Esclerose Múltipla

MINISTÉRIO DA SAÚDE

SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INOVAÇÃO E DO COMPLEXO ECONÔMICO-INDUSTRIAL DA SAÚDE

PORTARIA CONJUNTA SAES/SECTICS Nº 08, DE 12 DE SETEMBRO DE 2024.

Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla (EM).

O SECRETÁRIO DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE e o SECRETÁRIO DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INOVAÇÃO E DO COMPLEXO ECONÔMICO-INDUSTRIAL DA SAÚDE , no uso das atribuições que lhes conferem o Decreto nº 11.798, de 28 de novembro de 2023, alterado pelo Decreto nº 12.036, de 28 de maio de 2024,

e

Considerando a necessidade de se estabelecerem os parâmetros sobre a esclerose múltipla no Brasil e as diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença;

Considerando que os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação;

Considerando os Registros de Deliberação nº 836 e nº 905 e os Relatórios de Recomendação nº 839 de agosto de 2023 e nº 908 de julho de 2024 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), a atualização da busca e a avaliação da literatura;

Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde (DGITS/SECTICS/MS), do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SECTICS/MS) e do Departamento de Atenção Especializada e Temática (DAET/SAES/MS), resolvem:

Art. 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla (EM).

Parágrafo único. O Protocolo objeto deste artigo, que contém o conceito geral da Esclerose Múltipla, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, disponível no sítio https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais (efeitos ou eventos adversos) relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizados para o tratamento da Esclerose Múltipla.

Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme suas competências e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com essa doença em todas as etapas descritas no Anexo a esta Portaria, disponível no sítio citado no parágrafo único do art. 1º.

Art. 4º Fica revogada a Portaria Conjunta SAES/SCTIE nº 1, DE 7 DE JANEIRO DE 2022, publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 21, de 31 de janeiro de 2022, seção 1, página 222.

Art. 5º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

ADRIANO MASSUDA

CARLOS AUGUSTO GRABOIS GADELHA

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA ESCLEROSE MÚLTIPLA

1. INTRODUÇÃO

A esclerose múltipla (EM) é uma doença imunomediada, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa, que envolve a substância branca e a cinzenta do Sistema Nervoso Central (SNC). Sua etiologia não é bem compreendida, envolvendo fatores genéticos e ambientais. Até o momento, as interações entre esses vários fatores parece ser a principal razão para diferentes apresentações da EM, bem como diferentes respostas aos medicamentos 1-3 .

Essa doença acomete usualmente adultos jovens, dos 20 aos 50 anos de idade, com pico aos 30 anos, sendo mais rara quando se inicia fora dessa faixa etária. Em média, é duas vezes mais frequente em mulheres e apresenta menor incidência na população afrodescendente, oriental e indígena 4-6 . Estima-se que, no mundo, cerca de 2,8 milhões de pessoas vivam com EM. A EM é desigualmente distribuída nas regiões do planeta, haja vista que a prevalência e a incidência tendem a aumentar com a latitude, tanto ao norte quanto ao sul da linha do equador, sendo mais alta na Europa e América do Norte e mais baixa na região da África e do Pacífico Ocidental. Fatores ambientais podem estar relacionados a essa diferença 6 . O Brasil apresenta uma prevalência média de 8,69/100.000 habitantes, e, assim como no mundo, a prevalência varia de acordo com a região de residência do paciente, sendo menor no Nordeste - 1,36 por 100 mil habitantes, e maior na região Sul - 27,2 por 100 mil habitantes 7 .

A evolução da doença, gravidade e sintomas não são uniformes, daí a EM apresentar-se de diferentes formas clínicas (variações fenotípicas). O quadro clínico se manifesta, na maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo entrar em remissão de forma espontânea ou com o uso de corticosteroide 3,8,9 . Os sintomas podem ser graves ou parecer tão triviais que o paciente pode não procurar assistência médica por meses ou anos. Neurite óptica, diplopia, paresia ou alterações sensitivas e motoras de membros, disfunções de coordenação e equilíbrio, dor neuropática, espasticidade, fadiga, disfunções esfincterianas e cognitivo-comportamentais, de forma isolada ou em combinação, são os principais sintomas 3,10 .

A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da esclerose múltipla.

2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

•  G35 - Esclerose Múltipla

3. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de EM é complexo, uma vez que não existe marcador ou teste diagnóstico específico 8 . Ao longo da história, vários modelos foram esquematizados e propostos a fim de orientar e facilitar o diagnóstico dessa doença. Atualmente, os critérios de McDonald, descritos em 2001 e revisados em 2005, 2010 e 2017, são mais frequentemente utilizados 11-14 . Em geral, o diagnóstico é baseado na documentação de dois ou mais episódios sintomáticos, que devem durar mais de 24 horas e ocorrer de forma distinta, separados por período de no mínimo um mês 3 , ou seja, disseminados no tempo e no espaço 13,14 . Exames

radiológicos e laboratoriais, em especial a ressonância magnética (RM), podem, em conjunto com as evidências clínicas, ser essenciais para compor o diagnóstico e excluir outras doenças de apresentação semelhante 11-14 .

O diagnóstico deve ser feito com base nos Critérios de McDonald revisados em 2017 14 , descritos no Quadro 1. De acordo com esses critérios, não são necessários exames adicionais quando o paciente apresenta dois ou mais surtos; entretanto, qualquer diagnóstico de EM pode contar com exame de neuroimagem (ressonância magnética) e utilizar a presença de bandas oligoclonais (imunoglobulina G - IgG) no líquor em substituição à demonstração de disseminação da doença no tempo.

De acordo com os critérios de McDonald, é considerado surto todo evento reportado pelo paciente ou objetivamente observado que seja típico de um evento inflamatório desmielinizante agudo com duração de pelo menos 24 horas, na ausência de infecção ou febre. O evento deve ser documentado por exame neurológico realizado na mesma época da sua manifestação clínica. Alguns eventos históricos para os quais não haja achado neurológico documentado, mas que sejam típicos de EM, podem prover evidência suficiente de um evento desmielinizante prévio. Relatos de sintomas paroxísticos (históricos ou correntes) devem, no entanto, consistir em múltiplos episódios com ocorrência em período superior a 24 horas.

Segundo os critérios McDonald (2017) 14 , a disseminação no espaço pode ser demonstrada na RM por ≥ 1 lesões hiperintensas em T2, sintomáticas ou assintomáticas, que são característicos de EM, em dois ou mais das seguintes quatro áreas do sistema nervoso central: periventricular, cortical/justacortical, infratentorial e medula espinhal. Já a disseminação no tempo pode ser demonstrada pela presença simultânea de lesões captantes de gadolíneo e lesões não captantes em qualquer exame de RM, ou nova lesão hiperintensa em T2 ou captante de gadolínio quanto comparada a um exame de RM prévio, independentemente do momento em que foi realizado 14 .

Quadro 1. Critérios de McDonald 2017 revisados e adaptados

Número de surtos (a)	Número de lesões com evidência clínica objetiva (b)	Critérios adicionais para o diagnóstico deEM
2 ou mais surtos	2 ou mais lesões	Nenhum (c)
2 ou mais surtos	1 lesão + evidência clara de surto anterior envolvendo uma lesão em localização anatômica distinta	Nenhum (c)
2 ou mais surtos	1 lesão	Disseminação no espaço demonstrada por: ● Novo surto em localização diferente no SNC OU ● Ressonância Magnética (d)
1 surto	2 ou mais lesões	Disseminação no tempo demonstrada por: ● Novo surto OU ● Ressonância Magnética (e) OU ● Presença de bandas oligoclonais no LCR (f)

Número de surtos (a)	Número de lesões com evidência clínica objetiva (b)	Critérios adicionais para o diagnóstico deEM
1 surto	1 lesão	Disseminação no espaço demonstrada por: ● Novo surto em localização diferente no SNC OU ● Ressonância Magnética (d) E Disseminação no tempo demonstrada por: ● Novo surto OU ● Ressonância Magnética (e) OU ● Presença de bandas oligoclonais no LCR (f)

Traduzido de Thompson et al., 2017 14

EM = Esclerose Múltipla; SNC = Sistema Nervoso Central; LCR = Exame do líquido cefalorraquidiano.

(a) Definição de surto constantes na seção 'Diagnóstico' deste PCDT;

• (b) O diagnóstico baseado em evidência clínica objetiva de duas lesões é o mais seguro. Evidência histórica de um surto prévio, na ausência de achados neurológicos objetivamente documentados, pode incluir eventos históricos com sintomas e evolução característicos de um evento desmielinizante inflamatório prévio. Pelo menos um surto, entretanto, deve ter seu suporte em achados objetivos. Na ausência de evidência objetiva residual, é necessária cautela;

(c) Nos critérios de McDonald originais (revisão de 2017), não são necessários testes adicionais, entretanto, para efeito deste PCDT adotou-se que qualquer diagnóstico de EM deve ser realizado com acesso à neuroimagem;

• (d) Ressonância Magnética para disseminação no espaço conforme descrito na seção 'Diagnóstico' deste PCDT;
• (e) Ressonância Magnética para disseminação no tempo conforme descrito na seção 'Diagnóstico' deste PCDT;
• (f) A presença de bandas oligoclonais no líquor não demostra disseminação no tempo, contudo pode substituir a demonstração de disseminação no tempo.

Após o estabelecimento do diagnóstico, a Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS, de Expanded Disability Status Scale ) (Apêndice 1) deve ser utilizada para o estadiamento da doença, bem como o monitoramento do paciente 10 . Essa escala foi proposta por Kurtzke 15 e permite quantificar o comprometimento neuronal dentro de oito sistemas funcionais: piramidal, cerebelar, tronco cerebral, sensitivo, vesical, intestinal, visual, mental e outras funções agrupadas. O escore final da escala pode variar de 0 (normal) a 10 (morte), sendo que a pontuação aumenta 0,5 ponto conforme o grau de incapacidade do paciente 15 . É utilizada para o estadiamento da doença e para monitorar o seguimento do paciente.

3.1 Classificação da Esclerose Múltipla

A observação de que a evolução da doença segue determinados padrões clínicos levou à definição de terminologias para descrever os cursos clínicos da doença, de acordo com a ocorrência de surtos e progressão 16 . Atualmente, a EM pode ser classificada em 16,17 :

• Síndrome Clinicamente Isolada ( Clinically Isolated Syndrome - CIS ) , que consiste na primeira manifestação clínica que apresenta características de desmielinização inflamatória sugestiva de esclerose múltipla, mas incapaz de cumprir os critérios de disseminação no tempo por neuroimagem ou líquor.
• Esclerose Múltipla Remitente recorrente (EMRR) , caracterizada por episódios de piora aguda do funcionamento neurológico (novos sintomas ou piora dos sintomas existentes) com recuperação total ou parcial e sem progressão aparente da doença.

• Esclerose Múltipla Secundária Progressiva (EMSP) , caracterizada pela fase após um curso inicial de remitenterecorrente, no qual a doença se torna mais progressiva, com ou sem recidivas.
• Esclerose Múltipla Primária Progressiva (EMPP) , caracterizada por agravamento progressivo da função neurológica (acúmulo de incapacidade) desde o início dos sintomas.

Esses fenótipos podem ainda ser estratificados de acordo com o prognóstico e atividade da doença. A atividade pode ser determinada pela instauração de episódios clínicos ou detecção de achados na ressonância magnética que indiquem lesões captantes de gadolínio ou lesões novas ou em T2. A atividade da doença reflete a existência de um processo neurodegenerativo ou inflamatório ativo, o qual pode afetar o prognóstico, bem como a terapia a ser implementada 16 .

As formas recorrentes (EMRR) e progressivas (EMSP e EMPP) podem ser estratificadas em alta, moderada e baixa atividade. A EM de baixa ou moderada atividade é caracterizada por indícios de atividade da doença, contudo sem se enquadrar nos critérios para classificação como de alta atividade 18 . Caracteriza-se como EM de alta atividade quando o paciente apresenta: 1) dois ou mais surtos e pelo menos uma lesão captante de gadolínio ou aumento de pelo menos duas lesões em T2 no ano anterior em pacientes não tratados e 2) atividade da doença no ano anterior durante a utilização adequada de pelo menos um medicamento modificador do curso da doença (MMCD), na ausência de toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou não adesão ao tratamento, apresentando pelo menos um surto no último ano durante o tratamento, e evidência de pelo menos nove lesões hiperintensas em T2 ou pelo menos uma lesão captante de gadolínio.

3.2 Falha

A falha poderá ser definida como:

1. Falha terapêutica: incidência de pelo menos um surto e evidência de, no mínimo, quatro novas lesões em T2 ao exame de ressonância magnética no período de 12 meses, durante tratamento medicamentoso adequado;

• 2. Intolerância ao medicamento;
• 3. Reações adversas não controláveis; OU
• 4. Falta de adesão ao tratamento.

4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo os pacientes com diagnóstico de EM pelos critérios de McDonald revisados e adaptados 14 , nas formas remitente recorrente (EMRR) ou secundariamente progressiva (EMSP); com evidência de lesões desmielinizantes comprovadas por neuroimagem (ressonância magnética) e diagnóstico diferencial com exclusão de outras causas.

São critérios de inclusão para o uso de fingolimode:

•  EMRR classificada como de baixa ou moderada atividade; E
•  Ocorrência prévia de falha a qualquer medicamento da primeira linha de tratamento.

Serão classificadas com EMRR altamente ativa as pessoas que apresentarem um dos seguintes critérios 18 :

•  Incidência de dois ou mais surtos incapacitantes com resolução incompleta e evidência de pelo menos uma nova lesão captante no gadolínio ou aumento significativo da carga da lesão em T2 no ano anterior em pacientes não tratados; OU
•  Atividade da doença no ano anterior, durante a utilização adequada de pelo menos um MMCD, na ausência de toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou não adesão ao tratamento, apresentando pelo menos um surto no último ano durante o tratamento e evidência de pelo menos nove lesões hiper-intensas em T2 ou pelo menos uma nova lesão captante de gadolínio.

Adicionalmente, são critérios de inclusão para o uso de natalizumabe:

•  EMRR classificada como de alta atividade; OU
•  EMRR classificada como de baixa ou moderada atividade E falha ou contraindicação ao uso de fingolimode.

Adicionalmente, são critérios de inclusão para o uso de cladribina oral:

•  EMRR classificada como de alta atividade; E
•  Ocorrência de falha ou contraindicação ao uso de natalizumabe .

Adicionalmente, são critérios de inclusão para o uso de alentuzumabe:

•  EMRR classificada como de alta atividade; E
•  Ocorrência de falha ou contraindicação ao uso de cladribina oral.

5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos deste Protocolo os pacientes com algum dos critérios a seguir:

Intolerância, hipersensibilidade ou contraindicação ao uso do respectivo medicamento preconizado neste Protocolo; Diagnóstico de EM na forma primariamente progressiva (EMPP); Elevação basal das enzimas hepáticas e bilirrubina total acima do limite superior da normalidade (LSN): ALT/TGP e AST/TGO acima de 20 vezes o LSN, Gama GT acima de 10 vezes o LSN e icterícia ou bilirrubina total acima de 10 vezes o LSN; Contagem de linfócitos no sangue periférico abaixo de 1.000/mm 3 . Especificamente, para cladribina, não deve estar fora dos limites de normalidade, conforme valores de referência, antes do início do tratamento no ano 1; e antes do início do ano 2 de tratamento, a contagem de linfócitos no sangue periférico não deve estar abaixo de 800/mm3.

6. CASOS ESPECIAIS

6.1 Síndrome clínica isolada de alto risco de conversão para esclerose múltipla

Caracteriza-se pela primeira manifestação clínica sugestiva de desmielinização inflamatória no SNC, em que o paciente apresente uma ou mais lesões típicas em T2 comprovadas por exame de ressonância magnética e inatribuível a outras doenças. Para esses pacientes, o risco de desenvolver EM varia de 48% a 81%, dependendo do número de lesões 16,18 . Nesta situação, o paciente deverá ser investigado para os diversos diagnósticos diferenciais, incluindo outras doenças autoimunes que acometem o SNC, doenças paraneoplásicas e infecções crônicas do SNC. O diagnóstico deve ser feito de acordo com os critérios de McDonald revisados e adaptados 14 . Existem evidências de que a utilização de MMCD, em especial os de primeira linha de tratamento, podem retardar a conversão da CIS (síndrome clinicamente isolada) em EM 19-23 .

Em termos de tratamento, é importante considerar as quatro medidas principais da atividade da doença: (i) surtos, (ii) lesões à ressonância magnética, (iii) progressão da incapacidade e dano difuso por neurodegeneração e (iv) perda do volume cerebral. Além disso, devem-se considerar os perfis de risco, eficácia do mundo real, preocupações específicas de segurança e riscos associados ao uso de cada medicamento a longo prazo. Uma vez que o paciente tenha o diagnóstico de CIS, este Protocolo preconiza que o tratamento seja iniciado apenas após a confirmação de EM, conforme os critérios de inclusão nele estabelecidos, bem como que o paciente seja acompanhado a cada 3-6 meses com RM de crânio ou exame do líquor com banda oligoclonal, com o objetivo de identificar o surgimento de novas lesões desmielinizantes ou lesões impregnadas pelo contraste que não apresentavam esta característica antes ou, ainda, o aumento das dimensões de lesões previamente existentes. Qualquer das alterações descritas configura quadro evolutivo, permitindo o diagnóstico precoce de EM.

6.2 Pacientes com maior risco de desenvolver Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

A Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) é uma infecção oportunista causada pelo vírus JC (vírus John Cunningham ou vírus polioma) que acomete pacientes imunocomprometidos e pode ser fatal ou resultar em incapacidade grave. O teste do vírus JC positivo não determina necessariamente o desenvolvimento de LEMP, uma vez que o vírus é amplamente difundido na população.

Alguns pacientes apresentam fatores que tornam o risco de desenvolver LEMP significativamente maior, tais como:

presença de anticorpos anti-JCV; mais de 2 anos de tratamento com natalizumabe ou fingolimode; ou terapia anterior com imunossupressor.

O risco de desenvolver LEMP é ainda maior nos pacientes que:

Possuem os três fatores de risco para LEMP; Apresentam altos índices de anticorpos anti-JCV e foram tratados por mais de 2 anos com natalizumabe, mesmo sem uso prévio de imunossupressor.

Pacientes que apresentem risco de desenvolver LEMP significativamente maior não estão excluídos do uso de natalizumabe , desde que os benefícios do tratamento superem seus riscos e sejam considerados individualmente pelo paciente e pela equipe de saúde . Estes pacientes devem ser monitorados e o uso de natalizumabe deve ser mantido apenas enquanto os benefícios superarem os riscos. 24

Se o paciente desenvolver LEMP, o tratamento com natalizumabe deve ser permanentemente interrompido.

7. TRATAMENTO

O tratamento da EM pode ser complexo, envolvendo ação coordenada de múltiplos profissionais da saúde, com o uso de condutas medicamentosas e não medicamentosas.

7.1 Tratamento medicamentoso

O objetivo do tratamento medicamentoso é a melhora clínica, com aumento da capacidade funcional, redução de comorbidades e atenuação de sintomas. Os glicocorticoides são utilizados para tratar os surtos e mostram benefício clínico a curto prazo, ao reduzir a intensidade e duração dos episódios agudos 3 . As terapias modificadoras do curso da doença (MMCD) visam reduzir as células imunogênicas circulantes, suprimir a adesão destas ao epitélio e, consequentemente, reduzir a migração para o parênquima e a resposta inflamatória decorrente 25 . Existem ainda os medicamentos para o tratamento dos sintomas relacionados à EM.

Especial atenção deve ser dada às condições de armazenamento, refrigeração e administração dos medicamentos, em especial os injetáveis. Para tal, instruções adequadas de uso devem ser compartilhadas aos pacientes e familiares pelos profissionais de saúde.

7.1.1 Tratamento do surto na esclerose múltipla

Deve ser considerado um surto ou recaída da EM o surgimento de novos sintomas ou piora dos sintomas existentes com duração superior a 24 horas, na ausência de febre, infecção ou qualquer outra causa, após um período estável de pelo menos um mês. Assim, um surto da EM só é diagnosticado após a exclusão de infecção, principalmente do trato urinário e respiratório, e a diferenciação entre uma recaída e a progressão da doença 26,27 .

O controle dos surtos é um componente crucial do tratamento da EM. A base do tratamento da recidiva envolve o uso de corticosteroide em altas doses para diminuir a inflamação e acelerar a recuperação do paciente 26,28 . A posologia de metilprednisolona intravenosa é 1 g diariamente durante 3-5 dias. A equipe multidisciplinar deve ser informada da frequência do surto para que possa avaliar a necessidade de alterar algum tratamento complementar em curso 26,28 . Ao médico assistente cabe a decisão de escolher e individualizar a duração do tratamento para cada paciente, levando-se em consideração os eventos adversos e seu controle.

O paciente deve ser informado dos possíveis eventos adversos temporários do uso de corticosteroide em altas doses: hipertensão arterial, perturbações gastrointestinais, distúrbios do paladar, palpitação, retenção hídrica, dores no corpo, rubor facial, exacerbação da acne, hiperglicemia e particularmente os efeitos sobre a saúde mental, tais como insônia, labilidade emocional, depressão, confusão e agitação 26,28 . Os corticoides podem ainda diminuir a resistência imunitária, sendo necessário excluir infecção, principalmente do trato urinário, antes do início da pulsoterapia (metilprednisolona intravenosa em alta dose) e acompanhar o paciente, informando-o sobre a observância de qualquer sinal de infecção 26 .

A plasmaférese como terapia adjuvante é eficaz no controle das exacerbações nas formas recorrentes de EM, com base em um único ensaio clínico de Fase I (risco baixo de viés e boa qualidade metodológica, de acordo com as Classes de Evidência - CoE). Com base em um único ensaio clínico de Fase II (risco moderadamente baixo de viés e moderada ou pobre qualidade de delineamento, de acordo com as mesmas CoE), a plasmaférese é possivelmente eficaz para doenças desmielinizantes agudas do SNC (incluindo esclerose múltipla, encefalomielite aguda disseminada, neuromielite óptica e mielite transversa) após não responderem ao tratamento com altas doses de corticosteroide. Contudo, este estudo não incluiu subgrupos de pacientes, o que possibilitaria identificar a eficácia em pacientes com diferentes doenças desmielinizantes 29 .

7.1.2 Medicamentos modificadores do curso da doença

Este Protocolo não recomenda a associação de medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD), que devem ser usados em monoterapia.

Betainterferonas

As interferonas (IFN) são citocinas com funções antivirais, antiproliferativas e imunomoduladoras e podem ser divididas em três classes principais: tipo 1 (α e β), tipo 2 (γ) e tipo 3 (λ) 30 . Além disso, as IFN podem ser produzidas por diferentes tipos de células, dependendo da classe; no entanto, tipicamente, os fibroblastos produzem IFN-β e as células dendríticas, IFN-α 31 . As betainterferonas (IFN-β) disponíveis no SUS são: betainterferona 1a (IFN- β-1a) e betainterferona 1b (IFN- β-1b).

Embora o mecanismo exato de ação das IFN-β não seja totalmente conhecido, acredita-se que as características antiinflamatórias, além de seus efeitos nas células endoteliais da barreira hematoencefálica, sejam a causa mais provável de melhora da EM 32 . Além disso, as IFN-β são capazes de promover o aumento da expressão de interleucina (IL-10), diminuição da proliferação de Th1 e microglia, diminuição da apresentação de antígenos, regulação negativa do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) na microglia e limitação do trânsito de células inflamatórias no SNC 32,33 .

Acetato de glatirâmer

O acetato de glatirâmer (AG) medeia efeitos imunomoduladores pleiotrópicos capazes de alterar as respostas autoimunes específicas da EM 34,35 . O mecanismo de ação do AG ainda não está completamente elucidado, no entanto, sabe-se que a imunização repetida com AG promove o desenvolvimento de células apresentadoras de antígeno tipo II anti-inflamatórias (Th2) responsáveis pela secreção de interleucina (IL) 4, 5, 10,13,27 e fator β de transformação de crescimento (TGFβ) 34,36 . Ademais, estudos demonstraram que, além de induzir a produção de células Th2, o AG também aumenta a frequência e a função das células T reguladoras CD4+ CD25+ FoxP3+ 37-41 .

Além disso, foi demonstrado que o AG diminui a diferenciação de células T17, considerada um dos principais fatores patogênicos para doenças autoimunes do SNC 42 .

Teriflunomida

A teriflunomida é um medicamento imunomodulador, com propriedades anti-inflamatórias, que inibe seletiva e reversivelmente a enzima mitocondrial di-hidro-orotato desidrogenase. Essa enzima ocupa a quarta posição na via biossintética da pirimidina, ocasionando, consequentemente, a inibição de nova síntese desta substância e um efeito citostático subsequente na proliferação de linfócitos T 43,44 . No entanto, o mecanismo de ação exato para efeitos terapêuticos em pacientes com EM ainda é desconhecido, e as evidências sugerem que envolve uma redução no número de linfócitos ativados capazes de migrarem para o SNC 44-46 .

Fumarato de dimetila

O fumarato de dimetila (DMF, do inglês Dimethyl Fumarate ) é um medicamento cujo mecanismo de ação pelo qual exerce efeito terapêutico na EM não é totalmente compreendido. No entanto, sua eficácia clínica tem sido atribuída, principalmente, a um efeito modulador nas células T. Foi demonstrado que o fumarato de dimetila diminui o número total de células T circulantes, com uma redução desproporcional do subconjunto CD8+ 47 . Além desses efeitos diretos nas células T, estudos indicam que o DMF reduz a atividade pró-inflamatória das células apresentadoras de antígeno, como monócitos e células dendríticas 48,49 .

Ademais, recentemente foi proposto que o mecanismo molecular chave do DMF pode ser decorrente de uma regulação negativa geral de glicólise, especialmente em células com alto turnover metabólico, o que explica, de modo plausível, o motivo de o DMF afetar, principalmente, células T efetoras e de memória 50 . Além disso, presume-se que o DMF diminua as respostas inflamatórias por apresentar outras propriedades, incluindo a ativação do fator nuclear eritroide-2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) da via de transcrição 51,52 .

Os dados de efetividade avaliados indicam que o DMF não seja uma opção superior ao fingolimode e natalizumabe, embora haja potenciais benefícios em relação à segurança, além de um melhor perfil de adesão e eventos adversos 53 .

Fingolimode

O fingolimode é indicado nos casos de toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou histórico de falha nas opções de primeira linha. Trata-se de um composto altamente lipofílico e um pró-fármaco que é metabolizado in vivo pela enzima esfingosinaquinase no metabólito ativo fingolimode-fosfato ( fingolimod-P ), um modulador não seletivo dos receptores de esfingosina-1-fosfato (S1PRs) 54 . Embora não totalmente esclarecida, a atividade moduladora do S1PR se traduz em um bloqueio da migração de linfócitos T dos linfonodos para o SNC, reduzindo assim a atividade inflamatória e as respostas autoimunes específicas da mielina 54,55 . Desse modo, o fingolimode reduz os surtos e atrasa a progressão da incapacidade em pacientes com EMRR 54,56 .

Natalizumabe

O natalizumabe é o medicamento preconizado como terceira linha de tratamento de pacientes com EMRR de baixa ou moderada atividade da doença em que se observou toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou falha terapêutica aos medicamentos de primeira e segunda linhas. Além disso, o natalizumabe é indicado como primeira opção de tratamento para casos de EMRR altamente ativa, sejam eles virgens de tratamento ou não (ou seja, aqueles que já estão em uso de outros MMCD).

Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado que inibe seletivamente molécula de adesão e liga-se à subunidade α4β1 da integrina, altamente expressa na superfície de todos os leucócitos com exceção dos neutrófilos 57 . Esta ligação bloqueia a interação entre a integrina e seu receptor cognato, a molécula-1 de adesão às células vasculares (VCAM-1), que se expressa na superfície do endotélio vascular, e ligantes como a fibronectina e a osteopontina 24,58 .

O mecanismo de ação específico do natalizumabe na EM não foi totalmente definido. No entanto, sabe-se que no quadro da inflamação do SNC é a interação do α4β1 com a VCAM-1, CS-1 e a osteopontina que intermedeia a adesão e a transmigração de leucócitos para o parênquima cerebral, podendo perpetuar a cascata inflamatória no tecido do SNC 24 . O bloqueio das interações moleculares de α4β1 com os respectivos alvos reduz a atividade inflamatória presente no cérebro devido EM e inibe a progressão do recrutamento de células imunogênicas para os tecidos inflamados, reduzindo, assim, a formação ou o aumento das lesões resultantes da EM 24 .

Cladribina oral

A cladribina oral é preconizada para casos de EMRR com alta atividade da doença em que se observou falha ou contraindicação ao uso de natalizumabe.

Trata-se de um nucleosídeo análogo da desoxiadenosina. Uma substituição de um átomo de cloro no anel de purina faz com que a molécula de cladribina torne-se resistente à degradação pela adenosina deaminase (ADA), aumentando o período de residência intracelular do pró-fármaco cladribina. A fosforilação subsequente da cladribina em sua forma ativa de trifosfato, 2cloro-desoxiadenosina-trifosfato (Cd-ATP), é obtida nos linfócitos devido aos seus níveis altos de desoxicitidina cinase (DCK) e relativamente baixos de 5'-nucleotidase (5'-NTase). Uma razão elevada de DCK para 5'-NTase favorece o acúmulo de CdATP, tornando os linfócitos particularmente suscetíveis à morte celular. Por possuírem uma razão de DCK/5'-NTase mais baixa, as outras células derivadas da medula óssea são menos afetadas do que os linfócitos. A DCK é a enzima limitante da velocidade de conversão do pró-fármaco da cladribina em sua forma de trifosfato ativo, levando à depleção seletiva de células T e B em divisão e em repouso.

O principal mecanismo de indução da apoptose da Cd-ATP tem ações diretas e indiretas na síntese de DNA e na função mitocondrial. Nas células em divisão, a Cd-ATP interfere com a síntese de DNA pela inibição de ribonucleotídeo redutase e compete com a desoxiadenosina trifosfato na incorporação no DNA pela DNA polimerase. Nas células em repouso, a cladribina provoca quebras nas cadeias simples de DNA, consumo rápido de dinucleotídeos de nicotinamida adenina, depleção de ATP e morte celular. Existe evidência de que a cladribina também pode causar apoptose direta dependente e independente de caspases por meio da liberação do citocromo c e do fator de indução de apoptose no citosol de células em repouso.

O mecanismo pelo qual a cladribina exerce seus efeitos terapêuticos na EM não está totalmente elucidado, porém seu efeito predominante sobre os linfócitos T e B é possivelmente capaz de interromper a cascata de eventos imunes fundamentais para a EM.

Alentuzumabe

• O alentuzumabe é preconizado para casos de EMRR com alta atividade da doença em que se observou falha ou contraindicação ao uso de cladribina oral.

Trata-se de um anticorpo monoclonal anti-CD52 IgG1 humanizado que tem o papel de inibir as células que expressam CD52 da circulação. O CD52 é uma glicoproteína de superfície celular ligada à membrana celular por uma âncora de glicosilfosfatidilinositol de 12 aminoácidos 59 . O CD52 é uma das glicoproteínas de membrana mais abundantes em linfócitos T e B e é expresso em células natural killer (NK), monócitos, macrófagos, células dendríticas e granulócitos eosinofílicos e em menor extensão em granulócitos neutrofílicos 59,60 .

A função exata do CD52 é desconhecida, mas sugere-se que a molécula pode estar envolvida na coestimulação de linfócitos T, na indução de linfócitos T reguladores e na migração e adesão de linfócitos T. A administração de alentuzumabe causa uma depleção profunda de linfócitos T e B, células NK, células dendríticas, granulócitos e monócitos por três mecanismos: citotoxicidade dependente do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpos e indução de apoptose 61 .

7.2 Linhas de tratamento da EMRR com MMCD

7.2.1 Tratamento da esclerose múltipla de baixa ou moderada atividade

Para pacientes com EMRR de baixa ou moderada atividade é preconizado o tratamento conforme as seguintes linhas terapêuticas:

• 1ª linha: Betainterferonas, glatirâmer ou teriflunomida ou fumarato de dimetila ou azatioprina, em casos de toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso), falha terapêutica ou falta de adesão a qualquer medicamento da primeira linha de tratamento, é permitida a troca por outra classe de medicamento de primeira linha.

A azatioprina é considerada uma opção menos eficaz e só deve ser utilizada em casos de pouca adesão às formas parenterais (intramuscular, subcutânea ou endovenosa).

• 2ª linha: Fingolimode, indicado em casos de falha terapêutica, reações adversas ou resposta sub ótima a qualquer medicamento da primeira linha de tratamento.
• 3ª linha: Natalizumabe, indicado em casos de falha ou contraindicação ao uso de fingolimode.

7.2.2 Tratamento da esclerose múltipla de alta atividade

Para pacientes com EMRR altamente ativa é preconizado o tratamento conforme as linhas terapêuticas a seguir:

1ª linha: Natalizumabe, indicado como primeira opção de tratamento para pacientes com EMRR em alta atividade da doença, com comprovação por meio de relatório médico e exame de neuroimagem (ressonância magnética), sejam eles virgens de tratamento ou estejam em qualquer outra linha de tratamento.

• 2ª linha: Cladribina oral, indicada em casos de falha no tratamento ou contraindicação ao uso de natalizumabe.
• 3ª linha: Alentuzumabe, indicado em casos de falha no tratamento ou contraindicação ao uso de cladribina oral.

Após tratamento e controle da fase de alta atividade da doença, o paciente pode ser realocado para qualquer outra linha de tratamento da EM de baixa ou moderada atividade. A Figura 1 esquematiza o tratamento medicamentoso com MMCD dos pacientes com EM.

7.3 Tratamento em populações específicas

7.3.1 Crianças e adolescentes

A EM pode acometer crianças e adolescentes. Nestes casos, recomenda-se que o neurologista solicite uma avaliação para afastar leucodistrofias. Confirmada a doença, pode-se tratar com betainterferonas (qualquer representante da classe farmacêutica), fingolimode (se o paciente tiver mais de 10 anos de idade) ou glatirâmer. Inexistem ensaios clínicos que tenham incluído doentes desta faixa etária, sendo os melhores estudos de segurança do tratamento de crianças e adolescentes as séries de casos 62-64 em que se demonstra bom perfil de segurança. A teriflunomida, o fumarato de dimetila, o natalizumabe, a cladribina oral e o alentuzumabe não estão aprovados para uso por menores de 18 anos, não havendo ensaios clínicos com crianças e adolescentes 24,45,51,55,61,65 , razões pelas quais não são preconizados neste Protocolo para essa faixa etária.

7.3.2 Gestantes

Na gestação, as manifestações clínicas da doença ficam mais brandas, com redução relevante da taxa de surtos principalmente no primeiro trimestre; e aumento da incidência de surtos imediatamente após o puerpério 66-69 . Em casos de evolução favorável da doença (pontuação na EDSS classificada como estável e baixo, baixa taxa de surtos), preconiza-se não usar imunomodulador nem imunossupressor por possuírem perfil de segurança incerto na gestação.

A teriflunomida e a cladribina oral são contraindicadas para uso por gestantes (categoria de risco X) 45,65 . Mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar por meio de métodos contraceptivos eficazes durante tratamento com cladribina e por pelo menos 6 meses após a última dose. A betainterferona 1a é classificada na categoria de risco B para gravidez

e pode ser utilizada sob recomendação médica, se clinicamente necessário 36-70 . Com relação aos demais MMCD, seu uso deve ser considerado para casos em que a evolução clínica da doença se mostra desfavorável, de forma que os benefícios do tratamento para a mãe superem o risco para o feto.

As evidências indicam não haver diferença entre mães expostas ou não expostas a MMCD (betainterferona 1b, glatirâmer e natalizumabe) para a incidência dos desfechos de morte fetal, aborto espontâneo, aborto induzido, anomalias congênitas, nascimentos prematuros e número de nascidos vivos. Na comparação específica entre mães expostas e não expostas ao betainterferona 1b, foi identificada maior incidência de aborto espontâneo entre as mães que utilizaram betainterferona 1b durante a gestação, apesar de os dados pós-comercialização do medicamento sugerirem frequências de aborto espontâneo e anomalias congênitas comparáveis com a experiência de risco estimado na população em geral. Similarmente, foram identificados mais casos de abortos induzidos entre mães expostas ao glatirâmer durante a gestação, comparativamente às não expostas. Evidências sobre a segurança do uso de fingolimode, fumarato de dimetila e alentuzumabe em mulheres grávidas não foram identificadas. A indicação do tratamento, à luz das evidências, deve ser feita pelo médico assistente, considerando tanto a saúde da mãe quanto a do bebê.

Pacientes do sexo masculino devem adotar precauções para evitar engravidar sua parceira durante tratamento com cladribina e por pelo menos 6 meses após a última dose.

Há dúvidas acerca dos riscos de amamentar, e os dados disponíveis na literatura sobre o assunto são escassos. Devido ao potencial de reações adversas graves nos lactentes, a amamentação é contraindicada durante o tratamento com cladribina oral e durante 1 semana após sua última dose 65 . Embora os dados da literatura sobre a transferência de betainterferona 1a para o leite materno sejam limitados, o benefício e o risco potencial da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade terapêutica da mãe com o uso de betainterferona 1a 70 . Quanto aos demais MMCD, preconiza-se não amamentar durante o tratamento medicamentoso.

7.4 Tratamento dos sintomas

A EM é uma doença do SNC com sintomas variáveis em múltiplos outros sistemas. Entre as principais manifestações da EM estão déficits cognitivos e de memória, disfunção intestinal, tremores, ataxia, espasticidade (que engloba rigidez e espasmos musculares), mobilidade reduzida (a qual pode ocorrer com o declínio gradual da função, devido à fraqueza muscular, espasticidade, alterações de equilíbrio, coordenação e déficits visuais), e fadiga. O tratamento da EM envolve intervenções não medicamentosas que visam à redução da incapacidade e a melhoria da qualidade de vida, o que, em geral, requer uma equipe multidisciplinar que inclua fisioterapeuta, enfermeiros, psicólogo, terapeuta ocupacional, fonoaudiólogo e médicos de diferentes especialidades. A qualidade da evidência para as intervenções é insuficiente, não sendo possível preconizar condutas terapêuticas específicas para a maioria desses sintomas 26 .

A avaliação e o acompanhamento multiprofissional e multidisciplinar incluem consultas com psicólogo e psiquiatra para tratar depressão e outras manifestações psíquicas, com fisioterapeuta e terapeuta ocupacional, incluindo aconselhamento sobre postura corporal; e com fonoaudiólogo, para distúrbios da fala e complicações afins. Os profissionais da saúde devem incentivar os pacientes a se exercitarem continuamente para obterem benefícios a longo prazo, alertando que exercícios não supervisionados e treinamento de resistência de alta intensidade se associam a risco de lesões. Mas programas de exercícios supervisionados envolvendo treinamento de resistência progressivo moderado, exercícios aeróbicos em caso de pacientes com mobilidade reduzida ou fadiga e reabilitação vestibular para aqueles com desordem do equilíbrio, além de alongamento e ioga, podem ser medidas benéficas. As necessidades das pessoas com EM e o tipo de reabilitação apropriada variam. Os fatores que influenciam a reabilitação apropriada incluem a disponibilidade de assistência domiciliar, a localização geográfica, as metas individuais e o tipo de reabilitação necessária. Porém, não se sabe até o momento qual tipo de reabilitação apresenta maior eficácia 26,71,80,72-79 .

Nos casos de fadiga, espasticidade, disfunção intestinal, disfunção erétil e disfunção vesical, devido à complexidade dos sintomas, diagnósticos diferenciais, comorbidades e especificidades da EM, recomenda-se preferencialmente encaminhar o doente para um serviço especializado e que a decisão terapêutica seja individualizada. O tratamento da infecção urinária em pacientes com EM é semelhante ao tratamento de outros pacientes com a mesma infecção. Em geral, o tratamento consiste em uma sucessão ou combinação de antimicrobianos. A determinação do melhor antimicrobiano irá depender dos resultados dos exames do paciente, como por exemplo a urocultura, e da escolha médica 81-84 .

É estimado que a dor crônica afete mais de 40% dos pacientes com EM. Com relação à dor neuropática, os estudos apresentam alto risco de viés e evidência insuficiente. O Ministério da Saúde tem PCDT da Dor Crônica, inclusive da dor neuropática, e, quando necessário, deve-se encaminhar os pacientes para um serviço especializado no tratamento de dor. Devese avaliar a dor musculoesquelética, que é comum em pacientes com EM, sendo essa dor usualmente secundária a alterações de mobilidade e postura. A acupuntura é comumente utilizada no tratamento de distúrbios osteomusculares e de dor. Alguns benefícios para função e dor musculoesqueléticas foram demonstrados e alguns eventos adversos foram identificados. A qualidade da evidência para o tratamento com acupuntura foi considerada de nível baixo a muito baixo 26,85 .

Todos os pacientes com EM devem ser questionados acerca do funcionamento intestinal. A origem da disfunção intestinal é muitas vezes multifatorial, envolvendo o uso de múltiplos medicamentos, eventos adversos de medicamentos, dieta pobre em fibras, sedentarismo, elementos comportamentais, dificuldade de acesso ao banheiro e alterações neurológicas. A intervenção inicial consiste em mudanças do estilo de vida, da alimentação e do hábito intestinal. Disfunção neurogênica intestinal ocorre em 50%-80% dos pacientes com EM devido a lesões na inervação do cólon e pode se manifestar com constipação ou incontinência fecal, que muitas vezes coexistem. A constipação decorre usualmente do tempo de trânsito colônico lento e pode ser exacerbada por dissinergia do assoalho pélvico. Ocorre atraso na transmissão do estímulo motor para o esfíncter anal, assemelhando-se aos pacientes com lesão da medula espinal. As primeiras medidas são conservadoras, como modificação da dieta com aumento de consumo de fibras e de líquidos, mas, em casos de constipação mais intensa e persistente, podem ser necessárias outras intervenções, inclusive invasivas 81,84,86 .

Transtornos do humor, principalmente depressão e ansiedade, são comuns em pacientes com EM e são muitas vezes desencadeados ou agravados por uma dificuldade em lidar com a doença. O transtorno depressivo tem prevalência entre 36% e 54% e está associado com piora da qualidade de vida, dias de trabalho perdidos, diminuição de adesão ao tratamento e aumento do risco cumulativo de suicídio. O funcionamento cognitivo (processamento mental de memória, concentração, raciocínio e julgamento) também pode ser afetado. Portanto, meios de triagem, como o Beck Depression Inventory e o 2-question tool, devem ser considerados para rastrear transtornos depressivos, assim como o General Health Questionnaire para detectar transtornos emocionais mais amplos. A assistência psicológica pode ajudar as pessoas com EM inclusive no controle de sintomas como dor e fadiga.

A gravidade da depressão melhorou em nove ensaios clínicos com assistência psicológica, e as intervenções variaram de aconselhamento motivacional à Terapia Cognitivo Comportamental (TCC) em grupo ou individual, sendo que a maioria dos estudos avaliou a TCC. Em meta-análise, foi calculada a média padronizada das diferenças (do inglês, Standardized Mean Differences - SMD) e o tamanho do efeito encontrado ao se analisar os nove estudos (SMD= -0,45) indica que as intervenções psicológicas são ao menos moderadamente eficazes para tratar depressão em pacientes com EM [N=307; SMD= -0,45 (IC 95%: -0,74, -0,16)]. Não houve diferença quando se comparou a TCC com outra terapia (p=0,91). Com relação às evidências de intervenções medicamentosas, elas ainda são incipientes e os estudos apresentam pequeno tamanho amostral e muitas limitações. Por isso, muitas vezes os profissionais da saúde se baseiam na literatura da assistência psiquiátrica à população geral; porém, as características da EM podem afetar a segurança, a tolerabilidade e a efetividade do tratamento antidepressivo, sendo necessárias investigações direcionadas e específicas. Até o momento, apenas três Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), controlados por

placebo, foram realizados para avaliar a eficácia do tratamento medicamentoso de transtornos depressivos na EM. Dois fármacos eram inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e um era tricíclico 26,87,96-100,88-95 .

A labilidade emocional, também conhecida como efeito pseudobulbar, necessita ser diferenciada de transtorno de humor, pois requer conduta específica e pode ser debilitante, comprometer a funcionalidade e ser acompanhada de outros transtornos psiquiátricos. Um ECR cruzado avaliou a eficácia da amitriptilina comparado ao placebo. Foi demonstrado um benefício clínico relevante em relação ao placebo, sem eventos adversos relatados 100-109 .

No SUS, para o tratamento do transtorno depressivo e da labilidade emocional, estão disponíveis os medicamentos tricíclicos e os inibidores seletivos da receptação de serotonina, tais como a amitriptilina, a nortriptilina e a fluoxetina. Recomenda-se que se individualize o tratamento de acordo com as especificidades do paciente, observando a resposta, a tolerabilidade e o acompanhamento clínico em cada caso. Além disso, recomenda-se o atendimento especializado dos pacientes com EM e transtorno depressivo. Há evidência suficiente de que o tratamento psicológico é eficaz em ajudar as pessoas com EM a lidar com a sua condição e em melhorar sintomas de transtornos depressivos 26,88,93 .

Outras manifestações, como mobilidade prejudicada, oscilopsia, tontura e vertigem devem, se necessário, ser cuidadas conforme a manifestação e as alternativas disponíveis.

Figura 1. Algoritmo do tratamento da esclerose múltipla com medicamentos modificadores do curso da doença .

*FALHA poderá ser definida como:

• 1. Falha terapêutica (definida como a incidência de pelo menos um surto e evidência de, no mínimo, quatro novas lesões em T2 no período de 12 meses)
• 2. Intolerância ao medicamento
• 3. Reações adversas não controláveis
• 4. Falta de adesão ao tratamento

Será considerada alta atividade de doença (com comprovação por exames clínicos e de imagem):

• a. Para virgens de tratamento : incidência de dois ou mais surtos incapacitantes com resolução incompleta e evidência de pelo menos uma nova lesão captante no gadolínio ou aumento significativo da carga da lesão em T2 no ano anterior;
• b. Para pacientes falhados a outro(s) Medicamento Modificador do Curso da Doença (MMCD): atividade da doença nos últimos 12 meses, durante a utilização adequada de pelo menos um MMCD, na ausência de intolerância ou não adesão, apresentando pelo menos um surto no último ano durante o tratamento e indícios de pelo menos nove lesões hiperintensas em T2 ou pelo menos uma nova lesão captante de gadolínio.

Nota 1 : Após o tratamento e controle da fase de alta atividade da doença, o paciente pode ser realocado para qualquer outra linha de tratamento da EM de atividade baixa ou moderada.

Nota 2 : Na ocorrência de surtos, deve-se proceder com os cuidados e tratamento preconizados neste Protocolo.

7.5 Medicamentos

Acetato de glatirâmer: solução injetável de 20 mg e 40 mg; Alentuzumabe: solução injetável de 10 mg/mL em frasco-ampola contendo 1,2 mL; Azatioprina: comprimido de 50 mg;(6.000.000 UI) e de 44 mcg (12.000.000 UI);

• Betainterferona 1A: solução injetável de 22 mcg (6.000.000 UI), 30 mcg Betainterferona 1B: solução injetável de 300 mcg (9.600.000 UI); Cladribina oral: comprimidos de 10 mg; Fingolimode: cápsula de 0,5 mg; Fumarato de dimetila: cápsula de 120 mg e 240 mg; Metilprednisolona: pó para solução injetável de 500 mg; Natalizumabe: solução injetável de 20 mg/mL; e Teriflunomida: comprimido de 14 mg.

7.6 Esquema de Administração

O Quadro 2 apresenta os medicamentos disponíveis para o tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR).

Quadro 2 Doses e principais eventos adversos dos medicamentos para EMRR

FÁRMACO	VIA DE ADMINISTRAÇÃO	DOSE INICIAL	PRINCIPAIS EVENTOS ADVERSOS
TRATAMENTO DOS SURTOS	TRATAMENTO DOS SURTOS	TRATAMENTO DOS SURTOS	TRATAMENTO DOS SURTOS
Metilprednisolona 110	Via intravenosa	1g, 1x ao dia, por 3 ou 5 dias	Disfunção/distúrbio miccional gastrintestinal funcional, cefaleia, meningite, paraparesia/ paraplegia, convulsões, distúrbios sensitivos
TRATAMENTO DA EMRR DE BAIXA OU MODERADA ATIVIDADE	TRATAMENTO DA EMRR DE BAIXA OU MODERADA ATIVIDADE	TRATAMENTO DA EMRR DE BAIXA OU MODERADA ATIVIDADE	TRATAMENTO DA EMRR DE BAIXA OU MODERADA ATIVIDADE
PRIMEIRA LINHA	PRIMEIRA LINHA	PRIMEIRA LINHA	PRIMEIRA LINHA
Betainterferona 1a 111	Via intramuscular	30 µg (6 MUI), 1x semana	Mialgia, febre, calafrios, sudorese, astenia, cefaleia e náusea
Betainterferona 1a 112,38	Via subcutânea	22 µg (6 MUI), 3x semana	Mialgia, febre, calafrios, sudorese, astenia, cefaleia e náusea

FÁRMACO	VIA DE ADMINISTRAÇÃO	DOSE INICIAL	PRINCIPAIS ADVERSOS
		44 µg (12 MUI), 3x semana
Betainterferona 1b 113	Via subcutânea	0,25 mg (8 milhões de MUI), em dias alternados
Acetato de glatirâmer 35	Via subcutânea	20 mg, 1x ao dia OU 40 mg, 3x por semana	Infecção, gripe, dispneia, náusea, artralgia, dorsalgia, astenia, dor torácica e algia
Teriflunomida 45	Via oral	14 mg, 1x ao dia	Cefaleia, diarreia, náusea, alopecia e aumento das transaminases hepáticas
Fumarato de dimetila 51	Via oral	120 mg, 2x ao dia por 7 dias; e 240 mg, 2x ao dia	Rubor e eventos gastrointestinais (diarreia, náusea, dor abdominal, dor abdominal superior)
Azatioprina 114	Via oral	1-3 mg/kg de peso corporal ao dia	Infecções virais, fúngicas e bacterianas; leucopenia, anemia, colestase, hipersensibilidade, disfunção hepática
SEGUNDA LINHA	SEGUNDA LINHA	SEGUNDA LINHA	SEGUNDA LINHA
Fingolimode 55	Via oral	0,5 mg, 1x ao dia	Tosse, diarreia, dor nas costas, cefaleia, infecções virais por influenza , sinusite, elevação nas enzimas hepáticas (aumento da ALT, GGT, AST).
TERCEIRA LINHA	TERCEIRA LINHA	TERCEIRA LINHA	TERCEIRA LINHA
Natalizumabe 24	Via intravenosa	300 mg, a cada 4 semanas	Dor de cabeça, fadiga, artralgia, infecção do trato urinário e respiratório inferior, gastroenterite, vaginite, depressão, dor nas extremidades, desconforto abdominal, diarreia e erupções cutâneas
TRATAMENTO DA EMRR DE ALTA ATIVIDADE	TRATAMENTO DA EMRR DE ALTA ATIVIDADE	TRATAMENTO DA EMRR DE ALTA ATIVIDADE	TRATAMENTO DA EMRR DE ALTA ATIVIDADE
PRIMEIRA LINHA	PRIMEIRA LINHA	PRIMEIRA LINHA	PRIMEIRA LINHA
Natalizumabe 24	Via intravenosa	300 mg, a cada 4 semanas	Dor de cabeça, fadiga, artralgia, infecção do trato urinário e

FÁRMACO	VIA DE ADMINISTRAÇÃO	DOSE INICIAL	PRINCIPAIS EVENTOS ADVERSOS
SEGUNDA			respiratório inferior, gastroenterite, vaginite, depressão, dor nas extremidades, desconforto abdominal, diarreia e erupções cutâneas
LINHA	LINHA	LINHA	LINHA
Cladribina	Oral	3,5 mg/kg de peso corporal em 2 anos	Linfopenia, bolhas nos lábios (herpes oral), herpes zoster com manifestação na pele, erupção na pele, queda de cabelo e pelos, diminuição do número de neutrófilos
TERCEIRA LINHA	TERCEIRA LINHA	TERCEIRA LINHA	TERCEIRA LINHA
Alentuzumabe 61	Via intravenosa	12 mg/dia Tratamento inicial: 5 dias consecutivos (dose total de 60 mg) Ciclos adicionais: 3 dias consecutivos (dose total de 36 mg), administrados pelo menos 12 meses depois do tratamento anterior	Linfopenia, leucopenia, taquicardia, hipertireoidismo, náusea, pirexia, fadiga, calafrios, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório superior, cefaleia, erupção cutânea, urticária, prurido, erupção cutânea generalizada, ruborização

Nota 1: O tratamento inicial com alentuzumabe contempla 2 ciclos de uso do medicamento com o intervalo de 12 meses entre eles. Em alguns pacientes, no entanto, pode ser necessário retratamento com ciclos adicionais (terceiro ou quarto ciclo de tratamento), que devem ser administrados, pelo menos, 12 meses depois do ciclo anterior.

Nota 2 : O tratamento com cladribina oral deve ser iniciado e supervisionado por médico com experiência no tratamento da esclerose múltipla.

Cronograma geral do tratamento

A dose cumulativa recomendada da cladribina oral é de 3,5 mg/kg de peso corporal em 2 anos, administrada como 1 ciclo de tratamento de 1,75 mg/kg por ano. Cada ciclo de tratamento consiste em 2 semanas de tratamento, uma no início do primeiro mês e outra no início do segundo mês do respectivo ano de tratamento. Cada semana de tratamento consiste em 4 ou 5 dias nos quais o paciente recebe 10 mg ou 20 mg (um ou dois comprimidos) como dose única diária, em função do peso corporal.

A dose estimada por semana de tratamento é determinada conforme o peso do paciente (Quadro 3). Após definida a dose e a quantidade de comprimidos a ser administrada na semana, a periodicidade e o número de comprimidos a serem administrados devem seguir as orientações do Quadro 4.

Após a conclusão dos 2 ciclos de tratamento, não são necessários tratamentos adicionais com cladribina nos anos 3 e 4.

Quadro 3 Dose de cladribina oral por semana de tratamento e por peso de paciente em cada ano de tratamento

Faixa de peso do paciente (kg)	Dose em mg (número de comprimidos de 10 mg) por semana de tratamento	Dose em mg (número de comprimidos de 10 mg) por semana de tratamento
Faixa de peso do paciente (kg)	Semana 1	Semana 2
40 a <50	40 mg (4 comprimidos)	40 mg (4 comprimidos)
50 a <60	50 mg (5 comprimidos)	50 mg (5 comprimidos)
60 a <70	60 mg (6 comprimidos)	60 mg (6 comprimidos)
70 a <80	70 mg (7 comprimidos)	70 mg (7 comprimidos)
80 a <90	80 mg (8 comprimidos)	70 mg (7 comprimidos)
90 a <100	90 mg (9 comprimidos)	80 mg (8 comprimidos)
100 a <110	100 mg (10 comprimidos)	90 mg (9 comprimidos)
110 e acima	100 mg (10 comprimidos)	100 mg (10 comprimidos)

Fonte: Bula do medicamento cladribina oral 65

Quadro 4 Periodicidade e quantidade de comprimidos de cladribina oral de 10 mg durante a semana de tratamento.

Número total comprimidos por semana	Dia 1	Dia 2	Dia 3	Dia 4	Dia 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

Fonte: Bula do medicamento cladribina oral 65

7.7 Contraindicações

Os medicamentos preconizados por este Protocolo são contraindicados para pessoas que apresentem:

Acetato de glatirâmer

Hipersensibilidade conhecida ao acetato de glatirâmer ou manitol.

Alentuzumabe

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes;

Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV);

Infecção ativa grave até a resolução completa da infecção;

Hipertensão não controlada;

História de dissecção arterial das artérias cervicocefálicas;

História de acidente vascular cerebral;

História de angina de peito ou infarto do miocárdio;

Coagulopatia conhecida, em terapia antiplaquetária ou anticoagulante.

Azatioprina

Hipersensibilidade conhecida à azatioprina ou a qualquer outro componente da fórmula. A hipersensibilidade à mercaptopurina deve alertar o médico quanto à provável hipersensibilidade a azatioprina.

Betainterferona 1A

Hipersensibilidade à betainterferona recombinante ou natural, ou a qualquer outro excipiente da formulação;

Depressão grave e/ou ideação suicida.

Betainterferona 1B

História de hipersensibilidade à betainterferona natural ou recombinante ou a qualquer excipiente do produto.

Cladribina oral

Hipersensibilidade à cladribina ou a qualquer um dos excipientes do comprimido;

Infecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV);

Infecção crônica ativa (tuberculose ou hepatite);

Início do tratamento com cladribina em pacientes imunocomprometidos, incluindo pacientes atualmente recebendo terapia com imunossupressores ou mielossupressores;

Malignidade ativa;

Insuficiência renal moderada ou grave (depuração da creatinina < 60 mL/min);

Gravidez e lactação.

Fingolimode

Conhecida hipersensibilidade ao fingolimode ou a qualquer um dos excipientes;

Ocorrência recente (últimos 06 meses) de infarto do miocárdio, derrame, angina instável, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca descompensada necessitando hospitalização, insuficiência cardíaca classe III/IV;

Histórico ou presença de bloqueio atrioventricular de 2º grau com Mobitz tipo II ou 3º grau do bloqueio atrioventricular, doença do nó sinusal (exceto o paciente que faz uso de marca-passo);

Hipertensão arterial não controlada, apneia do sono grave não tratada;

Uso de medicamentos antiarrítmicos classe Ia ou classe III;

Intervalo de QT maior ou igual a 500 ms;

Insuficiência hepática grave ( Child-Pugh classe C).

Fumarato de dimetila

Hipersensibilidade ao fumarato de dimetila ou a qualquer outro componente da fórmula;

LEMP suspeita ou confirmada.

Metilprednisolona

Infecções sistêmicas por fungos;

Hipersensibilidade conhecida à metilprednisolona ou a qualquer componente da fórmula;

O uso pelas vias de administração intratecal e epidural é contraindicado.

Natalizumabe

Hipersensibilidade ao natalizumabe, ou a qualquer outro componente da fórmula;

LEMP;

Pacientes que apresentem maior risco de manifestação de infecções oportunistas, incluindo pacientes imunocomprometidos (aqueles que estão atualmente em tratamento com medicamentos imunossupressores ou aqueles imunocomprometidos por terapias anteriores, por exemplo com mitoxantrona ou ciclofosfamida);

A combinação de natalizumabe com betainterferonas e acetato de glatirâmer;

Pacientes com câncer, exceto no caso de pacientes com carcinoma das células basais cutâneas.

Teriflunomida

Hipersensibilidade conhecida à teriflunomida, leflunomida ou a qualquer um dos componentes da formulação;

Insuficiência hepática grave;

Mulheres grávidas, ou mulheres com potencial de engravidar e que não estejam utilizando métodos contraceptivos confiáveis, durante o tratamento com teriflunomida e por todo o tempo em que o nível plasmático esteja acima de 0,02 mg/L.

7.8 Critérios de Interrupção

Serão considerados critérios de interrupção do uso do respectivo medicamento: a incapacidade do paciente de adesão ao tratamento, a impossibilidade de monitorização dos eventos adversos e a toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) do medicamento.

O tempo de tratamento ou a troca de medicamento são determinados pela falha terapêutica ou pelo surgimento de eventos adversos intoleráveis, após considerar todas as medidas para sua atenuação.

Considera-se falha terapêutica a incidência de pelo menos um surto e evidência de no mínimo quatro novas lesões em T2 ao exame de ressonância magnética no período de um ano, durante tratamento medicamentoso adequado 115 . Tais critérios são válidos para qualquer dos tratamentos preconizados.

Pacientes de ambos os sexos que planejam conceber e engravidar devem observar as seguintes condutas de interrupção: pacientes masculinos e femininos em uso de teriflunomida e cladribina oral devem utilizar métodos contraceptivos eficazes para evitar a concepção devido à teratogenicidade desses medicamentos; pacientes em uso de fumarato de dimetila e fingolimode devem evitar engravidar enquanto estiverem utilizando estes medicamentos; pacientes que planejam a gravidez devem engravidar somente após dois meses de interrupção do tratamento com fingolimode, após quatro meses de interrupção do tratamento com alentuzumabe ou após seis meses de interrupção da cladribina; pacientes em uso de teriflunomida e que planejam a gravidez devem engravidar somente quando o nível sérico do fármaco for igual ou menor que 0,02 mcg/mL; pacientes masculinos e femininos devem adotar medidas contraceptivas adequadas em uso de azatioprina 27,29-31,113 .

O aleitamento materno deve ser suspenso durante cada ciclo de tratamento com alentuzumabe e por quatro meses depois da última infusão de cada ciclo de tratamento.

7.9 Benefícios esperados do tratamento

Aumento da sobrevida global (considerando morte e surtos); Aumento da sobrevida livre de surtos; Ausência de progressão da incapacidade, medida pelo EDSS; Ausência de eventos adversos graves, principalmente infecciosos (por exemplo, LEMP). Melhora sintomática; Diminuição da frequência e gravidade das recorrências; e Redução do número de internações hospitalares.

8. MONITORAMENTO

Na maioria dos casos, o monitoramento dos pacientes é clínico-laboratorial. O monitoramento dos eventos adversos dos medicamentos ou classe de medicamentos deve ser feito de acordo com o medicamento específico em uso.

Betainterferonas

O monitoramento dos pacientes é clínico-laboratorial. Observar as taxas e gravidades dos surtos, pontuação na escala de incapacidade (EDSS) e relatos de eventos adversos. Os seguintes exames básicos devem ser solicitados: hemograma completo (eritrograma, leucograma e plaquetas), enzimas hepáticas (AST/TGO, ALT/TGP e fosfatase alcalina), bilirrubina total e TSH

(hormônio tireotrófico). As reavaliações deverão ser semestrais, sendo elaborado relatório médico que informe sobre a evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses), relato de eventos adversos e resultados dos exames laboratoriais (a cada 30, 60 e 180 dias do início do uso do medicamento, seguida por monitorização a cada 6 meses).

Os eventos adversos mais frequentes com o uso de betainterferona são: síndrome gripal ou uma combinação de febre, calafrios, mialgia, indisposição e sudorese; distúrbios psíquicos (depressão, ansiedade e instabilidade emocional); cefaleia; dor abdominal; incontinência urinária; alterações menstruais; erupção cutânea; reação no local de injeção (inflamação, abscesso, necrose ou outro tipo de complicação) 70,111-113 .

Alterações da função tireoidiana . Alterações da função tireoidiana foram observadas em pacientes em uso de betainterferona 116-120 . Pacientes em tratamento com betainterferona podem ocasionalmente desenvolver ou agravar distúrbios da tireoide 70,111-113 . Recomenda-se a realização do exame de TSH e avaliação de função tireoidiana antes de iniciar-se o tratamento e o seu monitoramento, caso estejam fora dos limites normais.

Alterações de hemograma . As anormalidades laboratoriais mais comumente observadas são linfopenia, neutropenia e leucopenia. Essas alterações raramente são graves e sempre reversíveis. Contagens sanguíneas completas e diferenciais devem ser obtidas antes do início do tratamento e acompanhadas regularmente pelo médico assistente. Se as alterações laboratoriais ficarem abaixo dos seguintes limites, a dose deverá ser temporariamente reduzida 121-123 :

•  hemoglobina menor de 10g/dL;
•  leucócitos abaixo de 3.000/mm 3 ;
•  neutrófilos abaixo de 1.500/mm 3 ;
•  linfócitos abaixo de 1.000/mm 3 ; e
•  plaquetas abaixo de 75.000/mm 3 .

Se ocorrerem desvios extremos dos valores normais, preconiza-se a suspensão do medicamento. Quando os valores se normalizam, geralmente é possível um aumento gradual da dose, sem que ocorram complicações ou intercorrências 123 .

Alterações da função hepática . O uso do medicamento pode causar disfunção hepática com elevação das enzimas e da bilirrubina. Casos de lesão hepática, incluindo hepatite, também foram relatados com o uso de betainterferona. A ocorrência de elevação nos níveis de enzimas hepáticas e da bilirrubina deve ser investigada e monitorada minuciosamente. Se os níveis se tornarem significativamente elevados ou se existirem sintomas ou sinais clínicos associados, como icterícia, deve-se considerar a interrupção do tratamento. Após a normalização laboratorial da função hepática e na ausência de evidência clínica de lesão hepática, pode-se considerar a reintrodução do medicamento com o acompanhamento apropriado 70,111-113 (Quadro 5).

Quadro 5 Orientações para monitoramento da função hepática de pacientes em uso de IFN-β

Medicamentos	Alterações hepáticas	Monitoramento
IFN-β (1a ou 1b): - IFN-1a (22 mcg) - IFN-1a (30 mcg) - IFN-1a (44 mcg) - IFN-1b (300 mcg)	Grau 1 ALT 1 a ≤3 vezes (x) LSN AST 1 a ≤3 x LSN FA 1 a ≤2,5 x LSN BT 1 a ≤1,5 x LSN	Manter tratamento e monitorar.
	Grau 2 ALT 3 a 5 x LSN AST 3 a 5 x LSN	Interromper a IFN-β, reiniciando seu uso quando as enzimas hepáticas estiverem: ALT e

Medicamentos	Alterações hepáticas	Monitoramento
	FA 2,5 a 5 x LSN BT 1,5 a 3 x LSN	AST abaixo de 3 x LSN; FA abaixo de 2,5 x LSN; BT abaixo de 1,5 x LSN.
	Grau 3 ALT >5 a 20 x LSN AST >5 a 20 x LSN FA >5 a 10 x LSN BT >3 a 10 x LSN	Interromper a IFN-β, reiniciando seu uso quando as enzimas hepáticas estiverem: ALT e AST abaixo de 3 x LSN; FA abaixo de 2,5 x LSN; BT abaixo de 1,5 x LSN. Grau 3 de forma recorrente, suspender tratamento.
	Grau 4 ALT >20 x LSN AST >20 x LSN FA >20 x LSN BT ou icterícia >10 x LSN	Suspender tratamento.

