções	Limitações do estudo
Kroon FP e cols (2015)	Revisão sistemática estudos; 2 ECR incluídos nesta análise).	(39 Pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não-radiográfica). Estudo 1 (van de Heijde, 2005): n=387. Estudo 2 (Barkhuizen, 2006): n=611. Estudo (n=103) (n=92) x (n=99) x tratamento: interesse). Estudo (n=137) (n=161) dia(157) tratamento:	1: etoricoxibe 90 mg etoricoxibe 120 mg x/ dia Tempo de I, de mg mg 2 x/ Tempo de Estudo 1: naproxeno vs. placebo 1/99 vs. 1/93; RR 2,82 (IC95% 0,12 - 68,37); p>0,05 (valor não informado). Estudo 2: naproxeno vs. placebo 9/157 vs. 11/156; RR 0,81 (IC95% 0,35- 1,91); p>0,05 (valor não informado).	Somente dois estudos avaliaram naproxeno com comparador previsto na pergunta PICO e, portanto, foram descritos individualmente, não sendo possível utilizar os dados da meta- análise. Estudos avaliados incluíram pacientes com espondilite anquilosante axial (critério modificado de Nova Iorque).

Legenda: ECR: ensaio clínico randomizado; IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo.