Incontinência Urinária não Neurogênica

MINISTÉRIO DA SAÚDE

SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS

PORTARIA CONJUNTA Nº 1, DE 09 DE JANEIRO DE 2020.

Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Incontinência Urinária não Neurogênica.

O SECRETÁRIO DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE e o SECRETÁRIO DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE, no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se estabelecerem parâmetros sobre a incontinência urinária não neurogênica no Brasil e diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta condição;

Considerando que os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação;

Considerando o Registro de Deliberação n o 486/2019 e o Relatório de Recomendação n o 495 - Novembro de 2019 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), a atualização da busca e avaliação da literatura; e

Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE/MS), do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE/MS) e do Departamento de Atenção Especializada e Temática (DAET/SAES/MS), resolvem:

Art. 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Insuficiência Urinária não Neurogência.

Parágrafo único. O Protocolo objeto deste artigo, que contém o conceito geral da insuficiência urinária não neurogência, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, disponível no sítio http://portalms.saude.gov.br/protocolos-e-diretrizes, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizados para o tratamento da insuficiência urinária não neurogência.

Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com essa condição em todas as etapas descritas na Portaria, disponível no sítio citado no parágrafo único do art. 1º .

Art. 4º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

FRANCISCO DE ASSIS FIGUEIREDO

DENIZAR VIANNA

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS INCONTINÊNCIA URINÁRIA NÃO NEUROGÊNICA

1. INTRODUÇÃO

O termo incontinência urinária (IU) refere-se à queixa de qualquer perda de urina, que pode ser involuntária, provocada pelo indivíduo ou descrita por um cuidador (1-3). Essa perda involuntária pode estar associada com a urgência e também com esforço ou esforço físico, incluindo atividades esportivas, ou em espirros ou tosse. A IU é uma condição que afeta a qualidade de vida, comprometendo o bem-estar físico, emocional, psicológico e social das pessoas. A IU pode acometer indivíduos de todas as idades, de ambos os sexos e de todos os níveis sociais e econômicos. Um estudo na população dos EUA estimou que 12 milhões de pessoas sofrem de IU. Estima-se que 200 milhões de pessoas vivam com incontinência ao redor do mundo e que entre 15% e 30% das pessoas acima de 60 anos que vivem em ambiente domiciliar apresentam algum grau de incontinência (4, 5). Entretanto, o número exato de pessoas acometidas pode ser muito maior do que as estimativas atuais, visto que muitas delas não procuram ajuda por vergonha, acreditando que o problema seria uma consequência normal do envelhecimento ou, ainda, que não existe tratamento. Estudo brasileiro conduzido em população idosa relatou uma prevalência de IU de 11,8% entre os homens e de 26,2% entre as mulheres (6).

As mulheres têm maior predisposição de apresentar essa condição (7). As mulheres apresentam uma menor capacidade de oclusão uretral e isso se deve ao fato de a uretra funcional feminina ser mais curta e a continência depender não somente do funcionamento esfincteriano adequado, mas também de elementos de sustentação uretral (músculos e ligamentos) e transmissão da pressão abdominal para o colo vesical (8) .

Inúmeras situações podem levar a IU. A identificação da sua causa é essencial para o tratamento adequado. De maneira geral, a presença de IU pode ser dividida de acordo com a etiologia em neurogênica (p.ex., por lesão medular traumática, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral) e não neurogênica (p. ex. hiperatividade detrusora,

insuficiência intrínseca do esfíncter uretral, cirurgias da próstata). Este Protocolo trata de causas não neurogênicas, especificamente a IU aos esforços e a IU por urgência no adulto

A IU pode ser classificada de acordo com o tipo de incontinência em IU aos esforços, IU de urgência e IU mista. A Incontinência Urinária aos Esforços (IUE) ocorre devido a uma deficiência no suporte vesical e uretral que é feito pelos músculos do assoalho pélvico ou por uma fraqueza ou lesão do esfíncter uretral. Essa condição leva a perda de urina em situações de aumento da pressão intra-abdominal, tais como, tossir, espirrar, correr, rir, pegar peso, levantar da posição sentada ou até mesmo andar. Em geral, não ocorrem perdas em repouso e durante o sono. Essa situação é bastante frequente em mulheres. Em homens sem alterações neurológicas relevantes, esse tipo de incontinência ocorre após prostatectomia, em que o mecanismo esfincteriano proximal é removido. Nesses casos, a continência fica dependente do esfíncter uretral estriado e uma lesão parcial ou total deste componente esfincteriano pode levar a IU.

A Incontinência Urinária de Urgência (IUU) ocorre como consequência da hiperatividade detrusora (HD), que ocorre quando o músculo detrusor apresenta contração involuntária. Para a preservação da continência urinária, é fundamental que a bexiga apresente função normal e a pressão intravesical deve permanecer relativamente baixa e constante durante todo o seu enchimento. Em pessoas com a sensibilidade vesical preservada, a HD leva a um desejo súbito e imperioso de urinar. Quando a contração vesical supera a capacidade de oclusão uretral gerada pelo esfíncter, ocorre a IUU. Várias situações podem levar a hiperatividade detrusora, desde uma infecção urinária que irrita a mucosa vesical até uma alteração, identificável ou não, da inervação vesical. Os sintomas mais comuns associados a IUU são urgência miccional, polaciúria e noctúria (necessidade de acordar a noite devido a desejo miccional). A incontinência Urinária Mista (IUM) é a combinação da IUE e IUU, ou seja, uma insuficiência de oclusão uretral associada à hiperatividade detrusora.

A identificação de fatores de risco e da condição em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos não cirúrgicos das causas não neurogênicas de insuficiência urinária (IU), especificamente da

IU aos esforços e da IU por urgência no adulto, considerando as diferentes condutas terapêuticas para homens e mulheres. A descrição da metodologia científica, elaboração das estratégias de busca, descrição do fluxo de seleção das evidências e as tabulações dos dados das características dos participantes, características dos estudos e desfechos de eficácia e segurança estão detalhados no Apêndice 1 .

2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

• R32 - Incontinência urinária não especificada
• N39.3 Incontinência de tensão ('stress')
• N39.4 Outras incontinências urinárias especificadas

3. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

•  Adultos (> 18 anos), de ambos os sexos; e
•  Diagnóstico de Incontinência Urinária de Esforço (IUE), de Incontinência Urinária de Urgência (IUU) ou de Incontinência Urinária mista (IUM).

4. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

•  População pediátrica (< 18 anos) ou
•  Incontinência urinária de causa neurogênica.

5. DIAGNÓSTICO

Uma história completa deve fornecer elementos que permitam indicar qual o tipo mais provável de IU e a conduta diagnóstica e terapêutica mais apropriada.

5.1. Diagnóstico da Incontinência Urinária de Esforço (IUE)

5.1.1. História Clínica

Os elementos a serem observados no diagnóstico de IUE na mulher incluem:

•  Frequência de episódios de perda e hábitos miccionais;
•  grau de incômodo;
•  condição de perda (esforço ou urgência);
•  necessidade de utilizar proteção (absorventes, fraldas);

•  horário em que ocorrem as perdas;
•  associação com medicamentos;
•  ingestão hídrica;
•  cirurgias pélvicas;
•  número e tipo de partos; e
•  complicações ginecológicas.

Nas mulheres, a constipação intestinal distende a parte distal do sigmoide e do reto podendo prejudicar a transmissão parassimpática sacral, resultando em atividade detrusora inadequada, principalmente em idosos (5). Além disso, a presença de uma ou mais infecções do trato urinário é fator preditor independente para o desenvolvimento de hiperatividade detrusora (9).

Em homens sem doença neurológica, a IU está, na maioria das vezes, associada com história de cirurgia prostática. Esta intercorrência pode ser causada por incompetência esfincteriana, disfunção vesical ou transbordamento urinário devido a retenção. Aproximadamente 1% dos pacientes submetidos à ressecção transuretral da próstata evoluem com quadro significativo de IU no pós-operatório (10), enquanto que nos pacientes submetidos à prostatectomia radical, esta complicação pode ocorrer entre 2% a 80% dos casos (11, 12), dependendo da definição de incontinência utilizada. Como é esperado que em pacientes com hiperplasia benigna da próstata o tratamento cirúrgico alivie os sintomas urinários, qualquer grau de IU pós-operatória é pouco tolerado. Nos pacientes submetidos à cirurgia radical, a IU pós-operatória é comum, porém os sintomas são transitórios e persistem apenas por algumas semanas, na maioria dos casos. A IU pode requerer tratamento cirúrgico quando se mantém por tempo mais prolongado.

Alguns pacientes submetidos à prostatectomia podem apresentar, nas primeiras semanas após a retirada da sonda vesical, urgência, IUU e polaciúria. Nesta fase, é importante excluir duas condições que podem causar essas manifestações, que são infecção urinária e retenção de urina por obstrução.

A quantificação e o tipo de perda urinária devem ser determinados durante a anamnese, como descrito na avaliação das mulheres. O levantamento da história deve focar no trato urinário, história prévia de cirurgia ou de radioterapia, comorbidades e sintomas de doenças que podem causar disfunção vesical e história familiar de doenças da próstata (hiperplasia prostática benigna e câncer) (4)

Nos pacientes que foram submetidos à prostatectomia radical, deve-se obter informação a respeito do tipo de cirurgia (retropúbica, perineal, laparoscópica ou robótica), além do status do câncer. Nos casos de radioterapia, deve-se investigar o tipo ao qual o paciente foi submetido - externa ou interna (braquiterapia) (1).

Informações valiosas podem ser obtidas a partir de uma história cuidadosa em relação à incontinência, especialmente quando relacionada à disfunção do esfíncter. Sintoma de incontinência urinária aos esforços associado à história de cirurgia prostática é altamente preditivo da presença de disfunção esfincteriana. Ficazzola e Nitti (13) demonstraram que sintomas de IUE apresentam 95% de valor preditivo positivo e 100% de valor preditivo negativo. No entanto, a IUU como preditor de disfunção vesical não parece ser tão valiosa, e sua presença não pode ser determinada com precisão sem o estudo urodinâmico (13).

O diabete melito mal controlado e o diabete insípido podem levar a um aumento do débito urinário, superando os mecanismos normais de continência (14).

Uma avaliação crítica dos medicamentos de uso contínuo é recomendada para excluir os efeitos de qualquer agente farmacológico na função do trato urinário inferior. Por exemplo, os inibidores da enzima conversora de angiotensina causam tosse crônica, enquanto os bloqueadores alfa-adrenérgicos causam diminuição da resistência à uretra, ambos podendo exacerbar a IUE. Os agonistas alfa-adrenérgicos causam aumento da resistência uretral, resultando em exacerbação da retenção urinária. Os anticolinérgicos causam relaxamento do detrusor, o que pode causar retenção urinária e IU por transbordamento. Os diuréticos não têm efeito direto sobre a função do detrusor, mas podem causar um aumento do volume urinário, levando a frequência e urgência. Os bloqueadores dos canais de cálcio e psicotrópicos relaxam os músculos lisos, prejudicando a fase de esvaziamento, podendo contribuir para a retenção urinária. Sedativos não têm repercussão direta na bexiga, mas podem contribuir para sedação e delírio (1).

5.1.2. Exame Físico

O exame físico nas mulheres deve ser direcionado para os sistemas que poderiam estar relacionados com a IU, incluindo o exame geral da mobilidade, estado cognitivo, edema periférico, exame abdominal para detecção de massas pélvicas e avaliação neurológica para doenças como esclerose múltipla, doença de Parkinson, compressão de

raiz nervosa (hérnia de disco), parestesias e distrofismo muscular. Deve-se determinar o índice de massa corporal (IMC) da paciente. Atenção deve ser dada para a presença de prolapso de órgãos pélvicos e atrofia vaginal. A força e tônus da musculatura pélvica (elevador dos ânus) e a sensibilidade perineal também devem ser avaliados. A paciente deve ser instruída a realizar manobras de esforço em posição supina e ortostática para observação da perda e sua intensidade.

Nos homens o exame físico, pode-se descobrir a presença de distensão vesical, que está associada à incontinência por transbordamento. Deve-se verificar o tônus do esfíncter anal, assim como o reflexo bulbocavernoso, com a finalidade de se diagnosticar uma provável causa neurológica da incontinência.

Como teste diagnóstico simples, pede-se para que o paciente fique na posição ereta e com a bexiga cheia; se observada perda urinária, a maior probabilidade é que o paciente apresente incompetência esfincteriana. Caso ocorra perda aparente, o paciente é solicitado a tossir, e, se a perda urinária ocorrer somente durante o período de aumento na pressão intra-abdominal, é bastante provável tratar-se de incompetência esfincteriana.

5.1.3. Diário miccional

A utilização de um diário miccional, que avalia a rotina urinária e de perdas, é um método bastante simples e muito útil na avaliação inicial (15). O diário miccional permite avaliar o número de micções, número de episódios de IU e o volume de líquido ingerido e eliminado em 24 horas. A medida do volume urinado por micção pode ser usada para ajudar no diagnóstico, como por exemplo de bexiga hiperativa ou poliúria. O diário também pode ser usado para monitorar a resposta e eficácia do tratamento, além de ser amplamente utilizado em estudos clínicos e exercer um papel terapêutico, pois fornece ao paciente uma visão do comportamento da bexiga. Atenção especial deve ser dada em pacientes com IU grave, pois os dados obtidos em relação ao volume total em 24 horas podem ser inferiores do que a capacidade vesical. O período de aplicação do diário miccional é incerto na literatura, podendo variar de 2-3 dias até 3-7 dias.

Embora represente uma ferramenta útil no arsenal diagnóstico para determinados pacientes, existem algumas limitações. Não há evidências de que os resultados obtidos pelo diário miccional se correlacionem com o tipo de IU. Outro fator limitante é a dificuldade de alguns pacientes em entender e completar o diário de forma confiável,

especialmente quando o tempo (dias) é prolongado. Além disso, o diário pode não ser útil para obter informações sobre sintomas que ocorrem de maneira menos frequente (1).

Um aspecto relevante na avaliação da incidência de IU masculina é o tipo e a gravidade dos sintomas, assim como os eventos precipitantes. A gravidade pode ser determinada pelo número de episódios de perdas ao dia, a necessidade de proteção (por exemplo, uso de fraldas ou absorventes, clamp peniano ou coletores externos) e o impacto da incontinência nas atividades da vida diária. Nesse sentido, o diário miccional pode ser útil especialmente naqueles casos em que existe dúvida sobre a gravidade do quadro e possibilidade de perda urinária por urgência associada (IU mista).

5.1.4. Exames complementares

Infecção urinária pode levar ao surgimento de IU. Um exame de análise de caracteres físicos, elementos e sedimentos na urina deve ser solicitado para descartar a possibilidade de infecção, bem como de outras alterações observáveis nesse exame.

A ultrassonografia do trato urinário e da pélvis nas mulheres permite avaliar a presença de massa(s) na cavidade pélvica, além de fornecer informações sobre resíduo pós-miccional (RPM) e lesões do trato urinário. A presença de resíduo pós-miccional < 50 ml é considerada normal.

Outros exames, como cistoscopia e uretrocistografia miccional, podem ser úteis, dependendo da apresentação inicial do quadro clínico. Após a avaliação, o médico deve ser capaz de determinar se a paciente apresenta IUE, IUU ou associação de ambas (IUM). O tratamento deve ser realizado considerando o tipo da IU, com o risco de insucesso ou a piora do quadro em casos de diagnóstico equivocado.

Nos homens o câncer de bexiga, carcinoma in situ de bexiga, infecções do trato urinário, estenose de uretra e cálculo vesical podem causar sintomas semelhantes à bexiga hiperativa e devem ser excluídos antes de se definir o tratamento de pacientes com suposta IUE. Por este motivo, a maioria das diretrizes sobre pacientes com sintomas do trato urinário inferior e IU orientam o uso do exame de urina como ferramenta útil na Atenção Primária (1).

Além disso, a análise e cultura da urina são necessárias antes do tratamento cirúrgico da incontinência urinária masculina. A infecção do trato urinário deve ser devidamente diagnosticada e adequadamente tratada.