Fonte: Elaboração própria 70

Legenda: AST/TGO: aspartato aminotransferase/transaminase glutâmico-oxalacética; ALT/TGP: alanina aminotransferase/transaminase glutâmico-pirúvica/; FA: Fosfatase Alcalina; BT: Bilirrubina Total; LSN: limite superior da normalidade.

Acetato de glatirâmer

O monitoramento é clínico (taxa de surtos, EDSS e eventos adversos) e não são exigidos exames laboratoriais. O medicamento pode apresentar uma reação adversa imediata pós-injeção: vasodilatação, dor torácica, dispneia, palpitação ou taquicardia, ansiedade, sensação de fechamento da garganta e urticária. Em geral, estes sintomas aparecem vários meses após o início do tratamento, embora possam ocorrer no início do tratamento e certos pacientes possam apresentar um ou vários desses sintomas 35 . As reavaliações deverão ser semestrais, sendo elaborado relatório médico que informe sobre a evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses) e relato de eventos adversos.

As reações adversas mais frequentes são as que ocorrem no local da injeção: eritema, algia, nódulo, prurido, edema, inflamação, hipersensibilidade e ocorrências de lipoatrofia e necrose de pele. A lipoatrofia é do tipo involucional ou reação de corpo estranho, sendo considerada como permanente. Para auxiliar na possível diminuição desses eventos, o paciente deve ser orientado a seguir adequadamente as técnicas de injeção e fazer rodízio dos locais de injeção diariamente. Os pacientes devem ter os locais de aplicação frequentemente examinados por inspeção visual e palpação 34,35 .

Os eventos adversos não localizados mais comuns podem ser agrupados de acordo com a seguinte convenção: muito comum (incidência ≥10%) e comum (incidência entre 1% e 10%). Os eventos adversos muito comuns são: infecção, gripe, ansiedade, depressão, vasodilatação, dispneia, náusea, rash cutâneo, artralgia, dorsalgia, astenia, dor torácica e outras algias. Os eventos adversos comuns são: linfadenopatia, aumento de peso, tremor, distúrbios oculares, palpitações, taquicardia, vômitos, distúrbios da pele, calafrios, edema da face e candidíase vaginal. O médico responsável deve considerar a gravidade desses eventos para reduzir a dose preconizada por um determinado período e, paulatinamente, proceder à sua recomposição 34,35 .

A mudança de frequência na aplicação diária (glatirâmer 20 mg/mL) para três vezes por semana (glatirâmer 40 mg/mL) revelou uma diminuição em 60% na taxa de eventos adversos 34 .

Fumarato de dimetila

O monitoramento dos pacientes é clínico-laboratorial. Observar taxas e gravidades dos surtos, pontuação na escala de incapacidade (EDSS) e relatos de eventos adversos. Os exames laboratoriais básicos que devem ser solicitados são: hemograma completo (eritrograma, leucograma e plaquetas), enzimas hepáticas (AST/TGO, ALT/TGP e fosfatase alcalina) e bilirrubina total. As taxas de surtos e EDSS devem ser verificadas e relatadas a cada 3 meses. Os exames laboratoriais devem ser monitorados a cada 30, 60 e 180 dias do início do uso do medicamento, seguida por monitoramento a cada 6 meses. As reavaliações deverão ser semestrais, sendo elaborado relatório médico que informe sobre a evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses) e relato de eventos adversos.

As reações adversas mais frequentes (incidência ≥10%) são rubor e eventos gastrointestinais (diarreia, náusea, dor abdominal). Outras reações comuns (incidência entre 1% e 10%) são: leucopenia, linfopenia, sensação de queimação, fogacho, vômito, gastrite, prurido, eritema, proteinúria e aumento de transaminases/aminotransferases 46,51 .

Há relato de ocorrência de LEMP em caso de linfopenia prolongada, moderada a grave, após a administração de fumarato de dimetila. A ocorrência de LEMP com o uso do fumarato de dimetila é considerado um evento adverso muito raro; contudo, ao primeiro sinal ou sintoma sugestivo de LEMP, o medicamento deve ser suspenso e uma investigação diagnóstica apropriada deve ser procedida 51,53,124 .

Alterações de hemograma . Pacientes em tratamento com fumarato de dimetila podem desenvolver linfopenia. Assim, é recomendado o monitoramento frequente a partir de hemogramas completos, incluindo contagem de linfócitos. Recomenda-se atenção reforçada em pacientes com linfopenia, devido ao aumento do risco para desenvolver LEMP, conforme casos listados a seguir:

Quadro 6 Orientações para monitoramento da linfopenia em pacientes em uso de fumarato de dimetila

Alterações hepáticas	Monitoramento
Contagem de linfócitos abaixo do limite inferior do normal, conforme definido pelo intervalo de referência do laboratório local.	Monitoramento regular da contagem absoluta de linfócitos. Fatores adicionais que possam aumentar ainda mais o risco individual de LEMP devem ser considerados.
Reduções moderadas na contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,5 x 10 9 /L e < 0,8 x 10 9 /L, persistentes por mais de seis meses.	A relação benefício/risco do tratamento deve ser reavaliada.
Linfopenia severa prolongada (contagens de linfócitos < 0,5 x 10 9 /L) persistente por mais de 6 meses.	Suspender tratamento.

Fonte: Elaboração própria 51

Legenda: L: litro; LEMP: Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva.

Nota: As contagens de linfócitos devem ser acompanhadas até sua recuperação. Após a recuperação e, em caso de ausência de tratamentos alternativos, a decisão de interromper ou continuar o tratamento com fumarato de dimetila deve ser baseado na avaliação clínica.

Alterações da função hepática . Lesão hepática induzida por medicamento, incluindo o aumento das enzimas hepáticas (≥ 3 x LSN) e elevação dos níveis totais de bilirrubina (≥ 2 x LSN), podem ser consequências do tratamento com fumarato de dimetila. O tempo de início pode ser imediato, dentro de semanas ou tardio. A resolução dos eventos adversos tem sido observada após a descontinuação do tratamento. A avaliação de transaminases séricas (por exemplo, TGP e TGO) e níveis totais de bilirrubina é recomendada antes de iniciar o tratamento e durante o tratamento, conforme clinicamente indicado.

Teriflunomida

O monitoramento é clínico-laboratorial. Monitorar a pressão sanguínea, proceder à anamnese e exame físico completos, com histórico de sinais e sintomas de infecção, e solicitar os exames básicos: hemograma completo (eritrograma, leucograma e plaquetometria), enzimas hepáticas (AST/TGO, ALT/TGP e fosfatase alcalina) e bilirrubina total. Observar taxas e gravidade dos surtos, pontuação na escala de incapacidade (EDSS) e relatos de eventos adversos, que devem ser verificados e relatados a cada 3 meses. Os exames laboratoriais devem ser monitorados a cada 30, 60 e 180 dias do início do uso do medicamento; em seguida, monitoramento a cada 6 meses. As reavaliações deverão ser semestrais, sendo elaborado relatório médico que informe sobre a evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses) e relato de eventos adversos.

Doença intersticial pulmonar e piora da doença intersticial pulmonar pré-existente podem ocorrer de forma aguda a qualquer momento durante a terapia com a teriflunomida. Sintomas como tosse e dispneia, com ou sem febre associada, devem ser investigados e podem ser uma razão para a suspensão do medicamento. Outras reações adversas mais frequentes são: cefaleia, diarreia, náusea e alopecia 45,46 .

A teriflunomida pode causar a alteração no valor da pressão arterial, que deve ser monitorada ao início e periodicamente durante o tratamento. Também pode causar uma diminuição na contagem das células brancas do sangue, principalmente de neutrófilos e linfócitos. As plaquetas também podem apresentar diminuição na sua contagem, comparativamente aos valores ao início do tratamento. A teriflunomida pode ainda causar elevação das enzimas hepáticas. Os mesmos cuidados de monitoramento do uso de betainterferona devem ser aplicados 45,46 .

Fingolimode

O monitoramento dos pacientes é clínico-laboratorial. Observar taxas e gravidade dos surtos; pontuação na escala de incapacidade (EDSS); história pregressa de condição cardíaca, infecções recorrentes e eventos adversos de medicamentos; e monitorar a pressão arterial e eletroencefalograma. Os exames que devem ser solicitados ao início e durante o tratamento: hemograma completo (eritrograma, leucograma e plaquetometria), enzimas hepáticas (AST/ TGO, ALT/ TGP e fosfatase alcalina) e bilirrubina total 55,56 . Taxas e gravidade dos surtos, pontuação na escala de incapacidade (EDSS) e relatos de eventos adversos devem ser verificados e relatados a cada 3 meses. A avaliação laboratorial deve ser feita em 30, 60 e 180 dias do início do uso do medicamento, em seguida a cada 6 meses e após 2 meses do término do tratamento. As reavaliações deverão ser semestrais, sendo elaborado relatório médico que informe sobre a evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses) e relato de eventos adversos.

As reações adversas mais graves relacionadas com o uso de fingolimode são: infecções, edema macular e bloqueios atrioventriculares transitórios no início do tratamento. As reações adversas mais frequentes (incidência ≥ 10%) são: cefaleia, aumento das enzimas hepáticas, diarreia, tosse, gripe e dor nas costas 55 .

O paciente deve ser monitorado com hemograma completo, antes, durante e após dois meses de finalizado o tratamento. Paciente com infecção ativa grave deve ter o tratamento postergado até a resolução do quadro infeccioso. Deve-se atentar para os sintomas ou resultados de imagem de ressonância magnética que podem ser sugestivos de LEMP. Nesses casos, o tratamento deve ser suspenso até que o diagnóstico de LEMP tenha sido totalmente excluído. Durante o tratamento e até os dois meses subsequentes, as vacinações podem ser menos eficazes 22,55,125 .

Deve-se monitorizar as enzimas hepáticas e bilirrubina. Sinais e sintomas de disfunção hepática (náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou icterícia inexplicados ou urina escura) devem ser averiguados com a repetição das dosagens dessas enzimas e da bilirrubina 54 . O tratamento com o fingolimode deve seguir o mesmo procedimento preconizado para as betainterferonas em relação a valores alterados.

Devido ao risco de edema macular, pacientes com relato de distúrbios visuais durante a terapia com fingolimode devem ter o fundo dos olhos examinados, incluindo a mácula. Pacientes com histórico de uveíte ou com diabete melito concomitante à esclerose múltipla devem ser submetidos à avaliação oftálmica antes e durante o tratamento com fingolimode 55 .

O fingolimode é contraindicado em pacientes com infarto do miocárdio recente (ocorrência nos últimos 6 meses), acidente vascular cerebral, angina instável, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca descompensada que requer hospitalização, insuficiência cardíaca classe III/IV, histórico ou presença de bloqueio atrioventricular de 2º ou 3º grau com Mobitz tipo II, doença do nó sinusal (exceto o paciente que faz uso de marca-passo), hipertensão arterial não controlada, apneia do sono grave não tratada, uso de fármacos antiarrítmicos classe Ia ou classe III, intervalo de QT maior ou igual a 500 ms ou insuficiência hepática grave ( Child-Pugh classe C) 55 .

Preconiza-se a realização de eletrocardiograma (ECG) de repouso antes e após seis horas do término da administração do medicamento na primeira dose ou após 14 dias de suspensão do medicamento. Todos os pacientes devem ser observados, com aferição da pressão arterial e pulsação a cada hora, por um período de 6 horas, para os sinais e sintomas de bradicardia. Caso ocorram sintomas de bradicardia, ações apropriadas devem ser iniciadas e o paciente deve ser observado até a resolução dos sintomas. Se a intervenção medicamentosa for necessária neste período de observação, o paciente deve ser monitorado em um centro médico especializado por ocasião da primeira dose ou após 14 dias de suspensão do fingolimode. São também considerados eventos adversos para o monitoramento em serviço médico especializado 55,56 :

•  Se o ritmo cardíaco em seis horas após a aplicação da dose for abaixo de 45 batimentos por minuto ou for o menor valor pós-dose aplicada (sugerindo que o efeito farmacodinâmico máximo sobre o coração ainda não foi manifestado). Neste último caso, pode-se estender o período de observação por mais duas horas antes de encaminhar o paciente a algum serviço médico.
•  Se o ECG de seis horas após a aplicação da primeira dose mostrar novo início de bloqueio atrioventricular de segundo grau ou maior.
•  Se o ECG mostrar um intervalo QT igual ou acima de 500 milissegundos na sexta hora após a primeira dose, os pacientes devem ser monitorados por mais 12 horas.

Todos os cuidados que se deve ter com a primeira dose do fingolimode também devem ser tomados na reintrodução do tratamento após 14 dias da interrupção.

Finalmente, caso seja interrompido o tratamento com fingolimode, deve-se ter ciência de que a substância permanece na circulação sanguínea e possui efeitos farmacodinâmicos por até dois meses após a última dose 55 .

Natalizumabe

O monitoramento é clínico-laboratorial. Observar taxas e gravidades dos surtos, pontuação na escala de incapacidade (EDSS) e relatos de eventos adversos. Os seguintes exames devem ser solicitados antes e durante o tratamento: hemograma completo (eritrograma, leucograma e plaquetas), enzimas hepáticas (AST/ TGO, ALT/ TGP e fosfatase alcalina) e bilirrubina total. A avaliação da taxa de surtos e da pontuação na EDSS deve ser realizada e relatada a cada 3 meses. O hemograma deve ser realizado mensalmente antes de cada infusão. Em caso de alteração, deve-se repetir o exame a cada 15-30 dias até a melhora das contagens celulares; se não houver melhora, o medicamento não deve ser utilizado até que haja a sua normalização. Os outros exames laboratoriais devem ser monitorizados a cada 30, 60 e 180 dias do início do uso do medicamento, seguida por monitorização a cada 6 meses. As reavaliações deverão ser semestrais, sendo elaborado relatório médico que informe sobre a evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses) e relato de eventos adversos.

Para os pacientes que apresentem risco de desenvolver a LEMP, deve-se continuar o tratamento com natalizumabe somente se os benefícios superarem os riscos 24,126 .

O médico deve avaliar o paciente a fim de determinar se os sintomas indicativos de disfunção neurológica são típicos da esclerose múltipla ou sugestivos de LEMP. Os exames periódicos de imagem e a ressonância magnética (RM) são os que evidenciam precocemente a LEMP. Deve-se proceder a uma avaliação minuciosa, incluindo imagens por RM preferencialmente com contraste (para comparação com imagens anteriores ao tratamento), e análise do líquido cefalorraquidiano para a detecção

de DNA viral de JC. Assim que o médico tiver excluído completamente a hipótese de LEMP, o tratamento com natalizumabe pode ser retomado 24,126 .

Atenção especial deve ser dada ao uso de natalizumabe após o tratamento com terapias de reconstituição imunológica, pois há incertezas se a imunossupressão causada por essas terapias oferece um risco adicional para o desenvolvimento de LEMP em pacientes portadores do vírus JC. Alguns fatores deverão ser considerados para o caso de retorno ao tratamento com natalizumabe, conforme mencionado no item Pacientes com maior risco de desenvolver Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva . Em pacientes com maior risco de desenvolver LEMP, um controle mais rígido de monitoramento deve ser estabelecido, com pelo menos duas RM anuais, uma vez que a imunossupressão pode aumentar o risco do evento adverso.

O vírus JC também pode provocar neuronopatia de células granulares (NCG), que tem sido relatada em pacientes tratados com natalizumabe. Os sintomas da NCG por JCV são semelhantes aos sintomas de LEMP 24 .

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 10%) são: tontura, náusea, urticária, rigidez associada às infusões, dor de cabeça, fadiga, artralgia, gastroenterite, vaginite, depressão, dor nas extremidades, desconforto abdominal e diarreia inespecificada. As reações adversas graves mais comuns são: infecções, infecção do trato urinário, pneumonia, reações de hipersensibilidade aguda (inclusive anafilaxia), depressão e colelitíase. Apendicite também foi uma reação adversa comum em pacientes que receberam natalizumabe 24 .

Lesão hepática grave, alteração das enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia podem ocorrer com uso desse medicamento, devendo-se adotar os mesmos critérios preconizados para as betainterferonas. Foram ainda relatados casos sérios e graves de anemia e anemia hemolítica em pacientes sob tratamento com natalizumabe, daí a necessidade do monitoramento por meio de hemograma mensal 24 .

Cladribina oral

O modo de ação da cladribina oral está estreitamente ligado a uma redução na contagem de linfócitos. O efeito sobre a contagem de linfócitos é dose-dependente. Assim, é importante realizar o monitoramento hematológico com a contagem de linfócitos antes do início de cada ano de tratamento e após 2 e 6 meses do início de cada ano do tratamento. Se a contagem de linfócitos estiver inferior a 800 células/mm 3 antes do início do tratamento do ano 2, o ciclo do tratamento pode ser adiado por até 6 meses no máximo, para permitir a recuperação dos linfócitos. Caso essa recuperação demore mais de 6 meses, o paciente não deve voltar a ser tratado com cladribina oral.

Durante o monitoramento hematológico, caso a contagem de linfócitos esteja abaixo de 500 células/mm 3 , o paciente deve ser ativamente monitorado, especialmente para sinais e sintomas sugestivos de infecções, em particular Herpes zoster. Caso esses sinais e sintomas ocorram, um tratamento anti-infeccioso deve ser iniciado, conforme a indicação clínica. A interrupção ou adiamento do tratamento com cladribina oral pode ser considerado até a resolução adequada da infecção.

O monitoramento cuidadoso dos parâmetros hematológicos também é recomendado para pacientes após o uso de cladribina ou que estejam utilizando concomitantemente outros medicamentos que afetam o perfil hematológico, devido aos possíveis eventos adversos hematológicos aditivos.

Se um paciente desenvolver sinais clínicos, incluindo elevações inexplicáveis das enzimas hepáticas ou sintomas sugestivos de disfunção hepática (por exemplo, náusea inexplicada, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou icterícia ou urina escura), as transaminases séricas e a bilirrubina total devem ser dosadas imediatamente e o tratamento com cladribina oral interrompido ou suspenso, o que for mais apropriado.

Deve-se proceder, também, com a monitorização cuidadosa dos pacientes que fizerem uso concomitante de cladribina oral e inibidores potentes dos transportadores ENT1 (proteínas transportadoras de nucleosídeos equilibrativos), CNT3 (proteínas transportadoras de nucleosídeos concentrativos) e BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama). O ideal é que a administração concomitante de inibidores potentes dos transportadores ENT1, CNT3 e BCRP seja evitada durante os 4 a 5 dias

de tratamento com a cladribina. Se não for possível, deve considerar-se a seleção de medicamentos concomitantes alternativos sem ou com o mínimo de propriedades inibidoras dos transportadores ENT1, CNT3 ou BCRP. Se não for possível, recomendase a redução da dose para a dose mínima obrigatória dos medicamentos contendo estes compostos, a separação dos períodos de administração e a monitorização cuidadosa do paciente.

Azatioprina

O monitoramento é clínico-laboratorial (taxa de surtos, pontuação na EDSS, eventos adversos, AST /TGO, ALT/TGP, bilirrubina, fosfatase alcalina, gama-GT e hemograma), realizado 30-60 dias após o início e depois de 6/6 meses. As mesmas condutas de monitorização para o uso de betainterferona devem ser seguidas. As reavaliações deverão ser semestrais 114 , sendo elaborado relatório médico que informe sobre a evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses) e relato de eventos adversos.

Alentuzumabe

O monitoramento é clínico-laboratorial. Observar taxas e gravidades dos surtos, pontuação na escala de incapacidade (EDSS) e relatos de eventos adversos. Os seguintes exames laboratoriais devem ser conduzidos em intervalos periódicos antes e por até quarenta e oito meses (48 meses) depois do último ciclo de tratamento, a fim de monitorar os sinais iniciais de doença autoimune 61 :

•  hemograma completo com diferencial e transaminases séricas (antes do início do tratamento e em intervalos mensais subsequentes);
•  níveis de creatinina sérica (antes do início do tratamento e em intervalos mensais subsequentes);
•  exame de urina com contagem de células (antes do início do tratamento e depois em intervalos mensais); e
•  teste de função da tireoide, tal como nível de TSH (antes do início do tratamento e a cada três meses subsequentemente).

O tratamento com alentuzumabe pode resultar na formação de autoanticorpos e aumento do risco de condições mediadas por autoimunidade, que podem ser graves e com risco de vida. As condições autoimunes reportadas incluem distúrbios da tireoide, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), ou, raramente, nefropatias (por exemplo, doença antimembrana basal glomerular), hepatite autoimune (AIH), hemofilia adquirida A e púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). Os pacientes que desenvolvem autoimunidade devem ser avaliados quanto a outras condições mediadas por esse tipo de imunidade. Pacientes e médicos devem estar informados sobre o potencial aparecimento tardio de distúrbios autoimunes após o período de monitoramento de 48 meses.

Durante o uso pós-comercialização, foram relatados eventos adversos graves, às vezes fatais e imprevisíveis, de vários órgãos e sistemas. Foram relatados casos de hemorragia pulmonar alveolar, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (incluindo acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico), dissecção arterial cervicocefálica (por exemplo, vertebral, carótida) e trombocitopenia. As reações podem ocorrer seguidas de qualquer dose durante o curso do tratamento. Na maioria dos casos, o início ocorreu dentro de 1-3 dias após a infusão de alentuzumabe. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas e aconselhados a procurar assistência médica imediatamente, se quaisquer desses sintomas ocorrerem.

Infecções

Infecções ocorreram em 71% dos pacientes tratados com alentuzumabe 12 mg comparado com 53% dos pacientes tratados com betainterferona 1a (IFNB-1a) em estudos clínicos controlados de EM com até dois anos de duração e foram de gravidade predominantemente leve a moderada. Além disso, as seguintes infecções devem ser rastreadas:

HPV: É recomendável realizar a triagem anualmente em pacientes do sexo feminino.

Herpes: A profilaxia com agente oral anti-herpes deve ser iniciada no primeiro dia de tratamento com alentuzumabe e mantida por, no mínimo, um mês depois de cada ciclo de tratamento. Citomegalovírus (CMV): Em pacientes sintomáticos, a avaliação clínica deve ser realizada durante e por pelo menos dois meses após cada ciclo de tratamento com alentuzumabe. Tuberculose : A triagem para tuberculose (TB) deve ser realizada antes do início do tratamento, de acordo com as orientações do Ministério da Saúde. Leucoencefalopatia multifocal progressiva: O monitoramento com ressonância magnética (RM), incluindo antes do início do tratamento com alentuzumabe, pode ser útil para a detecção de sinais que podem ser consistentes com LEMP, e qualquer resultado suspeito deve levar a uma investigação mais aprofundada para possibilitar um diagnóstico precoce de LEMP, se presente.

Nota: Pacientes em tratamento com alentuzumabe devem ser devidamente monitorados para garantir o cumprimento da proposta apresentada pelo fabricante no Relatório de Recomendação nº 609/2021 da Conitec, em que se comprometeu em fornecer, sem custos, os frascos adicionais para complementar o tratamento dos pacientes, caso o percentual de pessoas que necessite de um terceiro ciclo ultrapasse o teto de 30% ou o percentual que necessite de um quarto ciclo ultrapasse o teto de 16%.

8.1 Rastreio da tuberculose latente

Alguns medicamentos recomendados para a esclerose múltipla podem interferir no sistema imunológico do paciente e o predispor a um maior risco de infecções, sendo necessário o rastreamento da infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis (ILTB) e a investigação da tuberculose ativa antes do início do tratamento.

O medicamento acetato de glatirâmer e as betainterferonas são considerados seguros para a reativação da ILTB, não sendo necessário o rastreio dos pacientes. Além disso, visto que o Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil indica o rastreamento para os casos de uso de corticosteroides em dose equivalente a mais que 15 mg/dia de prednisona por mais de 1 mês, o uso de metilprednisolona nas doses e nas frequências recomendadas para os surtos da EM não causam depleção do sistema imunológico com um risco significativo de ativação da tuberculose e, portanto, também não é necessário o rastreamento de ILTB prévio a seu uso. 127

Considerando as evidências existentes, antes do início do uso de teriflunomida, cladribina oral e alentuzumabe e com objetivo de realizar o planejamento terapêutico adequado, deve-se considerar as seguintes condutas. Ainda, devido à alta carga de tuberculose no Brasil, mesmo sendo os dados de segurança para a reativação da ILTB inconclusivos, as mesmas condutas se aplicam ao início de tratamento com azatioprina , fingolimode , fumarato de dimetila e natalizumabe : 128,129

Deve-se pesquisar a ocorrência de tuberculose (TB) ativa e ILTB. Além do exame clínico para avaliação de TB ativa e ILTB, exames complementares devem ser solicitados. A radiografia simples de tórax deve ser realizada para excluir a possibilidade de TB ativa. Para avaliação da ILTB, deve-se realizar a prova tuberculínica (PT, com o derivado proteico purificado - PPD) ou o teste de liberação de interferon-gama (IGRA), ressaltando-se que o IGRA está disponível para aqueles pacientes que atenderem aos critérios de indicação específicos para realização desse exame. Deve-se iniciar o tratamento da ILTB em pacientes com PT ≥ 5 mm ou IGRA reagente, quando for excluída a possibilidade de TB ativa. Quando existirem alterações radiográficas compatíveis com TB prévia não tratada ou contato próximo com caso de TB pulmonar nos últimos dois anos, o tratamento da ILTB também deve ser iniciado, sem necessidade de realizar o IGRA ou a PT. Os esquemas de tratamento para TB ativa e ILTB devem seguir o Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil e demais orientações do Ministério da Saúde. Recomenda-se o início do uso de teriflunomida, cladribina

oral, alentuzumabe , azatioprina , fingolimode , fumarato de dimetila e natalizumabe após quatro semanas do início do tratamento de ILTB. No caso de TB ativa, à critério da equipe de saúde assistente, o início de uso de teriflunomida, cladribina oral, alentuzumabe , azatioprina , fingolimode , fumarato de dimetila e natalizumabe pode ocorrer concomitantemente ou após quatro semanas do início do tratamento da TB ativa.

Nos casos de troca de medicamentos, não é necessário repetir as condutas preconizadas para início de tratamento.

Para fins de acompanhamento, deve-se considerar as seguintes condutas, ressaltando-se que a dispensação dos medicamentos para a doença de base não deve ser condicionada à apresentação desses exames:

Não se deve repetir a PT ou IGRA de pacientes com PT ≥ 5 mm ou IGRA reagente, pacientes que realizaram o tratamento para ILTB (em qualquer momento da vida) e sem nova exposição (novo contato), bem como de pacientes que já se submeteram ao tratamento completo da TB.

• Para que o uso dos teriflunomida, cladribina oral, alentuzumabe, azatioprina, fingolimode, fumarato de dimetila e natalizumabe não influencie o resultado dos exames, pacientes que realizaram a PT antes do início do tratamento com teriflunomida, cladribina oral, alentuzumabe, azatioprina, fingolimode, fumarato de dimetila e natalizumabe devem manter o monitoramento com a PT. Já pacientes que realizaram o IGRA antes do início do tratamento com teriflunomida, cladribina oral, alentuzumabe, azatioprina, fingolimode, fumarato de dimetila e natalizumabe devem manter o monitoramento com o IGRA. Não se deve repetir o tratamento da ILTB em pacientes que já realizaram o tratamento para ILTB em qualquer momento da vida, bem como pacientes que já se submeteram ao tratamento completo da TB, exceto quando em caso de nova exposição. Enquanto estiverem em uso de medicamentos com risco de reativação da ILTB, recomenda-se o acompanhamento periódico para identificação de sinais e sintomas de TB e rastreio anual da ILTB. No caso de pessoas com PT < 5 mm ou IGRA não reagente, recomenda-se repetir a PT ou IGRA anualmente, especialmente em locais com alta carga de tuberculose. Deve-se repetir a radiografia simples de tórax apenas se houver suspeita clínica de TB ativa ou na investigação da ILTB quando PT ≥ 5 mm ou IGRA reagente. Nas situações em que o IGRA é indeterminado, como pode se tratar de problemas na coleta e transporte do exame, considerar repetir o exame em uma nova amostra.

9. REGULAÇÃO, CONTROLE E AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s) prescritas e dispensadas e da adequação de uso e do acompanhamento pós-tratamento.

São exigidos relatório médico completo e exames de neuroimagem (ressonância magnética) para comprovação do diagnóstico utilizando os Critérios de McDonald de 2017 14 . A EDSS devidamente respondida também deve ser fornecida.

Pacientes com esclerose múltipla devem ser atendidos em serviços especializados, para seu adequado diagnóstico, inclusão no protocolo de tratamento e acompanhamento, e ser avaliados periodicamente quanto à eficácia do tratamento e desenvolvimento de toxicidade aguda ou crônica. O Quadro 6 indica em que condições pacientes com EM devem ser acompanhados na APS, em serviços especializados ou serem encaminhados a serviços de emergência.

Quadro 6 Níveis de atenção à saúde para pacientes com EM e encaminhamento para serviço especializado

Atenção primária à saúde (APS)

• · tratamento sintomático (medicamentoso e não medicamentoso) da EM;

Serviço especializado

• suspeita de esclerose múltipla, com necessidade de exames clínicos com especialista, exames de neuroimagem e diagnóstico diferencial; • atividade da doença ou incidência de surto em pacientes já com tratamento clínico otimizado dentro da linha de tratamento preconizado; • episódio de internação hospitalar devido a surto; • sequela de surto; ou • cuidado de pacientes em uso de fingolimode com bradicardia.

Serviço de emergência

Suspeita de surto.

Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.

Os estados e municípios deverão manter atualizadas as informações referentes aos registros de estoque, distribuição e dispensação do(s) medicamento(s) e encaminhar estas informações ao Ministério da Saúde via Base Nacional de Dados de Ações e Serviços da Assistência Farmacêutica no âmbito do Sistema Único de Saúde (BNAFAR), conforme as normativas vigentes.

Quando da publicação deste PCDT, os pacientes que já estiverem em uso de medicamento biológico para esclerose múltipla deverão ser avaliados para manutenção do tratamento e inclusão neste Protocolo.

10. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

Recomenda-se informar ao paciente, ou seu responsável legal, sobre os potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, levando-se em consideração as informações contidas no TER.

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TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

ALENTUZUMABE, AZATIOPRINA, BETAINTERFERONAS, CLADRIBINA ORAL, FINGOLIMODE, FUMARATO DE DIMETILA, GLATIRÂMER, NATALIZUMABE E TERIFLUNOMIDA

Eu,___________________________________________________________________________ (nome do [a] paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e principais eventos adversos relacionados ao uso de alentuzumabe, azatioprina, betainterferonas, cladribina oral, fingolimode, fumarato de dimetila, glatirâmer, natalizumabe e teriflunomida, indicados para o tratamento de esclerose múltipla.

Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram esclarecidas pelo(a) médico(a)_______________________

______________________________________________________________________ (nome do(a) médico(a) que prescreve).

Assim, declaro que fui claramente informado (a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer os seguintes benefícios:

melhora dos sintomas; redução do número de internações hospitalares.

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais eventos adversos e riscos do uso do medicamento:

A teriflunomida e a cladribina oral são contraindicadas para uso por gestantes (categoria de risco X); não se sabe ao certo os riscos do uso do fumarato de dimetila, fingolimode, natalizumabe e alentuzumabe na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico; há evidências de riscos ao bebê com o uso de azatioprina, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos; é pouco provável que o glatirâmer apresente risco para o bebê; os benefícios potenciais provavelmente sejam maiores que os riscos; eventos adversos da azatioprina: diminuição das células brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fígado, febre, calafrios, diminuição de apetite, vermelhidão de ele, queda de cabelo, aftas, dores nas juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, pressão baixa; eventos adversos das betainterferonas: reações no local de aplicação, sintomas de tipo gripal, distúrbios menstruais, depressão (inclusive com ideação suicida), ansiedade, cansaço, perda de peso, tonturas, insônia, sonolência, palpitações, dor no peito, aumento da pressão arterial, problemas no coração, diminuição das células brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, falta de ar, inflamação na garganta, convulsões, dor de cabeça e alterações das enzimas do fígado; eventos adversos do glatirâmer: dor e irritação no local da injeção, dor no peito e dores difusas, aumento dos batimentos do coração, dilatação dos vasos, ansiedade, depressão, tonturas, coceira na pele, tremores, falta de ar e suor; eventos adversos da teriflunomida: cefaleia, diarreia, náusea, alopecia e aumento da enzima alanina aminotransferase (ALT/TGP); eventos adversos do fumarato de dimetila: rubor, eventos gastrointestinais (diarreia, náuseas, dor abdominal, dor abdominal superior), linfopenia, leucopenia, sensação de queimação, fogacho, vômito, gastrite, prurido, eritema, proteinúria e aumento de aminotransferases. LEMP reação adversa grave, já foi relatada, portanto, os pacientes devem ser monitorizados regularmente para que sejam detectados quaisquer sinais ou sintomas que possam sugerir LEMP, como infecções e reações de hipersensibilidade; eventos adversos do fingolimode: dor de cabeça, dor nas costas, diarreia, tosse, tontura, fraqueza, queda de cabelo, falta de ar, elevação das enzimas do fígado, infecções virais, sinusite, problemas de visão e diminuição dos batimentos no coração que podem acontecer logo após a administração da primeira dose do medicamento e até seis horas após. LEMP, já foi relatada,

portanto, os pacientes devem ser monitorizados regularmente para que sejam detectados quaisquer sinais ou sintomas que possam sugerir LEMP, como infecções e reações de hipersensibilidade;

eventos adversos do natalizumabe: dor de cabeça, tontura, vômitos, náuseas, alergias, arrepios, cansaço e alterações nas enzimas do fígado. LEMP, já foi relatada, portanto, os pacientes devem ser monitorizados regularmente para que sejam detectados quaisquer sinais ou sintomas que possam sugerir LEMP, como infecções e reações de hipersensibilidade. eventos adversos da cladribina oral: linfopenia, bolhas nos lábios (herpes oral), herpes zoster com manifestação na pele, erupção na pele, queda de cabelo e pelos, diminuição do número de neutrófilos. eventos adversos do alentuzumabe: linfopenia, leucopenia, taquicardia, hipertireoidismo, náusea, pirexia, fadiga, calafrios, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório superior, cefaleia, erupção cutânea, urticária, prurido, erupção cutânea generalizada, ruborização. O tratamento com alentuzumabe pode resultar na formação de autoanticorpos e aumento do risco de condições mediadas por autoimunidade, que podem ser graves e com risco de vida. LEMP foi relatada na póscomercialização, portanto, os pacientes devem ser monitorizados regularmente para que sejam detectados quaisquer sinais ou sintomas que possam sugerir LEMP, como infecções e reações de hipersensibilidade

Estou ciente de que o medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

• ( ) Sim ( ) Não

O meu tratamento constará do seguinte medicamento:

• ( ) alentuzumabe
• ( ) azatioprina
• ( ) betainterferona 1a
• ( ) betainterferona 1b
• ( ) cladribina oral
• ( ) fingolimode
• ( ) fumarato de dimetila
• ( ) glatirâmer
• ( ) natalizumabe
• ( ) teriflunomida

Local: Data:

Nome do paciente:

Cartão Nacional de Saúde:

Nome do responsável legal:

Documento de identificação do responsável legal:

____________________________________________

Assinatura do paciente ou do responsável legal

Médico responsável:

CRM:

UF:

____________________________________________

Assinatura do médico responsável

Nota 1 : Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.

Nota 2 : A administração intravenosa de metilprednisolona é compatível com o procedimento 03.03.02.001-6 - Pulsoterapia I (por aplicação), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do SUS.

APÊNDICE 1

ESCALA DE EDSS - SISTEMAS FUNCIONAIS (SF) PARA A ESCALA EDSS

FUNÇÕES PIRAMIDAIS:
Normal.	0
Sinais anormais sem incapacidade.	1
Incapacidade mínima.	2
Discreta ou moderada paraparesia ou hemiparesia; monoparesia grave.	3
Paraparesia ou hemiparesia acentuada; quadriparesia moderada; ou monoplegia.	4
Paraplegia, hemiplegia ou acentuada quadriparesia.	5
Quadriplegia.	6
Desconhecido.	(*)
FUNÇÕES CEREBELARES:
Normal.	0
Sinais anormais sem incapacidade.	1
Ataxia discreta em qualquer membro.	2
Ataxia moderada de tronco ou de membros.	3
Incapaz de realizar movimentos coordenados devido à ataxia.	4
Desconhecido.	(*)
FUNÇÕES DO TRONCO CEREBRAL:
Normal.	0
Somente sinais anormais.	1
Nistagmo moderado ou outra incapacidade leve.	2
Nistagmo grave, acentuada paresia extraocular ou incapacidade moderada de outros cranianos.	3
Disartria acentuada ou outra incapacidade acentuada.	4
Incapacidade de deglutir ou falar.	5
Desconhecido.	(*)
FUNÇÕES SENSITIVAS:
Normal.	0
Diminuição de sensibilidade ou estereognosia em 1-2 membros.	1
Diminuição discreta de tato ou dor, ou da sensibilidade posicional ou diminuição moderada da vibratória ou estereognosia em 1-2 membros; ou diminuição somente da vibratória em 3-4 membros.	2
Diminuição moderada de tato ou dor, ou posicional, ou perda da vibratória em 1-2 membros; ou diminuição discreta de tato ou dor ou diminuição moderada de toda propriocepção em 3-4 membros.	3
Diminuição acentuada de tato ou dor, ou perda da propriocepção em 1-2 membros; ou diminuição moderada de tato ou dor ou diminuição acentuada da propriocepção em mais de 2 membros.	4
Perda da sensibilidade de -2 membros; ou moderada diminuição de tato ou dor ou perda da propriocepção na maior parte do corpo abaixo da cabeça.	5
Anestesia da cabeça para baixo.	6
Desconhecido.	(*)
FUNÇÕES VESICAIS:

Normal.	0
Sintomas urinários sem incontinência	1
Incontinência menor ou igual uma vez por semana.	2
Incontinência maior ou igual uma vez por semana.	3
Incontinência diária ou mais que uma vez por dia.	4
Caracterização contínua.	5
Grau 5 para bexiga e grau 5 para disfunção retal.	6
Desconhecido.	(*)
FUNÇÕES INTESTINAIS:
Normal.	0
Obstipação menos que diária sem incontinência.	1
Obstipação diária sem incontinência.	2
Incontinência menos de uma vez semana.	3
Incontinência mais de uma vez semana, mas não diária.	4
Sem controle de esfíncter retal.	5
Grau 5 para bexiga e grau 5 para disfunção retal.	6
Desconhecido.	(*)
FUNÇÕES VISUAIS:
Normal.	0
Escotoma com acuidade visual (AV) igual ou melhor que 20/30.	1
Pior olho com escotoma e AV de 20/30 a 20/59	2
Pior olho com grande escotoma, ou diminuição moderada dos campos, mas com AV de 20/60 a 20/99.	3
Pior olho com diminuição acentuada dos campos a AV de 20/100 a 20/200; ou grau 3 com AV do melhor olho igual ou menor que 20/60.	4
Pior olho com AV menor que 20/200; ou grau 4 com AV do melhor olho igual ou menor que 20/60.	5
Grau 5 com AV do melhor olho igual ou menor que 20/60.	6
Desconhecido.	(*)
FUNÇÕES MENTAIS:
Normal.	0
Alteração apenas do humor.	1
Diminuição discreta da mentação	2
Diminuição normal da mentação.	3
Diminuição acentuada da mentação (moderada síndrome cerebelar crônica).	4
Demência ou grave síndrome cerebral crônica	5
Desconhecido.	(*)
OUTRAS FUNÇÕES:
Nenhuma.	0
Qualquer outro achado devido à EM.	1
Desconhecido.	(*)

A soma dos escores é expressa como (*), quando a informação é desconhecida e, portanto, não soma valor.

INTERPRETAÇÃO DOS SISTEMAS FUNCIONAIS E ESCALA DE EDSS	EDSS
Exame neurológico normal (todos SF grau 0; Grau 1 SF mental é aceitável).	0
Nenhuma incapacidade, sinais mínimos em 1 SF. (por ex.: sinal de Babinski ou diminuição da sensibilidade vibratória).	1
Nenhuma incapacidade, sinais mínimos em mais de 1 SF.	1,5
Incapacidade mínima em 1 SF (1 SF grau 2, outros 0 ou 1).	2,0
Incapacidade mínima em 2 SF (2 SF grau 2, outros 0 ou 1).	2,5
Incapacidade moderada em 1 SF (1 SF grau 3, outros 0 ou 1), ou incapacidade discreta em 3 ou 4 SF (3 ou 4 SF grau 2, outros 0 ou 1).	3,0
Pode caminhar a distância que quiser. Incapacidade moderada em 1 SF (grau 3) e 1 ou 2 SF grau 2; ou 2 SF grau 3; ou 5 SF grau 2 (outros 0 ou 1).	3,5
Pode caminhar sem ajuda ou descanso até 500 m. Auto-suficiente. (1 SF grau 4 (outros 0 ou 1), ou vários graus 3 ou menores).	4,0
Pode caminhar sem ajuda ou descanso até 300 m. Hábil para trabalhar todo o dia, podendo apresentar alguma limitação ou requerer mínima assistência. (1 SF grau 4 - outros 0 ou 1 - ou combinação de graus menores que excedam limites de estágios anteriores).	4,5
Pode caminhar sem ajuda ou descanso até 200 m. Apresenta incapacidade que compromete as atividades diárias. (1 SF grau 5 - outros 0 ou 1 - ou combinação de graus menores que excedam especificações para o grau 4).	5,0
Pode caminhar sem ajuda ou descanso até 100 m. Incapacidade grave suficiente para impedir a realização das atividades diárias. (1 SF grau 5 - outros 0 ou 1 - ou combinação de graus menores que excedam especificações para o grau 4).	5,5
Auxílio intermitente ou unilateral constante (bengalas, muletas) para caminhar cerca de 100m com ou sem descanso. (Combinações de SF com mais de 2 com grau 3.)	6,0
Auxílio bilateral constante para caminhar 20 msem descanso. (Combinações de SF com mais de 2 com grau 3.)	6,5
Incapacidade para caminhar mais de 5 m, mesmo com auxílio; uso de cadeira de rodas; capaz de entrar e sair da cadeira sem ajuda. (Combinações com mais de 1 SF grau 4; mais raramente, SF piramidal grau 5 isolado.)	7,0
Não consegue dar mais do que alguns poucos passos, essencialmente restrito à cadeira de rodas; pode precisar de ajuda para entrar e sair da cadeira; não consegue permanecer na cadeira de rodas comum o dia inteiro (somente na motorizada). Combinações com mais de 1 SF grau 4.	7,5
Essencialmente confinado à cadeira de rodas ou à cama. Consegue se locomover com a cadeira de rodas, porém não consegue ficar fora da cama por muito tempo. Consegue realizar algumas funções de sua higiene e mantém o uso dos braços. (Combinações, geralmente grau 4 em várias funções.)	8,0
Permanece na cama a maior parte do dia; consegue realizar algumas funções para cuidar de sua própria higiene e mantém algum uso dos braços. (Combinações, geralmente grau 4 em várias funções.)	8,5
Acamado e incapacitado; consegue se comunicar e comer. Não realiza higiene própria (combinações, geralmente grau 4 em várias funções).	9,0
Totalmente incapacitado; não consegue se comunicar efetivamente ou de comer/engolir. (Combinações, geralmente grau 4 em várias funções.)	9,5

Morte devido envolvimento tronco ou falência respiratória; ou morte consequente longo tempo acamado no leito com pneumonia, sepsis, uremia ou falência respiratória.

10

Fonte: Chaves MLF, Finkelsztejn A, Stefani MA. Rotinas em Neurologia e Neurocirurgia. Porto Alegre. Artmed, 2008. Capítulo 'Escalas em Neurologia'.

APÊNDICE 2

METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA

Alteração pós publicação

Depois da sua publicação, impôs-se a reedição do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Esclerose Múltipla, pela necessidade de atualizar o item de Monitoramento da infecção por tuberculose ativa e rastreio da infecção por tuberculose latente (ILTB), de modo a harmonizar a orientação em todos os PCDT que preconizam o uso de medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) biológicos ou MMCD sintéticos-alvo específico.

O tema foi apresentado como informe à 125ª reunião da Subcomissão Técnica de Avaliação de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, realizada dia 20 de maio de 2025, e também à 141ª Reunião Ordinária da Conitec, em junho de 2025.

Atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla após a incorporação do medicamento cladribina oral para tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa - 2024

1. Escopo e finalidade do Protocolo

O objetivo desta atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Esclerose Múltipla foi incluir o medicamento cladribina oral para tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa, incorporado ao SUS conforme Portaria SECTICS/MS nº 62, de 27 de outubro de 2023 e o Relatório de Recomendação nº 855, de setembro de 2023. Conforme a referida Portaria, foi incorporada, no âmbito do SUS, a cladribina oral para tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa, conforme protocolo do Ministério da Saúde.

Considerando a versão do PCDT de Esclerose Múltipla, recomendada por meio do Relatório de Recomendação nº 839/2023, esta atualização rápida focou na inclusão de cladribina no âmbito do SUS.

2. Equipe de elaboração e partes interessadas

O Protocolo foi atualizado pela Coordenação-Geral de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (CGPCDT/DGITS) e por médicas especialistas no tema.

Avaliação da Subcomissão Técnica de Avaliação de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

A proposta de atualização do PCDT de Esclerose Múltipla foi apresentada na 112ª Reunião da Subcomissão Técnica de Avaliação de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, realizada em 15 de fevereiro de 2024. A reunião teve a presença de representantes da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Inovação e do Complexo Econômico-Industrial da Saúde (SECTICS) e da Secretaria de Atenção Especializada à Saúde (SAES). A proposta foi aprovada para avaliação pelo Comitê de PCDT da Conitec.

Consulta pública

A Consulta Pública nº 10/2024 do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla foi realizada entre os dias 22 de março e 10 de abril de 2024. Foram recebidas 792 contribuições, que podem ser verificadas em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Contribuicoes/2021/20210930\_CP\_CONITEC\_78\_2021\_PCDT\_Esclerose.pdf

3. Busca da evidência e recomendações

Considerando a versão do PCDT de Esclerose Múltipla recomendada por meio do Relatório de Recomendação nº 839/2023 esta atualização rápida teve foco na inclusão de cladribina oral para tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa.

As evidências e pergunta de pesquisa avaliadas no momento da incorporação de cladribina oral para tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa, incluído nesta atualização, encontram-se no Relatório de Recomendação nº 855/2023, disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2023/cladribina-oral-paratratamento-de-pacientes-com-esclerose-multipla-remitente-recorrente-altamente-ativa-conforme-protocolo-do-ministerio-dasaude.

Assim, foram atualizadas todas as seções do PCDT para contemplar a nova tecnologia a ser disponibilizada no SUS.

Atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla após a alteração de bula do medicamento betainterferona 1a - 2023

1. Escopo e finalidade do Protocolo

O presente apêndice consiste no documento de trabalho do grupo elaborador da atualização do PCDT da Esclerose Múltipla contendo a descrição da metodologia utilizada, tendo como objetivo embasar o texto do PCDT, aumentar a sua transparência e prover considerações adicionais para profissionais da saúde, gestores e demais potenciais interessados.

• O grupo desenvolvedor desta diretriz foi composto por técnicos do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Complexo da Saúde do Ministério da Saúde (DGITS/SECTICS/MS).

A atualização do PCDT da Esclerose Múltipla foi motivada pela alteração de bula do medicamento betainterferona 1a das empresas Biogen Brasil (marca Avonex®) e Merck (marca Rebif®), em que houve a exclusão da contraindicação de uso em gestantes e lactantes e alteração da classificação de risco do fármaco para a categoria B. Também foram inseridas informações sobre o rastreio de tuberculose latente no monitoramento dos pacientes em uso de MMCD.

Assim, foram atualizadas as seções: casos especiais, critérios de interrupção, além do Termo de Esclarecimento e Responsabilidade.

2. Equipe de elaboração e partes interessadas

• O Protocolo foi atualizado pela Coordenação-Geral de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (CGPCDT/DGITS).

Avaliação da Subcomissão Técnica de Avaliação de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

A atualização do PCDT da Esclerose Múltipla foi apresentada à 105ª Reunião da Subcomissão Técnica de Avaliação de PCDT, em 17 de janeiro de 2023, em que estiveram representantes da Secretaria de Atenção Especializada em Saúde (SAES), da Secretaria de Atenção Primária à Saúde (SAPS), da Secretaria de Vigilância Sanitária (SVS) e da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Complexo da Saúde (SECTICS). Não houve apontamentos quanto às alterações realizadas no texto.

Consulta pública

A Consulta Pública nº 08/2023, para a atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla, foi realizada entre os dias 19/04/2023 e 08/05/2023. Foram recebidas 30 contribuições, que podem ser verificadas em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/consultas/contribuicoes/2023/cp\_conitec\_008\_2023\_protocolo\_clinico\_e.pdf

As contribuições e os documentos recebidos na consulta pública acerca do rastreamento da tuberculose latente foram analisados conjuntamente com a área técnica do Ministério da Saúde responsável pelo controle da tuberculose (Coordenaçãogeral de Vigilância da Tuberculose, Micoses Endêmicas e Micobactérias não Tuberculosas/ DATHI/SVSA) tendo como base as bulas vigentes dos medicamentos e a menção à tuberculose, além de dois estudos científicos que avaliaram os tratamentos da esclerose múltipla e sua segurança quanto à reativação da tuberculose latente. Os medicamentos que se mostraram seguros em ambos os estudos e que não possuíam apontamento em bula sobre cuidados necessários em casos de ILTB foram alterados no PCDT como não sendo necessário o rastreamento da ILTB previamente ao início do tratamento. Considerando a alta carga de tuberculose no Brasil, foi mantida a recomendação do rastreamento da ILTB para os demais medicamentos, seja por não serem seguros seja por não possuírem evidências suficientes de segurança.

Quadro A. Avaliação da segurança para reativação da tuberculose latente dos medicamentos preconizados no PCDT da esclerose múltipla vigente

Medicamentos preconizados	Bulas (versão vigente 20/06/2023)	Dantas et al. a	Navas et al. b
Acetato de glatirâmer	Não aborda	Seguro para ILTB, sem necessidade de rastreamento	Seguro para ILTB, sem necessidade de rastreamento
Alentuzumabe	"Tuberculose foi relatada em pacientes tratados com LEMTRADA e IFNB-1a em estudos clínicos controlados. Tuberculose latente ativa foi relatada em 0,3% dos pacientes tratados com LEMTRADA, mais frequentemente em regiões endêmicas. A triagem para tuberculose deve ser realizada antes do início de LEMTRADA, de acordo com as diretrizes locais."	Altamente recomendado rastreamento para ILTB	Recomendado rastreamento para ILTB
Azatioprina	"Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento."	Altamente recomendado rastreamento para ILTB	Não avaliado
Betainterferona 1A	Não aborda	Seguro para ILTB, sem necessidade de rastreamento	Seguro para ILTB, sem necessidade de rastreamento
Betainterferona 1B	Não aborda	Seguro para ILTB, sem necessidade de rastreamento	Seguro para ILTB, sem necessidade de rastreamento
Fingolimode	Não aborda	Dados inconclusivos, considerar rastreamento	Recomendado rastreamento para ILTB
Fumarato de dimetila	Não aborda	Dados inconclusivos, considerar rastreamento	Recomendado rastreamento para ILTB
Metilprednisolona c Devido à peculiaridade da dosagem e da frequência utilizada	"O uso de corticosteroides em tuberculose ativa deve ser restrito aos casos de tuberculose fulminante ou disseminada, nos quais se utiliza o corticosteroide associado a um adequado esquema antituberculose para controlar a doença. Se	Altamente recomendado rastreamento para ILTB	Seguro para ILTB, sem necessidade de rastreamento

Medicamentos preconizados	Bulas (versão vigente 20/06/2023)	Dantas et al. a	Navas et al. b
	pacientes com tuberculose latente ou reatividade à tuberculina, deve-se exercer uma cuidadosa vigilância, pois pode ocorrer reativação da doença. Durante terapia prolongada com corticosteroide, esses pacientes devem receber quimioprofilaxia." "Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento"
Natalizumabe	Não aborda	Seguro para ILTB, sem necessidade de rastreamento	Recomendado rastreamento para ILTB
Teriflunomida	"Nos estudos clínicos com teriflunomida, foi observado casos de tuberculose e reativação de hepatite por citomegalovírus." "A segurança de teriflunomida em indivíduos com tuberculose latente é desconhecida, pois a triagem de tuberculose não foi realizada sistematicamente nos estudos clínicos. Para pacientes positivos na triagem de tuberculose, tratar com a prática médica padrão antes da terapia com teriflunomida."	Altamente recomendado rastreamento para ILTB	Recomendado rastreamento para ILTB

Legenda

:

a Dantas LA, Pereira MS, Gauza AM, Schulz MEB, Silva GFD, Martin MEM, Medeiros Junior WLG, Gonçalves MVM. Latent tuberculosis infection reactivation in patients with multiple sclerosis in use of disease-modifying therapies: A systematic review. Mult Scler Relat Disord. 2021 Oct;55:103184. doi: 10.1016/j.msard.2021.103184. Epub 2021 Aug 1. PMID: 34384990.

b Navas C, Torres-Duque CA, Munoz-Ceron J, Álvarez C, García JR, Zarco L, Vélez LA, Awad C, Castro CA. Diagnosis and treatment of latent tuberculosis in patients with multiple sclerosis, expert consensus. On behalf of the Colombian Association of Neurology, Committee of Multiple Sclerosis. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2018 Jan 17;4(1):2055217317752202. doi: 10.1177/2055217317752202. PMID: 29372069; PMCID: PMC5774739.

c Brasil M da SS de V em SD de V das DT. Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil. Brasília, DF; 2019.

Deliberação Final

Os membros do Comitê de PCDT, presentes na 121ª Reunião da Conitec, realizada no dia 1º de agosto de 2023, deliberaram, por unanimidade, recomendar a aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 836/2023.

3. Busca da evidência e recomendações

A partir da versão do PCDT da Esclerose Múltipla publicada por meio da Portaria Conjunta SAES-SCTIE/MS nº 1/2022, foram alteradas as informações referentes à contraindicação do medicamento betainterferona 1a na gestação e amamentação, mantendo-se sua estrutura metodológica. Além disso, foram incluídas informações sobre o rastreamento da tuberculose latente.

Atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla após a incorporação do alentuzumabe - 2021

1. Escopo e finalidade da Diretriz

A atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Esclerose Múltipla foi motivada pela incorporação no SUS do medicamento alentuzumabe, por meio da Portaria SCTIE/MS nº 15, de 28 de abril de 2021 (Relatório de Recomendação Nº 609, de abril de 2021, da Conitec), como tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente com alta atividade da doença em falha terapêutica ao natalizumabe conforme estabelecido no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT).

Assim, devido à inclusão desse medicamento, foram atualizadas as sessões: abordagem terapêutica, critérios de inclusão, critérios de exclusão, monitoramento, critérios de interrupção e Termo de Esclarecimento e Responsabilidade.

Cabe destacar a atualização na sessão Abordagem terapêutica - Linhas de tratamento da EMRR com MMCD: partindo da premissa de que, na versão vigente do PCDT, foi contemplado o conceito de 'linhas de tratamento' por 'atividade da doença', a sessão foi reorganizada com subtópicos a partir desses conceitos. Também foi inserido o medicamento alentuzumabe como segunda linha em caso de doença de alta atividade e revisado o fluxograma de tratamento com MMCD de forma a contemplar essas alterações.

2. Equipe de elaboração e partes interessadas

O Protocolo foi atualizado pela Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (CPCDT/DGITIS) com a revisão externa de especialistas da área.

Avaliação da Subcomissão Técnica de Avaliação de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

A atualização do PCDT da Esclerose Múltipla foi apresentada à 92ª Reunião da Subcomissão Técnica de Avaliação de PCDT, em 17 de agosto de 2021, da Conitec. Não houve apontamentos quanto às alterações realizadas no texto.

Consulta pública

A Consulta Pública nº 78/2021 do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla foi realizada entre os dias 10 e 29 de setembro de 2021. Foram recebidas 358 contribuições, que podem ser verificadas em:

http://conitec.gov.br/images/Consultas/Contribuicoes/2021/20210930\_CP\_CONITEC\_78\_2021\_PCDT\_Esclerose.pdf

Deliberação Final

Os membros da Conitec presentes na 103ª Reunião Ordinária, realizada nos dias 10 e 11 de novembro de 2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla, encaminhando o tema para a decisão do Secretário da SECTICS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 676/2021.

3. Busca da evidência e recomendações

Foi utilizada como base a versão vigente do PCDT da Esclerose Múltipla (Portaria Conjunta SAES-SCTIE/MS Nº 3, de 5 de fevereiro de 2021), a qual manteve sua estrutura metodológica e foram acrescentadas informações referentes à tecnologia incorporada (alentuzumabe), conforme o Relatório de Recomendação Nº 609, de abril de 2021, da Conitec, e diretrizes internacionais.

Para efeito de registro, mantém-se o registro da atualização do PCDT em 2020, a seguir.

Atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla após a incorporação do fumarato de dimetila - 2020

1. Escopo e finalidade da Diretriz

A atualização do PCDT da Esclerose Múltipla é uma demanda proveniente da Portaria SCTIE/MS nº 65, de 27 de dezembro de 2019, que incorporou o fumarato de dimetila para tratamento de primeira linha da esclerose múltipla remitenterecorrente no SUS (Relatório de Recomendação nº 582, da Conitec).

As questões tratadas neste documento foram estabelecidas em reunião de escopo, realizada em setembro de 2019, que teve a participação de médicos neurologistas, representantes de sociedade médica e de pacientes, representantes do Ministério da Saúde (MS) e do grupo elaborador. O escopo deste PCDT foi redigido abrangendo 10 questões clínicas e foram validadas pelo painel de especialistas.

2. Equipe de elaboração e partes interessadas

A reunião presencial para definição do escopo do Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) foi conduzida com a presença de membros do Grupo Elaborador e do Ministério da Saúde. Todos os participantes preencheram o formulário de Declaração de Conflitos de Interesse, que foram enviados ao Ministério da Saúde como parte dos resultados.

Atores envolvidos na atualização do Protocolo

Além dos representantes do Ministério da Saúde do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde do Ministério da Saúde (DGITIS/MS), participaram metodologistas do Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), colaboradores e especialistas no tema.

Quadro A. Participantes na atualização do PCDT

GRUPO ELABORADOR

Nome	Instituição
Augusto Afonso Guerra Júnior	Centro Colaborador Horizonte/MG	do	SUS/Universidade	Federal	de	Minas	Gerais,	Belo
Juliana Álvares-Teodoro	Centro Colaborador Horizonte/MG	do	SUS/Universidade	Federal	de	Minas	Gerais,	Belo
Francisco de Assis Acúrcio	Centro Colaborador Horizonte/MG	do	SUS/Universidade	Federal	de	Minas	Gerais,	Belo
Isabella de Figueiredo Zuppo	Centro Colaborador Horizonte/MG	do	SUS/Universidade	Federal	de	Minas	Gerais,	Belo
Nélio Gomes Ribeiro Júnior	Centro Colaborador Horizonte/MG	do	SUS/Universidade	Federal	de	Minas	Gerais,	Belo
Carolina M. Fontes Ferreira Nader	Centro Colaborador Horizonte/MG	do	SUS/Universidade	Federal	de	Minas	Gerais,	Belo

GRUPO ELABORADOR	GRUPO ELABORADOR
Nome	Instituição
Natália Dias Brandão	Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG
Pâmela Santos Azevedo	Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG
Túlio Tadeu Rocha Sarmento	Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG
Ludmila Peres Gargano	Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG
ESPECIALISTAS E COLABORADORES	ESPECIALISTAS E COLABORADORES
Elizabeth Regina Comini Forte	Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG
Felipe von Glehn Silva	Universidade de Brasília, Brasília/DF
Gustavo San Martin	Amigos Múltiplos pela Esclerose, São Paulo/SP
Rodrigo Gonçalves Kleinpaul Vieira	Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG
Tarso Adoni	Associação Brasileira de Neurologia, São Paulo/SP

Avaliação da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas

A proposta de atualização do PCDT da Esclerose Múltipla foi apresentada em reunião extraordinária da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, realizada no dia 22 de setembro de 2020. A reunião teve a participação de representantes do Departamento de Gestão, Incorporação e Inovação de Tecnologias em Saúde (DGITIS/SECTICS), Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/SECTICS), Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SECTICS), Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS) e Secretaria de Atenção Especializada à Saúde (SAES). Após a subcomissão, os ajustes necessários foram realizados e, em seguida, a proposta foi apresentada aos membros do Plenário da Conitec em sua 91ª Reunião Ordinária, os quais recomendaram favoravelmente o texto.

Consulta pública

A Consulta Pública nº 54 do PCDT da Esclerose Múltipla foi realizada entre os dias 27/10/2020 a 23/11/2020. Foram recebidas 165 contribuições no total e salienta-se que todas foram analisadas. O conteúdo integral das contribuições encontra-se disponível na página da Conitec em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Contribuicoes/2020/CP\_CONITEC\_54\_2020\_PCDT\_EscleroseMultipla.pdf.

Deliberação Final

Os membros da CONITEC presentes à reunião do plenário da Conitec, realizada nos dias 08 e 09 de dezembro de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla. O tema será encaminhado para a decisão do Secretário da SECTICS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 577/2020.

3. Busca da evidência

Para elaborar este Protocolo, foram realizadas duas revisões sistemáticas (RS): uma sobre o uso de natalizumabe como primeira escolha de tratamento para a Esclerose Múltipla Remitente-recorrente (EMRR) em pacientes com alta atividade da doença (AA), e outra sobre a utilização dos medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) em gestantes. As revisões foram realizadas por dois revisores que avaliaram independentemente os títulos e resumos dos artigos, determinaram a elegibilidade e extraíram os dados. Os dados extraídos foram sumarizados. A evidência foi sintetizada narrativamente e resumida usando estatísticas descritivas. Quando possível, foi realizada meta-análise utilizando modelo de efeitos aleatórios, sendo realizadas análises de sensibilidade quando adequado. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada utilizando o teste Iquadrado.

• 1. Para responder à questão sobre o uso de natalizumabe como primeira escolha para EMRR em pacientes com alta atividade da doença foi realizada uma RS com meta-análise. A busca de literatura foi realizada nas bases de dados MEDLINE (via PubMed), EMBASE e The Cochrane Library. Em caráter complementar, foi realizada a busca manual por estudos relevantes entre as referências dos estudos inicialmente selecionados. Entre os desfechos avaliados estão taxa anualizada e incidência de surtos, progressão da incapacidade, atividade radiológica, sobrevivência, incidência de eventos adversos graves e de leucoencefalopatia multifocal progressiva (Quadro A).
• 2. Para responder à questão sobre uso de medicamentos modificadores do curso da doença para tratamento da EMRR em gestantes, foi realizada uma RS com meta-análise. A busca de literatura foi realizada nas bases de dados MEDLINE (via PubMed), EMBASE e The Cochrane Library. Em caráter complementar, foi realizada a busca manual por estudos relevantes entre as referências dos estudos inicialmente selecionados. Entre os desfechos avaliados estão mortalidade materna e fetal/neonatal, intercorrências na gestação, abortos, nascimentos prematuros, malformações (Quadro B). As estratégias de busca encontram-se descritas nos quadros C e D.

Quadro A Pergunta estruturada utilizada para responder à questão sobre uso de natalizumabe para EMRR em alta atividade

P	População	Pacientes adultos (> 18 anos) com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) em alta atividade da doença
I	Intervenção	Natalizumabe
C	Comparadores	● Outros medicamentos modificadores da doença (MMDs) disponíveis no SUS: o Betainterferonas (IFN-1a e 1b) o Acetato de Glatirâmer (AG) o Teriflunomida o Fumarato de Dimetila (DMF) o Fingolimode
O	( Outcomes ) Desfechos	Eficácia: ● Taxa anualizada de surtos (definida como o número médio de surtos confirmados por paciente, ajustada pela duração do acompanhamento para anualizá-la); ● Proporção de pacientes livres de progressão da incapacidade avaliada pelo EDSS; ● Proporção de pacientes sem evidência de atividade da doença (NEDA-3, do inglês No Evidence of Disease Activity ), um desfecho composto que avalia ausência de atividade radiológica, surtos e progressão da incapacidade;

		● Outros desfechos relevantes de eficácia. Segurança: ● Mortalidade; ● Eventos adversos graves; ● Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP).
S	( Study ) Tipo de estudo	Revisões Sistemáticas (RS) com ou sem meta-análise, Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) de fase III e estudos observacionais.