A avaliação da função renal ser feita com a dosagem da creatinina sérica. A dosagem do antígeno prostático específico (PSA) também é necessária no estabelecimento do status do câncer.

5.1.5. Urodinâmica

A avaliação urodinâmica completa ou estudo urodinâmico (EUD) é um exame realizado para avaliar o funcionamento do trato urinário inferior. Em geral, o EUD é realizado quando há falha no tratamento clínico ou quando se planeja alguma forma de tratamento cirúrgico. Esse exame é essencial para definir e predizer a resposta ao tratamento, podendo ser decisivo quanto à indicação ou não de um tratamento cirúrgico. O exame geralmente não gera dor, apenas um pequeno desconforto pela passagem do cateter uretral.

O estudo urodinâmico é amplamente utilizado como complemento ao diagnóstico clínico nas mulheres, pois pode ajudar a fornecer ou confirmar o diagnóstico, prever o resultado do tratamento e facilitar a orientação ao paciente e para direcionar o tratamento. Por todas estas razões, é um exame frequentemente utilizado, especialmente antes de tratamentos invasivos (16). A realização do estudo urodinâmico rotineiramente antes do tratamento cirúrgico ainda é debatido, pois há inconsistência nos dados de literatura (17).

O estudo urodinâmico nos homens pode ser útil na avaliação dos casos de IU pósprostatectomia, por definir exatamente a causa da perda urinária, além de ajudar na quantificação objetiva da incontinência. A medida do fluxo urinário livre e do resíduo urinário pós-miccional é realizada no início do exame. O fluxo diminuído, associado ou não à presença de resíduo urinário, pode ser secundário à obstrução ou à diminuição da força de contração do detrusor. A análise da capacidade, da sensibilidade, da complacência e da presença de hiperatividade detrusora é feita por meio da cistometria. O estudo pressão-fluxo é realizado no final da cistometria e pode ajudar a diferenciar obstrução de anormalidades na contração vesical. Testes de esforço são realizados durante o enchimento vesical para avaliar a competência esfincteriana. Quando não for detectada

a perda urinária aos esforços, estes devem ser repetidos após a remoção do cateter (1). A redução do fluxo urinário na presença da pressão vesical elevada confirma o diagnóstico de obstrução, enquanto que, na presença de baixa pressão, indica atividade ineficaz do detrusor.

5.1.6. Exames por Imagem (uretrocistografia retrógrada e miccional)

Nos homens, a detecção de estenose da anastomose vesicouretral ou estenose de uretra deve ser investigada quando se planeja um tratamento cirúrgico da IU em pacientes com baixo fluxo urinário ou sinais de obstrução no estudo urodinâmico (18). Quando não reconhecida, pode complicar significativamente as condutas cirúrgicas da IU pósprostatectomia radical. Essa investigação pode ser feita por meio de uretrocistoscopia ou uretrocistografia retrógrada e miccional.

5.2. Diagnóstico da Incontinência Urinária de Urgência (IUU)

O diagnóstico da bexiga hiperativa (BH) baseia-se na queixa clínica, exame físico (incluindo exame ginecológico) e exames laboratoriais de rotina. Tal avaliação em portadores de BH visa a excluir outras condições locais que cursam com os mesmos sintomas.

5.2.1 História

Tipicamente, pacientes portadores de BH apresentam as seguintes queixas:

•  Urgência (imperiosidade para urinar ou sensação iminente de perda de urina);
•  frequência (número de micções diárias superior a oito);
•  noctúria (necessidade de acordar a noite devido a desejo miccional) com ou sem incontinência de urgência associada (paciente sente vontade de urinar e não consegue chegar à toalete sem apresentar perda urinária).

Estes sintomas podem aparecer associados ou de forma isolada. Por definição, a presença de condições fisiopatológicas locais, que levem aos mesmos sintomas, exclui o diagnóstico de BH. Entre estas condições destacam-se:

•  Neoplasia vesical, especialmente carcinoma in situ de bexiga;
•  infecção do trato urinário inferior;
•  medicamentos com efeitos colaterais sobre o trato urinário inferior, como alguns tipos de antidepressivos;
•  litíase vesical;
•  obstrução infravesical (geralmente decorrente de tratamento cirúrgico de IUE); e
•  fatores emocionais.

Todas estas condições podem ser excluídas por meio de medidas simples, como uma boa anamnese, exame físico detalhado e exames laboratoriais de fácil realização.

Desta forma, na anamnese, além dos sintomas de BH a presença de sintomas associados, a presença de disúria e dor no baixo ventre durante a micção, acompanhada ou não febre, apontam para uma provável infecção do trato urinário.

A presença de hematúria macroscópica torna obrigatória a exclusão de neoplasia vesical. Antecedentes de cirurgia para correção de IUE, especialmente em pacientes sem sintomas de BH no pré-operatório, tornam necessária a exclusão de obstrução infravesical. Alterações de marcha, da fala ou de sensibilidade sugerem a coexistência de doença neurológica como causadora dos sintomas de BH. Além disto, é necessário caracterizar e quantificar a presença de noctúria pelo número de vezes que o paciente necessita acordar para ir ao banheiro durante à noite (19). É importante, principalmente em mulheres, que se diferencie a urge-incontinência da incontinência de esforço. Também deve fazer parte da história a quantificação do grau de comprometimento da qualidade de vida do paciente decorrente de seus sintomas miccionais e não apenas em pacientes que apresentem incontinência urinária (20).

5.2.2. Exame físico

Apesar dos indivíduos com bexiga hiperativa não apresentarem, necessariamente, alterações oa exame físico, a sua realização é fundamental no sentido de afastar outras doenças que podem levar a sintomas semelhantes aos de bexiga hiperativa (21, 22).

Deve-se atentar ao exame da região pélvica nas mulheres. A presença de globo vesical palpável aponta para uma possível incontinência paradoxal (por transbordamento). A detecção de massa(s) palpável(eis) em região pélvica sugere a presença de neoplasia que pode comprometer os nervos responsáveis pelo funcionamento da bexiga (23).

A realização de um exame neurológico sumário, no qual se avalia alteração de marcha, da sensibilidade perineal e do tônus do esfíncter anal também é fundamental. A normalidade destes parâmetros reflete uma integridade do centro medular sacral responsável pelo arco reflexo da micção e torna pouco provável a presença de doença neurológica com repercussão sobre o trato urinário inferior (24-26).

Adicionalmente, nas mulheres, a realização de exame ginecológico é mandatória, devendo-se verificar a presença de atrofia urogenital, prolapso genital e vulvo-vaginite atrófica. Durante o exame físico, a realização de teste de esforço, com a paciente em pé, permite, em muitos casos, o diagnóstico de perdas urinárias aos esforços que pode estar associada aos sintomas de BH (27, 28).

Em homens acima de 50 anos, a presença de aumento prostático, avaliado durante o toque retal, pode sugerir a presença de obstrução infravesical e, portanto, uma hiperatividade secundária. O exame de toque retal também permite avaliar as condições do assoalho pélvico (29, 30).

5.2.3. Diário miccional

Deve ser solicitado ao paciente seu preenchimento, pois permite diferenciar diversas condições que podem simular bexiga hiperativa. Indivíduos com bexiga hiperativa geralmente urinam pequenos volumes em intervalos de tempo reduzidos durante o dia e à noite. Pacientes idosos, em especial, podem apresentar sintomas do trato urinário inferior, inclusive incontinência urinária, decorrentes de sobrecarga do trato urinário inferior causada por excesso de ingesta hídrica ou mesmo da presença de doença metabólica mal controlada, como a diabete (31).

5.2.4. Exames Laboratoriais

A análise do sedimento urinário e cultura e antibiograma de urina devem ser solicitados em todos os pacientes com quadro clínico de BH. A presença de infecção bacteriana pode desencadear sintomas semelhantes aos observados em indivíduos com BH, e o tratamento buscará a resolução do quadro infeccioso (32).

Da mesma forma, a presença de hematúria na ausência de infecção sugere a possibilidade de doença neoplásica ou litíase renal que deverão ser adequadamente investigadas. Dosagens séricas de creatinina e glicose são sempre recomendadas. Pacientes em fases iniciais de insuficiência renal podem ter sintomas de BH. Pacientes diabéticos com glicemia elevada apresentam diurese osmótica, resultando em volumes urinários elevados com consequente sobrecarga do trato urinário inferior e sintomas de BH (32).

5.2.5. Urodinâmica

A urodinâmica é o exame para avaliação funcional do trato urinário inferior. Deve ser solicitado quando o paciente apresentar sintomas e sinais que não possam ser explicados apenas por hiperatividade primária (p. ex., infecções do trato urinário) (33, 34).

De forma geral, recomenda-se a realização desse exame nas seguintes condições (23):

•  Falha do tratamento inicial;
•  presença de resíduo pós-miccional significativo;
•  cirurgia prévia do trato urinário inferior;
•  suspeita de que os sintomas de BH decorram de doenças associadas mais graves, como doença neurológica com acometimento das estruturas neurais responsáveis pela inervação do trato urinário inferior; ou
•  quando os sintomas parecem decorrer de quadro doloroso sugerindo afecção irritativa (cistite intersticial)

Basicamente, a cistometria de indivíduos com BH pode ser normal nos casos de urgência sensorial ou apresentar contrações detrusoras durante o enchimento (urgência motora). A presença de dor progressiva durante o enchimento vesical sugere o diagnóstico de cistite intersticial(35).

5.2.6. Exame de Imagem

A ultrassonografia pélvica permite identificar a presença de lesão(ões) tumoral(ais), cálculos urinários e sintomas indiretos de obstrução do trato urinário, tais como dilatações pielo-ureterais, etc. A ultrassonografia também permite avaliar o volume prostático bem como o resíduo pós-miccional. Deve ser solicitada quando permanecer qualquer dúvida quanto ao diagnóstico do paciente (36-38).

6. TRATAMENTO

6.1. TRATAMENTO DA IUE

6.1.1. Tratamento Conservador da IUE e Medidas Gerais

No tratamento da IUE, sempre é recomendada a conduta conservadora antes do tratamento invasivo. Nas mulheres o tratamento conservador incluem mudanças no estilo de vida e a adoção de técnicas de reabilitação.O tratamento conservador por meio de orientação, exercícios pélvicos e biofeedback deve ser a primeira escolha nos primeiros 12 meses, por antecipar a recuperação espontânea da continência (39).

Os fatores de estilo de vida que podem estar associados à IUE incluem obesidade, dieta, nível de atividade física e ingestão de líquidos. A adequação desses fatores pode melhorar a IUE. A escolha da terapia inicial deve levar em consideração a preferência da paciente e o contexto clínico geral avaliado de acordo com o item 5. Diagnóstico.

Nas mulheres, o excesso de peso foi identificado como um fator de risco para a IU em muitos estudos epidemiológicos (40, 41). Há evidências de que a prevalência de IUE aumenta proporcionalmente ao aumento do índice de massa corpórea (IMC) (42). Nos casos de obesidade e sobrepeso, a perda de 5% do peso corporal inicial tem impacto na redução dos sintomas da IU. Revisão sistemática concluiu que a perda de peso foi benéfica na melhoria da IU (40, 43, 44).

Nas mulheres, a atividade física regular pode fortalecer a musculatura do assoalho pélvico e possivelmente diminuir o risco de desenvolvimento de IU, especialmente IUE. No entanto, é possível que o exercício físico pesado possa agravar o quadro. Estudos em diferentes populações concluíram que o exercício físico extenuante aumenta o risco de IUE durante os períodos de atividade física (45-47). Por outro lado, a presença de IU pode impedir que as mulheres façam exercícios (48). Existem evidências de qualidade baixa de que a prática de exercício de intensidade moderada diminui a IUE em mulheres de meia-idade e que isso pode estar relacionado ao controle de peso (1). Dessa maneira, a recomendação de exercício físico para indivíduos com IUE é condicionada à gravidade do quadro, à presença de comorbidades e à supervisão por profissional da saúde.

A modificação da ingestão de líquidos, em particular a restrição, é uma conduta comumente usada por pessoas com IU para aliviar os seus sintomas. O aconselhamento pelos profissionais da saúde sobre a ingestão de líquidos deve basear-se numa ingestão de líquidos em 24 horas que seja suficiente para evitar a desidratação(49).

Nos homens, o tratamento conservador por meio de orientação, exercícios pélvicos e biofeedback deve ser a primeira escolha nos primeiros 12 meses, por antecipar a recuperação espontânea da continência (39). Os fatores de estilo de vida que podem estar associados à IUE incluem dieta, micção de horário e adequação da ingestão de líquidos. A adequação desses fatores pode melhorar a IUE.

6.1.2. Reabilitação Treinamento dos Músculos do Assoalho Pélvico (TMAP)

O treinamento dos músculos do assoalho pélvico (TMAP) se constitui de um programa no qual as pacientes são orientadas a contrair os músculos do assoalho pélvico (MAP) por um tempo progressivo, repetidas vezes ao longo do dia. O TMAP é recomendado como primeira linha de tratamento, considerando a preferência da paciente, para melhorar a função do assoalho pélvico e a estabilidade da uretra. Em situações de não adesão, recusa da paciente ou falha do TMAP, outras formas de tratamento serão indicadas, conforme descrito neste Protocolo. O TMAP pode ser associado ao biofeedback (por meio de estímulos visuais, táteis ou auditivos), estimulação elétrica de superfície ou cones vaginais (49-52).

O TMAP não apresenta contraindicações no tratamento das mulheres e não está associado a efeitos colaterais. Fundamenta-se no incremento da força de contração dos músculos do assoalho pélvico e de suporte dos órgãos pélvicos. Contudo, a manutenção dos resultados depende da continuidade dos exercícios (49). O tratamento da IU com TMAP no período do pós-parto precoce aumenta as chances de continência por até 12 meses (53, 54).

A IUE masculina após a prostatectomia apresenta característica de resolução espontânea na maioria dos casos, no prazo de 6 a 12 meses (55). A realização de técnicas de reabilitação, nos primeiros meses do pós-operatório, pode acelerar o tempo de recuperação da continência. Nesse período, o TMAP pode ser recomendado considerando a preferência do paciente. O TMAP não oferece benefício para tratamento da IU aos 12 meses após a prostatectomia,(56). Há evidências contraditórias sobre se o treinamento vesical, estimulação elétrica ou biofeedback aumentam a eficácia da TMAP isolado nos homens (49).

6.1.3 Biofeedback

O Biofeedback é considerado um tratamento adjunto para o TMAP, pois permite que os pacientes observem a contração dos MAP enquanto realizam os exercícios. Atua como adjuvante ao TMAP, motiva os pacientes a conseguir uma contração muscular mais forte e, assim, estimula a adesão ao treinamento intensivo. As medidas da atividade dos MAP podem ser avaliadas por perineômetro ou eletromiografia (57, 58).

Os esquemas de tratamento supervisionados de maior intensidade e a adição de biofeedback conferem maior benefício. Apoia-se o princípio geral de que uma maior eficácia é alcançada por meio da associação de diferentes tipos de tratamento e aumento progressivo da intensidade. A adição do Biofeedback ao TMAP pode promover melhor coordenação e controle dos MAP quando comparado ao TMAP sem o Biofeedback (49, 51, 59).

6.2. TRATAMENTO DA IUU

6.2.1 Tratamento Conservador da IUU e Medidas Gerais

A mudança de estilo de vida é a opção de primeira linha para todos os pacientes com IUU. Consiste em mudanças de hábitos para aliviar os sintomas vesicais e reeducação vesical para treinar habilidades para controlar a IUU. São medidas de fácil aplicação, baixo custo, porém dependem da compreensão, motivação e adesão do paciente, bem como de incentivo pelo profissional da saúde (60-63).

As orientações compreendem o diário miccional, orientações para dieta e ingesta hídrica, estratégias para o controle do desejo miccional, treinamento dos músculos do assoalho pélvico (com ou sem biofeedback ) e estimulação elétrica.

O Treinamento vesical é a terapia de primeira linha para adultos com IUU. Consiste em um programa de educação do paciente com um esquema de micção programada com ajuste gradual dos intervalos. Os objetivos específicos são corrigir os hábitos defeituosos de micção frequente, melhorar o controle sobre a urgência, prolongar os intervalos de micção, aumentar a capacidade da bexiga, reduzir episódios de incontinência e restaurar confiança do paciente (49).