Quadro B Pergunta estruturada utilizada para responder à questão sobre uso de medicamentos modificadores do curso da doença para tratamento da EMRR em gestantes

P	População	Mulheres adultas (≥ 18 anos), grávidas, diagnosticadas com EMRR
I	Intervenção	● Medicamentos modificadores da doença (MMDs) disponíveis no SUS, sem contra- indicação em bula para uso por gestantes: o Betainterferona (IFN-1b) o Glatirâmer (AG) o Natalizumabe o Fumarato de dimetila (DMF) o Fingolimode
C	Comparadores	● MMDs disponíveis no SUS, sem contra-indicação em bula para uso por gestantes; ● Não tratar.
O	( Outcomes ) Desfechos	Segurança: ● Mortalidade; ● Intercorrências no bebê; ● Intercorrências na gestante.
S	( Study ) Tipo de estudo	Revisões Sistemáticas (RS) com ou sem meta-análise, Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) de fase III e estudos observacionais.

Quadro C Estratégias de busca de evidências nas bases de dados

Bases	Estratégia de Busca	Artigos Recuperados
Medline (via Pubmed)	Search (((('Multiple Sclerosis'[Mesh] OR 'Sclerosis, Multiple' OR 'Sclerosis, Disseminated' OR 'Disseminated Sclerosis' OR 'MS (Multiple Sclerosis)' OR 'Multiple Sclerosis, Acute Fulminating' OR 'Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting'[Mesh] OR 'Multiple Sclerosis, Relapsing Remitting' OR 'Remitting-Relapsing Multiple Sclerosis' OR 'Multiple Sclerosis, Remitting-Relapsing' OR 'Remitting Relapsing Multiple Sclerosis' OR 'Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis' OR 'Relapsing Remitting Multiple Sclerosis' OR 'Multiple Sclerosis, Acute Relapsing' OR	666

Bases	Estratégia de Busca	Artigos Recuperados
	'Acute Relapsing Multiple Sclerosis'))) AND (('Natalizumab'[Mesh] OR 'Tysabri' OR 'Antegren'))) AND (("Interferon beta-1b"[Mesh] OR 'Beta- IFN-1b' OR'Interferon beta 1b' OR'Betaseron' OR'Beta-Seron' OR'Beta Seron' OR 'Extavia' OR 'Betaferon' OR "Interferon beta-1a"[Mesh] OR 'beta-1a, Interferon' OR 'Interferon beta 1a' OR 'beta 1a, Interferon' OR 'Avonex' OR 'Rebif' OR 'Avonex' OR "Glatiramer Acetate"[Mesh] OR 'Acetate, Glatiramer' OR'Copaxone' OR 'Glatiramer' OR "Teriflunomide" [Supplementary Concept] OR "Dimethyl Fumarate"[Mesh] OR 'Fumarate, Dimethyl' OR 'Dimethylfumarate' OR 'Tecfidera' OR "Fingolimod Hydrochloride"[Mesh] OR 'Hydrochloride, Fingolimod' OR 'Fingolimod' OR 'Gilenia' OR 'Gylenia'))
EMBASE	S1 Search for: ab(EMB.EXACT.EXPLODE("multiple sclerosis")) OR (Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting) OR (Multiple Sclerosis, Relapsing Remitting) OR (Remitting-Relapsing Multiple Sclerosis) OR (Multiple Sclerosis, Remitting-Relapsing) S2 Search for: EMB.EXACT.EXPLODE("natalizumab") S3 Search for: ab(EMB.EXACT.EXPLODE("glatiramer") OR EMB.EXACT.EXPLODE("recombinant beta interferon") OR EMB.EXACT.EXPLODE("interferon beta serine") OR EMB.EXACT.EXPLODE("teriflunomide") OR EMB.EXACT.EXPLODE("beta interferon") OR EMB.EXACT.EXPLODE("fumaric acid dimethyl ester") OR EMB.EXACT.EXPLODE("fingolimod") OR EMB.EXACT.EXPLODE("beta1a interferon") OR ("disease modifying therapy"))	1716
The Cochrane Library	#1 MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis] this term only #2 MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting] explode all trees	23

Quadro D Estratégias de busca de evidências nas bases de dados

Bases	Estratégia de Busca	Artigos Recuperados
Medline Pubmed)	Search (((('Multiple Sclerosis'[Mesh] OR 'Sclerosis, Multiple' OR 'Sclerosis, Disseminated' OR 'Disseminated Sclerosis' OR 'MS (Multiple Sclerosis)' OR 'Multiple Sclerosis, Acute Fulminating' OR 'Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting'[Mesh] OR 'Multiple Sclerosis, Relapsing Remitting' OR 'Remitting-Relapsing Multiple Sclerosis' OR 'Multiple Sclerosis, Remitting-Relapsing' OR 'Remitting Relapsing Multiple Sclerosis' OR 'Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis' OR 'Relapsing Remitting Multiple Sclerosis' OR 'Multiple Sclerosis, Acute Relapsing' OR 'Acute Relapsing Multiple Sclerosis'))) AND (("Pregnancy"[Mesh] OR Pregnancies OR Gestation))) AND ((('Natalizumab'[Mesh] OR 'Tysabri' OR 'Antegren')) OR ("Interferon beta-1b"[Mesh] OR 'Beta-IFN-1b' OR 'Interferon beta 1b' OR 'Betaseron' OR 'Beta-Seron' OR 'Beta Seron' OR 'Extavia' OR 'Betaferon' OR "Interferon beta-1a"[Mesh] OR 'beta-1a, Interferon' OR 'Interferon beta 1a' OR 'beta 1a, Interferon' OR 'Avonex' OR 'Rebif' OR 'Avonex' OR "Glatiramer Acetate"[Mesh] OR 'Acetate, Glatiramer' OR 'Copaxone' OR 'Glatiramer' OR "Teriflunomide" [Supplementary Concept] OR "Dimethyl Fumarate"[Mesh] OR 'Fumarate, Dimethyl' OR 'Dimethylfumarate' OR 'Tecfidera' OR "Fingolimod Hydrochloride"[Mesh] OR 'Hydrochloride, Fingolimod' OR 'Fingolimod' OR 'Gilenia' OR 'Gylenia'))	172
EMBASE	#S1 Searched for: ((EMB.EXACT.EXPLODE("multiple sclerosis")) OR (Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting) OR (Multiple Sclerosis, Relapsing Remitting) OR (Remitting-Relapsing Multiple Sclerosis) OR (Multiple Sclerosis, Remitting-Relapsing)) #S2 Searched for: EMB.EXACT.EXPLODE("natalizumab") OR (EMB.EXACT.EXPLODE("glatiramer") OR EMB.EXACT.EXPLODE("recombinant beta interferon") OR EMB.EXACT.EXPLODE("interferon beta serine") OR EMB.EXACT.EXPLODE("teriflunomide") OR EMB.EXACT.EXPLODE("beta interferon") OR EMB.EXACT.EXPLODE("fumaric acid dimethyl ester") OR EMB.EXACT.EXPLODE("fingolimod") OR EMB.EXACT.EXPLODE("beta1a interferon") OR ("disease modifying therapy")) #S3 Searched for: EMB.EXACT.EXPLODE("pregnancy") #S4 Searched for: S3 AND S2 AND S1	732
The Cochrane	#1 MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis] this term only	1

Bases	Estratégia de Busca	Estratégia de Busca	Artigos Recuperados
Library	#2 all trees #3 #4	MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting] explode
		#1 OR #2
		MeSH descriptor: [Natalizumab] explode all trees
	#5	MeSH descriptor: [Interferon beta-1a] explode all trees
	#6	MeSH descriptor: [Interferon beta-1b] explode all trees
	#7	MeSH descriptor: [Glatiramer Acetate] explode all trees
	#8	MeSH descriptor: [Dimethyl Fumarate] explode all trees
	#9	MeSH descriptor: [Fingolimod Hydrochloride] explode all trees
	#10	("teriflunomide") (Word variations have been searched)
	#11	#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10
	#12	MeSH descriptor: [Pregnancy] explode all trees
	#13	#3 AND #11 AND #12

SELEÇÃO DAS EVIDÊNCIAS

Para responder à questão sobre uso de natalizumabe para EMRR em alta atividade como primeira linha de tratamento

Após a realização da busca nas bases de dados, 2.404 publicações foram recuperadas, 534 tratava-se de duplicatas e 59 foram lidas na íntegra. Dois revisores independentes selecionaram estudos para leitura na íntegra aplicando os critérios de elegibilidade e, nos casos de divergências, um terceiro revisor realizou a avaliação. Dos 59 estudos lidos na íntegra, 12 cumpriram os critérios de elegibilidade e foram incluídos na análise, sendo um estudo de eficácia (revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados) e onze de efetividade (estudos observacionais) (Figura A).

Figura A Fluxograma de seleção dos estudos sobre o uso de natalizumabe para EMRR em alta atividade como primeira linha de tratamento.

Para responder à questão sobre uso de medicamentos modificadores do curso da doença para tratamento da EMRR em gestantes

A partir da busca na literatura, foram recuperadas 905 publicações, das quais 182 eram duplicatas. Após a seleção por títulos e resumos, 66 estudos passaram por análise do texto na íntegra, dos quais 16 cumpriram os critérios de elegibilidade e foram incluídos na análise. Toda a etapa de seleção foi realizada por dois revisores independentes e, nos casos de divergências, um terceiro revisor foi acionado. Foram excluídos os artigos nos quais as pacientes saíram do estudo no início da gestação e/ou os dados destas pacientes não foram apresentados. Também foram excluídos os estudos em que as pacientes usaram os

medicamentos apenas no período pré- ou pós-gestacional, ou os que avaliavam apenas desfechos relacionados à eficácia dos medicamentos, pois este não era o objetivo da revisão. ( Figura B )

Figura B Fluxograma de seleção dos estudos sobre o uso de MMCD para tratamento da EMRR em gestantes.

DESCRIÇÃO DAS EVIDÊNCIAS SELECIONADAS NA BUSCA

Uso de natalizumabe para EMRR em alta atividade como primeira linha de tratamento

Após busca sistemática na literatura, foram incluídos 12 estudos na análise qualitativa. Uma revisão sistemática avaliou a eficácia do natalizumabe versus fingolimode no tratamento da EMRR de alta atividade, por meio de uma meta-análise em rede de ensaios clínicos randomizados. Além desse estudo, 11 coortes avaliaram a efetividade do natalizumabe em pacientes com EMRR de alta atividade, quando comparado ao fingolimode.

Eficácia

Huisman e colaboradores (2016) 92 realizaram uma revisão sistemática da literatura, seguida de uma metanálise em rede, a fim de avaliar e comparar a eficácia do fingolimode com relação às demais terapias modificadoras da doença, no tratamento das formas highly-active (alta atividade - HA) e rapidly evolving severe (evolução rápida grave - RES) da EMRR.

No estudo, HA EMRR é definida como taxa de surtos inalterada ou aumentada, ou surtos graves contínuos no último ano, apesar do tratamento com pelo menos um medicamento modificador da doença. Já a RES é definida como dois ou mais surtos no último ano e uma ou mais lesões identificadas na ressonância com gadolínio, ou aumento na carga da lesão em T2, comparada com a ressonância anterior.

A busca da literatura foi conduzida em 2010, seguindo os critérios do protocolo PRISMA, e atualizada em 2014, nas bases de dados MEDLINE, EMBASE e Cochrane Library. Foram selecionados ensaios clínicos randomizados, que avaliaram desfechos funcionais e resultados de MRI em pacientes adultos com HA EMRR ou RES EMRR tratados com fingolimode, IFN, AG, natalizumabe, teriflunomida, DMF ou alentuzumabe. Os estudos foram selecionados após leitura de título e resumo por dois revisores independentes, e as divergências resolvidas por um terceiro revisor. O mesmo processo foi seguido para leitura e seleção de texto completo. O estudo considerou apenas medicamentos recomendados para reembolso pelo Serviço Nacional de Saúde da Inglaterra (NHS, do inglês National Health Service ), não considerando natalizumabe como comparador para os pacientes com HA EMRR, já que não há tal indicação do NHS.

A extração dos dados dos estudos foi realizada em formulário próprio, por um revisor e certificado por um segundo revisor, e a qualidade metodológica dos estudos incluídos foi avaliada seguindo o checklist do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) adaptada do checklist para ECR do Centres for Reviews and Dissemination (CRD). Para reduzir viés devido à inconsistência entre estudos incluídos na meta-análise em rede, foram considerados apenas estudos com desenho, população e definições de subgrupo semelhantes.

Os desfechos de eficácia avaliados foram: taxa de surto anualizada (ARR) aos 12 e 24 meses, ARR a qualquer momento relatado, diferença na mudança da pontuação inicial da Escala Expandida do Estado de Incapacidade de Kurtzke (EDSS) em 12 ou 24 meses, diferença na pontuação inicial da EDSS a qualquer momento, e hazard ratio (HR) de progressão da incapacidade confirmada em 3 e 6 meses.

Foi utilizada uma abordagem bayesiana com intervalos de credibilidade (ICr) para a meta-análise. Para cada desfecho avaliado, foram considerados ambos modelos de efeitos fixos e randômicos, entretanto, os modelos de efeitos fixos foram escolhidos, dado o pequeno número de estudos incluídos. Foram calculadas as probabilidades de cada tratamento específico ser superior a outro - ranqueadas pela mediana com 95% ICr - a probabilidade P-best e a medida SUCRA.

Foram retornados 4.715 artigos pela estratégia de busca, excluídas as duplicatas. Destes, 8 artigos que reportaram resultados por grupo de pacientes com HA (n=5) e/ou RES (n=4) foram identificados, sendo todos análises post hoc de subgrupos de ensaios clínicos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, de fase três. Dados para análise de eficácia do natalizumabe, fingolimode e DMF foram extraídos dos ECR AFFIRM, FREEDOMS/FREEDOMS II e DEFINE/CONFIRM, respectivamente. Para avaliação dos pacientes com HA, o fingolimode pôde ser comparado ao dimetil-fumarato utilizando o placebo como comparador comum, enquanto para o grupo RES, o fingolimode pôde ser comparado ao natalizumabe, utilizando também dados de placebo como comparador comum. O risco de viés para as análises de subgrupo foi incerto.

O resultado da metanálise em rede mostrou que, para o subgrupo de pacientes com a forma RES da doença, não houve diferença estatisticamente significante na taxa anualizada de surto aos 24 meses entre fingolimode (0,5 mg, MID) e natalizumabe (300 mg BID) (HR 1,72; 95% ICr 0,84 - 3,53). O valor SUCRA (%) para o desfecho de TAS aos 24 meses foi de 96,5 (posição no rank; 95% ICr 1 - 2) e 53,4 (posição no rank; 95% ICr 1 - 2) para natalizumabe e fingolimode, respectivamente, e de 89,0 (posição no rank 1; 95% ICr 1 - 2) para natalizumabe e 46,1 (posição no rank 2; 95% ICr 1 - 3) para fingolimode, no desfecho de 3 meses de progressão da incapacidade aos 24 meses.

QUALIDADE METODOLÓGICA DO ESTUDO INCLUÍDO

A avaliação da qualidade metodológica da revisão sistemática foi realizada com a ferramenta AMSTAR 2. O instrumento é composto por sete domínios que abrangem 16 itens que devem ser respondidos como 'sim', que corresponde a um resultado positivo, 'sim parcialmente', 'não' e 'não se aplica'. Destes, sete domínios são considerados críticos na avaliação, sendo estes: o registro de protocolo (item 2), a adequação da busca na literatura (item 4), a justificativa para a exclusão de estudos individuais (item 7), a avaliação do risco de viés (item 9), a adequação da meta-análise (item 11), a consideração do risco de viés na interpretação dos resultados (item 13) e a avaliação da presença e do impacto do risco de viés (item 15). A confiança nos resultados da revisão avaliada pode ser categorizada em alta quando nenhuma ou apenas uma fraqueza não crítica está presente, moderada quando há mais de uma fraqueza não crítica, baixa quando o estudo apresenta uma falha crítica, e criticamente baixa quando mais de uma falha crítica pode ser identificada 93 . A avaliação da RS seguida de meta-análise de Huisman e colaboradores (2016), segundo o AMSTAR-2, está sintetizada no Quadro E , e a confiança no resultado do estudo foi classificada como criticamente baixa, já que os itens 2, 7 e 15 (considerados críticos) apresentaram falhas.

Quadro E Parâmetros para avaliação da qualidade da revisão sistemática incluída, segundo AMSTAR 2

Item	Atendido?
1. A pergunta de pesquisa e os critérios de inclusão abrange os componentes do PICO?	Sim
2. O relato da revisão contém uma declaração explícita de que os métodos foram estabelecidos antes da sua realização e uma justificativa para qualquer desvio do protocolo?	Não
3. Os autores explicaram a seleção dos desenhos do estudo para inclusão na revisão?	Sim
4. Os autores utilizaram uma estratégia de busca abrangente?	Sim
5. Os autores realizaram a seleção dos estudos de forma duplicada?	Sim
6. Os autores realizaram a extração de dados de forma duplicada?	Sim
7. Os autores forneceram uma lista de estudos excluídos e justificaram as exclusões?	Não
8. Os autores descreveram os estudos incluídos com detalhamento adequado?	Sim
9. Os autores utilizaram uma técnica satisfatória para avaliar o risco de viés nos estudos individuais que foram incluídos na revisão?	Sim, parcialmente
10. Os autores relataram as fontes de financiamento para os estudos incluídos na revisão?	Não
11. Se a meta-análise foi justificada, os autores da revisão utilizaram métodos apropriados para a combinação estatística de resultados?	Sim
12. Se a meta-análise foi realizada, os autores avaliaram o impacto potencial do risco de viés nos estudos individuais sobre os resultados da meta-análise ou outra síntese de evidências?	Não

Item	Atendido?
13. Os autores levaram em consideração o risco de viés dos estudos individuais ao interpretar/ discutir os resultados da revisão?	Sim
14. Os autores forneceram uma explicação e uma discussão satisfatória para qualquer heterogeneidade observada nos resultados da revisão?	Não
15. Se realizaram síntese quantitativa, os autores fizeram uma investigação adequada do viés de publicação (pequeno viés de estudo) e discutiram seu provável impacto nos resultados da revisão?	Não
16. Os autores relataram quaisquer fontes potenciais de conflito de interesses, incluindo qualquer financiamento recebido para a realização da revisão?	Sim

EVIDÊNCIAS DE MUNDO REAL

Foram incluídos na RS e meta-análise 11 estudos de vida real, comparando natalizumabe e fingolimode para tratamento de pacientes com EMRR de alta atividade. As características gerais dos estudos incluídos estão sumarizadas no Quadro F . A partir dos resultados extraídos desses estudos, foram realizadas meta-análises para os desfechos de efetividade e segurança com dados quantitativos disponíveis (seção 2.3.1.2.1).

Quadro F Quadro de sumarização das características dos estudos observacionais incluídos

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
Barbin et al., 2016 94 Participantes: Total: 629 Natalizumabe: 326 Fingolimode: 303 Características dos pacientes na linha de base: EDSS médio (DP): 2,6 (1,3) Surtos no ano anterior - n (%): - ≥ 1: 526 (83,6%) - ≥ 2: 311 (49,4%)	Estudo observacional retrospectivo conduzido em 27 hospitais universitários na França, a partir da base de dados European Database for Multiple Sclerosis Software . Critérios de elegibilidade definidos: - Idade entre 18 e 65 anos; - Pontuação na escala (EDSS) variando entre 0 e 5,5, - Início de uso do natalizumabe ou fingolimode entre 1 de janeiro de 2011 e 1 de janeiro de 2013 - Ter ressonância magnética e avaliação do EDSS no ano anterior ao início do tratamento disponível; Pacientes com histórico de uso prévio de medicamentos modificadores do curso da doença não foram incluídos.	Desfecho primário de efetividade : - Proporção de pacientes com pelo menos uma recidiva no primeiro ano de tratamento. Desfechos secundários: - Proporção de pacientes com pelo menos uma recaída aos 2 anos de tratamento; - Proporção de pacientes com progressão da incapacidade definida por qualquer aumento na pontuação do EDSS aos 12 e 24 meses (mais ou menos 3 meses) em comparação com a linha de base; - Proporção de pacientes com pelo menos uma lesão aumentada do gadolínio em comparação com a ressonância magnética na linha de base; - Proporção de pacientes com pelo menos uma nova lesão T2 em ressonância magnética realizada aos 12 e 24 meses (mais ou menos 3 meses) em comparação com a ressonância	BAIXA
Baroncini et al., 2016 95 266 participantes inicialmente Coorte não ajustada Natalizumabe: 126 Fingolimode: 140 204 participantes - Coorte ajustada Natalizumabe: 102 Fingolimode: 102	- Estudo observacional prospectivo conduzido em dois centros italianos de esclerose múltipla. 102 pacientes em cada braço depois de um ajustamento por escores de propensão. Pacientes com EMRR que iniciaram fingolimode ou natalizumabe devido à falha no uso de agentes injetáveis de primeira	magnética na linha de base. Desfechos primários ● Tempo da primeira recaída; e ● Taxa de recaída anualizada (ARR) após 12 e 24 meses. Desfechos Secundários - Pontuação no EDSS aos 12 e 24 meses; - Tempo para agravamento da incapacidade - definido como aumento da pontuação no EDSS de ≥ 1 ponto (≥ 1,5	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
	linha (IFNs ou AG) com seguimento de 24 meses. - Os critérios de exclusão foram idade < 18 anos, - Tratamento com imunossupressores no ano anterior, - EM primariamente progressiva - Tratamento prévio com fingolimode ou natalizumabe.	pontos se o EDSS da linha de base = 0 e ≥ 0,5 pontos se o EDSS linha base = 5,5) confirmada após 6 meses; - Tempo para melhoria da incapacidade - definido como uma diminuição do escore EDSS de ≥ 1 ponto nos pacientes com EDSS basal ≥ 1.5, confirmada após 6 meses; - Percentual de pacientes com atividade cerebral comprovada por RM (ressonância magnética) - definida como a presença de ≥ 1 nova/crescente Lesão T2 em relação à RMcerebral anterior e/ou a presença de ≥ 1 lesão marcada por gadolínio (gadolínio +) - aos 12 e 24 meses; - Tempo para a primeira evidência de atividade da doença de acordo com nenhuma evidência de atividade da doença (NEDA- 3: sem recidivas, sem atividade de ressonância magnética cerebral e nenhuma piora da deficiência previamente definida)

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
Curti et al., 2019 96 281 pacientes (157 natalizumabe; 124 fingolimode). Após a correspondência do escore de propensão, os grupos da coorte ajustada apresentam 102 pacientes para natalizumabe e 102 para fingolimode. Características dos indivíduos na linha de base: Natalizumabe: 102 participantes Tempo de tratamento - média (DP): 36,3 (8,59) Sexo (%F): 70,6 Centro de Tratamento (PA/MO/FE/%): (32,3/27,5/40,2) Lesões de gadolínio de baseline (%): 22,5 Critério de alta atividade (%): 81,4 Números de surtos no ano anterior - média (DP): 1,35 (0,93) EDSS de base - média (DP): 3,1 (1,35) Duração da doença - média (DP): 91,5 (90,1) Fingolimode: 102 participantes Tempo de tratamento - média (DP): 38,2 (9,06) Sexo (%F): 70,6 Centro de Tratamento (PA/MO/FE/%): (34,3/28,4/37,3) Lesões de gadolínio de baseline (%): 22,5 Critério de alta atividade (%): 90,2 Números de surtos no ano anterior - média (DP): 1,23 (0,91)	Estudo observacional, retrospectivo, multicêntrico, envolvendo três centros de EM no norte da Itália (Parma - PA, Modena - MO e Ferrara - FE), aprovados pelos comitês de ética locais. Incluídos pacientes com EM remitente-recorrente (RR) de acordo com o critério de McDonald (2005-2010) que foram tratados com pelo menos uma dose de natalizumabe ou fingolimode, de acordo com os critérios de elegibilidade de doença altamente ativa fornecidos pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Foram excluídos pacientes com dados incompletos.	Desfechos primários ● Taxa de recaída anualizada (ARR) após 12 e 24 meses. ● Tempo da primeira recaída. Desfechos secundários ● Proporção de pacientes com ≥1 recaída após 12 e 24 meses. ● Proporção de pacientes com progressão da doença após 12 e 24 meses, confirmados após 6 meses (definido como EDSS aumentado ≥1 ponto se o escore EDSS basal for <5,5 ou ≥0,5 ponto se o EDSS basal pontuação ≥5,5, sem recidivas). ● Proporção de pacientes com regressão da doença após 12 e 24 meses, confirmados após 6 meses (definido como diminuição de ≥1 EDSS ponto se o escore EDSS basal for <5,5 ou ≥0,5 ponto se o EDSS basal for ≥5,5, sem recidivas). ● Número médio de lesões T2 / gadolínio novas / ampliadas no seguimento da RM após 12 e 24 meses. ● Proporção de pacientes com ≥1 lesão T2 e gadolínio nova/aumentada na RMapós 12 e 24 meses (Atividade Única Combinada, CUA). ● Proporção de pacientes com 'Nenhuma evidência de atividade da doença'	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
EDSS de base - média (DP): 3,2 (1,58) Duração da doença - média (DP): 115,9 (81,33)		(NEDA-3), definida como ausência de recidivas clínicas, CUA e doenças confirmadas progressão da capacidade (CDP) após 12 e 24 meses de terapia.
Gajofatto et al., 2014 97 57 indivíduos que receberam natalizumabe e 30 que receberam fingolimode por um período médio de 23 (1 a 63) e 22 (2 a 35) meses, respectivamente foram incluídos. Características dos indivíduos na linha de base: Natalizumabe: 57 participantes Idade, anos - média (DP): 38,0 (9,3) Duração da doença - mediana: 8,4 (0,5-35,1) Sexo (%F): 75,4 Surtos no ano anterior - mediana: 2 (0-4) EDSS de base - mediana: 3 (2-8) Lesões de gadolínio (%): Presente 40,4 Ausente 59,6 Tratamento prévio (%): 0	Estudo observacional retrospectivo, com base em dados clínicos e de ressonância magnética coletados prospectivamente. Pacientes com EMRR tratados com natalizumabe ou fingolimode no Hospital Verona, Itália.	Desfechos de efetividade : ● Tempo para recidiva; ● Taxa de recidiva; ● Mudança no escore da escala EDSS; ● Novas lesões que aumentam T2/gadolínio na RM.	BAIXA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
52,6 / igual ou mais de 2 medicamentos 38,6 Tratamento no ano prévio (%): Sim 91,2 / Não 8,8 Fingolimode: 30 participantes Idade, anos - média (DP): 39,0 (7,8) Duração da doença - mediana: 11,1 (1,1-30,2) Sexo (%F): 70,0 Surtos no ano anterior - mediana: 1 (0-2) EDSS de base - mediana: 2.5 (0- 5,5) Lesões de gadolínio (%): Presente 26,7 Ausente 73,3 Tratamento prévio (%): 0 medicamento 3,3 / 1 medicamento 66,6 / igual ou mais de 2 medicamentos 30,1
Koch-Henriksen et al., 2017 98 Tempo médio de acompanhamento: 1,8 anos Participantes (após pareamento): Natalizumabe: 464 Fingolimode: 464 Características dos indivíduos na linha de base: Taxa de surto antes do tratamento (média ± DP): Natalizumabe: 1,06 ± 0,95	Estudo observacional prospectivo, conduzido a nível nacional na Dinamarca. Critério de elegibilidade: - Pacientes que iniciaram o tratamento comnatalizumabe ou fingolimode entre 1 de julho de 2011 e 31 de março de 2015. Os pacientes dos dois grupos de tratamento foram pareados por Propensity Score Matching , comparando as variáveis da linha de base que provaram ser preditores das taxas de surto e da escolha do	Desfechos de efetividade : - Taxa anualizada de surtos (ARR); - Incidência de surtos (sintomas neurológicos novos ou agravantes, que ocorrem emdias ou semanas, com duração de pelo menos 24 horas na ausência de febre); - Taxas de surtos tratados com esteroides; - Proporção de pacientes livres de surtos; - Tempo até o primeiro surto;	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
Escore do EDSS (média ± DP): Natalizumabe: 3,15 ± 1,60 Fingolimode: 3,08 ± 1,50	medicamento de segunda linha com um valor-p < 0,10.	- Proporção de pacientes com piora ou melhora do EDSS e relação à linha de base.
Preziosa et al., 2019 99 Tempo de seguimento: 24 meses Participantes - n (%): Natalizumabe: 30 (54,5) Fingolimode: 25 (45,5) Características dos indivíduos na linha de base: AAR no ano anterior (média ± DP): Natalizumabe: 1,20 ± 0,81 Fingolimode: 1,00 ± 0,82 AAR nos 2 anos anteriores (média ± DP): Natalizumabe: 0,82 ± 0,55 Fingolimode: 0,88 ± 0,60 EDSS (média ± DP): Natalizumabe: 2,36 ± 1,26 Fingolimode: 2,63 ± 1,46 Lesões hiperintensas em T2 (média ± DP): Natalizumabe: 9,40 ± 11,40 Fingolimode: 9,20 ± 8,90	Estudo prospectivo, longitudinal, aberto e não randomizado, conduzido em um único centro. Critérios de inclusão: - pacientes com EMRR, falhados ao tratamento de primeira linha, iniciando tratamento com natalizumabe ou fingolimode - idade entre 18 e 65 anos; - EDSS < 6,0. Critérios de exclusão: - tratamento sintomático estável por menos de 3 meses; - contraindicação à realização de ressonância magnética; - presença de outras comorbidades; - histórico de abuso de drogas ou álcool; - gravidez ou lactação.	Desfechos de efetividade : - Alterações no EDSS e MFSC; - Incidência de surto; - Taxa Anualizada de Surto; - NEDA-3 (No Evidence of Disease Activity); - Desempenho cognitivo; - Fadiga; - Depressão; - Alterações radiológicas.	BOA
Prosperini et al., 2017 100 n = 783 participantes Tempo de seguimento: 24 meses	Estudo observacional, retrospectivo e multicêntrico, da fase pós- comercialização dos medicamentos fingolimode e natalizumabe.	Desfechos de efetividade : - NEDA-3 (do inglês, No Evidence of Disease Activity , definida como ausência de	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
Características dos indivíduos na linha de base: GRUPO A Natalizumabe: 215 (37,9%) Fingolimode: 202 (35,6%) GA ou IFN-B: 150 (26,5%) Após pareamento, todos os grupos ficaram com 110 participantes Escore EDSS (média ± DP): Natalizumabe não-pareados (pareados): 2,6 ± 1,2 (2,7 ± 1,1) Fingolimode não-pareados (pareados): 2,7 ± 1,3 (2,6 ± 1,1) GA ou IFNB não-pareados (pareados): 2,5 ± 1,2 (2,7 ± 1,3) Número de surtos no ano anterior (média ± DP): Natalizumabe não-pareados (pareados): 1,7 ± 0,7 (1,4 ± 0,5) Fingolimode não-pareados (pareados): 1,4 ± 0,8 (1,4 ± 0,6) GA ou IFNB não-pareados (pareados): 1,3 ± 0,5 (1,4 ± 0,5) Lesão pelo gadolíneo (n	%): Natalizumabe não-pareados (pareados): 142	66% (67	60,9%) Fingolimode não-pareados (pareados): 105

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
Natalizumabe não-pareados (pareados): 2,8 ± 1,4 (2,1 ± 0,8) Fingolimode não-pareados (pareados): 2,5 ± 1,1 (2,1 ± 0,9) GA ou IFNB não-pareados (pareados): 1,8 ± 0,8 (2,1 ± 0,9) Número de surtos no ano anterior (média ± DP): Natalizumabe não-pareados (pareados): 2,1 ± 0,8 (2,1 ± 0,7) Fingolimode não-pareados (pareados): 2,0 ± 0,7 (2,1 ± 0,6) GA ou IFNB não-pareados (pareados): 2,1 ± 0,5 (2,2 ± 0,6)
Totaro et al., 2015 101 391 participantes Características dos indivíduos na linha de base: Natalizumabe: 197 Fingolimode: 194 EDSS no ano precedente ao tratamento: Natalizumabe: 2,3 土 0,95 Fingolimode: 2,5 土 1,14 ARR no ano precedente ao tratamento: Natalizumabe: 1,9 土 0,72 Fingolimode: 1,1 土 0,74 Pacientes com atividade à imagem de RM: Natalizumabe: 96,4% Fingolimode: 70,7%	Estudo longitudinal, prospectivo e observacional, conduzido em quatro centros. Critérios de elegibilidade: 1. GRUPO A (Natalizumabe) - Pacientes que já faziam uso de imunomoduladores há pelo menos 12 meses e: tiveram dois surtos no último ano ou um surto com recuperação incompleta e disfunção residual (EDSS ≥ 2.0); com no mínimo 9 lesões T2 (RM), ou aumento na carga de uma lesão, ou pelo menos uma lesão aumentada pelo gadolínio. Ou - Pacientes com EM grave em rápida evolução, mesmo que não tratados previamente com imunomoduladores e: com ≥ 2 surtos com aumento de disfunção no último ano (EDSS ≥ 2.0); e comnovas lesões T2 ou	- % de pacientes livres de atividade da doença; - % de pacientes livres de evolução em pelo menos 1.0 no EDSS; - % de pacientes livres de novas lesões T2 ou aumentadas pelo gadolínio; - Variações na ARR.	BAIXA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
	aumentadas pelo gadolínio nos últimos 12 meses. 2. GRUPO B (Fingolimode): - Pacientes que já faziam uso de imunomoduladores há pelo menos 12 meses e: tiveram pelo menos um surto no último ano; e com no mínimo 9 lesões T2 (RM), ou aumento na carga de uma lesão, ou pelo menos uma lesão aumentada pelo gadolínio. Ou - Pacientes com EM grave em rápida evolução, mesmo que não tratados previamente com imunomoduladores e: com ≥ 2 surtos com aumento de disfunção no último ano; e com novas lesões T2 ou aumentadas pelo gadolínio nos últimos 12 meses.
Frisell et al., 2015 102 1516 participantes Natalizumabe: 640 Fingolimode: 876 Características dos indivíduos na linha de base: Média do EDSS: Natalizumabe (SD): 2,4 (1,7) Fingolimode (SD):2,5 (1,7)	Estudo observacional, longitudinal prospectivo, com apresentação dos resultados para os primeiros 12 meses de tratamento. Foram incluídos todos os participantes de um outro estudo (MS Epidemiology Study) que iniciaram tratamento com natalizumabe ou fingolimode entre 1 de agosto de 2011 até 31 de outubro de 2013. Os dados dos pacientes foram coletados no baseline e em intervalos de seis meses.	- Descontinuação do tratamento; - Motivo da descontinuação do tratamento.	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
Braune et al., 2013 103 427 participantes Natalizumabe: 237 Fingolimode: 190 Características dos indivíduos na linha de base: Média do EDSS: Natalizumabe: 3,3 土 1,8 Fingolimode: 2,3 土 1,6 Média anual de surtos: Natalizumabe: 0,42 土 0,84 Fingolimode: 0,34 土 0,69	Estudo longitudinal observacional e prospectivo, com 24 meses de acompanhamento. Foram incluídos pacientes alemães que faziam parte da rede NeuroTransConcept. Os dados foram coletados nas	- Taxa de surto no primeiro ano de tratamento; - Piora na escala EDSS (1 ponto se linha de base menor que 5,5; ou 0,5 ponto se linha de base igual ou superior a 5,5).	BOA
Kalincik et al., 2015 104 792 participantes, dos quais 578 foram pareados. Natalizumabe não-pareados (pareados): 560 (407) Fingolimode não-pareados (pareados): 232 (171) Média anual de surtos no baseline: Natalizumabe não-pareados (pareados): 1.68 土 1.09 (1.53 土 1.04) Fingolimode não-pareados (pareados): 1.20 土 0.85 (1.29 土 0.86)	Estudo observacional longitudinal prospectivo. Foi multicêntrico (ao todo, 66 centros especializados em EM). Critérios de inclusão: Foram selecionados indivíduos com EM remitente-recorrente que abandonaram o tratamento com interferon-beta ou AG (devido à presença de surtos ou progressão da doença nos últimos seis meses) e migraram para fingolimode ou natalizumabe, desde que o intervalo entre os medicamentos tenha sido inferior a 3 meses. Critérios de exclusão: Indivíduos que participaram de ensaios clínicos envolvendo o uso	- Taxa anual de surto; - Proporção de indivíduos livres de surtos; - Proporção de pacientes livres de progressão da doença; - Descontinuação do tratamento.	BOA

RESULTADOS DE EFETIVIDADE E SEGURANÇA

a) Taxa anualizada de surto (ARR, do inglês annualized relapse rate )

Para o desfecho taxa anualizada de surtos, foi realizada uma meta-análise comparando a efetividade do natalizumabe versus fingolimode após um período de tratamento de 12 meses. Nessa meta-análise foram incluídos quatro estudos 96-99 , totalizando 1267 participantes. A ARR representa a incidência média de surtos ajustada por ano. Dessa forma, a intervenção favorecida é aquela que apresenta a menor taxa, ou seja, menor incidência de surto. Na comparação entre natalizumabe e fingolimode, não foi observada diferença estatisticamente significante entre os dois grupos após 12 meses de tratamento, com uma diferença média (DM) de surtos de -0,13 [(IC95%: - 0,26 - 0,00) I²= 65%; p = 0,05]. A alta heterogeneidade identificada ocorre em função do estudo Koch-Henriksen et al. (2017) 98 , que apresenta diferente sentido do efeito, com alto peso na metaanálise, em função do estreito intervalo de confiança. Retirando esse estudo, a heterogeneidade é anulada [DM = -0,20 (IC95%: -0,32 - -0,09) I²= 0%; p = 0,0006] e o resultado torna-se significativo estatisticamente, favorecendo o natalizumabe (Figura C).

Figura C Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de taxa anualizada de surto em 12 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode	Fingolimode	Mean Difference	Mean Difference		Mean Difference
Study o5 Subgroup	Mean	SD	Iotal_Mean		SD	Total
CURTIET AL 2019	0.28	0.6	102	0.47	0.96	102	18.99	-0.19 [0.41,0.03]
GAJOFATTO ET AL 2014	0.1	0.2155	52	0.3	0.5158	28	20.89	-0.20 [-0.40,-0.00]
KOCH-HENRIKSENET AL 2017	0.296	0.3946	464	0.307	0,.4056	464	37.89	-0.01 [0.06, 0.04]
PREZIOSA ET AL 2019	0.03	0.18	30	0.24	0.44	25	22.496	-0.21 [0.39,-0.03]
Total (95% CI)			648			619		0.13 [-0.26,0.00]
Test for overall effect Z=1.92 {P = 0.05)	Test for overall effect Z=1.92 {P = 0.05)	Test for overall effect Z=1.92 {P = 0.05)	Test for overall effect Z=1.92 {P = 0.05)	Test for overall effect Z=1.92 {P = 0.05)	Test for overall effect Z=1.92 {P = 0.05)	Test for overall effect Z=1.92 {P = 0.05)	Test for overall effect Z=1.92 {P = 0.05)	Test for overall effect Z=1.92 {P = 0.05)	0.5	-0.25 0.25 0.5 Favours [natalizumabe]

Favours [fingolimode]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

A taxa anualizada de surtos após 24 meses de tratamento também foi meta-analisada. Contudo, só foram incluídos dois estudos 96,99 que avaliaram este desfecho, chegando a uma população total de 259 indivíduos. Igualmente ao que havia sido demonstrado no primeiro ano de tratamento, não foi observada diferença estatisticamente significante entre os grupos de pacientes tratados com natalizumabe ou fingolimode [DM = -0,02 (IC95%: -0,20 - 0,17), p = 0,86]. Nesta meta-análise, entretanto, os estudos apontaram efeitos em direções opostas, o que conferiu maior heterogeneidade ao resultado encontrado (I² = 75%) (Figura D).

Figura D Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de taxa anualizada de surto em 24 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode	Fingolimode			Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD		Iotal_Weight
CURTIET AL 2019	0.28	0.71	102	0.19	0.44	102		0.09 [0.07, 0.25]
PREZIOSA ET AL 2019	0.02	0.09	30	0.12	0.22	25	56.49
Total (95% CI)			132			127	100.09	0.02 [-0.20,0.17]
										0.5

Favours [natalizumabe]

Favours [fingolimode]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

b) Ausência de surto

O desfecho ausência de surto após seis meses de tratamento foi analisado, sendo incluídos dois estudos 99,104 que contaram com 633 participantes. A meta-análise apontou que os pacientes que foram tratados com natalizumabe apresentaram menor chance de ocorrência de surtos do que aqueles que receberam fingolimode [Odds Ratio (OR) = 2,85 (IC95%: 1,19 - 6,81) I² = 13%, p = 0,02]. Apesar do amplo intervalo de confiança encontrado em Preziosa et al., houve significância estatística no resultado final desta meta-análise (Figura E).

Figura E Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de ausência de surto em seis meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode		Odds Ratio	Odds Ratio	Odds Ratio	Odds Ratio	Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-HRandom, 959 CI		M-H, Randomn, 95% CI
KALINCIKET AL 2015		407	108	171	92.0%	2.50 [1.68, 3.72]
PREZIOSA ET AL 2019	30	30	21	25	8.0%	12.77 [0.65, 249.71]
Total (95% CI)		437		196	100.09	2.85 [1.19,6.81]
Total events	360		129
							0.01		10	100
Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)	Test for overall effect: Z= 2.35 (P = 0.02)		Favours [fingolimode]	Favours [natalizumbe]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Da mesma maneira, a ausência de surto após 12 meses de tratamento também foi meta-analisada (9 estudos 94-97,99101,103,104 , 2.796 participantes), demonstrando novamente com significância estatística que os indivíduos tratados com natalizumabe têm menores chances de ocorrência de surtos, quando comparados àqueles em uso do fingolimode [OR = 1,69 (IC95%: 1,15 - 2,47) I² = 74%, p = 0,007]. Contudo, este desfecho apresentou alta heterogeneidade, o que pode ser explicado pela dispersão nos resultados individuais de cada estudo (Figura F).

Figura F Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de ausência de surto em 12 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode		Odds Ratio	Odds Ratio
Study_or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight		M-HRandom 95% CI
BARBIN ET AL 2016	257	326	221	303	14.89	1.38 [0.96, 2.00]
BARONCINI ET AL 2016	93	102	75	102	9.6%	3.72 [1.65,8.39]
BRAUNE ET AL 2013	170	237	144	190		0.81 [0.52, 1.25]
	79	102	73	102	11.68	1.36 [0.72, 2.57]
GAJOFATTO ET AL 2014	45	57	20	30	8.0%	1.88 [0.70, 5.05]
KALINCIKET AL 2015	313	407	89	171		3.07 [2.10, 4.48]
PREZIOSA ET AL 2019	29	30	19	25	2.6%	9.16 [1.02, 82.21]
PROSPERINI ET AL 2017	88	110	78	110	11.8%	1.64 [0.88, 3.06]
TOTARO ET AL 2015	163	197	158	194	13.0%	1.09 [0.65, 1.83]
Total (95% CI)		1568		1227	100.096	1.69 [1.15,2.47]
Total events	1237		877
Test for overall effect: Z= 2.67 (P = 0.007)							0.1 0.2 0.5 10 Favours [fingolimode] Favours [natalizumabe]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Também foi realizada uma meta-análise para a ausência de surto após 24 meses de tratamento. Neste desfecho foram incluídos 4 estudos 94-96,99 que totalizaram 1092 indivíduos. A exemplo dos resultados anteriores, os pacientes tratados com natalizumabe apresentaram menores chances de ocorrência de surto do que aqueles tratados com fingolimode [OR = 2,28 (IC95%: 1,25 - 4,13), I² = 67%, p = 0,007]. Este resultado foi estatisticamente significante (Figura G).

Figura G Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de ausência de surto em 24 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode		Odds Ratio		Odds Ratio
Study_or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Randomn, 95% CI	M-H, Random, 95% CI
BARBIN ET AL 2016	225	326	188	303	37.49	1.36 [0.98, 1.90]
BARONCINI ET AL 2016	90	102	67	102		3.92 [1.89,8.11]
CURTI ET AL 2019	70	102	53	102		2.02 [1.14, 3.58]
PREZIOSA ET AL 2019	29	30	19	25		9.16 [1.02, 82.21]
Total (95% CI)		560		532		2.28 [1.25,4.13]
Total events	414		327
								10 100
Test for overall effect Z= 2.70 (P = 0.007)	Test for overall effect Z= 2.70 (P = 0.007)	Test for overall effect Z= 2.70 (P = 0.007)	Test for overall effect Z= 2.70 (P = 0.007)	Test for overall effect Z= 2.70 (P = 0.007)	Test for overall effect Z= 2.70 (P = 0.007)	Test for overall effect Z= 2.70 (P = 0.007)	Favours [fingolimode]	Favours [natalizumabe]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

c) Número de lesões aumentadas no gadolínio

Não foi possível meta-analisar o número de lesões aumentadas no gadolínio após 12 e 24 meses, uma vez que só dois estudos 96,99 retrataram este desfecho e, em um deles, não foi possível realizar estimativa de efeito, conforme demonstrado nas Figuras H e I.

Figura H Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de lesões aumentadas no gadolínio em 12 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimnode	Fingolimnode	Fingolimnode	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight_
CURTIET AL 2019	0.09	0.48	102	0.03	0.25	102 100.0%	0.06 [0.05,0.17]
PREZIOSA ET AL 2019			30	0.04	0.2	25	Not estimable
Total (95% CI)			132		127	100.09	0.06 [-0.05,0.17]
Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z= 1.12 (P = 0.26)	Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z= 1.12 (P = 0.26)	Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z= 1.12 (P = 0.26)	Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z= 1.12 (P = 0.26)	Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z= 1.12 (P = 0.26)	Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z= 1.12 (P = 0.26)	Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z= 1.12 (P = 0.26)	Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z= 1.12 (P = 0.26)	0.5
								Favours [natalizumabe] Favours [fingolimode]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Figura I Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de lesões aumentadas no gadolínio em 24 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimnode	Fingolimnode	Fingolimnode	Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight_ NRandom, 9596 CI
CURTIET AL 2019	0.09	0.48	102	0.03	0.25	102	100.0% 0.06 [0.05, 0.17]
PREZIOSA ET AL 2019			30	0.04	0.2	25	Not estimable
Total (95% CI) Heterogeneity: Not applicable		132				127 100.09	0.06 [-0.05,0.17]
Test for overall effect: Z=1.12 (P = 0.26)	Test for overall effect: Z=1.12 (P = 0.26)	Test for overall effect: Z=1.12 (P = 0.26)						0.5

Favours [natalizumabe]

Favours [fingolimode]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

d) Pacientes com lesão aumentada no gadolínio

Para o desfecho número de pacientes com lesão aumentada no gadolínio, foram realizadas duas meta-análises comparando o uso de natalizumabe com o de fingolimode - uma após 12 meses de tratamento e outra após 24 meses. Nos primeiros 12 meses, foram analisados três estudos 94,97,99 que contemplaram 473 indivíduos. Observou-se menores chances de detecção de lesões realçadas/aumentadas pelo gadolínio no grupo tratado com natalizumabe [OR = 0,17 (IC95%: 0,07 - 0,41) I² = 6%, p < 0,0001) (Figura J). Apesar do amplo intervalo de confiança de dois estudos incluídos, o resultado final foi estatisticamente significante. Na análise do desfecho após 24 meses de tratamento foram incluídos dois estudos 94,99 com 346 indivíduos onde, de maneira similar aos 12 meses, foram demonstradas menores chances de detecção de lesões realçadas/aumentadas pelo gadolínio no grupo tratado com natalizumabe [OR = 0,40 (IC95%: 0,20 - 0,78) I²= 6%, p < 0,0001] (Figura K).

Figura J Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com lesões aumentadas no gadolínio em 12 meses

Study or Subgroup	Natalizumnabe	Natalizumnabe	Fingolimode	Fingolimode		Odds Ratio	Odds Ratio M-HRandom, 959 CI
	Events	Total	Events	Total	Weight	M-HRandom; 9596 CI
BARBIN ET AL 2016		208	30	143	79.39	0.13 [0.06, 0.31]
GAJOFATTO ET AL 2014		46		21	12.69	0.91 [0.08, 10.62]
PREZIOSA ET AL 2019		30		25	8.1%	0.15 [0.01,3.37]
Total (95% CI)		284		189	100.0%	0.17 [0.07,0.41]
Total events			33
							20
Test for overall effect: Z= 3.91 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 3.91 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 3.91 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 3.91 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 3.91 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 3.91 (P < 0.0001)	Test for overall effect: Z= 3.91 (P < 0.0001)

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Figura K -Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com lesões aumentadas no gadolínio em 24 meses.

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode		Odds Ratio	Odds Ratio	Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Iotal	Events	Iotal	Weight
BARBIN ET AL 2016	16	177	22	114	95.29	0.42 [0.21, 0.83]
PREZIOSA ET AL 2019		30		25	4.89	0.15 [0.01, 3.37]
Total (95% CI)		207		139	100.0%	0.40 [0.20,0.78]
Total events	16		24
							0.01		100
Test for overall effect: Z= 2.68 (P = 0.007)	Test for overall effect: Z= 2.68 (P = 0.007)	Test for overall effect: Z= 2.68 (P = 0.007)	Test for overall effect: Z= 2.68 (P = 0.007)	Test for overall effect: Z= 2.68 (P = 0.007)	Test for overall effect: Z= 2.68 (P = 0.007)	Test for overall effect: Z= 2.68 (P = 0.007)

Favours [natalizumabe]

Favours [fingolimode]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

e) Número de lesões novas ou aumentadas em T2

Para o desfecho de número de lesões novas ou aumentadas em T2, foi realizada uma meta-análise para 12 meses e outra para 24 meses de tratamento, ambas abrangendo dois estudos 96,99 e 259 participantes. Aos 12 meses, não foi identificada diferença estatisticamente significante entre natalizumabe e fingolimode para a incidência de lesões em T2 [OR= -0,13 (IC95%: -0,39 0,13) I²= 0%; p=0,32] (Figura L). Já aos 24 meses, a meta-análise favoreceu o natalizumabe, com uma diferença média estatisticamente significante no número de lesões novas ou aumentadas em T2 [OR= -0,51, (IC95%: -0,86 - -0,17) I²= 4%; p=0,003] comparado ao fingolimode (Figura M).

Figura L Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de lesões novas ou aumentadas em T2 em 12 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode	Fingolimode			Mean Difference	Mean Difference
Study or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total		Weight	NRandomn; 9596 CI
CURTI ET AL 2019	0.37	0.95	102		1.05	102	89.29	-0.10 [0.37,0.17]
PREZIOSA ET AL 2019	0.77	1.59	30	1.16	1.4	25	10.89		-0.39 [1.18,0.40]
Total (95% CI)			132			127	100.09
Test for overall effect Z= 0.99 (P = 0.32)	Test for overall effect Z= 0.99 (P = 0.32)	Test for overall effect Z= 0.99 (P = 0.32)	Test for overall effect Z= 0.99 (P = 0.32)	Test for overall effect Z= 0.99 (P = 0.32)	Test for overall effect Z= 0.99 (P = 0.32)	Test for overall effect Z= 0.99 (P = 0.32)	Test for overall effect Z= 0.99 (P = 0.32)	Test for overall effect Z= 0.99 (P = 0.32)	Test for overall effect Z= 0.99 (P = 0.32)	0.5

Favours [natalizumabe]

Favours [fingolimode]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Figura M Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de lesões novas ou aumentadas em T2 em 24 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode	Fingolimode			Mean Difference	Mean Difference
Study_or Subgroup	Mean	SD	Total	Mean	SD	Total	Weight
CURTIET AL 2019	0.17	0.62	102	0.63	1.46	102	91.68	-0.46 [0.77,-0.15]
PREZIOSA ET AL 2019	0.83	1.72	30	1.92	2.53	25		-1.09 [2.26, 0.08]
Total (95% CI)			132			127	100.09	-0.51 [-0.86,-0.17]
0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
Test for overall effect Z= 2.93 (P = 0.003)	Test for overall effect Z= 2.93 (P = 0.003)	Test for overall effect Z= 2.93 (P = 0.003)	Test for overall effect Z= 2.93 (P = 0.003)	Test for overall effect Z= 2.93 (P = 0.003)	Test for overall effect Z= 2.93 (P = 0.003)	Test for overall effect Z= 2.93 (P = 0.003)	Test for overall effect Z= 2.93 (P = 0.003)	Test for overall effect Z= 2.93 (P = 0.003)		0.5

Favours [natalizumabe]

Favours [fingolimode]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

f) Pacientes com lesões hiperintensas novas ou aumentadas em T2

Foram realizadas duas meta-análises para o desfecho de número de pacientes com lesões hiperintensas novas ou aumentadas em T2, uma aos 12 meses (4 estudos 94,95,97,99 , 672 participantes) e outra aos 24 meses (3 estudos, 259 participantes) de tratamento. Em 12 meses, o natalizumabe apresentou efeito protetor, reduzindo a chance de surgimento de lesões em T2 com significância estatística [OR=0,33 (IC95%: 0,16 - 0,68) I²= 54%; p=0,002] (Figura N). A heterogeneidade identificada se deu em função do estudo Baroncini et al., que ao ser retirado resulta em um I² de 0%, sem alterar a significância estatística. Os mesmos resultados foram encontrados na meta-análise aos 24 meses de tratamento 94,95,99 , favorecendo o natalizumabe em comparação ao fingolimode com significância estatística [OR=0,23 (IC95%: 0,07 - 0,79) I²= 82%; p=0,02] (Figura O). Da mesma forma que aos 12 meses, o estudo de Baroncini et al. foi o responsável pela alta heterogeneidade. Uma vez removido esse estudo, o I² se igualou a 0.

Figura N Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com lesões novas ou aumentadas em T2 em 12 meses.

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode		Odds Ratio		Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H Random 95% CI
BARBIN ET AL 2016	17	208	25	143		0.42 [0.22, 0.81]
BARONCINI ET AL 2016		102	32	102		0.14 [0.05, 0.34]
GAJOFATTO ET AL 2014		42		20		0.94 [0.25, 3.59]
PREZIOSA ET AL 2019		30	15	25		0.29 [0.09, 0.87]
Total (95% CI)		382		290	100.0%	0.33 [0.16,0.68]
Total events	40		76
							0.01	100
Test for overall effect Z= 3.04 (P = 0.002)	Test for overall effect Z= 3.04 (P = 0.002)	Test for overall effect Z= 3.04 (P = 0.002)	Test for overall effect Z= 3.04 (P = 0.002)	Test for overall effect Z= 3.04 (P = 0.002)	Test for overall effect Z= 3.04 (P = 0.002)	Test for overall effect Z= 3.04 (P = 0.002)		10

Favours [natalizumabe]

Favours [fingolimode]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Figura O Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com lesões novas ou aumentadas em T2 em 12 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimnode	Fingolimnode			Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	Odds Ratio	M-H, Random, 95% CI
BARBIN ET AL 2016	27	177	29	114		0.53 [0.29, 0.95]
BARONCINI ET AL 2016		102	38	102	31.4%	0.07 [0.02, 0.20]
PREZIOSA ET AL 2019	10	30	16	25		0.28 [0.09 0.86]
Total (95% CI)		309		241	100.09	0.23 [0.07, 0.79]
Total events	41		83
							100
Test for overall effect Z= 2.33 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.33 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.33 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.33 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.33 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.33 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.33 (P = 0.02)

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

g) Ausência de atividade radiológica em 12 meses

Para o desfecho de ausência de atividade radiológica em 12 meses, foram incluídos na meta-análise dois estudos 100,101 e 611 participantes. O resultado favoreceu o natalizumabe, com significância estatística [OR=2,73 (IC95%: 1,86 - 4,02) I²= 0%; p<0,00001], com maior chance de os pacientes não apresentarem atividade radiológica em comparação ao fingolimode (Figura P).

Figura P Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de ausência de atividade radiológica em 12 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode		Odds Ratio		Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-HRandom; 959 CI	M-H Randomn, 959 CI
PROSPERINI ET AL 2017	84	110	62	110	44.6%	2.50 [1.40, 4.46]
TOTARO ET AL 2015	172	197	136	194	55.4%	2.93 [1.74,4.94]
Total (95% CI)		307		304	100.09	2.73 [1.86,4.02]
Total events	256		198
								100
Test for overall effect: Z= 5.09 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.09 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.09 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.09 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.09 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.09 (P < 0.00001)	Test for overall effect: Z= 5.09 (P < 0.00001)	Favours [natalizumabe]

Favours [fingolimode]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

h) Pacientes sem evidência de atividade da doença

A meta-análise do número de pacientes que atingiram o desfecho de ausência de evidência de atividade da doença (NEDA3, do inglês No Evidence of Disease Activity ) foi realizada para a comparação entre natalizumabe e fingolimode aos 12 (cinco estudos 95,96,99-101 e 1.074 participantes) e 24 meses de tratamento (três estudos 95,96,99 e 463 participantes). O NEDA-3 é um desfecho composto, que considera três parâmetros: ausência de atividade radiológica, ausência de progressão da incapacidade e ausência de surtos. Aos 12 meses, o tratamento com natalizumabe foi estatisticamente favorecido [OR=2,12 (IC95%: 1,59 2,84) I²= 20%; p<0,00001], aumentando a chance de atingir NEDA-3 em mais de duas vezes em comparação ao fingolimode (Figura Q). A meta-análise de NEDA-3 aos 12 meses também favoreceu o natalizumabe, com significância estatística [OR=3,07 (IC95%: 2,05 - 4,59) I²= 0%; p<0,00001], em comparação ao fingolimode (Figura R).

Figura Q Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes que atingiram NEDA-3 em 12 meses.

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode		Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight
BARONCINI ET AL 2016	83	102	59	102		3.18 [1.69,6.01]
	60	102	50	102	21.8%	1.49 [0.85, 2.58]
PREZIOSA ET AL 2019	15	30		25	6.5%	2.13 [0.70, 6.41]
PROSPERINI ET AL 2017	74	110	46	110	22.0%	2.86 [1.65, 96]
TOTARO ET AL 2015	142	197	115	194	32.3%	1.77 [1.16, 2.71]
Total (95% CI)		541		533	100.096	2.12 [1.59,2.84]
Total events	374		278
0.1 0.2 10 Test for overall effect Z= 5.06 (P < 0.00001) Favours [natalizumabe]	0.1 0.2 10 Test for overall effect Z= 5.06 (P < 0.00001) Favours [natalizumabe]	0.1 0.2 10 Test for overall effect Z= 5.06 (P < 0.00001) Favours [natalizumabe]	0.1 0.2 10 Test for overall effect Z= 5.06 (P < 0.00001) Favours [natalizumabe]	0.1 0.2 10 Test for overall effect Z= 5.06 (P < 0.00001) Favours [natalizumabe]	0.1 0.2 10 Test for overall effect Z= 5.06 (P < 0.00001) Favours [natalizumabe]	0.1 0.2 10 Test for overall effect Z= 5.06 (P < 0.00001) Favours [natalizumabe]	0.1 0.2 10 Test for overall effect Z= 5.06 (P < 0.00001) Favours [natalizumabe]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Figura R Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes que atingiram NEDA-3 em 24 meses

Study_or Subgroup	Natalizumabe Events Total	Natalizumabe Events Total	Fingolimode Events	Fingolimode Events	Total Weight_	Total Weight_	Odds Ratio	Odds Ratio
BARONCINI ET AL 2016	79	102	46	102			4.18 [2.28, 7.67]
CURTI ET AL 2019	40	102	22	102		42.9%	2.35 [1.27 4.35]
PREZIOSA ET AL 2019	15	30		25			2.57 [0.83, 7.95]
Total (95% CI)		234		229	100.09		3.07 [2.05,4.59]
Total events	134		75
								0.1 0.2	10
Test for overall effect Z= 5.44 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.44 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.44 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.44 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.44 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.44 (P < 0.00001)	Test for overall effect Z= 5.44 (P < 0.00001)		Favours [fingolimode]	Favours [natalizumabe]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

i) Pacientes com melhora do EDSS em 12 meses

A meta-análise do número de pacientes com melhora do EDSS em 12 meses incluiu dois estudos 94,98 e 1.458 participantes. Não foi identificada diferença entre os tratamentos com natalizumabe e fingolimode para esse desfecho [OR=1,00 (IC95%: 0,81 - 1,25) I²= 0%; p = 0,98]. Foi identificada, ainda, imprecisão na estimativa de efeito, evidenciada pelos amplos intervalos de confiança dos estudos (Figura S).

Figura S Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com melhora do EDSS em 12 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimnode	Fingolimnode	Odds Ratio	Odds Ratio	Odds Ratio M-H Random; 95% CI
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight_	M-H Random; 95% CI
BARBINET AL 2016	68	272	65	258	30.99	0.99 [0.67,1.47]
KOCH-HENRIKSEN ET AL 2017	186	464	185	464	69.1%	1.01 [0.78, 1.31]
Total (95% CI)		736		722	100.09	1.00 [0.81, 1.25]
Total events	254		250
Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.01, df = 1 (P = 0.94);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.03 (P = 0.98)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.01, df = 1 (P = 0.94);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.03 (P = 0.98)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.01, df = 1 (P = 0.94);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.03 (P = 0.98)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.01, df = 1 (P = 0.94);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.03 (P = 0.98)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.01, df = 1 (P = 0.94);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.03 (P = 0.98)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.01, df = 1 (P = 0.94);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.03 (P = 0.98)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 0.01, df = 1 (P = 0.94);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.03 (P = 0.98)

Favours [fingolimod]

Favours [natalizumabe]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

j) Pacientes com estabilização no EDSS em 24 meses

A meta-análise do número de pacientes com estabilização do EDSS em 24 meses incluiu dois 98,101 estudos e 1.319 participantes. Não foi identificada diferença entre os tratamentos com natalizumabe e fingolimode para esse desfecho [OR=1,10 (IC95%: 0,66 - 1,85) I²= 51%; p = 0,71]. Muito embora apenas dois estudos tenham sido incluídos nessa meta-análise, uma alta heterogeneidade foi identificada. Provavelmente isso ocorreu em função de os estudos incluídos apresentarem diferentes magnitudes e direções do efeito, além de diferentes amplitudes no intervalo de confiança; impactando tanto na precisão quanto na consistência da estimativa de efeito (Figura T).

Figura T Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com estabilização do EDSS em 24 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimnode	Fingolimnode	Odds Ratio	Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random; 95% CI	M-H, Random; 959 CI
KOCH-HENRIKSEN ET AL 2017	144	464	152	464	68.5%	0.92 [0.70, 22]
TOTARO ET AL 2015	184	197	174	194	31.5%	1.63 [0.79, 3.37]
Total (959 CI)		661		658	100.096	1.10 [0.66, 1.85]
Total events	328		326
Test for overall effect: Z= 0.38 (P = 0.71)	Test for overall effect: Z= 0.38 (P = 0.71)	Test for overall effect: Z= 0.38 (P = 0.71)	Test for overall effect: Z= 0.38 (P = 0.71)	Test for overall effect: Z= 0.38 (P = 0.71)	Test for overall effect: Z= 0.38 (P = 0.71)	Test for overall effect: Z= 0.38 (P = 0.71)	0.5

Favours [fingolimode]

Favours [natalizumabe]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

k) Progressão da incapacidade

O desfecho de progressão da incapacidade foi avaliado aos 12 e 24 meses de tratamento. Para a meta-análise de progressão em 12 meses, foram incluídos seis estudos 95,96,99,100,103,104 e 1688 participantes. Não foi identificada diferença estatisticamente significante entre os tratamentos para esse desfecho [OR=1,05 (IC95%: 0,36 - 1,31) I²= 35%; p = 0,83] (Figura U). Aos 24

meses 95,96,99 também não foi identificada diferença estatisticamente significante na progressão da incapacidade entre natalizumabe e fingolimode [OR=0,96 (IC95%: 0,50 - 1,86) I²= 0%; p = 0,90] (Figura V).

Figura U Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com progressão da incapacidade em 12 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode		Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight		M-HRandom 95% CI
BARONCINI ET AL 2016		102		102	13.9%	0.76 [0.27,2.13]
BRAUNE ET AL 2013	49	237	37	190	32.9%	1.08 [0.67,1.74]
CURTIET AL 2019		102		102		0.33 [0.03, 3.19]
KALINCIKET AL 2015	45	407	10	171	22.6%	2.00 [0.98, 4.07]
PREZIOSA ET AL 2019		30		25	2.1%	6.49 [0.32, 131.92]
PROSPERINI ET AL 2017	20	110	27	110	24.99	0.68 [0.36, 1.31]
Total (95% CI)		988		700	100.096	1.05 [0.67, 1.64]
Total events	125		86
0.01 100	0.01 100	0.01 100	0.01 100	0.01 100	0.01 100	0.01 100	0.01 100

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Figura V Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com progressão da incapacidade em 24 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode	Odds Ratio	Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H Randomn 95% CI
BARONCINI ET AL 2016		102	13	102	54.1%	0.66 [0.27, 1.63]
CURTI ET AL 2019		102		102	41.39	1.31 [0,47,3.67]
PREZIOSA ET AL 2019		30		25		4.47 [0.20, 97.63]
Total (95% CI)		234		229	100.09	0.96 [0.50, 1.86]
Total events	20		20
Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.98, df = 2 (P = 0.37);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.98, df = 2 (P = 0.37);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.98, df = 2 (P = 0.37);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.98, df = 2 (P = 0.37);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.98, df = 2 (P = 0.37);F = 0%	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 1.98, df = 2 (P = 0.37);F = 0%	0.01	100
Test for overall effect: Z= 0.12 (P = 0.90)	Test for overall effect: Z= 0.12 (P = 0.90)	Test for overall effect: Z= 0.12 (P = 0.90)	Test for overall effect: Z= 0.12 (P = 0.90)	Test for overall effect: Z= 0.12 (P = 0.90)	Test for overall effect: Z= 0.12 (P = 0.90)	Test for overall effect: Z= 0.12 (P = 0.90)

Favours [natalizumabe]

Favours [fingolimode]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

l) Descontinuação do tratamento em 12 meses

A meta-análise de descontinuação do tratamento em 12 meses incluiu três estudos 97,102,104 e 2.181 participantes. Não foi identificada diferença estatisticamente significante entre o tratamento com natalizumabe e fingolimode para esse desfecho [OR=0,86 (IC95%: 0,68 a 1,53), I² = 82%, p = 0,68] (Figura X). Cabe ressaltar a alta heterogeneidade identificada, decorrente dos estudos com diferentes magnitudes e direções de efeito, além de ser observada também grande imprecisão na estimativa de efeito.