Mudanças de hábitos incluem a redução da ingestão de fluídos, cafeína, alimentos ácidos e álcool, além da orientação como perda de peso, cessação do tabagismo e tratamento da constipação (64).

6.2.2 Reabilitação- Treinamento dos músculos do assoalho pélvico (TMAP), Biofeeback ou estimulação do nervo tibial.

O TMAP pode ser usado para o controle da IUU, uma vez que a contração do detrusor pode ser inibida por uma contração voluntária dos músculos do assoalho pélvico (MAP). O paciente é instruído a não se apressar para ir ao banheiro e fazer a contração dos MAP repetidamente até o controle da sensação de urgência e evitar a IU (65, 66).

Observa-se redução nos episódios de incontinência em mulheres com IUU que realizaram TMAP com biofeedback em comparação com TMAP com palpação digital, sem biofeedback . A qualidade de vida foi significativamente maior após TMAP com biofeedback (67).

A estimulação percutânea do nervo tibial é uma forma de neuromodulação que proporciona a estimulação retrógrada ao plexo do nervo sacral por meio de um eletrodo

inserido no tornozelo, cefálico ao maléolo medial, uma área anatômica reconhecida como o centro da bexiga. A estimulação transcutânea do nervo tibial é menos invasiva do que estimulação percutânea e pode ser posicionada na região do tornozelo com o uso de eletrodos de superfície (68).

A Eletroestimulação, sempre que disponível, deve ser considerada complementar à terapia comportamental em pacientes com IUU. Em teoria, a neuroestimulação deve ser minimamente invasiva, facilmente aplicável e não causar constragimento desnecessário. Além disso, a sustentabilidade e a relação custo-eficácia são relevantes considerando tratamentos farmacológicos (49, 69, 70).

São descritos diferentes protocolos de tratamento (3, 6, 8, 12 semanas) com os dados mais objetivos a favor do esquema de 12 semanas (71). Sendo assim, o estímulo deve ser feito uma vez por semana até, no máximo, 12 semanas. A extensão do tratamento deve levar em conta a gravidade do quadro e resposta ao tratamento.

6.2.3 Outros tratamentos

A avaliação de medicamentos da classe de antimuscarínicos, atualmente registrados no Brasil para o tratamento da bexiga hiperativa, como a oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina e também o agonista beta-3 mirabegrona, foi procedida pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), e esses medicamentos não tiveram o uso recomendado. Estas tecnologias apresentam dados de eficácia semelhante, sendo as principais diferenças observadas nos esquemas de administração e nos efeitos adversos. As evidências indicam que, mesmo que o uso dos antimuscarínicos e a mirabegrona, comparativamente ao placebo, resulte em redução de episódios de IU/dia e do número de micções/dia, essa redução é inconsistente e não representa relevância clínica expressiva, já que corresponde em geral a menos de 01 episódio/dia. A maioria dos estudos avaliados apresentou risco de viés elevado, tempo de seguimento curto e resultados heterogêneos. Os estudos também apontam que existe dúvida quanto à manutenção do efeito de redução de 100% dos episódios de IU (taxa de cura), haja vista que os testes são realizados apenas após três dias de diário miccional. A razão de custo-efetividade incremental para a redução de 01 episódio de IU/dia apresentou altos valores. Assim, após a análise desse conjunto de evidências a recomendação de não incorporar estas tecnologias foi publicada pelas portarias SCTIE/MS nº 33/2019 e n o 34/2019 (72, 73).

7. MONITORAMENTO

Boas práticas clínicas pressupõem ao menos uma avaliação em intervalo de tempo recente após a conclusão de etapa básica de medidas conservadoras fisioterápicas (tempo mínimo de 3 meses) e avaliações periódicas de seguimento. A definição da periodicidade nas avaliações de seguimento após outras modalidades de tratamento fica a cargo do médico assistente.

Em tais atendimentos, a obtenção de informações clínicas por anamnese e exame físico são quesitos intuitivos, não sendo necessária a realização de propedêutica complementar. O exame físico deve conter:

•  Avaliação clínica geral;
•  pesquisa dos reflexos cutâneo anal e bulboesponjoso;
•  em homens, toque retal e avaliação da força de contração esfincteriana anal;
•  em mulheres, inspeção pélvica geral, avaliação vulvar e vaginal, inclusive toque para avaliação de força de contração muscular perineal, pesquisa de mobilidade uretral, da existência de prolapsos genitais e de incontinência urinária mediante manobras de esforço.

8. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica dos sinais e sintomas relativos à evolução e à gravidade da condição urinária.

No âmbito da Atenção Primária, os pacientes podem ser atendidos por profissionais capacitados para orientação de técnicas de reabilitação e acompanhamento do tratamento. Os procedimentos de reabilitação devem ser prescritos e realizados por profissionais da saúde devidamente qualificados e compreendem o treinamento dos músculos do assoalho pélvico, associado ou não ao biofeedback e à eletroestimulação do nervo tibial. No SUS, o procedimento que registra essas técnicas é o 03.02.01.002-5 Atendimento fisioterapêutico em pacientes c/ disfunções uroginecológicas.

Nos casos de indicação cirúrgica (por exemplo, cirurgia de Burch em mulheres), deve-se dar o encaminhamento aos hospitais que realizem este procedimento.

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APÊNDICE 1

A) Metodologia

Com a presença de oito membros do Grupo Elaborador, sendo cinco especialistas e três metodologistas, e um representante do Comitê Gestor, uma reunião presencial para definição do escopo deste Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) foi conduzida. Todos os componentes do Grupo Elaborador preencheram o formulário de Declaração de Conflitos de Interesse, que foram enviados ao Ministério da Saúde como parte dos resultados.

Inicialmente, a macroestrutura do PCDT foi estabelecida com base na Portaria SAS/MS N° 375, de 10 de novembro de 2009 (74), que define o roteiro para elaboração dos PCDT, especificando-se as seções do documento.

Após essa definição, cada seção foi detalhada e discutida entre o Grupo Elaborador, com o objetivo de identificar as tecnologias para levantamento das evidências. Considerando as tecnologias já disponíveis no SUS, as novas tecnologias foram identificadas.

Os participantes elencaram questões de pesquisa, estruturadas de acordo com o acrônimo PICO, para cada tecnologia que necessitasse de avaliação das evidências para análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), considerando também casos de incertezas atuais sobre seu uso.

Figura 1- Definição da questão de pesquisa estruturada de acordo com o acrônimo PICO.

Ao final dessa dinâmica, sete questões de pesquisa foram definidas para o presente PCDT ( Quadro 1 ).

Quadro 1 - Questões de pesquisa elencadas pelo Grupo Elaborador do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas.

Número	Descrição	Seção
1	O uso de tela de polipropileno (sintética) é mais eficaz que conduta cirúrgica sem tela?	Tratamento
2	Quais são as indicações, eficácia e potenciais complicações da cirurgia de sling masculino?	Tratamento
3	Quais são as indicações, eficácia e potenciais complicações da cirurgia de esfíncter urinário artificial?	Tratamento
4	Qual a eficácia e segurança dos medicamentos antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) para o tratamento da incontinência urinária de urgência?	Tratamento

Número	Descrição	Seção
5	Qual a eficácia e segurança da Mirabegrona para o tratamento da incontinência urinária de urgência?	Tratamento
6	Quais são as indicações, eficácia e segurança da toxina botulínica A (onabotulinumtoxinA) no tratamento da incontinência urinária de urgência?	Tratamento
7	Quais são as indicações, eficácia e segurança da neuromodulação sacral no tratamento da incontinência urinária de urgência?	Tratamento

Após a avaliação das perguntas pelo Comitê gestor do PCDT de incontinência urinária, foi identificado que a temática poderia ser dividida em dois grandes grupos, tratamento cirúrgico e não cirúrgico. Assim, considerando priorizações e tempo dedicado para a elaboração do documento, foram focadas as duas perguntas estruturadas, relativas à avaliação da eficácia e da segurança dos antimuscarínicos e da mirabegrona para o controle da IUU. De acordo com o Comitê gestor do PCDT, as demais tecnologias, cirúrgicas, poderão serão abordadas em uma nova versão do PCDT ou em outro documento.

As seções foram distribuídas entre os integrantes do grupo elaborador para análise das evidências e redação do texto do PCDT. A seção poderia ou não ter uma ou mais questões de pesquisa elencadas. Na ausência de questão de pesquisa (recomendações pautadas em prática clínica estabelecidas e apenas com tecnologias já disponíveis no SUS), os especialistas foram orientados a referenciar a recomendação com base nos estudos pivotais que consolidaram a prática clínica. Quando a seção continha uma ou mais questões de pesquisa, os relatores, após atuação dos metodologistas (ver descrição a seguir), interpretavam as evidências e redigiam uma primeira versão da recomendação, para ser discutida entre o painel de especialistas na ocasião do consenso.

Coube aos metodologistas do Grupo Elaborador atuarem na elaboração das estratégias e busca nas bases de dados MEDLINE via Pubmed e Embase, para cada questão de pesquisa definida no PCDT. As bases de dados Epistemonikos e Google

acadêmico também foram utilizadas para validar os achados das buscas nas bases primárias de dados.

O fluxo de seleção dos artigos foi descritivo, por questão de pesquisa. A seleção das evidências foi realizada por um metodologista e respeitou o conceito da hierarquia das evidências. Dessa forma, na etapa de triagem das referências por meio da leitura do título e resumo, os estudos que potencialmente preenchessem os critérios PICO foram mantidos, independentemente do delineamento do estudo. Havendo ensaios clínicos randomizados, preconizou-se a utilização de revisões sistemáticas com meta-análise. Havendo mais de uma revisão sistemática com meta-análise, a mais completa, atual e com menor risco de viés foi selecionada. Se a sobreposição dos estudos nas revisões sistemáticas com meta-análise era pequena, mais de uma revisão sistemática com metaanálise foi considerada. Quando a revisão sistemática não tinha meta-análise, preferiu-se considerar os estudos originais, por serem mais completos em relação às descrições das variáveis clinico-demográficas e desfechos de eficácia/segurança. Adicionalmente, checou-se a identificação de ensaios clínicos randomizados adicionais, para complementar o corpo das evidências, que poderiam não ter sido incluídos nas revisões sistemáticas com meta-análises selecionadas por conta de limitações na estratégia de busca da revisão ou por terem sido publicados após a data de publicação da revisão sistemática considerada. Na ausência de ensaios clínicos randomizados, priorizou-se os estudos comparativos não randomizados e, por fim, as séries de casos. Quando apenas séries de casos foram identificadas e estavam presentes em número significante, definiuse um tamanho de amostra mínimo para a inclusão. Mesmo quando ensaios clínicos randomizados eram identificados, mas séries de casos de amostras significantes também fossem encontradas, essas também eram incluídas, principalmente para compor o perfil de segurança da tecnologia. Quando, durante o processo de triagem, era percebida a escassez de evidências, estudos similares, que atuassem como provedores de evidência indireta para a questão de pesquisa, também foram mantidos, para posterior discussão para definir a inclusão ou não ao corpo da evidência. Os estudos excluídos tiveram suas razões de exclusão relatadas, mas não referenciadas, por conta da extensão do documento. O detalhamento desse processo de seleção é descrito por questão de pesquisa correspondente, ao longo deste Apêndice.

Com o corpo das evidências identificado, procedeu-se à extração dos dados quantitativos dos estudos. Esta extração foi feita por um metodologista e revisado por um segundo, em uma única planilha de Excel. As características dos participantes nos estudos

foram definidas com base na importância para interpretação dos achados e com o auxílio do especialista relator da questão. As características dos estudos também foram extraídas, bem como os desfechos de importância definidos na questão de pesquisa.

O risco de viés dos estudos foi avaliado de acordo com o delineamento de pesquisa e ferramenta específica. Apenas a conclusão desta avaliação foi reportada. Caso o estudo apresentasse baixo risco de viés, significaria que não havia nenhum comprometimento do domínio avaliado pela respectiva ferramenta. Caso o estudo apresentasse alto risco de viés, os domínios da ferramenta que estavam comprometidos eram explicitados. Desta forma, o risco de viés de revisões sistemáticas foi avaliado pela ferramenta A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews 2 (AMSTAR-2) (75), os ensaios clínicos randomizados pela ferramenta de risco de viés da Cochrane (76), os estudos observacionais pela ferramenta Newcastle-Ottawa (77) e os estudos de acurácia diagnóstica pelo Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2) (78). Séries de casos que respondiam à questão de pesquisa com o objetivo de se estimar eficácia foram definidas a priori como alto risco de viés.

Após a finalização da extração dos dados, as tabelas foram editadas de modo a auxiliar na interpretação dos achados pelos especialistas. Para a redação da primeira versão da recomendação, essas tabelas foram detalhadas por questão de pesquisa ao longo deste Apêndice.

A análise completa do conjunto de evidência descrito pode ser consultada nos relatórios de recomendação da CONITEC (72,73), disponíves em www.conitec.gov.br, de 2019.

B) Questões de Pesquisa

Questão de Pesquisa 4: Qual a eficácia e segurança dos medicamentos antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, darifenacina e solifenacina) para o tratamento da incontinência urinária de urgência?

1) Estratégia de busca

MEDLINE via Pubmed

(((((((("Urinary Bladder, Overactive"[Mesh]) OR Urinary Bladder, Overactive) OR Overactive Bladder) OR Overactive Urinary Bladder) OR Bladder, Overactive)) OR (((((((("Urinary Incontinence, Urge"[Mesh]) OR Urinary Reflex Incontinence) OR Incontinence, Urinary Reflex) OR Urinary Urge Incontinence) OR Urge Incontinence) OR Incontinence, Urge)) OR Urinary Incontinence, Urge))) AND ((((("Muscarinic Antagonists"[Mesh] OR Muscarinic Antagonists OR Antagonists, Muscarinic OR Antimuscarinics OR Antimuscarinic Agents OR Agents, Antimuscarinic OR Cholinergic Muscarinic Antagonists OR Antagonists, Cholinergic Muscarinic OR Muscarinic Antagonists, Cholinergic)) OR ("oxybutynin" [Supplementary Concept] OR oxybutynin OR 4-(diethylamino)-2-butynyl-alpha-cyclohexyl-alpha-hydroxybenzeneacetate OR 4(diethylamino)-2-butynyl-alpha-phenylcyclohexaneglycolate OR Zatur OR Contimin OR Cystonorm OR Ditropan OR Dridase OR Cystrin OR Dresplan OR Driptane OR gelnique OR Gen-Oxybutynin OR Novo-Oxybutynin OR Nu-Oxybutyn OR Oxyb AbZ OR Oxybutin Holsten OR Oxybuton OR Oxybutynin AL OR Oxybutynin AZU OR Oxybutynin Heumann OR Oxybutynin Hexal OR oxybutynin hydrochloride OR oxybutynin chloride OR Oxybutynin Stada OR oxybutynin von ct OR Oxybutynin-Puren OR Oxybutynin-ratiopharm OR Oxymedin OR Oxytrol OR PMS-Oxybutynin OR Pollakisu OR Renamel OR Ryol OR Spasmex Oxybutynin OR Spasyt OR Tavor OR Oxybugamma OR Apo-Oxybutynin)) OR ("Tolterodine Tartrate"[Mesh] OR Tolterodine Tartrate OR Tartrate, Tolterodine OR Tolterodine OR Detrol OR Detrol LA OR Urotrol OR PHA-686464B OR PHA 686464B OR PHA686464B OR Detrusitol OR Unidet)) OR ("Solifenacin Succinate"[Mesh] OR Solifenacin Succinate OR Succinate, Solifenacin OR Quinuclidin-3'-yl-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate monosuccinate OR YM905 OR YM 905 OR 905, YM OR Vesicare OR Solifenacin)) OR ("darifenacin" [Supplementary Concept] OR darifenacin OR darifenacine OR darifenicin OR darifenacin hydrochloride OR Enablex OR UK-88525 OR darifenacin hydrobromide OR Emselex)AND (randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR drug therapy[sh] OR randomly[tiab] OR trial[tiab] OR groups[tiab] NOT (animals [mh] NOT humans [mh]))

Total: 1.621 referências

Data do acesso: 04/10/2017.