Figura X Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes que descontinuaram o tratamento em 12 meses

	Natalizumabe	Natalizumabe	Fingolimode	Fingolimode		Odds Ratio	Odds Ratio M-H Random 95% CI
Study or Subgroup	Events	Iotal	Events	Total	Weight
FRISELL ET AL 2015	83	640	175	876		0.60 [0.45, 0.79]
GAJOFATTO ET AL 2014	30	57	16	30	23.7%	0.97 [0.40, 2.36]
KALINCIKET AL 2015	33	407	10	171		1.42 [0.68, 2.95]
Total (95% CI)		1104		1077	100.0%	0.86 [0.48, 1.53]
Total events	146		201
Test for overall effect Z= 0.51 (P = 0.61)	Test for overall effect Z= 0.51 (P = 0.61)	Test for overall effect Z= 0.51 (P = 0.61)	Test for overall effect Z= 0.51 (P = 0.61)	Test for overall effect Z= 0.51 (P = 0.61)	Test for overall effect Z= 0.51 (P = 0.61)	Test for overall effect Z= 0.51 (P = 0.61)	Favours [natalizumabe] Favours [fingolimode]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

AVALIAÇÃO DA QUALIDADE METODOLÓGICA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS

Para avaliar a qualidade metodológica dos estudos observacionais incluídos, foi utilizada a escala de Newcastle-Ottawa 105 . A maioria dos estudos foi classificada como de qualidade alta segundo os parâmetros avaliados pela ferramenta (Quadro G).

Quadro G Parâmetros para avaliação da qualidade dos estudos observacionais do tipo coorte incluídos, segundo Newcastle-Ottawa

Parâmetros*	Seleção	Comparabilidade	Desfecho	Qualidade**
Barbin et al., 2016	☆☆☆☆	-	☆☆	BAIXA
Baroncini et al., 2016	☆☆☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA
Curti et al., 2019	☆☆☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA
Gajofatto et al., 2014	☆☆☆	-	☆☆	BAIXA
Koch-Henriksen et al., 2017	☆☆☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA
Preziosa et al., 2019	☆☆☆	☆	☆☆	BOA
Prosperini et al., 2017	☆☆☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA
Totaro et al., 2015	☆☆☆	-	☆☆	BAIXA
Frisell et al., 2015	☆☆☆☆	☆	☆☆	BOA
Braune et al., 2013	☆☆☆☆	☆	☆☆	BOA
Kalincik et al., 2015	☆☆☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA

*Um estudo pode receber no máximo uma estrela para uma das subcategorias de 'seleção' e 'desfecho' (1 ao 4 e 6 ao 7), e no máximo duas estrelas para a subcategoria de 'comparabilidade' (item 5).

** Boa qualidade: 3 ou 4 estrelas em seleção E 1 ou 2 estrelas em comparabilidade E 2 ou 3 estrelas em desfecho; Moderada: 2 estrelas em seleção E 1 ou 2 estrelas em comparabilidade E 2 ou 3 estrelas em desfecho.

AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA

A qualidade da evidência para os desfechos meta-analisados foi avaliada através do método GRADE ( Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation ) 106 . Todos os desfechos avaliados estão descritos abaixo, com as justificativas para rebaixar a qualidade, quando aplicável (Tabela A).

Tabela A. Sumarização dos resultados dos estudos incluídos ( Summary Of Findings [SOF] do software GRADEpro)

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito
№ estudos	dos	Delineame nto do estudo	Risco de viés	Inconsistên cia	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Natalizumabe	outros no SUS	DMDs Relativo (95% CI)	Absoluto (95% CI)	Certeza	Importância

ARR em 12 meses

ARR em 24 meses

Ausência de surto em 12 meses

Ausência de surto em 24 meses

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito	Efeito
№ estudos	dos Delineame nto estudo	Risco de viés	Inconsistên cia	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Natalizumabe	outros no SUS	DMDs Relativo (95%	Absoluto (95% CI)	Certeza	Importância
4	estudo observacion al	grave a	grave b,h	não grave	grave e	nenhum	414/560 (73.9%)	327/532 (61.5%)	OR 2.28 (1.25 para 4.13)	170 mais por 1.000 (de 51 mais para 254 mais)	⨁◯◯◯ MUITO BAIXA	IMPORTANTE

Ausência de surto em 6 meses

Progressão da incapacidade em 12 meses

Progressão da incapacidade em 24 meses

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito	Efeito
№ estudos	dos Delineame nto estudo	Risco de viés	Inconsistên cia	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Natalizumabe	outros no SUS	DMDs Relativo (95% CI)	Absoluto (95% CI)	Certeza	Importância
3	estudo observacion al	não grave	muito grave g	não grave	grave e	nenhum	20/234 (8.5%)	20/229 (8.7%)	OR 0.96 (0.50 1.86)	para 3 menos por 1.000 (de 42 menos para 64 mais)	⨁◯◯◯ MUITO BAIXA	IMPORTANTE

Número de novas lesões hiperintensas em T2 em 12 meses

Novas lesões hiperintensas em T2 em 24 meses

Nº de pacientes com novas lesões em T2 em 12 meses

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito	Efeito
№ estudos	dos	Delineame nto do estudo	Risco de viés	Inconsistên cia	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Natalizumabe	outros no SUS	DMDs	Relativo (95% CI)	Absoluto (95% CI)	Certeza	Importância
4	estudo observacion al		grave a	grave b,h	não grave	grave e	nenhum	40/382 (10.5%)	76/290 (26.2%)		OR 0.33 (0.16	157 menos por 1.000 (de 208	⨁◯◯◯ MUITO BAIXA	NÃO IMPORTANTE

Nº de pacientes com novas lesões em T2 em 24 meses

Nº de pacientes com lesões aumentadas no gadolínio em 12 meses

Nº de pacientes com lesões aumentadas no gadolínio em 24 meses

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito
№ estudos	dos Delineame nto estudo	Risco de viés	Inconsistên cia	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Natalizumabe	outros no SUS	DMDs Relativo (95% CI)	Absoluto (95% CI)	Certeza	Importância
2	estudo observacion al	muito grave j	não grave	não grave	grave l	nenhum	16/207 (7.7%)	24/139 (17.3%)	OR 0.40 (0.20 para 0.78)	96 menos por 1.000 (de 133 menos para 33 menos)	⨁◯◯◯ MUITO BAIXA	IMPORTANTE

Ausência de atividade radiológica

Número de pacientes com NEDA-3 em 12 meses

Número de pacientes com NEDA-3 em 24 meses

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito	Efeito
№ estudos	dos Delineame nto estudo	do Risco de viés	Inconsistên cia	Evidência indireta		Imprecisão	Outras considerações Natalizumabe	outros no SUS	DMDs Relativo (95% CI)		Absoluto (95% CI)	Certeza	Importância
3	estudo observacion al	não grave	não grave	não grave	grave e	nenhum	134/234 (57.3%)	75/229 (32.8%)	OR 3.07 (2.05 4.59)	para	272 mais por 1.000 (de 172 mais para 363 mais)	⨁◯◯◯ MUITO BAIXA	IMPORTANTE

Descontinuação do tratamento em 12 meses

Número de pacientes com melhora do EDSS em 12 meses

Número de pacientes com estabilização do EDSS em 24 meses

Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	Avaliação da certeza	№de pacientes	№de pacientes	№de pacientes	Efeito	Efeito	Efeito
№ estudos	dos	Delineame nto do estudo	Risco de viés	Inconsistên cia	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Natalizumabe	outros no SUS	(95%	DMDs Relativo CI)	Absoluto (95% CI)	Certeza	Importância
2	estudo observacion al	muito grave j	muito grave b,g,h	não grave	muito grave	m	nenhum	328/661 (49.6%)	326/658 (49.5%)	OR 1.10 (0.66 1.85)	para	24 mais por 1.000 (de 102 menos para 150 mais)	⨁◯◯◯ MUITO BAIXA	IMPORTANTE

USO DE MEDICAMENTOS MODIFICADORES DA DOENÇA EM GESTANTES

Evidências de mundo real

Após busca sistemática na literatura, foram incluídos 16 estudos observacionais na análise qualitativa. Destes, seis tratavam-se de estudos sem comparador e, portanto, não foram incluídos nas meta-análises. Foram extraídos os dados dos dez estudos restantes, com realização de meta-análise dos desfechos possíveis. As meta-análises foram feitas em subgrupos, por medicamento. A população exposta foi considerada como aquela que utilizou MMCD durante o primeiro trimestre da gestação. Abaixo estão sumarizadas as características dos estudos incluídos (Quadro H).

Quadro H - Sumarização das características dos estudos observacionais incluídos.

ESTUDO	DELINEAMENTO		QUALIDADE
Geiss et al., 2018 107 Participantes: Total: 1246 gestações e 1255 lactentes registradas na base de dados Desfecho conhecido: 717 gestações e 725 lactentes Nascidos vivos: 488 gestações e 494 lactentes Desfecho desconhecido/ pendente: 91 gestações Perda de acompanhamento: 301 Características dos pacientes na linha de base: Em ambos estudos, mais de 75% dos pacientes foram expostos ao fingolimode dentro de 8 semanas antes ou durante da DUM ou durante o primeiro trimestre. ● Gilenya® Registry n = 113 Idade na DUM (anos), média ± DP: 31,7 ± 4,6	Estudo observacional prospectivo realizado a partir da coleta de dados até fevereiro de 2017 proveniente de base da Novartis, que apresenta diferentes fontes: 1) Gilenya® Pregnancy Exposure Registry - lançado em maio de 2011 para coletar dados prospectivos de segurança materna, fetal e do lactente associados ao uso do fingolimode durante a gestação ou 8 semanas antes da data da última menstruação (DUM); 2) Pregnancy outcomes Intensive Monitoring (PRIM) - instituído em 1o de março de 2014 para coletar prospectivamente informação de pacientes gestantes relatadas para a Novartis que não estavam inscritas no programa 1. 3) Outros casos relatados além desses programas , por uma variedade de fontes, incluindo ensaios clínicos, estudos observacionais, programas de vigilância e relatos espontâneos.	DESFECHOS Desfecho primário de segurança: Prevalência de malformações congênitas importantes, definidas como defeitos estruturais com importância cirúrgica, médica e cosmética, segundo os protocolos da European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT). Prevalência de malformações congênitas menores, que são as que não apresentam consequência médica ou cosmética para a criança. Desfechos secundários de segurança: Medidas de outros desfechos como abortos espontâneos e eletivos, natimortos, mortes neonatais (contadas com nascidos vivos), e nascimentos a termo e pré-termo com ou sem malformações congênitas.	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
Idade na DUM (anos), média ± DP: 31,6 ± 5,6
Coyle et al., 2014 108 Participantes: Total: 99 gestantes Três tiveram perda de acompanhamento. 99 nascimentos (3 gêmeos), incluindo 86 (86.9%) nascidos vivos. Características dos pacientes na linha de base: Idade (média, DP): 30,9 (5,29) Idade (mediana, variação): 31,0 (19-44) 95 gestantes foram expostas ao IFN-1b ainda durante o 1o trimestre e uma gestante durante o terceiro trimestre.	Estudo prospectivo observacional realizado de 2006 a 2011, a partir do registro de mulheres expostas antes da concepção ou durante a gestação (mas antes ou sem anomalias pré- natais no rastreamento neonatal). O seguimento foi realizado do cadastro até o nascimento para a gestante e para os lactentes, do cadastro até a visita pediátrica do 4o mês de vida do lactente. Critérios de elegibilidade definidos: ● Mulheres gestantes expostas ao uso IFN-1b a qualquer momento após a DUM ou durante a gestação, mas antes de qualquer rastreamento pré-natal (ultrassom e amniocentese); ● Mulheres com exposição similar submetidas a teste pré-natal e sem achados sugestivos de anormalidade fetal; ● Foram excluídas gestantes que já apresentavam achados sugestivos de anormalidades fetais	Desfecho primário de segurança: Taxa de malformações congênitas significativas em lactentes expostos ao IFN-1b durante a gestação, definida a qualquer momento após a DUM. Desfechos secundários de segurança: Prevalência de aborto espontâneo ou desfecho negativo gestacional em mulheres expostas. Prevalência de aborto eletivo, natimorto, gestação ectópica, morte neonatal e morte materna.	BOA
Herbstritt et al., 2015 109 Participantes: Total: 246 gestantes comEM Expostas ao AG: 151 Não expostas a MMCD: 95 Características dos pacientes na linha de base:	Estudo observacional prospectivo de gestantes expostas ao AG e de gestantes não expostas a MMCD. As mulheres foram cadastradas no registro alemão de EM e gestação ( German Multiple Sclerosis and Pregnancy registry ) de 2008 a 2013. Um questionário padronizado foi aplicado durante o período gestacional e a pós-parto.	Desfecho primário de segurança: Nascidos vivos com uma ou mais anomalias congênitas. Anomalias congênitas importantes foram consideram como alterações na organogênese, defeitos estruturais do corpo e/ou de órgão que comprometem a viabilidade e requerem intervenção. Anomalias menores foram definidas como	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
Idade na concepção em anos (média, DP): 31,91 (3,71) dos expostos ao AG e 32,20 (4,08) dos não expostos. Valor de p = 0,579.	Cadastro foi feito em qualquer momento da gestação. Gestantes foram recrutadas ativamente por clínicos ou enfermeiras ou procuraram os pesquisadores devido a anúncios. O cadastro foi financiado pela indústria, mas os patrocinadores não tiveram envolvimento no delineamento do castro, na coleta de dados, na análise e na disseminação dos resultados. O registro foi aprovado pelo comitê institucional da universidade Bochum de Ruhr. Todas as mulheres assinaram consentimento informado.	alterações estruturais pequenas que não comprometam a viabilidade e não necessitem ser tratadas. As anomalias congênitas foram classificadas e pontuadas de acordo com os protocolos do EUROCAT ( European surveillance of Congenital Anomalies, ou Vigilância Européia das Anomalias Congênitas) pelos teratologistas. Desfechos secundários de segurança: Aborto; morte fetal; morte neonatal precoce; parto pré-termo. Aborto eletivo e gestação ectópica também foram documentados. Peso e comprimento ao nascer dos neonatos foram analisados nos relatórios dos registros dos cuidados gestacional e neonatal.
Salminem et al., 2010 110 Participantes: 14 gestantes expostas ao AG. 13 nascidos vivos, incluindo um casal de gêmeos e dois abortos espontâneos. Quatro gestantes interromperam o uso do AG até a 20a semana de gestação. Uma usou antes e durante a gestação Nove continuaram o uso desde antes da gestação até o período pós-parto. Características dos pacientes:	Estudo observacional de série de casos prospectivos para relatar a experiência preliminar do uso AG durante a concepção, gestação e período pós-parto. Critérios de elegibilidade definidos: Pacientes acompanhadas em serviço de saúde pública inglês desde 2004 em uso de AG e que engravidaram em seguida foram acompanhadas sistematicamente até o pós-parto.	Desfecho primário de segurança: O principal resultado de interesse foi a taxa de anomalias congênitas e aborto espontâneo. Desfechos secundários de segurança: Complicações da EM, definida pelo número de surtos. Peso ao nascer, idade gestacional no momento do parto. História da EM foi coletada de prontuários clínicos e o resultado foi coletado pela entrevista por telefone realizada por um único entrevistador.	MODERADA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
tipicamente frequente, relapsos, recuperação incompleta, alto nível de lesão cerebral na RM), em uso de AG e que continuaram durante a gestação. Idade materna média no parto (variação): 31,6 anos (25-41 anos).
Nguyen et al., 2019 111 Participantes: Total: 18767 mulheres foram triadas no registro da base de dados da EM inicialmente. 9098 (48%) apresentaram os critérios de elegibilidade, contabilizando um seguimento total de 36043 pacientes-anos. 1178 (13%) mulheres tiveram 1521 gestações registradas, contabilizando um total observado de 7445 de pacientes-ano, incluindo o período pré e pós-gestacional. Das 1521 gestações, 588 não foram expostas a MMCD no ano anterior. 298 descontinuaram MMCD no ano anterior. 635 estavam em uso deMMCD no momento da gestação: ● 125 IFN-1a IM ● 61 IFN-1b ● 164 IFN-1a S.C ● 137 GA ● 104 Natalizumabe ● 17 DMF	Estudo de coorte observacional internacional a partir do registro da Base de Dados da EM (com coleta de dados prospectivos por longo tempo em 33 países), criada em 2004. Dois períodos foram escolhidos: 1o de janeiro de 2005 a 31 de dezembro de 2010 e 1o de janeiro de 2011 a 31 de dezembro de 2016, um período de quase seis anos cada. Critérios de elegibilidade definidos: Os critérios de inclusão compreenderam mulheres com idade de 15-45 anos, prospectivamente inscritas na Base da EMentre 1o de janeiro de 2005 a 5 de outubro de 2016, com o diagnóstico de EM remitente- recorrente (2005 ou 2010 revisado por critério de McDonald). Mulheres que converteram para EM secundária progressiva continuaram na análise. Pacientes com síndrome isolada clínica foram excluídas. Gestações antes de 2005 ou antes do diagnóstico de EM remitente-	Desfechos de segurança: Número de nascidos vivos, parto a termo, parto pré-termo (com menos de 37 semanas), abortos espontâneos, aborto induzido, desfechos desconhecidos (não relatados, seguimento perdido, mulheres que continuavam gestantes no momento da extração dos dados).	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
● 2 Rituximabe Características dos pacientes na linha de base: ● 2005-2010: 410 mulheres/478 gestações; mediana da idade em anos (variação): 31,3 (18,6-42,5). Fenótipo da EM na gestação: 96,4% EM remitente-recorrente e 3,6% EM secundária progressiva; mediana da duração da doença (variação): 4,0 (0,1-24,7); EDSS mediana (variação): 1,5 (0-6,5) ● 2011-2016: 867 mulheres/ 1043 gestações; mediana da idade em anos (variação): 31,9 (15,4-43,8). Fenótipo da EM na gestação: 99,5% EM remitente-recorrente e 0,5% EM secundária progressiva; mediana da duração da doença (variação): 5,6 (0,2-22,7); EDSS mediana
Fragoso et al., 2013 112 Participantes: Total: 152 gestações em 132 mulheres com EM. 89 gestantes não expostas aos MMCDdurante a gestação. 61 gestações ocorreram com ao menos 8 semanas de exposição: AG (n = 41) IFN-1b (n = 17) Pulsoterapia de imunoglobulina (n=2)	Estudo do tipo 'coorte histórica', utilizando registro médico de pacientes de quatro países Brasil, Reino Unido, México e Argentina. Critérios de elegibilidade definidos: Pacientes foram incluídos se tivessem ao menos uma gestação com dados completos após a EMter sido diagnosticada de acordo com o critério de McDonald revisado em 2010 e se pertencessem a um dos seguintes grupos: (1) grupo controle	Desfechos de segurança: Complicações obstétricas e neonatais; peso ao nascer; altura ao nascer; Apgar; taxas de relapso; progressão da EM pelo EDSS.	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
Corticóide oral em alta dose (n=1) Características dos pacientes na linha de base: ● Idade na gestação: Controle: 28,6 ± 4,6 anos Expostos a droga: 30,3 ± 5,6 anos. ● Apresentação clínica da EM Controle: 84 remitente- recorrente, 2 secundária progressiva, 1 primária progressiva Expostos a droga: 52 remitente- recorrente, 4 secundária	- nenhuma exposição a MMCD por no mínimo três meses antes da gestação; (2) grupo exposto a droga - um mínimo de oito semanas de exposição contínua a qualquer MMCD no início da gestação (incluindo o período de maior susceptibilidade aos eventos adversos, da concepção às oito semanas subsequentes).
Hellwig et al., 2012 113 Participantes: Total: 335 gestantes Não expostas a MMCD: 216 gestantes Emuso de IFN-1b: 78 gestantes Em uso de AG: 41 gestantes. Características dos pacientes na linha de base: Idade média: não expostos 31,01 (± 4,57) anos; IFN-1b 31,03 (± 4,05) anos; AG 31.29 (± 3.42) anos.	Estudo prospectivo de gestantes comEMque faziam parte de base de dados nacional da Alemanha. Foram analisados dados do banco de dados nacional de mulheres com EMRR com gestação ou parto durante os últimos 10 anos. Foram avaliados cada trimestre de gestação e até três meses após o parto através de entrevistas telefônicas ou de consultas clínicas no ambulatório universitário. Todas as informações foram obtidas por entrevistas padronizadas estruturadas.	Desfechos de segurança: ● Anormalidades dos neonatos/ alterações congênitas. ● Características do neonato (peso, comprimento e idade gestacional no parto). ● Taxa de relapso anual ( Annualized Relapse Rate - ARR): o durante os três trimestres da gestação e nos primeiros 3 meses após o parto; o comparando-se os grupos que amamentaram exclusivamente, os que não amamentaram exclusivamente e os que não amamentaram.	BOA
Weber et al., 2009 114 Participantes: 1- Grupo comparativo saudável: n=1556;	Estudo observacional de coorte prospectiva realizado com pacientes inscritos em um Serviço de Informação de Teratologia para	Nos casos de múltiplas gestações, cada nascido vivo foi incluído individualmente na análise. Desfecho primário de segurança:	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
2- Grupo com EM não exposto ao IFN-1b ou ao AG: n=64; 3- Expostos ao IFN-1b: n=69; 4- Expostos ao AG: n=31. Características dos pacientes na linha de base: Grupo saudável (1): mediana de idade - 31 anos Grupo com EM sem droga (2): mediana de idade - 32 anos Em uso de IFN (3): mediana de idade - 30 anos Em uso de AG (4): mediana de	avaliação de risco de droga, em Berlim, de 1996 a 2007 A informação do acompanhamento foi obtida em questionários estruturados: detalhes de exposição à droga (tempo de gestação, dose e duração), dados demográficos, médicos e história obstétrica materna.	Taxa de anormalidades congênitas importantes, definidas como anormalidades estruturais de relevância médica, cirúrgica ou cosmética. Todas as anormalidades congênitas foram classificadas de acordo com Merks et al. e Rasmussen, et al. Desfechos secundários de segurança: Taxas de abortos, natimortos, parto prematuro (<37 semanas), idade gestacional no parto, e peso ao de segurança:
idade - 31 anos Lu et al., 2012 115 Participantes: 4855 mulheres nas bases de dados. 553 nascimentos de 406 gestantes. Incluídas: 311 gestantes com EMRR/418 neonatos. 1. 80 neonatos de mães que usaram MMCD, mas interromperam o uso até um mês antes da concepção. 2. 317 neonatos de mulheres que nunca usaram MMCD. 3. 21 neonatos expostos MMCD no período gestacional (um mês antes da concepção ou durante a gestação).	Estudo de análise retrospectiva de duas bases de dados populacionais da mesma província do Canadá. Os dados coletados corresponderam ao período entre abril de 1998 e março de 2009. Os grupos foram divididos entre gestantes com EMRR expostos e não expostos a MMCD. A exposição a dois medicamentos durante a gestação foi analisada: IFN-1b e AG. Critérios de elegibilidade: Nascimentos individuais na BC entre 1o de abril de 1988 (quando os bancos de dados registraram pela primeira vez nascimentos de pacientescomEM)e31demarço de	nascer. Desfechos Desfechos da gestação incluíram duração do segundo estágio do trabalho de parto, parto vaginal que necessitou assistência (extração à vácuo e/ou fórceps), e cesariana (emergencial ou eletiva). Cesariana foi analisada apenas entre os partos de primíparas, pois um parto prévio por cesariana aumenta a chance de um próximo parto por cesariana. Desfechos neonatais incluíram peso ao nascer, idade gestacional, escore de Apgar aos 5 minutos para nascidos vivos apenas. Anomalias congênitas (principais e menores) foram relatadas para nascidos vivos e natimortos.	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
Comparáveis entre os três grupos (expostos a MMCD, tratados previamente e sem tratamento), exceto pela duração da EM e da disfunção (medido pelo escore EDSS), o qual foi mais baixo no grupo nunca tratado por MMCD (grupo 2) (p < 0,05).	Poser ou McDonald). Foram excluídos nascimentos não individuais (por exemplo, gêmeos, trigêmeos) devido à tendência de serem pré-termo e/ou baixo peso. Nascimentos de mulheres com EM primária progressiva ou umcurso da doença desconhecido/ indeterminado foram excluídos; nenhum MMCD tinha sido aprovado para ser utilizado na EM primária progressiva.
Ebrahimi et al., 2015 116 Participantes: 1. Gestantes comEMremitente- recorrente expostas ao natalizumabe durante o primeiro trimestre de gestação: n = 101. Neonatos: n = 77. 2. Gestantes do grupo com EM equivalente quanto à doença ao grupo 1, exposto a outra MMCD ou não exposto: n= 78. Neonatos: n = 69. 3. Gestantes comgrupo controle saudável: n=97. Neonatos: n = 92. Características dos pacientes na linha de base: O grupo 2 (com EM equivalente) foi significativamente mais velho comparado ao grupo controle e aos expostos ao natalizumabe (p < 0.001). A taxa de exposição ao álcool foi significativamente maior nos controles do que nos	Estudo prospectivo que visou comparar os desfechos gestacionais em mulheres com EMRR expostas ao natalizumabe durante o início da gestação, com grupos de gestantes com doença equivalente não expostas ao natalizumabe e controles saudáveis. Foram selecionadas gestantes registradas na base de dados de EM em Bochum, na Alemanha, diagnosticadas com EM remitente- recorrente, recrutadas entre 2006 e 2013. Para o acompanhamento, gestantes realizaram entrevistas a cada três meses em consultas ambulatoriais universitárias em Bochum ou por telefone. As mulheres foram acompanhadas até seis meses após o parto. Todos os dados relatados pelas gestantes foram coletados a partir de questionários padronizados. A exposição foi definida como tratamento com natalizumabe a partir de oito semanas antes da data	Desfechos de segurança: Desfechos da gestação coletados incluíram malformações congênitas, abortos espontâneos, abortos terapêuticos, idade gestacional da perda gestacional, idade gestacional ao nascimento, peso ao nascer, circunferência cefálica, comprimento ao nascer, gênero, e forma de parto. Detalhes da saúde neonatal e das anomalias congênitas foram confirmados pelo médico da criança por carta de comunicação.	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
(p = 0.003). Não houve diferenças entre os grupos quanto à idade gestacional do recrutamento, IMC antes da gestação, tabagismo, ou história obstétrica.
Karlsson et al., 2014 117 Participantes: Total: 89 gestações de mulheres com relapso de EM foram relatadas pelo programa clínico de fingolimode em gestante. Grupo do tratamento com fingolimode: 74 gestantes. Todas as gestações prévias das mulheres deste grupo não foram expostas ao fingolimode. 8 não receberam fingolimode durante o período uterino e 66 receberam fingolimode no período uterino. Grupo placebo: 11 gestantes. Características dos pacientes na linha de base: O total de exposição ao fingolimode para mulheres até 50 anos de idade foi aproximadamente 7702 pacientes-ano, com 25% (n=1116/4444) das pacientes tratadas por três anos ou mais. Em contraste, a exposição ao placebo e interferon beta-1a foi de aproximadamente 733 (n=437) e 210 (n=211)	Estudo prospectivo que objetivou relatar os resultados de nove ensaios clínicos fase II, III e IV realizados em pacientes com surto da EM durante o desenvolvimento do programa de fingolimode na EM. Todos os estudos tiveram extensões opcionais em que as pacientes receberam fingolimode. Foi desenvolvido um programa para avaliar os desfechos das gestações que ocorreram durante a realização desses ensaios clínicos, com exposição ao fingolimode durante período uterino até 31 de outubro de 2011. A exposição ao fingolimode durante o período uterino foi definida como tratamento com fingolimode no momento da concepção ou em até seis semanas antes da concepção. Critérios de elegibilidade: Critérios de inclusão para entrada em todos os estudos de fingolimode na EM consistiram emmulheres comteste de gravidez negativo antes da entrada no estudo, que tiveram que usar duas formas de contracepção efetiva	Desfechos de segurança: Nascidos vivos (com ou sem alterações congênitas, como acrania e curvatura póstero-medial unilateral da tíbia), abortos espontâneos e abortos eletivos (devido à tetralogia de Fallot, morte intrauterina, gestação ectópica/tubária, gestação não desenvolvendo de acordo com o padronizado).	BOA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
	após a descontinuação do medicamento do estudo. No entanto, os investigadores foram solicitados para informarem eventuais gestações que ocorressem durante os estudos, apesar dos requerimentos do protocolo dos ensaios clínicos. A data da concepção foi estimada como duas semanas após a data da última menstruação.
Fragoso et al., 2013 118	Estudo observacional retrospectivo cujos dados foram	Desfechos analisados:	BOA
Boskovic et al, 2005 119 Participantes:	Trata-se de uma coorte cujas participantes do estudo foram	Desfechos analisados:	MODERADA

ESTUDO	DELINEAMENTO	DESFECHOS	QUALIDADE
Total: 46 participantes 1. Mulheres expostas a IFN na gravidez: 16 participantes 2. Mulheres que interromperam a IFN ou o Copaxone antes da concepção: 12 participantes 3. Pessoas que telefonavam para a linha de apoio: 18 participantes	selecionadas dentre as mulheres do Programa Motherisk, um serviço de informações e aconselhamento sobre teratógenos no Hospital for Sick Children, em Toronto. Critérios de elegibilidade definidos: ● mulheres que usaram a IFN-1b na gravidez; ● mulheres que interromperam a IFN ou o Copaxone antes da concepção; ● controles saudáveis.	Os desfechos analisados incluíram: número de abortos espontâneos, número de mortes fetais, número de malformações graves, número de nascimentos prematuros, número de fumantes, número de mães que relataram ingestão de álcool, idade no momento da gestação, peso antes da gravidez, ganho de peso na gravidez, idade gestacional no momento da ligação telefônica, peso da criança ao nascer e idade gestacional.

RESULTADOS DE SEGURANÇA

Betainterferona 1b vs. não expostos

a) Morte fetal

Para o desfecho de morte fetal, apesar de três estudos reportarem resultado, não foi possível estimar o efeito nos grupos exposto vs. não exposto ( Figura W ). Avaliando os resultados reportados nos estudos individuais, identifica-se que nos estudos de Fragoso et al. 112,118 não houve incidência de morte fetal em nenhum dos grupos avaliados. Já o estudo de Boskovic et al 119 reporta maior risco de incidência do desfecho no grupo exposto, sem significância estatística [OR = 2,87 (IC95%: 0,11 - 74,28) p = 0,53].

Figura W Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de morte fetal para a comparação IFN-1b vs. não expostos

	Experimental	Experimental		Control	Control			Odds Ratio M-H, Random; 95% CI
Study or Subgroup	Events	Total	Total	Weight	M-H, Random; 959 CI
Boskovic et al 2005		23	21	100.0%	2.87 [0.11, 74.28]
Fragoso et al 2013a		10	95		Not estimable
Fragoso et al 2013b		17	87		Not estimable
Total (95% CI)		50	203	100.08	2.87 [0.11,74.28]
Total events
Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable				0.01	0.1	10 100
Test for overall effect: Z= 0.63 (P = 0.53)	Test for overall effect: Z= 0.63 (P = 0.53)	Test for overall effect: Z= 0.63 (P = 0.53)

Favours [IFN-1b]

Favours [não-expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

b) Aborto espontâneo

Para o desfecho de incidência de aborto espontâneo, foram incluídos cinco estudos 112,114,117-119 (349 participantes). A meta-análise favoreceu o grupo não exposto à IFN-1b [OR = 2,58 (IC95%: 1,07 - 6,24) I² = 0%, p = 0,03], com menor risco de aborto espontâneo em comparação às gestantes expostas ao medicamento ( Figura Y ).