EMBASE

(urinary AND incontinence, AND urge OR (urinary AND ('reflex'/exp OR reflex) AND ('incontinence'/exp OR incontinence)) OR 'urge incontinence'/exp OR 'urge incontinence' OR (incontinence, AND urinary AND ('reflex'/exp OR reflex)) OR 'overactive bladder'/exp OR 'overactive bladder' OR (urinary AND bladder, AND overactive) OR (overactive AND urinary AND ('bladder'/exp OR bladder))) AND (('muscarinic receptor blocking agent'/exp OR 'muscarinic receptor blocking agent') OR ('oxybutynin'/exp OR 'oxybutynin') OR ('tolterodine'/exp OR 'tolterodine') OR ('solifenacin'/exp OR 'solifenacin') OR ('darifenacin'/exp OR 'darifenacin'))AND ('crossover procedure':de OR 'double-blind procedure':de OR 'randomized controlled trial':de OR 'single-blind procedure':de OR random*:de,ab,ti OR factorial*:de,ab,ti OR crossover*:de,ab,ti OR ((cross NEXT/1 over*):de,ab,ti) OR placebo*:de,ab,ti OR ((doubl* NEAR/1 blind*):de,ab,ti) OR ((singl* NEAR/1 blind*):de,ab,ti) OR assign*:de,ab,ti OR allocat*:de,ab,ti OR volunteer*:de,ab,ti)

Total: 1.867 referências

Data do acesso: 04/10/2017.

2) Seleção das Evidências

A busca das evidências na base MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 3.488 referências (1.621 MEDLINE e 1867 no EMBASE). Destas, 902 foram excluídas por estarem duplicadas. Duas mil quinhentos e oitenta e seis referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 82 tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade

Os critérios de inclusão priorizaram estudos com maior rigor metodológico (revisões sistemáticas recentes, com meta-análise direta ouindireta de resultados de ensaios clínicos randomizados, e estudos primários do tipo ensaios clínicos randomizados comparativos) que compararam a eficácia e segurança dosantimuscarínicosdisponíveis no Brasil (oxibutinina, darifenacina, solifenacina e tolterodina) com outro tratamento ouplacebo, em pacientes diagnosticados com incontinência urinária de urgência.Somente resumos de congressos de revisões sistemáticas com meta-análise que fornecessem as referências dos estudos incluídos foram considerados.

Desta forma, 70 referências foram excluídas com as seguintes razões: 62 estudos originais já incluídos nas revisões sistemáticas com meta-análise incluídas neste documento; e oito avaliaram preditores de resposta ao tratamento (e não o efeito do tratamento em si).

Ao todo, dez referências foram incluídas (79-88): oito revisões sistemáticas com meta-análises diretas ou indiretas (79-86); e dois ensaios clínicos randomizados que não foram incluídos pelas revisão sistemáticas (87, 88).

3) Descrição dos Estudos e seus Resultados

A descrição sumária dos estudos encontra-se nas tabelas a seguir. As características dos estudos incluídos são apresentadas na Tabela 1 . As características dos participantes de cada estudo encontram-se na Tabela 2 . Os desfechos primários encontram-se na Tabela 3 (número de episódios de incontinência urinária em 24 horas, número de episódios de incontinência urinária de urgência em 24 horas, número de episódios de urgência em 24 horas e número de micções em 24 horas) e os desfechos secundários na Tabela 4 (noctúria, volume urinado por micção e taxa de cura). Os eventos adversos relatados nos estudos são apresentados nas tabelas 5-8 .

Tabela 1 - Características dos estudos

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo do estudo	População	Detalhes da intervenção	Detalhes do Comparador	Risco de viés
Obloza et al. 2017 (79)	Revisão sistemática com meta-análise indireta	Comparar o tratamento de BH com antimuscarínicos versus mirabegron e versus toxina botulínica A	25 ECRs incluídos	Grupo MIRA 50 mg: Mirabegron 50 mg Grupo AntiM: Antimuscarínicos: propiverina, fesoterodina, solifenacina, oxibutinina, trospium Grupo ToxBot: Toxina botulínica A 100 UI injeção intra-detrusor	Grupo PLAC: Placebo	Alto Não reporta extração por pares, não reporta as razões de exclusão de estudos, não descreve os estudos incluídos com detalhes suficientes, não reporta fonte de financiamento dos estudos incluídos, não avaliou viés de publicação
Sebastianelli et al. 2017 (80)	Revisão sistemática com meta-análise (resumo de congresso)	Avaliar a eficácia e segurança do MIRA comparado à TOLT para o tratamento de BH e de sintomas do trato urinário baixo	8 ECRs incluídos, n=10.239 participantes	Grupo MIRA 50 mg: Mirabegron 50 mg Grupo MIRA 100 mg: Mirabegron 100 mg	Grupo TOLT: Tolterodina 4 mg	Alto Resumo de congresso não apresenta informações suficientes para avaliação
Fonseca et al. 2016	Revisão sistemática com	Avaliar a evidência existente de ECRs em	15 ECRs incluídos	Grupo OXIB: Oxibutinina 5 e 10 mg	Grupo PLAC: Placebo	Incerto

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo do estudo	População	Detalhes da intervenção	Detalhes do Comparador	Risco de viés
(81)	meta-análise. Última atualização em setembro de 2015	relação aos desfechos dos tratamentos farmacológicos disponíveis no Brasil, para BH		Grupo TOLT: Tolterodina 1, 2 e 4 mg Grupo SOLI: Solifenacina 5 e 10 mg		Não avaliou risco de viés de publicação, não citou a presença/ausência de conflitos de interesse
Owen et al. 2016 (82)	Revisão sistemática com meta-análise (resumo de congresso). Última atualização em janeiro de 2016	Comparar a eficácia e segurança de intervenções conservativas para hiperatividade do detrusor idiopática e BH, utilizando a meta-análise em rede	Total de 174 ECRs incluídos, n=75.355 participantes, 140 intervenções. Não relata quantos ECRs avaliaram antimuscarínicos	Grupo OXIB: Oxibutinina 5 mg LI 3x/dia Grupo TOLT+neuro: Tolterodina 4 mg LP 1x/dia + neuroestimulação Grupo TOLT+ToxBot: Tolterodina 2 mg LI 2x/dia + toxina botulínica Grupo DARI: Darifenacina 30 mg LP 1x/dia Grupo SOLI: Solifenacina 20 mg LP 1x/dia	Grupo PLAC: Placebo	Alto Resumo de congresso não apresenta informações suficientes para avaliação
Reynolds et al. 2015	Revisão sistemática com	Avaliar e evidência disponível nos ECRs	50 ECRs incluídos, >27.000	Grupo OXIB: Oxibutinina (n=2.762)	Grupo PLAC:	Alto

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo do estudo	População	Detalhes da intervenção	Detalhes do Comparador	Risco de viés
(83)	meta-análise. Última atualização em março de 2014	sobre desfechos do tratamento farmacológico em mulheres com BH	mulheres. 13 ECRs com OXIB, 25 com TOLT, 8 com SOLI e 4 com DARI	Grupo TOLT: Tolterodina (n=8.857) Grupo SOLI: Solifenacina (n=2.340) Grupo DARI: Darifenacina (n=834)	Placebo (n=5.073)	Não descreveu os estudos incluídos, não avaliou as fontes de heterogeneidade, não conduziu análises de sensibilidade para avaliar o impacto da heterogeneidade nas estimativas, não avaliou viés de publicação
Luo et al. 2012 (84)	Revisão sistemática com meta-análise. Última atualização em janeiro de 2011	Avaliar a eficácia e segurança da SOLI para o tratamento de adultos com BH	13 ECRs incluídos, sendo 9 ECRs com SOLI vs placebo, 6 com SOLI vs TOLT e 4 com SOLI 5 mg vs 10 mg	Grupo SOLI: Solifenacina 2,5 - 10 mg	Grupo PLAC: Placebo Grupo TOLT: Tolterodina 2 - 4 mg Grupo SOLI 10 mg: Solifenacina 10 mg	Incerto Não menciona protocolo pré- definido, não avaliou risco de viés de publicação
Madden et al. 2012 (85)	Revisão sistemática com meta-análise (resumo de	Avaliar a taxa de cura com o uso de antimuscarínicos para o tratamento da IUU	16 ECRs incluídos, 10 avaliaram	Grupo AntiM: Antimuscarínicos	Placebo	Alto Resumo de congresso não apresenta

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo do estudo	População	Detalhes da intervenção	Detalhes do Comparador	Risco de viés
	congresso). Última atualização em dezembro de 2010		antimuscarínicos vs placebo			informações suficientes para avaliação
Odeyemi et al. 2012 (86)	Revisão sistemática com meta-análise (resumo de congresso). Última atualização em outubro de 2011	Obter evidências sobre a SOLI e TROS para dar suporte às decisões de prescrição e formulários	8 ECRs incluídos, 5 compararam SOLI vs placebo e 3 compararam TROS vs placebo	Grupo SOLI: Solifenacina 5 mg ou 10 mg	Grupo PLAC: Placebo Grupo TROS: Trospium 20 mg LI 2x/dia ou Trospium 60 mg LP 1x/dia	Alto Resumo de congresso não apresenta informações suficientes para avaliação
Herschorn et al. 2017 (87) SYNERGY: ECR multinacional, duplo-cego, controlado placebo substância ativa	Comparar a eficácia da terapia de SOLI e MIRA versus placebo e monoterapia	combinada	Idade >18 anos, com sintomas predominantes de IUU > 3 meses, com média >8 micções/24h, >1 urgência/24h, >3 incontinências no diário de 7 dias	Grupo SOLI+MIRA: Solifenacina mirabegron 25 mg ou 50 mg Grupo MIRA: Mirabegron 25 mg ou 50 mg Grupo SOLI: Solifenacina 5 mg	Grupo PLAC: Placebo	Alto Não reporta como foi realizada a geração da sequência aleatória, não reporta ocultação da alocação
Kuo et al. 2015 (88)	ECR, multicêntrico, duplo-cego,	Analisar a eficácia e segurança MIRA	Adultos com sintomas de BH por > 3 meses	Grupo MIRA: Mirabegron 50 mg Grupo TOLT:	Grupo PLAC: Placebo	Incerto A análise não foi por intenção de

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo do estudo	População	Detalhes da intervenção	Detalhes do Comparador	Risco de viés
	placebo- controlado, ativo-controlado, grupo-paralelo Study 178-CL- 045	comparado com placebo		Tolterodina LP 4mg		tratar (i.e., não foram analisados todos os participantes que foram randomizados).

Legenda: BH: bexiga hiperativa; IUU: incontinência urinária de urgência; ECR: ensaio clínico randomizado; LI: liberação imediata; LP: liberação prolongada; DARI: darifenacina; MIRA: mirabegron; OXIB: oxibutinina; SOLI: solifenacina; TOLT: tolterodina; TROS: trospium; PLAC: placebo.

Tabela 2 - Características dos participantes

Autor, ano	Grupo	Tamanho amostral, n	Idade, média ± DP	Sexo, %feminino	Duração do estudo
Obloza et al. 2017 (79)	NR	NR	NR	NR	NR
Sebastianelli et al. 2017 (80)	Total	10.239	NR	NR	NR
Fonseca et al. 2016 (81)	NR	NR	NR	NR	NR
Owen et al. 2016 (82)	Total	75.355	NR	NR	NR
Reynolds et al. 2015 (83)	Total OXIB	>27.000 2.762	NR NR	100% 100%	Mediana: 12 semanas (2 - 52 semanas)

Autor, ano	Grupo	Tamanho amostral, n	Idade, média ± DP	Sexo, %feminino	Duração do estudo
	TOLT	8.857	NR	100%
	SOLI	2.340	NR	100%
	DARI	834	NR	100%
Luo et al. 2012 (84)	SOLI vs PLAC	3.311	NR	NR
Luo et al. 2012 (84)	SOLI vs TOLT	2.008	NR	NR	Variação: 8 - 16 semanas
Luo et al. 2012 (84)	SOLI 5 mg vs SOLI 10 mg	695	NR	NR	Variação: 8 - 16 semanas
Madden et al. 2012 (85)	Total	7.284	NR	NR	NR
Madden et al. 2012 (85)	AntiM	5.127	NR	NR	NR
Madden et al. 2012 (85)	PLAC	2.157	NR	NR	NR
Odeyemi et al. 2012 (86)	NR	NR	NR	NR	NR
Herschorn et al. 2017 (87)	Total	3.398	57,4 ± 13,4	77,0%	18 semanas
Herschorn et al. 2017 (87)	PLAC	429	57,9 ± 13,0	76,2%	18 semanas
Herschorn et al. 2017 (87)	MIRA 25 mg	423	56,9 ± 13,6	77,3%
Herschorn et al. 2017 (87)	MIRA 50 mg	422	56,7 ± 13,3	76,5%
Herschorn et al. 2017 (87)	SOLI 5 mg	423	58,2 ± 12,8	78,3%

Autor, ano	Grupo	Tamanho amostral, n	Idade, média ± DP	Sexo, %feminino	Duração do estudo
SOLI + MIRA 25 mg SOLI + MIRA 50 mg Total MIRA	853	57,1 ± 13,9	76,9%	76,8%
	248 76 74	NR 59,0 ± 15,1 56,4 ± 15,8	NR 61,8% 59,5%	76,8%	Kuo et al. 2015 (88) 14 semanas
TOLT				76,8%
PLAC	68	58,4 ± 13,0	61,2%	76,8%
				76,8%

AntiM: antimuscarínicos; DARI: darifenacina; MIRA: mirabegron; OXIB: oxibutinina; SOLI: solifenacina; TOLT: tolterodina; TROS: trospium; PLAC: placebo; NR: não reportado;DP: desvio padrão.