Figura Y Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de aborto espontâneo para a comparação IFN-1b vs. não expostos

Study or Subgroup	Experimental	Experimental			Control	Odds Ratio	Odds Ratio M-H Random 95% CI
	Events	Total	Events	Total	Weight
Boskovic et al 2005		23		21	41.28	2.73 [0.69, 10.79]
Fragoso et al 2013a		10		95		Not estimable
Fragoso et al 2013b				89		1.00 [0.05, 21.75]
Karlsson et al 2014				11	6.8%	0.78 [0.03, 22.98]
Weber et al 2015		18		61	43.89
Total (95% CI)		72		277	100.09	2.58 [1.07,6.24]
Total events	14		13
Test for overall effect Z= 2.11 (P = 0.03)	Test for overall effect Z= 2.11 (P = 0.03)	Test for overall effect Z= 2.11 (P = 0.03)	Test for overall effect Z= 2.11 (P = 0.03)	Test for overall effect Z= 2.11 (P = 0.03)	Test for overall effect Z= 2.11 (P = 0.03)	Test for overall effect Z= 2.11 (P = 0.03)	10 100 Favours [não-expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

c) Aborto induzido

A meta-análise do desfecho de número de abortos induzidos incluiu dois estudos 114,117 (306 participantes). Muito embora quatro estudos 112,114,117,118 tenham reportado esse desfecho, apenas dois contribuíram para a estimativa de efeito, uma vez que não foi possível estimar o OR para os estudos de Fragoso et al. 112,118 . O resultado obtido na meta-análise não favoreceu nenhum dos dois grupos [OR = 1,00 (IC95%: 0,07 - 13,49) I² = 67%, p = 1,00], uma vez que os estudos incluídos apresentaram sentidos de efeito divergentes, justificando também a alta heterogeneidade identificada ( Figura Z ).

Figura Z Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de aborto induzido para a comparação IFN-1b vs. não expostos

Study or Subgroup	Experimental Events Total	Experimental Events Total	Control	Control	Events Total Weight	Events Total Weight	Odds Ratio M-H, Random; 95% CI
Fragoso et al 2013a		10		95		Not estimable
Fragoso et al 2013b		17		87		Not estimable
Karlsson et al 2014				11	43.9%
Weber et al 2015		21		61	56.1%	3.22 [0.60, 17.38]
Total (95% CI)		52		254	100.0%	1.00 [0.07, 13.49]
Total events			12
						0.01	10 100
Test for overall effect: Z= 0.00 (P = 1.00)	Test for overall effect: Z= 0.00 (P = 1.00)	Test for overall effect: Z= 0.00 (P = 1.00)	Test for overall effect: Z= 0.00 (P = 1.00)	Test for overall effect: Z= 0.00 (P = 1.00)	Test for overall effect: Z= 0.00 (P = 1.00)	Test for overall effect: Z= 0.00 (P = 1.00)	Favours [não-expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

d) Anomalias congênitas ou malformações

Para o desfecho de anomalias congênitas (dois estudos 114,119 , 236 participantes), a meta-análise não demonstrou diferença entre expostos e não expostos ao IFN-1b na incidência de malformações [OR = 1,18 (IC95%: 0,22 - 6,19) I² = 0%, p = 0,84] ( Figura A1 ). Nesse caso também, embora quatro estudos tenham reportado o desfecho, apenas dois contribuíram para a estimativa de efeito, uma vez que nos estudos de Fragoso et al. 118 e Karlsson et al. 117 não foi relatado evento em nenhum dos grupos comparados.

Figura A1 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de anomalias congênitas ou malformações para a comparação IFN-1b vs. não expostos.

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random; 95% CI	M-H, Random; 959 CI
Boskovic et al 2005		23		21		90 [0.16, 22.68]
Fragoso et al 2013b				89		Not estimable
Karlsson et al 2014				11		Not estimable
Weber et al 2015		14		57	55.29	0.80 [0.09, 7.45]
Total (95% CI)		58		178	100.09	1.18 [0.22, 6.19]
Total events
							10 100
Test for overall effect: Z= 0.20 (P = 0.84)	Test for overall effect: Z= 0.20 (P = 0.84)	Test for overall effect: Z= 0.20 (P = 0.84)	Test for overall effect: Z= 0.20 (P = 0.84)	Test for overall effect: Z= 0.20 (P = 0.84)	Test for overall effect: Z= 0.20 (P = 0.84)	Test for overall effect: Z= 0.20 (P = 0.84)	Favours [IFN-Ib] Favours [não-expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

e) Nascimentos prematuros

Para o desfecho de nascimentos prematuros (quatro estudos 112,114,118,119 , 323 participantes), não houve diferença estatisticamente significante na meta-análise entre expostos e não expostos à IFN-1b durante a gestação [OR = 1,39 (IC95%: 0,33 - 5,75) I² = 39%, p = 0,65] ( Figura A2 ). Além de heterogeneidade moderada, a meta-análise apresentou imprecisão e inconsistência na estimativa de efeito para a incidência de prematuridade.

Figura A2 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascimentos prematuros para a comparação IFN-1b vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight
Boskovic et al 2005		23		21	30.0%	0.57 [0.09, 3.81]
Fragoso et al 2013a	2	10		95	29.5%	7.67 [1.11 , 52.80]
Fragoso et al 2013b		17		89		1.69 [0.07, 43.10]
Weber et al 2015		13		55	25.796	0.49 [0.06, 4.30]
Total (95% CI)		63		260	100.09	1.39 [0.33,5.75]
Total events			15
Test for overall effect: Z= 0.45 (P = 0.65)	Test for overall effect: Z= 0.45 (P = 0.65)	Test for overall effect: Z= 0.45 (P = 0.65)	Test for overall effect: Z= 0.45 (P = 0.65)	Test for overall effect: Z= 0.45 (P = 0.65)	Test for overall effect: Z= 0.45 (P = 0.65)	Test for overall effect: Z= 0.45 (P = 0.65)	10 100 Favours [IFN-1b] Favours [não-expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

f) Nascidos vivos

Não foi possível meta-analisar o desfecho de número de nascidos vivos. Apesar de dois estudos 112,114 reportarem esse dado, apenas em um foi estimado o efeito do uso de IFN-1b para esse desfecho ( Figura A3 ), já que em Fragoso et al. 112 o número de eventos foi igual ao total de indivíduos de cada grupo. Dessa forma, embora nesse estudo não tenha sido identificada diferença entre expostos e não expostos, o estudo de Weber et al. 114 evidencia maior incidência de nascidos vivos entre os não-expostos, comparado às mulheres que usaram IFN-1b durante a gestação [OR = 0,25 (IC95%: 0,07 - 0,82) p = 0,02], com significância estatística.

Figura A3 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascidos vivos para a comparação IFN-1b vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control				Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random, 959 CI
Fragoso et al 2013a	10	10	95	95		Not estimable
Weber et al 2015	14	21	57	64	100.0%	0.25 [0.07, 0.82]
Total (95% CI)		31		159		0.25 [0.07,0.82]
Total events	24		152
Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable						0.1
Test for overall effect Z= 2.29 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.29 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.29 (P = 0.02)

Favours [não-expostos]

Favours [IFN-1b]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Glatirâmer vs. não expostos

a) Morte fetal

Para o desfecho de morte fetal, não foi possível realizar a meta-análise da comparação entre expostos e não expostos ao AG. Dos dois estudos 112,118 que reportavam esse desfecho, apenas em Fragoso et al. 118 o OR pôde ser estimado, uma vez que no outro estudo não foram relatados eventos nem entre expostos, nem entre não-expostos. Mesmo quando avaliado individualmente, Fragoso et al 118 não identificou diferença entre os grupos na incidência de morte fetal [OR = 6,63 (IC95%: 0,26 - 166,27) p = 0,25] ( Figura A4 ).

Figura A4 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de morte fetal para a comparação AG vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight		M-H, Random, 959 CI
Fragoso et al 2013a		39		95		Not estimable
Fragoso et al 2013b		41		89	100.09	6.63 [0.26, 166.27]
Total (95% CI)		80		184	100.09	6.63 [0.26, 166.27]
Total events
Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable	Heterogeneity: Not applicable					0.01 0.1	00
Test for overall effect: Z=1.15 (P = 0.25)	Test for overall effect: Z=1.15 (P = 0.25)	Test for overall effect: Z=1.15 (P = 0.25)					Favours [glatirâmer]	Favours [não-expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

b) Aborto espontâneo

Para o desfecho de incidência de aborto espontâneo, foram incluídos três estudos 109,114,118 (493 participantes). A metaanálise não demonstrou diferença entre os expostos e não expostos ao AG para esse desfecho [OR = 1,25 (IC95%: 0,54 - 2,85) I² = 0%, p = 0,60] ( Figura A5 ). Não foi possível estimar o efeito relatado para esse desfecho em um dos estudos de Fragoso et al. 112 e, portanto, esse trabalho não contribuiu para a estimativa final da meta-análise.

Figura A5 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de aborto espontâneo para a comparação AG vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight		M-H Random; 959 CI
Fragoso et al 2013a		39		95		Not estimable
Fragoso et al 2013b		41		89		2.23 [0.30, 16.42]
Herbstritt et al 2016	13	151		95	68.29	1.40 [0.51 , 3.81]
Weber et al 2015		26		61	14.6%	0.37 [0.04, 3.21]
Total (95% CI)		257		340	100.09	1.25 [0.54,2.85]
Total events	16		14
Test for overall effect: Z= 0.52 (P = 0.60)	Test for overall effect: Z= 0.52 (P = 0.60)	Test for overall effect: Z= 0.52 (P = 0.60)	Test for overall effect: Z= 0.52 (P = 0.60)	Test for overall effect: Z= 0.52 (P = 0.60)	Test for overall effect: Z= 0.52 (P = 0.60)	0.01	100 Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

c) Aborto induzido

A meta-análise do desfecho de casos de aborto induzido abrangeu dois estudos 114,118 e 195 participantes. O estudo de Fragoso et al 2013. 112 não contribui para a estimativa de efeito, uma vez que não foram relatados eventos em nenhum dos grupos. O resultado da meta-análise favoreceu os não-expostos ao AG, com significância estatística [OR = 5,19 (IC95%: 1,36 - 19,88) I²= 0%, p = 0,02], demonstrando menor incidência de abortos induzidos entre não-expostos quando comparados aos que utilizaram o medicamento ( Figura A6 ).

Figura A6 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de casos de aborto induzido para a comparação AG vs. não expostos.

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio M-H Random 95% CI	Odds Ratio M-H Random 95% CI
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight
Fragoso et al 2013a		39		95		Not estimable
Fragoso et al 2013b		41		87	20.2%	15.91 [0.80, 315.52]
Weber et al 2015				64	79.89	3.91 [0.87,17.58]
Total (95% CI)		111		246	100.09	5.19 [1.36, 19.88]
Total events
						0.01	10	100
Test for overall effect Z= 2.40 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.40 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.40 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.40 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.40 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.40 (P = 0.02)	Test for overall effect Z= 2.40 (P = 0.02)	Favours [glatirâmer]

Favours [não-expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

d) Anomalias congênitas ou malformações

Para o desfecho de incidência de anomalias congênitas foram incluídos cinco estudos 109,113-115,118 (1.039 participantes). A meta-análise não demonstrou diferença entre expostos e não expostos para esse desfecho [OR = 0,84 (IC95%: 0,35 - 2,01) I²= 6%, p = 0,70], não favorecendo, portanto, nenhum grupo ( Figura A7 ). Ressalta-se, entretanto, que embora a heterogeneidade

estatística tenha se mostrado baixa, existem divergências na magnitude e sentido do efeito. Além disse, podemos identificar alta imprecisão na estimativa de efeito, evidenciada pelos amplos intervalos de confiança dos estudos incluídos, que reduzem a certeza da estimativa.

Figura A7 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de anomalias congênitas para a comparação AG vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight
Fragoso et al 2013b		41		89	7.19	6.63 [0.26, 166.27]
Hellwig et al 2012		41		216	26.7%	1.53 [0.31 7.65]
Herbstritt et al 2016		151		95	33.89	0.30 [0.07 , 1.23]
Lu et al 2012			17	317		1.32 [0.07, 24.41]
Weber et al 2015		26		57		0.87 [0.16, 4.79]
Total (95% CI)		265		774	100.096	0.84 [0.35,2.01]
			35				Total events
0.01 100 Test for overall effect Z= 0.38 (P = 0.70) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 0.38 (P = 0.70) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 0.38 (P = 0.70) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 0.38 (P = 0.70) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 0.38 (P = 0.70) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 0.38 (P = 0.70) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 0.38 (P = 0.70) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 0.38 (P = 0.70) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

e) Nascimento prematuro

Foram incluídos quatro estudos 109,112,114,118 e 590 participantes na meta-análise da incidência de nascimentos prematuros entre expostos e não-expostos ao AG. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos [OR = 0,57 (IC95%: 0,27 - 1,17) I²= 0%, p = 0,13]. Muito embora o estudo de Herbstritt et al. 109 apresente o maior peso para a estimativa de efeito, com maior representatividade amostral, magnitude de efeito e menor intervalo de confiança, a imprecisão dos demais estudos impactou fortemente no resultado da meta-análise ( Figura A8 ).

Figura A8 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascimentos prematuros para a comparação AG vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio
Study_or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight
Fragoso et al 2013a		39		95	10.1%	0.81 [0.08,8.01]
Fragoso et al 2013b		41		89		2.20 [0.13, 36.07]
Herbstritt et al 2016		151	12	95	71.59	0.54 [0.23, 1.29]
Weber et al 2015		25		55		0.24 [0.03, 2.07]
		256		334	100.09	0.57 [0.27, 1.17]	Total (95% CI)
			24				Total events
0.01 100 Test for overall effect Z= 1.53 (P = 0.13) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 1.53 (P = 0.13) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 1.53 (P = 0.13) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 1.53 (P = 0.13) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 1.53 (P = 0.13) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 1.53 (P = 0.13) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 1.53 (P = 0.13) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]	0.01 100 Test for overall effect Z= 1.53 (P = 0.13) Favours [glatirâmer] Favours [não-expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

f) Nascidos vivos

Para o desfecho de nascidos vivos, foram incluídos dois estudos 109,114 (326 participantes) para a comparação entre expostos e não-expostos ao AG, uma vez que não foi possível estimar o efeito nos estudos de Fragoso et al. 112 e Hellwig et al. 113 . Não foi identificada diferença estatisticamente significante no número de nascidos vivos entre expostos e não-expostos ao AG [OR = 0,63 (IC95%: 0,30 - 1,32) I²= 0%, p = 0,22] ( Figura A9 ).

Figura A9 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascidos vivos para a comparação AG vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight
Fragoso et al 2013a	39	39	95	95		Not estimable
Hellwig et al 2012	41	41	216	216		Not estimable
Herbstritt et al 2016	136	151	88	95	61.79	0.72 [0.28, 1.84]
Weber et al 2015	25	31	57	64	38.39	0.51 [0.16, 1.68]
Total (95% CI)		262		470	100.09	0.63 [0.30, 1.32]
Total events	241		456
							10 100
Test for overall effect Z=1.22 (P = 0.22)	Test for overall effect Z=1.22 (P = 0.22)	Test for overall effect Z=1.22 (P = 0.22)	Test for overall effect Z=1.22 (P = 0.22)	Test for overall effect Z=1.22 (P = 0.22)	Test for overall effect Z=1.22 (P = 0.22)	Test for overall effect Z=1.22 (P = 0.22)	Favours [não-expostos] Favours [glatirâmer]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Natalizumabe vs. outros MMCD

a) Aborto espontâneo

A meta-análise da incidência de aborto espontâneo entre mulheres expostas ao natalizumabe versus expostas a outros MMCD incluiu 2 estudos 111,116 e 709 participantes. Não foi identificada diferença na chance de ocorrência de aborto espontâneo entre as duas exposições (natalizumabe e outros MMCD) [OR = 1,09 (IC95%: 0,54 - 2,21) I²= 40%, p = 0,80] ( Figura A10 ). A heterogeneidade estatística foi moderada, principalmente em função dos estudos incluídos apresentarem diferentes sentidos da estimativa de efeito, diminuindo a certeza no resultado.

Figura A10 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de aborto espontâneo para a comparação natalizumabe vs. outros MMCD

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random; 95% CI	M-H, Randomn, 959 CI
Ebrahimi et al 2015		78	29	438	46.096	1.61 [0.71, 3.67]
Nguyen et al 2019	17	98	20	95		0.79 [0.38, 1.61]
Total (95% CI)		176		533	100.09	1.09 [0.54,2.21]
Total events	25
Test for overall effect: Z= 0.25 (P = 0.80)	Test for overall effect: Z= 0.25 (P = 0.80)	Test for overall effect: Z= 0.25 (P = 0.80)	Test for overall effect: Z= 0.25 (P = 0.80)	Test for overall effect: Z= 0.25 (P = 0.80)	Test for overall effect: Z= 0.25 (P = 0.80)	0.01	100

Favours [natalizumabe] Favours [outros DMTs]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

b) Aborto induzido

Assim como para o desfecho de aborto espontâneo, a meta-análise de casos de aborto induzido 111,116 não demonstrou diferença estatisticamente significante entre expostos ao natalizumabe e expostos a outros MMCD [OR = 1,61 (IC95%: 0,30 8,59) I²= 82%, p = 0,58] ( Figura A11 ). Foi identificada elevada heterogeneidade na meta-análise, uma vez que os estudos incluídos apresentavam diferentes sentidos na estimativa de efeito; além de haver também importante imprecisão no resultado, evidenciada pelo amplo intervalo de confiança da estimativa de efeito e pela pouca sobreposição entre os intervalos de confiança dos estudos individuais.

Figura A11 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de abortos induzidos para a comparação natalizumabe vs. outros MMCD

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H Random; 959 CI	M-H Random; 959 CI
Ebrahimi et al 2015	13	78	24	438	55.19	3.45 [1.67,7.12]
Nguyen et al 2019		98		95	44.9%	0.63 [0.17,2.31]
Total (95% CI)		176	533		100.09	1.61 [0.30,8.59]
Total events	17		30
Test for overall effect: Z= 0.56 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.56 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.56 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.56 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.56 (P = 0.58)	Test for overall effect: Z= 0.56 (P = 0.58)	0.01	100

Favours [natalizumabe]

Favours [outros DMTs]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Nascimento prematuro

A meta-análise da incidência de nascimentos prematuros incluiu dois estudos 111,116 e 659 participantes. Não foi identificada diferença na chance de ocorrência de prematuridade entre os filhos de mães expostas ao natalizumabe versus expostas a outros MMCD [OR = 0,82 (IC95%: 0,41 - 1,63) I²= 32%, p = 0,57] ( Figura A12 ). A heterogeneidade estatística para essa meta-análise foi moderada, em função de os estudos apresentarem diferentes sentidos e magnitudes na estimativa de efeito.

Figura A12 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascimentos prematuros para a comparação natalizumabe vs. outros MMCD

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight
Ebrahimi et al 2015	16	78	87	438	67.9%	1,.89]
Nguyen et al 2019		76	10	67	32.19	0.49 [0.17,1.43]
Total (95% CI)		154	505		100.096	0.82 [0.41, 1.63]
Total events	22		97
Heterogeneity: Tau?= 0.09; Chi = 1.46, df = 1 (P = 0.23);F = 329	Heterogeneity: Tau?= 0.09; Chi = 1.46, df = 1 (P = 0.23);F = 329	Heterogeneity: Tau?= 0.09; Chi = 1.46, df = 1 (P = 0.23);F = 329	Heterogeneity: Tau?= 0.09; Chi = 1.46, df = 1 (P = 0.23);F = 329	Heterogeneity: Tau?= 0.09; Chi = 1.46, df = 1 (P = 0.23);F = 329	Heterogeneity: Tau?= 0.09; Chi = 1.46, df = 1 (P = 0.23);F = 329	0.01		100
Test for overall effect Z= 0.57 {P = 0.57)	Test for overall effect Z= 0.57 {P = 0.57)	Test for overall effect Z= 0.57 {P = 0.57)	Test for overall effect Z= 0.57 {P = 0.57)	Test for overall effect Z= 0.57 {P = 0.57)	Test for overall effect Z= 0.57 {P = 0.57)		Favours [natalizumabe]	Favours [outros DMTs]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Qualquer medicamento modificador do curso da doença vs. não expostos

a) Morte fetal

Dos três estudos selecionados que reportavam o desfecho de morte fetal entre mães expostas a algum MMCD versus nãoexpostas, apenas dois 118,119 (187 participantes) foram incluídos na meta-análise. O estudo de Fragoso et al. 112 não contribui para a estimativa de efeito, pois não foram relatados eventos em nenhum dos grupos avaliados. Não foi identificada diferença estatisticamente significante na incidência de morte fetal entre expostos e não-expostos aos MMCDs [OR = 3,80 (IC95%: 0,39 - 37,52) I²= 0%, p = 0,25] ( Figura A13 ). Cabe ressaltar, entretanto, que há importante imprecisão na estimativa de efeito, que pode reduzir a certeza no resultado encontrado.

Figura A13 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de morte fetal para a comparação uso de MMCD vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random; 959 CI	M-H, Random, 959 CI
Boskovic et al 2005		23		21	49.49	2.87 [0.11, 74.28]
Fragoso et al 2013a		49		95		Not estimable
Fragoso et al 2013b		54		89	50.6%	5.02 [0.20, 125.42]
Total (95% CI)		126		205	100.096	3.80 [0.39, 37.52]
Total events
						0.01	10 100
Test for overall effect: Z=1.14 (P = 0.25)	Test for overall effect: Z=1.14 (P = 0.25)	Test for overall effect: Z=1.14 (P = 0.25)	Test for overall effect: Z=1.14 (P = 0.25)	Test for overall effect: Z=1.14 (P = 0.25)	Test for overall effect: Z=1.14 (P = 0.25)		Favours [expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

b) Aborto espontâneo

Para o desfecho de incidência de aborto espontâneo, foram incluídos 6 estudos 109,114,116-119 (820 participantes). O estudo de Fragoso et al. 112 , apesar de reportar o desfecho, não contribui para a estimativa de efeito por não relatar evento em nenhum dos grupos. Não foi identificada diferença estatisticamente significante entre mães expostas e não-expostas aos MMCDs na chance de ocorrência de aborto espontâneo [OR = 1,17 (IC95%: 0,74 - 1,87) I²= 0%, p = 0,50] ( Figura A14 ).

Figura A14 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de aborto espontâneo para a comparação uso de MMCD vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio M-H, Random, 959 CI
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random; 959 CI
Boskovic et al 2005		23		21		2.73 [0.69, 10.79]
Ebrahimi et al 2015	17	98	20	95		0.79 [0.38, 1.61]
Fragoso et al 2013a		49		95		Not estimable
Fragoso et al 2013b	2	54	2	89	5.5%	1.67 [0.23, 12.24]
Herbstritt et al 2016	13	151		95	21.5%	1.40 [0.51, 3.81]
Karlsson et al 2014		70		11		1.48 [0.17,12.94]
Weber et al 2015		52		61	15.1%	1.20 [0.36, 3.96]
Total (95% CI)		497		467	100.096	1.17 [0.74, 1.87]
Total events	56		39
0.01 10 100 Test for overall effect: Z= 0.67 (P = 0.50)	0.01 10 100 Test for overall effect: Z= 0.67 (P = 0.50)	0.01 10 100 Test for overall effect: Z= 0.67 (P = 0.50)	0.01 10 100 Test for overall effect: Z= 0.67 (P = 0.50)	0.01 10 100 Test for overall effect: Z= 0.67 (P = 0.50)	0.01 10 100 Test for overall effect: Z= 0.67 (P = 0.50)	0.01 10 100 Test for overall effect: Z= 0.67 (P = 0.50)	0.01 10 100 Test for overall effect: Z= 0.67 (P = 0.50)

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

c) Aborto induzido

A meta-análise do desfecho de casos de aborto induzido entre mães expostas e não-expostas aos MMCDs abrangeu quatro estudos 114,116-118 e 528 participantes. Assim como no desfecho de aborto espontâneo, o estudo de Fragoso et al. 112 , apesar de reportar o desfecho, não contribui para a estimativa de efeito por não relatar evento em nenhum dos grupos. Não foi identificada diferença estatisticamente significante na incidência de abortos induzidos entre os grupos [OR = 1,10 (IC95%: 0,20 - 6,03) I²= 76%, p = 0,91] ( Figura A15 ). A alta heterogeneidade estatística identificada pode ser atribuída à divergência no sentido das estimativas de efeito dos estudos individuais. Além de heterogeneidade, ressalta-se também imprecisão nos resultados, evidenciada tanto pelos amplos intervalos de confiança nas estimativas individuais, quanto pela pouca sobreposição entre os ICs dos estudos.

Figura A15 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de casos de aborto induzido para a comparação uso de MMCD vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H Randomn 959 CI
Ebrahimi et al 2015		98		95	28.89	0.63 [0.17,2.31]
Fragoso et al 2013a		49		95		Not estimable
Fragoso et al 2013b		54		87	16.79	11.89 [0.60, 234.88]
Karlsson et al 2014	26	70		11	26.49	0.13 [0.03, 0.66]
Weber et al 2015		52		61		3.52 [0.88, 14.02]
Total (95% CI)		323		349	100.09	1.10 [0.20,6.03]
Total events	41		18
0.01 10 100	0.01 10 100	0.01 10 100	0.01 10 100	0.01 10 100	0.01 10 100	0.01 10 100	0.01 10 100

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

d) Anomalias congênitas ou malformações

Para o desfecho de incidência de anomalias congênitas nos filhos de mães expostas aos MMCDs foram incluídos oito estudos 109,113-119 e 1.364 participantes na meta-análise. Não foi identificada diferença estatisticamente significante na chance de ocorrência de malformações entre expostos e não-expostos aos MMCDs [OR = 0,82 (IC95%: 0,42 - 1,60) I²= 0%, p = 0,57] ( Figura A16 ). É importante, entretanto, destacar que existe imprecisão na estimativa de efeito, com amplos intervalos de confiança e estudos com diferentes magnitudes e sentidos do efeito.

Figura A16 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de anomalias congênitas para a comparação uso de MMCD vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio M-H, Random; 959 CI
Study_ or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random; 95% CI
Boskovic et al 2005		23		21	7.29	1.90 [0.16, 22.68]
Ebrahimi et al 2015		77		69	18.99	1.21 [0.26, 5.59]
Fragoso et al 2013b		54		89	4.39	5.02 [0.20, 125.42]
Hellwig et al 2012	2	41		216	17.19	1.53 [0.31 , 7.65]
Herbstritt et al 2016		51		95	22.39	0.30 [0.07, 1.23]
Karlsson et al 2014		70		11	4.69	0.84 [0.04, 18.63]
Lu et al 2012		21		317		0.40 [0.02, 6.87]
Weber et al 2015		52		57	20.1%	0.64 [0.14,2.81]
Total (95% CI)		489		875	100.09	0.82 [0.42, 1.60]
Total events	17		39
Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.79, df = 7 (P = 0.69);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.57 (P = 0.57)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.79, df = 7 (P = 0.69);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.57 (P = 0.57)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.79, df = 7 (P = 0.69);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.57 (P = 0.57)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.79, df = 7 (P = 0.69);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.57 (P = 0.57)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.79, df = 7 (P = 0.69);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.57 (P = 0.57)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.79, df = 7 (P = 0.69);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.57 (P = 0.57)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.79, df = 7 (P = 0.69);F = 0% Test for overall effect: Z= 0.57 (P = 0.57)	0.01 100

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

e) Nascimento prematuro

A meta-análise do desfecho de nascimentos prematuros em mães expostas aos MMCDs incluiu 6 109,112,114,116,118,119 estudos e 825 participantes. O resultado encontrado não favorece nenhum dos dois grupos avaliados, com um intervalo de confiança limítrofe para a significância estatística [OR = 0,58 (IC95%: 0,34 - 1,00) I²= 0%, p = 0,05] ( Figura A17 ).

Figura A17 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascimentos prematuros para a comparação AG vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
Study or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight		M-H Random; 959 CI
Boskovic et al 2005		23		21	8.29	0.57 [0.09, 3.81]
Ebrahimi et al 2015	6	76	10	67	25.79	0.49 [0.17,1.43]
Fragoso et al 2013a	3	49		95		2.00 [0.39, 10.30]
Fragoso et al 2013b		54		87	3.89	1.62 [0.10, 26.49]
Herbstritt et al 2016	11	151	12	95	39.79	0.54 [0.23, 1.29]
Weber et al 2015		52		55	11.59	0.23 [0.05, 1.16]
Total (95% CI)		405		420	100.09	0.58 [0.34, 1.00]
Total events	25		37
Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.07, df = 5 (P = 0.54);/ = 0% 0.01 10 100 Test for overall effect: Z=1.97 (P = 0.05)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.07, df = 5 (P = 0.54);/ = 0% 0.01 10 100 Test for overall effect: Z=1.97 (P = 0.05)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.07, df = 5 (P = 0.54);/ = 0% 0.01 10 100 Test for overall effect: Z=1.97 (P = 0.05)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.07, df = 5 (P = 0.54);/ = 0% 0.01 10 100 Test for overall effect: Z=1.97 (P = 0.05)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.07, df = 5 (P = 0.54);/ = 0% 0.01 10 100 Test for overall effect: Z=1.97 (P = 0.05)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.07, df = 5 (P = 0.54);/ = 0% 0.01 10 100 Test for overall effect: Z=1.97 (P = 0.05)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.07, df = 5 (P = 0.54);/ = 0% 0.01 10 100 Test for overall effect: Z=1.97 (P = 0.05)	Heterogeneity: Tau?= 0.00; Chi? = 4.07, df = 5 (P = 0.54);/ = 0% 0.01 10 100 Test for overall effect: Z=1.97 (P = 0.05)

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

f) Nascidos vivos

A meta-análise do desfecho de nascidos vivos entre mães expostas aos MMCDs incluiu três estudos 109,114,116 e 555 participantes. Os estudos de Fragoso et al. 112 e Hellwig et al. 113 não contribuíram para a estimativa de efeito, pois não relataram evento nem no grupo exposto, nem no não-exposto aos MMCDs. Não foi identificada diferença estatisticamente significante no número de nascidos vivos entre expostos e não-expostos aos MMCDs [OR = 0,77 (IC95%: 0,36 - 1,67) I²= 59%, p = 0,51] ( Figura A18 ). A alta heterogeneidade estatística pode ser justificada pelas diferenças entre os estudos incluídos, tanto no sentido quanto na magnitude de efeito. Há, também, pouca sobreposição entre os intervalos de confiança dos estudos individuais.

Figura A18 Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascidos vivos para a comparação AG vs. não expostos

	Experimental	Experimental	Control	Control		Odds Ratio	Odds Ratio
Study_or Subgroup	Events	Total	Events	Total	Weight	M-H, Random; 95% CI	M-H, Random, 95% CI
Ebrahimi et al 2015	77	98	69	95	40.1%	1.38 [0.71, 2.67]
Fragoso et al 2013a	49	49	95	95		Not estimable
Hellwig et al 2012	41	41	216	216		Not estimable
Herbstritt et al 2016	136	151	88	95	30.99	0.72 [0.28, 1.84]
Weber et al 2015	39		57	64	28.99	0.37 [0.13,1.01]
Total (95% CI)		391		565	100.09	0.77 [0.36, 1.67]
Total events	342		525
Test for overall effect Z= 0.66 (P = 0.51)	Test for overall effect Z= 0.66 (P = 0.51)	Test for overall effect Z= 0.66 (P = 0.51)	Test for overall effect Z= 0.66 (P = 0.51)	Test for overall effect Z= 0.66 (P = 0.51)	Test for overall effect Z= 0.66 (P = 0.51)	Test for overall effect Z= 0.66 (P = 0.51)	10 100 Favours [não-expostos] Favours [expostos]

Fonte: Centro Colaborador do SUS (CCATES/UFMG), em 2020.

Avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos

A avaliação da qualidade dos estudos encontra-se resumida no Quadro I.

Quadro I Avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos

Parâmetros*	Seleção	Comparabilidade	Desfecho	Qualidade**
Geiss et al, 2018 107	☆☆☆	☆☆	☆☆	BOA

Parâmetros*	Seleção	Comparabilidade	Desfecho	Qualidade**
Coyle et al, 2014 108	☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA
Herbstrittet al, 2015 109	☆☆☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA
Salminem et al, 2010 110	☆☆	☆	☆☆	MODERADA
Nguyen et al, 2019 111	☆☆☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA
Fragoso et al, 2013a 112	☆☆☆	☆☆	☆☆	BOA
Hellwig et al, 2012 113	☆☆☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA
Weber et al, 2009 114	☆☆☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA
Lu et al, 2012 115	☆☆☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA
Ebrahimi et al, 2015 116	☆☆☆	☆☆	☆☆☆	BOA
Karlsson et al, 2014 117	☆☆☆	☆☆	☆☆	BOA
Fragoso et al, 2013 118	☆☆☆	☆☆	☆☆	BOA
Boskovic et al, 2005 119	☆☆	☆☆	☆☆	MODERADA

*Um estudo pode receber no máximo uma estrela para uma das subcategorias de 'seleção' e 'desfecho' (1 ao a e 6 ao 7), e no máximo duas estrelas para a subcategoria de 'comparabilidade' (item 5).

** Boa qualidade: 3 ou 4 estrelas em seleção E 1 ou 2 estrelas em comparabilidade E 2 ou 3 estrelas em desfecho; Moderada: 2 estrelas em seleção E 1 ou 2 estrelas em comparabilidade E 2 ou 3 estrelas em desfecho.

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