Tabela 3 - Desfechos primários de eficácia

Autor, ano	Grupos comparados	Número de episódios de incontinência urinária em 24 horas	Número de episódios de incontinência urinária de urgência em 24 horas	Número de episódios de urgência em 24 horas	Número de micções em 24 horas
Obloza et al. 2017 (79)	SOLI 5 mg ∆ (MIRA) - (SOLI): 0,24 (IC95% -0,26; 0,75)	NR	∆ (MIRA) - (SOLI): 0,69 (IC95% -0,44; 0,94), p=0,02	∆ (MIRA) - (SOLI): 0,43 (IC95% -0,21; 0,65), p<0,001	MIRA vs
Obloza et al. 2017 (79)	MIRA vs SOLI 10 mg	∆ (MIRA) - (SOLI): 0,48 (IC95% 0,26; 0,70)	NR	∆ (MIRA) - (SOLI): 0,99 (IC95% 0,74; 1,24), p<0,001	∆ (MIRA) - (SOLI): 0,80 (IC95% 0,58; 1,02), p<0,001
Obloza et al. 2017 (79)	MIRA vs TOLT	∆ (MIRA) - (TOLT): - 0,05 (IC95% -0,35; 0,24)	NR	∆ (MIRA) - (TOLT): - 0,21 (IC95% -0,58; 0,16), p=NS	∆ (MIRA) - (TOLT): 0,10 (IC95% -0,37; 0,57), p=NS
Obloza et al. 2017 (79)	MIRA vs FESO 4 mg	∆ (MIRA) - (FESO): 0,16 (IC95% -0,33; 0,66)	NR	∆ (MIRA) - (FESO): 0,33 (IC95% -0,27; 0,94), p=NS	∆ (MIRA) - (FESO): 0,01 (IC95% -0,51; 0,54), p=NS
Obloza et al. 2017 (79)	MIRA vs FESO 8 mg	∆ (MIRA) - (FESO): 0,44 (IC95% -0,26; 1,15)	NR	∆ (MIRA) - (FESO): 0,64 (IC95% 0,04; 1,23), p=NS	∆ (MIRA) - (FESO): 0,34 (IC95% -0,22; 0,92), p=NS
Sebastianelli et al. 2017 (80)	MIRA 50 mg vs TOLT	∆ (MIRA 50 mg) - (TOLT): -0,09 (IC95% - 0,35; 0,17), p=0,49, 5 ECRs, I 2 : 70%, p=0,009	NR	NR	∆ (MIRA 50 mg) - (TOLT): -0,11 (IC95% 0,26; 0,03), p=0,12, 5 ECRs, I 2 : 44%, p=0,13

Autor, ano	Grupos comparados	Número de episódios de incontinência urinária em 24 horas	Número de episódios de incontinência urinária de urgência em 24 horas	Número de episódios de urgência em 24 horas	Número de micções em 24 horas
	MIRA 100 mg vs TOLT	∆ (MIRA 100 mg) - (TOLT): -0,07 (IC95% - 0,26; 0,12), p=NS, 3 ECRs, I2: 36%, p=NS	NR	NR	∆ (MIRA 100 mg) - (TOLT): -0,08 (IC95% - 0,27; 0,11), p=0,39, 3 ECRs, I2: 0%, p=0,74
	OXIB vs TOLT	∆ (OXIB) - (TOLT): 0,15 (IC95% -0,64; 0,94), p=NS, 3 ECRs, I2: 73%, p=0,03	∆ (OXIB) - (TOLT): - 0,49 (IC95% -1,00; 0,03), p=NS, 2 ECRs, I2: 0%, p=NS	NR	∆ (OXIB) - (TOLT): 0,00 (IC95% -0,01; 0,01), p=NS, 4 ECRs, I2: 18%, p=NS
	TOLT 1 mg vs PLAC	∆ (TOLT 1 mg) - (PLAC): -0,26 (IC95% - 1,05; 0,53), p=NS, 2 ECRs, I2: 0%, p=NS	NR	NR	∆ (TOLT 1 mg) - (PLAC): -0,55 (IC95% - 1,08; -0,02), p=0,04, 3 ECRs, I2: 0%, p=NS
Fonseca et al. 2016 (81)	TOLT 2 mg vs PLAC	∆ (TOLT 2 mg) - (PLAC): -0,45 (IC95% - 0,76; -0,14), p=0,005, 6 ECRs, I2: 0%, p=NS	NR	NR	∆ (TOLT 2 mg) - (PLAC): -0,57 (IC95% - 0,82; -0,32), p<0,0001, 7 ECRs, I2: 0%, p=NS
	TOLT 4 mg vs PLAC	∆ (TOLT 4 mg) - (PLAC): -0,46 (IC95% - 0,83; -0,08), p=0,02, 6 ECRs, I2: 0%, p=NS	NR	NR	∆ (TOLT 4 mg) - (PLAC): -0,66 (IC95% - 0,85; -0,47), p<0,0001, 6 ECRs, I2: 0%, p=NS
	TOLT 2 mg vs TOLT 1 mg	∆ (TOLT 2 mg) - (TOLT 1 mg): -0,08	NR	NR	∆ (TOLT 2 mg) - (TOLT 1 mg): 0,04

Autor, ano	Grupos comparados	Número de episódios de incontinência urinária em 24 horas	Número de episódios de incontinência urinária de urgência em 24 horas	Número de episódios de urgência em 24 horas	Número de micções em 24 horas
	(IC95% -0,75; 0,59), p=NS, 2 ECRs, I2: p=NS	0%,			(IC95% -0,46; 0,54), p=NS, 3 ECRs, I2: 0%, p=NS
	TOLT 4 mg vs TOLT 2 mg	∆ (TOLT 4 mg) - (TOLT 2 mg): -0,11 (IC95% -0,67; 0,45), p=NS, 3 ECRs, I2: 0%, p=NS	NR	NR	∆ (TOLT 4 mg) - (TOLT 2 mg): -0,73 (IC95% -1,64; 0,18), p=NS, 3 ECRs, I2: 86%, p=0,0008
	SOLI vs PLAC	∆ (SOLI) - (PLAC): - 0,77 (IC95% -1,09; - 0,45), p<0,0001, 2 ECRs, I2: 0%, p=NS	NR	NR	∆ (SOLI) - (PLAC): - 0,77 (IC95% -1,09; - 0,45), p<0,0001, 2 ECRs, I2: 0%, p=NS
Owen et al. 2016 (82)	OXIB	∆ (final) - (basal): -0,56 (IC95% -0,95; -0,24), p<0,05	NR	NR	∆ (final) - (basal): -0,72 (IC95% -1,06; -0,36), p<0,05
Owen et al. 2016 (82)	TOLT+neuro	NR	NR	NR	∆ (final) - (basal): -1,93 (IC95% -2,72; -1,15), p<0,05
Reynolds et al. 2015 (83)	OXIB LI	NR	∆ (basal) - (final): 1,61 (IC95% 0,8; 2,42), p<0,05	NR	∆ (basal) - (final): 2,4 (IC95% 1,46; 3,33), p<0,05

Autor, ano	Grupos comparados	Número de episódios de incontinência urinária em 24 horas	Número de episódios de incontinência urinária de urgência em 24 horas	Número de episódios de urgência em 24 horas	Número de micções em 24 horas
	OXIB LP	NR	∆ (basal) - (final): 0,53 (IC95% 20,34; 1,41), p<0,05	NR	∆ (basal) - (final): 1,72 (IC95% 0,68; 2,75), p<0,05
	TOLT LO	NR	∆ (basal) - (final): 1,59 (IC95% 1,12; 2,06), p<0,05	NR	∆ (basal) - (final): 1,99 (IC95% 1,29; 2,68), p<0,05
	TOLT LP	NR	∆ (basal) - (final): 1,67 (IC95% 1,27; 2,08), p<0,05	NR	∆ (basal) - (final): 2,14 (IC95% 1,63; 2,64), p<0,05
	DARI	NR	∆ (basal) - (final): 1,65 (IC95% 0,6; 2,7), p<0,05	NR	∆ (basal) - (final): 2,18 (IC95% 0,31; 4,05), p<0,05
	SOLI	NR	∆ (basal) - (final): 1,47 (IC95% 0,93; 2,02), p<0,05	NR	∆ (basal) - (final): 2,14 (IC95% 1,41; 2,88), p<0,05
Luo et al. 2012 (84)	SOLI vs PLAC	∆ (SOLI) - (PLAC): - 0,51 (IC95% -0,76; - 0,26), p<0,0001, 7 ECRs, I 2 : 52%, p=NS	∆ (SOLI) - (PLAC): - 0,54 (IC95% -0,88; - 0,20), p<0,002	∆ (SOLI) - (PLAC): - 1,08 (IC95% -1,31; - 0,85), p<0,0001, 7 ECRs, I 2 : 0%, p=NS	∆ (SOLI) - (PLAC): - 1,07 (IC95% -1,39; - 0,76), p<0,0001, 7 ECRs, I 2 : 57%, p=0,04

Autor, ano	Grupos comparados	Número de episódios de incontinência urinária em 24 horas	Número de episódios de incontinência urinária de urgência em 24 horas	Número de episódios de urgência em 24 horas	Número de micções em 24 horas
	SOLI vs TOLT	∆ (SOLI) - (PLAC): - 0,51 (IC95% -0,76; - 0,26), p<0,0001, 7 ECRs, L6:Q7: 52%, p=NS	∆ (SOLI) - (TOLT): - 0,58 (IC95% -0,64; - 0,51), p<0,0001	∆ (SOLI) - (TOLT): - 0,37 (IC95% -0,51; - 0,23), p<0,0001, 5 ECRs, I2: 0%, p=NS	∆ (SOLI) - (TOLT): - 0,06 (IC95% -0,12; - 0,01), p<0,02, 5 ECRs, I2: 20%, p=NS
	SOLI 5 mg vs SOLI 10 mg	∆ (SOLI 5 mg) - (SOLI 10 mg): 0,17 (IC95% - 0,07; 0,41), p=NS, 3 ECRs, I2: 17%, p=NS	∆ (SOLI 5 mg) - (SOLI 10 mg): 0,38 (IC95% - 0,04; -0,80), p=NS	∆ (SOLI 5 mg) - (SOLI 10 mg): -0,09 (IC95% - 0,20; 0,11), p=NS, 4 ECRs, I2: 0%, p=NS	∆ (SOLI 5 mg) - (SOLI 10 mg): 0,29 (IC95% 0,25; 0,34), p<0,0001, 4 ECRs, I2: 0%, p=NS
	SOLI 5 mg vs TROS LP	NR	∆ (SOLI 5 mg) - (TROS): -0,78 (IC95% - 1,43; -0,42), p<0,05	NR	∆ (SOLI 5 mg) - (TROS): -0,89 (IC95% - 1,14; -0,70), p<0,05
Odeyemi et al.	SOLI 5 mg vs TROS LI	NR	∆ (SOLI 5 mg) - (TROS): -1,55 (IC95% - 2,17; -1,11), p<0,05	NR	∆ (SOLI 5 mg) - (TROS): -0,93 (IC95% - 1,39; -0,62), p<0,05
2012 (86)	SOLI 10 mg vs TROS LP	NR	∆ (SOLI 10 mg) - (TROS): -0,75 (IC95% - 1,46; -0,38), p<0,05	NR	∆ (SOLI 10 mg) - (TROS): -1,25 (IC95% - 1,66; -0,95), p<0,05
	SOLI 10 mg vs TROS LI	NR	∆ (SOLI 10 mg) - (TROS): -1,50 (IC95% - 2,30; -0,98), p<0,05	NR	∆ (SOLI 10 mg) - (TROS): -1,31 (IC95% - 2,00; -0,85), p<0,05

Autor, ano	Grupos comparados	Número de episódios de incontinência urinária em 24 horas	Número de episódios de incontinência urinária de urgência em 24 horas	Número de episódios de urgência em 24 horas	Número de micções em 24 horas
Herschorn et al. 2017 (87)	SOLI 5 mg	∆ (final) - (basal): -0,45	NR	NR	∆ (final) - (basal): -0,56
Herschorn et al. 2017 (87)	MIRA 25 mg	∆ (final) - (basal): -0,37	NR	NR	∆ (final) - (basal): -0,36
Herschorn et al. 2017 (87)	MIRA 50 mg	NR	NR	NR	∆ (final) - (basal): -0,39
Herschorn et al. 2017 (87)	SOLI+MIRA 25 mg	∆ (final) - (basal): -0,70	NR	NR	∆ (final) - (basal): -0,85
Herschorn et al. 2017 (87)	SOLI+MIRA 50 mg	∆ (final) - (basal): -0,65	NR	NR	∆ (final) - (basal): -0,95
Herschorn et al. 2017 (87)	SOLI+MIRA 25 mg vs MIRA 25 mg	∆ (SOLI+MIRA 25 mg) - (MIRA 25 mg): -0,34 (IC95% -0,58; -0,10), p=0,001	NR	NR	∆ (SOLI+MIRA 25 mg) - (MIRA 25 mg): -0,48 (IC95% -0,76; -0,21), p=0,001
Herschorn et al. 2017 (87)	SOLI+MIRA 50 mg vs MIRA 50 mg	∆ (SOLI+MIRA 50 mg) - (MIRA 50 mg): -0,23 (IC95% -0,47; 0,01), p=NS	NR	NR	∆ (SOLI+MIRA 50 mg) - (MIRA 50 mg): -0,56 (IC95% -0,84; -0,28), p<0,001
Kuo et al. 2015 (88)	MIRA 50 mg	Basal, média ± DP: 2.54 ± 3.00 Fim do estudo: 1.16 ± 2.51 DM±DP: -1.16 ± 2.51	Basal, média ± DP: 2.16 ± 2.42 Fim do estudo: 0.43 ± 1.09 DM±DP: -1.73 ± 2.71	Basal, média ± DP: 5.53 ± 3.98 Fim do estudo: 3.56 ± 3.78 DM±DP: -1.97 ± 3.49	Basal, média ± DP: 11.6 ± 3.09 Fim do estudo: 9.46 ± 2.79 DM±DP: -2.12 ± 2.91
Kuo et al. 2015 (88)	TOLT 4 mg	Basal, média ± DP: 1.58 ± 1.95	Basal, média ± DP: 1.61 ± 2.10	Basal, média ± DP: 5.93 ± 4.87	Basal, média ± DP: 12.3 ± 3.27

Autor, ano	Grupos comparados	Número de episódios de incontinência urinária em 24 horas	Número de episódios de incontinência urinária de urgência em 24 horas	Número de episódios de urgência em 24 horas	Número de micções em 24 horas
		Fim do estudo: 0.78 ± 1.25 DM±DP: -0.79 ± 2.02	Fim do estudo: 0.63 ± 1.07 DM±DP: -0.63 ± 1.07	Fim do estudo: 3.97 ± 4.53 DM±DP: -1.96 ± 4.33	Fim do estudo: 11.4 ± 3.79 DM±DP: -0.98 ± 3.18
	PLAC	Basal, média ± DP: 2.61 ± 2.18 Fim do estudo: 2.03 ± 3.24 DM±DP: -0.58 ± 2.51	Basal, média ± DP: 2.67 ± 2.36 Fim do estudo: 1.65 ± 2.86 DM±DP: -1.02 ± 2.68	Basal, média ± DP: 5.49 ± 4.30 Fim do estudo: 4.00 ± 4.37 DM±DP: -1.49 ± 4.84	Basal, média ± DP: 13.2 ± 5.29 Fim do estudo: 11.9 ± 4.70 DM±DP: -1.28 ± 3.49
	MIRA 50 mg vs PLAC	∆ (MIRA) - (PLAC): - 0.84, p=NS	∆ (MIRA) - (PLAC): - 1.15, p=NS	∆ (MIRA) - (PLAC): - 0.46, p=NS	∆ (MIRA) - (PLAC): - 1.42, p=0,004
	TOLT 4 mg vs PLAC	∆ (TOLT) - (PLAC): - 0.95, p=NS	∆ (TOLT) - (PLAC): - 0.86, p=NS	∆ (TOLT) - (PLAC): - 0.25, p=NS	∆ (TOLT) - (PLAC): - 0.01, p=NS

DARI: darifenacina; MIRA: mirabegron; OXIB: oxibutinina; SOLI: solifenacina; TOLT: tolterodina; TROS: trospium; PLAC: placebo; LI: liberação imediata; LP: liberação prolongada; ECR: ensaio clínico randomizado; DM: diferença média; I2: heterogeneidade (I squared ); Δ: diferença entre grupos; IC95%: intervalo de confiança de 95%; NS: não significativo; NR: não reportado.

Tabela 4 - Desfechos secundários de eficácia

Autor, ano	Grupos comparados	Noctúria em 24 horas	Volume urinado por micção, mL	Taxa de cura
	MIRA vs SOLI 5 mg	NR	∆ (MIRA) - (SOLI): -11,21 (IC95% -17,57; -4,85), p<0,001	NR
	MIRA vs SOLI 10 mg	NR	∆ (MIRA) - (SOLI): -18,94 (IC95% -25,41; -12,48), p<0,001	NR
Obloza et al. 2017 (79)	MIRA vs TOLT	NR	∆ (MIRA) - (TOLT): -2,34 (IC95% -6,39; 1,69), p=NS	NR
	MIRA vs FESO 4 mg	NR	∆ (MIRA) - (FESO): 4,25 (IC95% -5,71; 14,22), p=NS	NR
	MIRA vs FESO 8 mg	NR	∆ (MIRA) - (FESO): -11,94 (IC95% -21,93; -1,95), p=0,02	NR
Owen et al. 2016 (82)	TOLT+ToxBot	∆ (final) - (basal): -0,43 (IC95% -0,87; 0,03), p=NS	NR	NR
	SOLI vs PLAC	∆ (SOLI) - (PLAC): -0,14 (IC95% -0,25; -0,04), p=0,007	∆ (SOLI) - (PLAC): 28,78 (IC95% 23,70; 33,86), p<0,0001	NR
Luo et al. 2012 (84)	SOLI vs TOLT	∆ (SOLI) - (TOLT): -0,07 (IC95% -0,10; -0,05), p<0,0001	∆ (SOLI) - (TOLT): 10,86 (IC95% 7,38; 14,34), p<0,0001	NR

Autor, ano	Grupos comparados	Noctúria em 24 horas	Volume urinado por micção, mL	Taxa de cura
	SOLI 5 mg vs SOLI 10 mg	∆ (SOLI 5 mg) - (SOLI 10 mg): 0,02 (IC95% -0,17; - 0,22), p=NS	∆ (SOLI 5 mg) - (SOLI 10 mg): -10,41 (IC95% -14,19; - 6,62), p<0,0001	NR
	AntiM vs PLAC	NR	NR	Sem episódios de incontinência por 3 dias seguidos no diário: OR: 1,82 (IC95% 1,62; 2,03), p<0,0001, 10 ECRs, I2: 51%, p=0,03
Madden et al. 2012 (85)	OXIB LP vs OXIB LI	NR	NR	Sem episódios de incontinência por 3 dias seguidos no diário: OR: 0,92 (IC95% 0,54; 1,56), p=NS, 2 ECRs
	Novos AntiM (SOLI, FESO, TROS) vs antigos AntiM (TOLT, OXIB)	NR	NR	Sem episódios de incontinência por 3 dias seguidos no diário: OR: 1,28 (IC95% 1,12; 1,47), p<0,05, 4 ECRs
Herschorn et al. 2017 (87)	SOLI+MIRA 25 mg vs MIRA 25 mg	NR	∆ (SOLI+MIRA 25 mg) - (MIRA 25 mg): 21,52 (IC95% 15,35; 27,68), p<0,001	NR

Autor, ano	Grupos comparados	Noctúria em 24 horas	Volume urinado por micção, mL	Taxa de cura
	SOLI+MIRA 50 mg vs MIRA 50 mg	NR	∆ (SOLI+MIRA 50 mg) - (MIRA 50 mg): 17,74 (IC95% 11,58; 23,90), p<0,001	NR
	SOLI 5 mg vs PLAC	NR	p<0,05	Sem episódios de incontinência por 3 dias seguidos no diário: OR: 1,34 (IC95% 0,99; 1,79), p=NS Normalização da frequência de micção: OR: 1,87 (IC95% 1,38; 2,54), p<0,001
	MIRA 25 mg vs PLAC	NR	∆ (MIRA 25 mg) - (PLAC): 4,88, p=NS	Sem episódios de incontinência por 3 dias seguidos no diário: OR: 1,17 (IC95% 0,87; 1,57), p=NS Normalização da frequência de micção: OR: 1,66 (IC95% 1,22; 2,25), p=0,001
	MIRA 50 mg vs PLAC	NR	p<0,05	Sem episódios de incontinência por 3 dias seguidos no diário: OR: 1,40 (IC95% 1,04; 1,87), p=0,027 Normalização da frequência de micção: OR: 1,67 (IC95% 1,23; 2,27), p=0,001

Autor, ano	Grupos comparados	Noctúria em 24 horas	Volume urinado por micção, mL	Taxa de cura
	SOLI+MIRA 25 mg vs PLAC	NR	p<0,05	Sem episódios de incontinência por 3 dias seguidos no diário: OR: 1,75 (IC95% 1,36; 2,26), p<0,001 Normalização da frequência de micção: OR: 2,43 (IC95% 1,86; 3,18), p<0,001
	SOLI+MIRA 50 mg vs PLAC	NR	∆ (SOLI+MIRA 50 mg) - (PLAC): 31,29, p<0,001	Sem episódios de incontinência por 3 dias seguidos no diário: OR: 1,87 (IC95% 1,45; 2,42), p<0,001 Normalização da frequência de micção: OR: 2,67 (IC95% 2,04; 3,49), p<0,001
	MIRA 50 mg	Basal, média ± DP: 2.32 ± 1.38 Fim do estudo: 1.82 ± 1.12 DM±DP: -0.50 ± 1.14	Basal, média ± DP: 152 ± 54.3 Fim do estudo:173 ± 69.7 DM±DP: 22.17 ± 47.8	NR
Kuo et al. 2015 (88)	TOLT 4 mg	Basal, média ± DP: 2.35 ± 1.51 Fim do estudo:1.90 ± 1.30 DM±DP: -0.45 ± 1.25	Basal, média ± DP: 148 ± 60.7 Fim do estudo:161 ± 67.0 DM±DP: 13.30 ± 36.9	NR
	PLAC	Basal, média ± DP: 2.66 ± 1.73	Basal, média ± DP: 150 ± 63.4	NR

Autor, ano	Grupos comparados	Noctúria em 24 horas	Volume urinado por micção, mL	Taxa de cura
		Fim do estudo: 2.12 ± 1.47 DM±DP: -0.55 ± 1.54	Fim do estudo:156 ± 67.5 DM±DP: 5.54 ± 32.3
	MIRA 50 mg vs PLAC	∆ (MIRA) - (PLAC): - 0.13 (0.18), p=NS	∆ (MIRA) - (PLAC): 16.70 (6.69), p=0,013	NR
	TOLT 4 mg vs PLAC	∆ (TOLT) - (PLAC): - 0.06 (0.18), p=NS	∆ (TOLT) - (PLAC): 7.59 (6.69), p=NS	NR

Legenda: AntiM: antimuscarínicos; CIR: tratamento cirúrgico; DARI: darifenacina; FESO: fesoterodina; MIRA: mirabegron; OXIB: oxibutinina; SOLI: solifenacina; TOLT: tolterodina; TROS: trospium; ToxBot: toxina botulínica; PLAC: placebo; LI: liberação imediata; LP: liberação prolongada; OR: razão de chances ( odds ratio ); ECR: ensaio clínico randomizado; I2: heterogeneidade (I squared ); Δ: diferença entre grupos; IC95%: intervalo de confiança de 95%; NS: não significativo; NR: não reportado.

Tabela 5 - Eventos adversos do estudo de Fonseca et al. 2016 (81)

Evento adverso, n (%)	Fonseca et al. 2016 (81)	Fonseca et al. 2016 (81)	Fonseca et al. 2016 (81)	Fonseca et al. 2016 (81)	Fonseca et al. 2016 (81)	Fonseca et al. 2016 (81)	Fonseca et al. 2016 (81)
Evento adverso, n (%)	OXIB vs. TOLT	TOLT 1 mg vs. PLAC	TOLT 2 mg vs. PLAC	TOLT 4 mg vs. PLAC	TOLT 2 mg vs. TOLT 1 mg	TOLT 4 mg vs. TOLT 2 mg	SOLI vs. PLAC
Constipação	RR: 0,88 (IC95% 0,52; 1,49), p=NS, 2 ECRs, I2: 0%, p=NS	NR	RR: 1,61 (IC95% 1,11; 2,32), p=0,01, 4 ECRs, I2: 0%, p=NS	RR: 1,52 (IC95% 1,11; 2,09), p=0,009, 5 ECRs, I2: 0%, p=NS	NR	NR	RR: 3,06 (IC95% 0,62; 15,17), p=NS, 2 ECRs, I2: 80%, p=0,03
Boca seca	RR: 1,49 (IC95% 1,06; 2,10), p=0,02, 4 ECRs, I2: 84%, p=0,0003	RR: 2,33 (IC95% 1,26; 4,29), p=0,007, 2 ECRs, I2: 0%, p=NS	RR: 3,72 (IC95% 3,05; 4,54), p<0,0001, 7 ECRs, I2: 0%, p=NS	RR: 2,88 (IC95% 2,40; 3,45), p<0,0001, 6 ECRs, I2: 0%, p=NS	RR: 1,69 (IC95% 1,26; 2,28), p=0,0005, 3 ECRs, I2: 0%, p=NS	RR: 0,79 (IC95% 0,68; 0,92), p=0,002, 3 ECRs, I2: 0%, p=NS	RR: 3,73 (IC95% 1,80; 7,72), p=0,0004, 2 ECRs, I2: 64%, p=NS
Descontinuação do tratamento devido a eventos adversos	p=NS	p=NS	p=NS	p=NS	p=NS	p=NS	p=NS

Legenda: OXIB: oxibutinina; SOLI: solifenacina; TOLT: tolterodina; PLAC: placebo; ECR: ensaio clínico randomizado; I2: heterogeneidade (I squared ); RR: risco relativo; IC95%: intervalo de confiança de 95%; NS: não significativo; NR: não reportado.

Tabela 6 - Eventos adversos do estudo de Reynolds et al. 2015 (83)

	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)
Evento adverso, n (%)	PLAC	OXIB LI	OXIB LP	OXIB transdérmico	OXIB gel	TOLT LI	TOLT LP	DARI	SOLI
Eventos cardiovasculares	0 - 0,9% (n=3)	0,2 - 1,2% (n=3)	NR	0,8% (n=1)	NR	0% (n=1)	0 - 5% (n=2)	0,5% (n=1)	0,3% (n=1)

Evento adverso, n (%)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)
Evento adverso, n (%)	PLAC	OXIB LI	OXIB LP	OXIB transdérmico	OXIB gel	TOLT LI	TOLT LP	DARI	SOLI
Constipação	0 - 7,6% (n=30)	0 - 52% (n=14)	6,4 - 8,6% (n=5)	3,3 - 5,4% (n=2)	1,3% (n=1)	2,5 - 30% (n=14)	1 - 10,2% (n=14)	18,5 - 44% (n=6)	4,3 - 45% (n=16)
Diarreia	1,2 - 5,4% (n=8)	1 - 5% (n=3)	7,9 - 14% (n=3)	NR	NR	3 - 3,4% (n=2)	1,8 - 6,8% (n=6)	NR	2,1% (n=1)
Tontura ou vertigem	0 - 3,8% (n=10)	0 - 38% (n=10)	3,8 - 11% (n=5)	4% (n=1)	1,5% (n=1)	1,7 - 16,7% (n=5)	1,4 - 2,6% (n=7)	0 - 24% (n=2)	1 - 26% (n=6)
Boca seca	0 - 21% (n=36)	5,9 - 100% (n=20)	14 - 68% (n=9)	2,6 - 9,6% (n=3)	6,9% (n=1)	10 - 56,7% (n=17)	7,3 - 39% (n=19)	20,4 - 77% (n=6)	6,9 - 99% (n=18)
Dispepsia	0 - 5% (n=6)	1,1 - 27% (n=6)	5,3 - 11% (n=3)	NR	NR	1,7 - 9% (n=8)	2,7 - 7% (n=3)	5,2 - 8,7% (n=2)	1,3 - 4,7% (n=4)
Fadiga	0,5 - 2% (n=8)	9 - 15% (n=2)	1,6 - 18% (n=2)	NR	NR	1 - 3,6% (n=2)	2 - 3,8% (n=4)	NR	<1 - 1,3% (n=2)
Cefaleia	0 - 8% (n=22)	0 - 37% (n=10)	5,6 - 12% (n=6)	NR	1,5% (n=1)	3 - 16,7% (n=11)	1 - 8% (n=14)	3,8 - 38% (n=5)	0,8 - 28% (n=9)
Alteração da micção	0 - 0,9% (n=3)	14 - 29% (n=2)	3,2 - 4% (n=2)	NR	NR	0 - 9% (n=7)	1% (n=1)	NR	2,1 - 5,1% (n=3)
Insônia	<1 - 2,2% (n=3)	2 - 50% (n=2)	0,5 - 1,8% (n=3)	NR	NR	0,5 - 3,3% (n=5)	0,8 - 1,7% (n=3)	36% (n=1)	0,8 - 28% (n=2)
Náusea ou vômitos	0 - 11% (n=9)	1,1 - 17% (n=10)	3,2 - 5% (n=3)	4,6% (n=1)	NR	1,6 - 7% (n=6)	0 - 2,7% (n=5)	NR	1 - 5,6% (n=5)

Evento adverso, n (%)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)	Reynolds et al. 2015(83)
Evento adverso, n (%)	PLAC	OXIB LI	OXIB LP	OXIB transdérmico	OXIB gel	TOLT LI	TOLT LP	DARI	SOLI
Eventos respiratórios	0 - 14% (n=6)	3 - 13% (n=2)	6% (n=1)	NR	NR	10 - 16% (n=2)	4% (n=1)	0,3 - 5,6% (n=2)	1,8 - 4,6% (n=4)
Sonolência	0 - 2% (n=6)	3 - 40% (n=4)	1 - 4,3% (n=4)	1,6% (n=1)	NR	1,6 - 16,7% (n=5)	0 - 3% (n=4)	NR	0% (n=1)
Infecção do trato urinário	0 - 11% (n=12)	<1 - 18% (n=3)	5,1 - 12% (n=2)	2,4% (n=1)	NR	3 - 19% (n=4)	1 - 4,1% (n=8)	1,1 - 4,8% (n=3)	3,4 - 15% (n=5)
Alterações da visão	0 - 7,7% (n=16)	1,2 - 44% (n=10)	2,2 - 3,3% (n=4)	2,3% (n=1)	NR	0,6 - 13,3% (n=8)	<1 - 6% (n=6)	0 - 33% (n=3)	0 - 33% (n=16)
Qualquer evento adverso	9,3 - 68,3% (n=17)	29,6 - 92% (n=3)	51% (n=1)	NR	56,8% (n=1)	53% (n=1)	9,7 - 74% (n=9)	47,9 - 63,6% (n=2)	20,7 - 72% (n=8)
Descontinuação do tratamento devido a eventos adversos	0 - 6% (n=26)	11,1 - 17% (n=3)	6,2 - 13% (n=4)	10,7% (n=1)	4,9% (n=1)	1,9 - 15% (n=6)	0 - 6,3% (n=10)	3,2 - 10,8% (n=2)	3 - 10,9% (n=10)

Legenda: DARI: darifenacina; OXIB: oxibutinina; SOLI: solifenacina; TOLT: tolterodina; PLAC: placebo; LI: liberação imediata; LP: liberação prolongada; NR: não reportado.

Tabela 7 - Eventos adversos dos estudos de Luo et al. 2012 (84) e Herschorn et al. 2017 (87)

Evento adverso, n (%)	Luo et al. 2012(84)	Luo et al. 2012(84)	Luo et al. 2012(84)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)
Evento adverso, n (%)	SOLI vs. PLAC	SOLI vs. TOLT	SOLI 5 mg vs. SOLI 10 mg	PLAC	SOLI 5 mg	MIRA 25 mg	MIRA 50 mg	SOLI+MIR A 25 mg	SOLI+MI RA 50 mg
Constipação	OR: 2,87 (IC95% 2,10; 3,92), p=0,001	OR: 2,91 (IC95% 1,86; 4,56), p<0,0001	OR: 0,64 (IC95% 0,34; 1,20), p=NS	6 (1,4%)	6 (1,4%)	11 (2,6%)	6 (1,4%)	38 (4,5%)	31 (3,7%)
Boca seca	OR: 5,57 (IC95% 4,24; 7,32), p<0,0001	OR: 1,09 (IC95% 0,89; 1,34), p=NS	OR: 0,45 (IC95% 0,26; 0,76), p=0,003	8 (1,9%)	17 (4,0%)	14 (3,3%)	25 (5,9%)	74 (8,7%)	61 (7,2%)
Alterações da visão	OR: 2,15 (IC95% 1,36; 3,41), p=0,001	OR: 3,19 (IC95% 1,14; 8,95), p=0,03)	OR: 0,65 (IC95% 0,43; 1,00), p=NS)	3 (0,7%)	1 (0,2%)	0	2 (0,5%)	5 (0,6%)	6 (0,7%)
Infecção Trato urinario	NR	NR	NR	21 (4,9%)	18 (4,3%)	16 (3,8%)	21 (5,0%)	60 (7,0%)	44 (5,2%)
Retenção urinaria	NR	NR	NR	0	0	0	3 (0,7%)	8 (0,9%)	10 (1,2%)
Retenção urinaria	NR	NR	NR	0	0	0	1 (0,2%)	4 (0,5%)	5 (0,6%)
Retenção urinaria aguda	NR	NR	NR	0	0	0	0	0	1 (0,1%)
Volume urinario residual aumentado	NR	NR	NR	0	0	0	0	3 (0,4%)	3 (0,4%)
urina residual	NR	NR	NR	0	0	0	0	1 (0,1%)	0
Esvaziamento incompleto da bexiga	NR	NR	NR	0	0	0	1 (0,2%)	1 (0,1%)	0
Hipersensibilidade	NR	NR	NR	4 (0,9%)	4 (0,9%)	4 (0,9%)	3 (0,7%)	9 (1,1%)	4 (0,5%)

Evento adverso, n (%)	Luo et al. 2012(84)	Luo et al. 2012(84)	Luo et al. 2012(84)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)
Evento adverso, n (%)	SOLI vs. PLAC	SOLI vs. TOLT	SOLI 5 mg vs. SOLI 10 mg	PLAC	SOLI 5 mg	MIRA 25 mg	MIRA 50 mg	SOLI+MIR A 25 mg	SOLI+MI RA 50 mg
Glaucoma	NR	NR	NR	0	1 (0,2%)	0	0	1 (0,1%)	1 (0,1%)
Sonolência	NR	NR	NR	11 (2,6%)	11 (2,6%)	15 (3,6%)	12 (2,8%)	29 (3,4%)	13 (1,5%)
Dispepsia	NR	NR	NR	3 (0,7%)	1 (0,2%)	1 (0,2%)	1 (0,2%)	10 (1,2%)	16 (1,9%)
Qualquer evento adverso	NR	SOLI: 10,14% TOLT: 7,74% OR: 1,46 (IC95% 0,81; 2,61), p=NS	SOLI 5 mg: 6,65% SOLI 10 mg: 6,27% OR: 1,07 (IC95% 0,53; 2,15), p=NS	145 (33,8%)	135 (31,9%)	147 (34,8%)	149 (35,2%)	345 (40,4%)	314 (37,0%)
Evento adverso relacionado ao medicamento	NR	NR	NR	45 (10,5%)	37 (8,7%)	52 (12,3%)	63 (14,9%)	157 (18,4%)	150 (17,7%)
Evento adverso grave	NR	NR	NR	8 (1,9%)	6 (1,4%)	5 (1,2%)	3 (0,7%)	12 (1,4%)	19 (2,2%)
Evento adverso grave relacionado ao medicamento	NR	NR	NR	0	1 (0,2%)	1 (0,2%)	0	2 (0,2%)	3 (0,4%)
Descontinuação do tratamento devido a eventos adversos	NR	NR	NR	9 (2,1%)	7 (1,7%)	10 (2,4%)	7 (1,7%)	20 (2,3%)	22 (2,6%)
Descontinuação do tratamento devido a eventos adversos	NR	NR	NR	7 (1,6%)	4 (0,9%)	6 (1,4%)	5 (1,2%)	17 (2,0%)	19 (2,2%)

	Luo et al. 2012(84)	Luo et al. 2012(84)	Luo et al. 2012(84)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)	Herschorn et al. 2017 (87)
Evento adverso, n (%)	SOLI vs. PLAC	SOLI vs. TOLT	SOLI 5 mg vs. SOLI 10 mg	PLAC	SOLI 5 mg	MIRA 25 mg	SOLI+MIR A 25 mg	SOLI+MI RA 50 mg
relacionados ao medicamento

Legenda: SOLI: solifenacina; TOLT: tolterodina; PLAC: placebo; OR: razão de chances ( odds ratio ); IC95%: intervalo de confiança de 95%; NS: não significativo; NR: não reportado.

Tabela 8 - Eventos adversos do estudo de Kuo et al. 2015 (88)

Eventos adversos,	Kuo et al. 2015(88)	Kuo et al. 2015(88)	Kuo et al. 2015(88)
n (%)	MIRA 50mg	TOLT 4mg	PLAC
EAET	36 (42,4%)	40 (49,4%)	33 (42,9%)
EAET Sérios	1 (1,3%)	0	0
EAET relacionados aos medicamentos	20 (23,5%)	24 (29,6%)	19 (24,7%)
EAET sérios relacionados aos medicamentos	0	0	0
Hipertensão	2 (2,4%)	1 (1,2%)	0
EAET- Cardiovasculares	6	9	10
Retenção urinária	0	0	0
Boca seca	3 (3,9%)	6 (7,1%)	7 (8,6%)
Descontinuação devido a EAET	2 (2,4%)	1 (1,2%)	1 (1,3%)
Descontinuação devido a EAET relacionados aos medicamentos	1 (1,2%)	0	1 (1,3%)
Morte devido ao EA	1 (1,3%)	0	0

Legenda: MIRA: mirabegron; TOLT: tolterodina; PLAC: placebo; EAET: eventos adversos emergentes do tratamento.

Questão de Pesquisa 5: Qual a eficácia e segurança da Mirabegrona para o tratamento da incontinência urinária de urgência?

1) Estratégia de busca

MEDLINE via Pubmed:

(((((((("Urinary Bladder, Overactive"[Mesh]) OR Urinary Bladder, Overactive) OR Overactive Bladder) OR Overactive Urinary Bladder) OR Bladder, Overactive)) OR (((((((("Urinary Incontinence, Urge"[Mesh]) OR Urinary Reflex Incontinence) OR Incontinence, Urinary Reflex) OR Urinary Urge Incontinence) OR Urge Incontinence) OR Incontinence, Urge)) OR Urinary Incontinence, Urge))) AND (((((((("mirabegron"[Supplementary Concept]) OR Betmiga) OR 2AND (2aminothiazol-4-yl) AND -4'- AND (2- AND ((2-hydroxy-2-phenylethyl) AND amino) AND ethyl) AND acetanilide) OR Betanis) OR YM 178) OR YM-178)) OR mirabegron) AND Humans[Mesh]

Data: 26/09/2017

Total: 169

EMBASE:

"(mirabegron OR 'mirabegron'/exp OR betmiga OR (ym AND 178) OR 'ym 178' OR betanis) AND ('urge incontinence'/exp OR (urinary AND incontinence, AND urge) OR (urinary AND reflex AND incontinence) OR 'urge incontinence' OR (incontinence, AND urinary AND reflex) OR 'overactive bladder'/exp OR 'overactive bladder' OR (urinary AND bladder, AND overactive) OR (overactive AND urinary AND bladder)) AND [embase]/lim AND [humans]/lim"

Data: 26/09/2017

Total: 675

5) Seleção das evidências

A busca das evidências resultou em 844 referências (169 no MEDLINE e 675 no EMBASE). Destas, 166 foram excluídas por estarem duplicadas. Seiscentos e sessenta e oito referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais noventa

• e duas referências tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade.

Como critério de inclusão, foram priorizadas revisões sistemáticas com meta- análise de ensaios clínicos randomizados e estudos primários do tipo ensaios clínicos randomizados comparativos. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que não estavam presentes nas revisões sistemáticas. Os estudos incluídos em revisões sistemáticas, que realizaram estratificação por população com incontinência foram incluídos, pois as revisões sistemáticas não contemplaram essa população. Somente resumos de congressos de revisões sistemáticas com meta-análise que fornecessem as referências dos estudos incluídosforam considerados.

No total, 70 estudos foram excluídos. Quinze revisões foram excluídas: 1) seis eram revisões narrativas; 2) três não apresentaram meta-análise; 3) uma revisão sistemática de qualquer tipo de estudo; 4) um resumo não contemplava a população de interesse; 5) quatro resumos não apresentaram as referências dos estudos analisados. Em relação aos ensaios clínicoscompletos ou em formato de resumo, 40 foram excluídos: 1) sete haviam sido incluídos nas revisões sistemáticas; 2) cinco análises combinadas ' pooled ' cujos artigos analisados estavam presentes nas revisões sistemáticas incluídas; 3) três ensaios clínicos eram análises exploratórias de estudos incluídos; 4) um estudo era não comparativo; 5) dois artigos apresentaram dados que não foram passíveis de serem coletados; 6) dois estudos não compreendiam população de interesse; 7) dois estudos analisavam medicamentos que não são registrados no Brasil; 8) um estudo não analisou o objetivo de interesse; 9) 11 resumos pois havia o estudo original disponível; 10) três resumos apresentaram informações insuficientes ou não relevantes; 12) em dois resumos a população não era de interesse; 11) um estudo era experimental série de casos. Quinze estudos observacionais foram excluídos.

No total 22 referências (79, 80, 87-106) foram incluídas: 1) Duas revisões sistemáticas com meta-análises de comparações diretas completas (89, 90); 2) Uma revisão sistemáticade comparações diretas apresentada por 2 resumos de congresso (80, 91); 3) Quatrorevisões sistemáticas com meta-análise em rede (79, 95-97). 5) Três análises combinadas de ensaios clínicos randomizados, dois ECR originais (92, 93) e o outro ECR em forma de resumo de congresso (94); 6) Oito ensaios clínicos randomizados de 11

referências (87, 88, 98-106). Entre esses, um foi apresentado apenas em formato de resumo de congresso (87).

6) Descrição dos estudos e seus resultados

Os estudos incluídos serão apresentados de acordo com o grupo de comparações. Primeiramente serão descritas as características dos estudos, seguidas das características dos participantes, dos desfechos de eficácia e, por fim, dos desfechos de segurança. A descrição sumária dos estudos que abordaram as comparações Mirabegrona versus placebo ou onabotulinumtoxina ou antimuscarínicos encontram-se nas tabelas 9-15 . Os estudos que analisaram essas comparações estratificadas por sexo encontram-se nas tabelas 16-19 . As comparações do Mirabegrona e Solifenacina em monoterapia ou em combinação versus Placebo, Mirabegrona ou Solifenacina estão apresentados nas tabelas 20-25 .

6.1 Mirabegrona versus Placebo ou Onabotulinumtoxina ou Antimuscarínicos

Tabela 9 - Características dos estudos que compararam Mirabegrona versus Placebo ou ou onabotulinumtoxina ou antimuscarínicos.

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
Wuet al. 2014(89) Revisão sistemática com meta-análise de ECR (última atualização julho de 2013)	Avaliar a eficácia e segurança do MIRA para BH	Diagnóstico de BH; FMM≥8 vezes em 24h; EPU≥3 com ou sem IU.	6 ECR MIRA vs. Placebo: 5 ECR MIRA vs. TOL: 4 ECR	MIRA	Placebo ou TOL	impacto dos estudos primários de acordo com a qualidade da evidência na meta- análise. Viés de publicação não foi analisado. Qualidade dos estudos primários: moderada a alta	Não foi realizada busca na literatura cinzenta. A lista excluídos não fornecida. Não analisado

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
Cui et al. 2013(90)	Revisão sistemática com meta-análise de ECR de fase III (última atualização outubro de 2013)	Avaliar a eficácia e segurança do MIRA para BH	Pacientes com BH	4 ECR de fase III; 3524 participantes	MIRA 50 mg oral	Placebo	Alto Risco de Viés Não foi reportado se a seleção dos artigos e a extração dos dados foi feita por uma dupla de revisores. A lista de excluídos não foi fornecida; não foi realizada busca na literatura cinzenta (estudos não
Drake et al. 2017(95)	Revisão sistemática com meta-análise em rede de ECR (última atualização julho de 2013)	Comparar a eficácia do Botox, MIRA e anticolinérgicos em adultos com BH idiopática	Adultos com BH idiopática com ou sem IU; hiperatividade do detrusor refratário; IU idiopática ou não neurogênica e IU	56 ECR 10 analisaram Botox 10 analisaramMIRA Obs: foram utilizados dados somente que analisaram o MIRA	MIRA 25 e 50mg MIRA 25 e 50mg	Placebo Botox	publicados). Risco de viés incerto Comparações indiretas; estratégia de busca não foi totalmente adequada pois utilizou estratégias de busca previamente publicadas. Limitação de

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
			predominante de urgência				idioma. De acordo com ROB, 22 estudos apresentaram alto risco de viés; 26 apresentaram algum risco e 8 estudos o risco de viés não está claro.
Obloza et al. 2017(79)	Revisão sistemática com meta-análise em rede de ECR (última atualização NR)	Comparar a efetividade de terapias para BH usando modelo de comparação indireta de Bucher	Adultos diagnosticados com sintomas de BH idiopática (sintomas por > 3 meses;FMM ≥8 vezes em 24h; EPU ≥3.	25 ECR	Anticolinérgicos orais/transdérmicos BOTOX	MIRA	Alto risco de viés Comparações indiretas;os detalhes dos artigos incluídos e a lista de artigos excluídos não foram fornecidos. A heterogeneidade entre os estudos não foi avaliada. Risco de viés dos artigos incluídos foi considerado baixo.

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
Freemantle et al. 2016(97)	Revisão sistemática com meta-análise em rede de ECR (última atualização agosto de 2013)	Avaliar a eficácia clínica de doses de BOTOX de 100U comparado com MIRA 25 ou 100mg em adultos com BH via comparação indireta	Adultos com BH idiopática com ou sem IU; hiperatividade do detrusor refratário; IU urgência idiopática ou não neurogênica	19 ECR 11 analisaram BOTOX 8 analisaram MIRA	BOTOX	MIRA 25 ou 50 mg	Alto risco de viés Comparações indiretas; estratégia de busca não foi totalmente adequada pois utilizou estratégias de busca previamente publicadas. Limitação de idioma. Não utilizou uma ferramenta adequada para avaliação do risco de viés. Pode ter viés de publicação
Maman et al. 2014(96)	Revisão sistemática com meta-análise em Analisar a eficácia e tolerabilidade MIRA 50 mg versus	do antimuscarínicos	Adultos com diagnóstico de BH. Hiperatividade do detrusor. Urgência urinária	44 ECR, 27309 participantes	MIRA 50 mg ou antimuscarínicos	Antimuscarínicos placebo	Alto risco de viés Comparações indiretas; não foi reportado a análise da heterogeneidade entre os estudos; A maioria dos artigos

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
							incluídos apresentaram alto risco de viés
Salvi et al. 2017; Sebastianelli et al. 2017 (80, 91)	2 resumos de congresso: revisão sistemática com meta-análise de ECR	Analisar a eficácia, segurança e tolerabilidade do MIRA 50 mg, MIRA 100mg e TOL	BH e sintomas do trato urinário inferior armazenamento	8 ECR, 10239 participantes	MIRA 50 mg MIRA 100mg TOL 4mg	Placebo TOL 4mg MIRA 100mg	Alto risco de viés Resumo de congresso não contém todas as informações relevantes para julgamento
Chapple et al. 2015(92) (análise exploratória)	Observacional: análise exploratória de 3 ECR	Conduzir uma análise post hoc para determinar o efeito do MIRA 50 mg versus placebo nos desfechos miccionais em subgrupos de população incontinente na linha de base	Pacientes com BH que receberam ≥ 1 doses; ≥1 EIU Estratificados por: 1. PIU (≥ 1 EIU na linha de base) 2. PIU≥ 2: ≥ 2 EIU na linha de base 3. PIU≥4: 4≥	MIRA: 862 Placebo: 878	MIRA	Placebo	Alto risco de viés Combinação de ECR, perda do efeito da randomização; não há análises da heterogeneidade; não forneceu as características basais estratificados pelos subgrupos analisados

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
			EIU na linha de base
Yamaguchi et al. 2015(98)	ECR,multicêntrico, duplo-cego, placebo- controlado, grupo- paralelo, NCT00527033	Analisar a eficácia e segurança MIRA comparado com placebo e avaliar a dose-reposta do MIRA	Adultos com sintomas de BH por ≥24 semanas; FMM≥8 vezes em 24h; EPU≥1 ou episódios de IUU≥1/24H	Total: 842 randomizados PR MIRA 25 mg: 211 MIRA 50 mg: 208 MIRA 100 mg: 209 Placebo: 214	MIRA 25 mg MIRA 50 mg MIRA 100 mg	Placebo	Alto risco de viés Não foi descrito o método de randomização e sigilo de alocação. Não houve cegamento dos avaliadores dos desfechos.
Kuo et al. 2015(88)	ECR,multicêntrico, duplo-cego, placebo- controlado, ativo- controlado, grupo- paralelo Study 178-CL-045	Analisar a eficácia e segurança MIRA comparado com placebo	Adultos com sintomas de BH por > 3 meses	Total: 248 randomizados e 218 analisado PR/PTA MIRA 50 mg: 85/76 TOL 4 mg: 82/74 Placebo: 81/68	MIRA 50 mg TOL LP 4mg	Placebo	Risco de viés incerto A análise não foi por intenção de tratar (i.e., não foram analisados todos os pacientes que foram randomizados).

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
Khullar et al. 2015; Khullar et al. 2013(99, 100)	ECR, multinacional, multicêntrico, duplo-cego, placebo- controlado, ativo- controlado, grupo- paralelo fase III SCORPIO	Analisar a eficácia, segurança, tolerabilidade e desfechos relatados pelospacientes com BH	Adultos com sintomas de BH por ≥3 meses; FMM≥8 vezes em 24h; EPU≥3 episódios com ou sem IU	Total: 1987 randomizados e 1906 analisados PR/ PTA/ PIU MIRA 100 mg: 498/ 478/281 MIRA 50 mg: 497/473/293 TOL 4 mg: 495/475/300 Placebo:	MIRA 100 MIRA 50 mg	Placebo	Risco de viés incerto A análise não foi por intenção de tratar (i.e., não foram analisados todos os pacientes que foram randomizados).
Herschorn et al. 2013(101)	ECR, multinacional, multicêntrico, duplo-cego, Analisar a eficácia e tolerabilidade MIRA 25 e 50 mg uma vez ao dia versus placebo	do	Adultos com sintomas de BH por ≥3 meses; FMM≥8 vezes em 24h; EPU≥3 episódios com ou sem IU	Total: 1315 foram randomizados PR/ PTA /PIU MIRA 50 mg: 440/426/ 257 MIRA 25 mg: 432/410/ 254 Placebo:433/ NR/ NR	MIRA 50 mg MIRA 25 mg	Placebo	Alto risco de viés Não foi descrito o método de randomização e sigilo de alocação. Não houve cegamento dos avaliadores dos desfechos. A análise não foi por intenção de tratar (ie., não foi analisado todos os

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
							pacientes que foram randomizados). Desfechos incompletos (perdas significativas). Não forneceu os resultados do placebo.

MIRA: mirabegrona; TOL: tolterodina; LP: liberação prolongada; ECR: ensaio clínico randomizado; BH: bexiga hiperativa; FMM: frequência média de micção; EPU: episódio de urgência; IU: incontinência urinária; IUU: incontinência urinária de urgência; PR: população que foi inicialmente randomizada; PTA: população total analisada; PIU: população com incontinência urinária.

Tabela 10 - Características dos participantes dos estudos que compararam Mirabegrona versus Placebo ou ou onabotulinumtoxina ou antimuscarínicos.

Autor, ano	Intervenção, PTA (n)	Controle, PTA (n)	Idade Intervenção Média (DP):	Idade Controle Média (DP):	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Intervenção	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Controle	Período de estudo
Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas
Wuet al. 2014(89) NA		NA	NR	NR	NR	NR	NR	NR	12 semanas
Cui et al. 2013(90)	NA	NA	NR	NR	NR	NR	NR	NR	12 semanas
Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas
Drake et al. 2017(95)	NA	NA	NR	NR	NR	NR	Número médio de 3.2 EIU por dia Número médio de 7.6 episódios de urgência por dia Número médio de 11.7 episódios de micções por dia	Número médio de 3.2 EIU por dia Número médio de 7.6 episódios de urgência por dia Número médio de 11.7 episódios de micções por dia	12 semanas
Obloza et al. 2017(79)	NA	NA	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Freemantle et al. 2016(97)	NA	NA	NR	NR	Min- max.:55.4- 100%	Min- max.:68.7- 89.3%	Número médio de 3.48 EIU por dia Número médio de 6.32 episódios de urgência por dia	Número médio de 3.48 EIU por dia Número médio de 6.32 episódios de urgência por dia	12 semanas (min- max.: 2-24 semanas)
Maman et al. 2014(96)	NA	NA	NR	NR	NR	NR	NR	NR	12 semanas (min- max.: 4-16 semanas)

Autor, ano	Intervenção, PTA (n)	Controle, PTA (n)	Idade Intervenção Média (DP):	Idade Controle Média (DP):	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Intervenção	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Controle	Período de estudo
Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados
Salvi et al. 2017;
Sebastianelli et al. 2017 (80, 91)	NA	NA	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Chapple et al. 2015(92)	MIRA (PIU: 862; PIU≥ 2: 449; PIU≥ 4: 198)	Placebo (PIU: 878; PIU≥ 2: 457; PIU≥ 4: 194)	NR	NR	NR	NR	NR	NR	12 semanas
Yamaguchi et al. 2015(98)	MIRA 25 mg (211)	Placebo (214)	54,9 (13,59)	55,7 (12,89)	41 (19,6)	42 (19,9)	População BH IUU, n (%) 125 (59,8)	População BH IUU, n (%) 126 (59,7)	14 semanas: 2 semanas de período de eliminação e 12 semanas de tratamento
Yamaguchi et al. 2015(98)	MIRA 50mg (208)	Placebo (214)	56,2 (13,59)	55,7 (12,89)	31 (14,9)	42 (19,9)	População BH IUU, n (%) 115 (55,3)	População BH IUU, n (%) 126 (59,7)	14 semanas: 2 semanas de período de eliminação e 12 semanas de tratamento
Yamaguchi et al. 2015(98)	MIRA 100 mg (209)	Placebo (214)	56,9 (13,29)	55,7 (12,89)	35 (16,9)	42 (19,9)	População BH IUU, n (%) 127 (61,4)	População BH IUU, n (%) 126 (59,7)	14 semanas: 2 semanas de período de eliminação e 12 semanas de tratamento
Kuo et al, 2015(88)	MIRA 50mg (76)	Placebo (68)	59,0 (15,1)	58,4 (13,0)	29 (38,2)	26 (38,2)	População BH IUU, n (%) 40 (52,6)	População BH IUU, n (%) 38 (55,9)	14 semanas: 2 semanas de período de

Autor, ano	Intervenção, PTA (n)	Controle, PTA (n) Idade Intervenção	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Intervenção	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Controle	Idade Controle Média Período de estudo
TOL 4mg (74)		56,4 (15,8)	30 (40,5)		População BH IUU, n (%) 42 (56,8)		eliminação e 12 semanas de tratamento
Khullar et MIRA 100 mg (496)		59,1 (12,36)	141 (28,4)		População BH IUU, n (%) PTA: 179 (37,4) PIUU: 140 (49,8)	População BH
al, 2015; Khullar et al, 2013 (99, 100) MIRA 50 mg (493)	Placebo (494)	59,1 (12,36)	136 (27,6)	138 (27,9)	População BH IUU, n (%) PTA: 192 (40,6) PIUU: 143 (48,8) População BH	IUU, n (%) PTA: 201 (41,9) PIUU: 156	59,2 (12,30) 14 semanas: 2 semanas de período de eliminação e 12 semanas de tratamento
TOL 4 mg (495)		59,1 (12,89)	134 (27,1)		IUU, n (%) PTA: 184 (38,7) PIUU: 142 (47,3)	(53,6)	SCORPIO
Herschorn et al, MIRA 50 mg (440) MIRA 25 mg (432)	Placebo (433)	60,3 (12,22) 58,5 (12,85)	137 (31,1) 139 (32,2)	132 (30,5)	Disponível na planilha desfechos de eficácia	dos	58,2 14 semanas: semanas de período de eliminação e 12 semanas de

MIRA: mirabegrona; SOLI: solifenacina; TOL: tolterodina; ECR: ensaio clínico randomizado; BH: bexiga hiperativa; IU: incontinência urinária; IUU: incontinência urinária de urgência; PTA: população total analisada; PIU: população com incontinência urinária,PIUU: população com incontinência urinária de urgência,

Tabela 11 - Desfechos de eficácia dos estudos que compararam Mirabegrona versus Placebo ou onabotulinumtoxina ou antimuscarínicos.

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas
Wuet al, 2014(89)	MIRA total vs, Placebo	DM: -0,54 (IC 95%: -0,63, - 0,45); I2: 0% (p:0,44); 5 ECR; n MIRA: 2215; n placebo: 2713	< 0,00001	DM: -0,55 (IC 95%: -0,63, - 0,47); I2: 19% (p:0,27); 5 ECR; n MIRA: 3229; n placebo:3294	< 0,00001	NR	NR	NR	NR
RS com meta-análise de ECR	MIRA 25mg vs, Placebo	DM: -0,66 (IC 95%: -0,91, - 0,40); I2: 61% (p:0,11); 2 ECR; n MIRA: 353; n placebo: 539	< 0,00001	DM: -0,44 (IC 95%: -0,58, - 0,31); I2: 0% (p:0,88); 2 ECR; n MIRA: 577; n placebo:599	< 0,00001	NR	NR	NR	NR
RS com meta-análise de ECR	MIRA 50 mg vs, Placebo	DM: -0,53 (IC 95%: -0,66, - 0,40); I2: 0% (p:0,40); 4 ECR; n	< 0,00001	DM: -0,59 (IC 95%: -0,73, - 0,45); I2: 0% (p:0,75); 4 ECR; n	< 0,00001	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
		MIRA: 1100; n placebo: 1283		MIRA: 1508; n placebo:1532
	MIRA 100 mg vs, Placebo	DM: -0,51 (IC 95%: -0,67, - 0,36); I2: 0% (p:0,47); 4 ECR; n MIRA: 762; n placebo: 891	< 0,00001	DM: -0,65 (IC 95%: -0,81, - 0,49); I2: 49% (p:0,12); 4 ECR; n MIRA: 1144; n placebo:1163	< 0,00001	NR	NR	NR	NR
	MIRA total vs, TOL 4mg	DM: -0,25 (IC 95%: -0,43, - 0,06); I2: 97% (p< 0,00001); 4 ECR; n MIRA: 2321; n TOL: 2329	0,009	DM: -0,17 (IC 95%: -0,35, 0,01); I2: 85% (p<0,00001); 4 ECR; n MIRA: 2942; n TOL:2765	0,07	NR	NR	NR	NR
	MIRA 50 mg vs, TOL 4 mg	DM: -0,23 (IC 95%: -0,50, 0,03); I2: 99% (p< 0,00001); 3 ECR; n MIRA: 1190; n TOL: 1144	0,09	DM: -0,07 (IC 95%: -0,37, 0,23); I2: 80% (p: 0,006); 3 ECR; n MIRA: 1429; n TOL:1351	0,63	NR	NR	NR	NR
	MIRA 100 mg vs, TOL 4 mg	DM: -0,23 (IC 95%: -0,34, - 0,12); I2: 0% (p:0,87); 4 ECR; n	< 0,00001	DM: -0,23 (IC 95%: -0,40, - 0,06); I2: 41% (p: 0,16); 4 ECR; n	0,008	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
		MIRA: 1131; n TOL: 1185		MIRA: 1513; n TOL:1414
Cui et al, 2013 (90)	MIRA 50 mg vs, Placebo	DM: -0,44 (IC 95%: -0,59, - 0,29); I2: 0% (p:0,90); 4 ECR; n MIRA: 1242; n placebo: 1259	< 0,00001	DM: -0,62 (IC 95%: -0,80, - 0,45); I2: 0% (p:0,56); 4 ECR; n MIRA: 1704; n placebo: 1709	< 0,00001	DM: -0,60 (IC 95%: -0,85, -0,36); I2: 0% (p:0,68); 3 ECR; n MIRA: 1274; n placebo: 1293	< 0,00001	NR	NR
Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas
Drake et al, 2017(95)	MIRA 50 mg vs, Placebo♦	DM: -0,58 (IC 95%: -0,73, -0,42), favorece MIRA	<0,05	DM: -0,65 (IC 95%: -0,78, -0,52), favorece MIRA	<0,05	DM: -0,75 (IC 95%: -1,00, -0,51), favorece MIRA	<0,05	NR	NR
Drake et al, 2017(95)	MIRA 25 mg vs, Placebo♦	DM: -0,53 (IC 95%: -0,69, -0,32), favorece MIRA	<0,05	DM: -0,57 (IC 95%: -0,73, -0,37), favorece MIRA	<0,05	DM: -0,58 (IC 95%: -0,86, -0,28), favorece MIRA	<0,05	NR	NR
Drake et al, 2017(95)	MIRA 50 mg vs, BOTOX	DM: 0,97 (IC 95%: 0,47, 1,49), Favorece BOTOX	<0,05	DM: 0,72 (IC 95%: 0,36, 1,08), Favorece BOTOX	<0,05	DM: 1,26 (IC 95%: 0,67, 1,84), Favorece BOTOX	<0,05	NR	NR
Drake et al, 2017(95)	MIRA 25 mg vs, BOTOX	DM: 1,03 (IC 95%: 0,51, 1,56), favorece BOTOX	<0,05	DM: 0,81 (IC 95%: 0,43, 1,18), Favorece BOTOX	<0,05	DM: 1,44 (IC 95%: 0,83, 2,04), Favorece BOTOX	<0,05	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
Obloza et al, 2017(79)	MIRA 50 mg vs, FESO 4 mg *	DM: 0,168 (IC 95%: -0,33, 0,69)	0,7	DM: 0,017 (IC 95%: -0,51, 0,54)	0,96	DM: 0,33 (IC 95%: -0,27, 0,94)	0,52	NR	NR
Obloza et al, 2017(79)	MIRA 50 mg vs, FESO 8 mg *	DM: 0,443 (IC 95%: -0,26, 1,15)	0,34	DM: 0,347 (IC 95%: -0,22, 0,92)	0,45	DM: 0,64 (IC 95%: 0,04, 1,23)	0,1	NR	NR
Obloza et al, 2017(79)	MIRA 50 mg vs, Propiverina *	DM: 0,098 (IC 95%: -0,25, 0,45)	0,73	DM: -0,029 (IC 95%: -0,5, 0,43)	0,91	DM: 0,24 (IC 95%: -0,34, 0,83)	0,51	NR	NR
Obloza et al, 2017(79)	MIRA 50 mg vs, TOL 4 mg *	DM: -0,051 (IC 95%: -0,35, 0,24)	0,85	DM: 0,102 (IC 95%: -0,37, 0,57)	0,9	DM: -0,21 (IC 95%: -0,58, 0,16)	0,45	NR	NR
Obloza et al, 2017(79)	MIRA50 mg vs, SOLI 5 mg *	DM: 0,246 (IC 95%: -0,26, 0,75)	0,13	DM: 0,435 (IC 95%: 0,21, 0,65), favorece a SOLI	0,0001	DM: 0,69 (IC 95%: 0,94, 0,44), favorece a solifenacina	0,02	NR	NR
Obloza et al, 2017(79)	MIRA50 mg vs, SOLI 10 mg *	DM: 0,48 (IC 95%: 0,26, 0,7), favorece a SOLI	0,04	DM: 0,802 (IC 95%: 0,58, 1,02), favorece a SOLI	0,00003	DM: 0,99 (IC 95%: 0,74, 1,24), favorece a SOLI	0,00007	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
	MIRA50 mg vs, Trospium*	DM: 0,263 (IC 95%: -0,06, 0,58)	0,18	DM: 0,138 (IC 95%: -0,07, 0,34)	0,9	DM: -0,46 (IC 95%: -0,7, -0,21), favorece MIRA	0,003	NR	NR
	MIRA50 mg vs, Oxibutinina *	DM: 0,109 (IC 95%: -0,01, 0,38)	0,7	DM: 0,099 (IC 95%: -0,28, 0,42)	0,7	NR	NR	NR	NR
	MIRA50 mg vs, BOTOX*	Pacientes previamentes tratados DM: 0,95 (IC 95%: 0,39, 1,52)	NS	Pacientes previamentes tratados DM: 0,73 (IC 95%: 0,37, 1,09)	NS	NR	NR	NR	NR
Freemantle et al, 2016(97)	BOTOX vs, Placebo	DMnão ajustado: -1,85 (IC 95%: - 2,25, -1,45); I2: 0%; 2 ECR; n MIRA: 557; n placebo: 548 DMajustado▲: - 1,35 (IC 95%: - 1,79, -0,90	<0,05 <0,05	DMnão ajustado: -1,47 (IC 95%: - 1,86, -1,10); I2: 47,7%; 2 ECR; n MIRA: 557; n placebo: 548	<0,05	DMnão ajustado: - 2,06 (IC 95%: - 2,59, -1,55); I2: 4,6%; 3 ECR; n MIRA: 579; n placebo: 577 DMajustado▲:- 1,93 (IC 95%: - 2,48, -1,38)	<0,05	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
	MIRA 50 mg vs, Placebo	DMnão ajustado: -0,44 (IC 95%: - 0,59, -0,28); I2: 0%; 6 ECR; n MIRA: 1495; n placebo: 1504 DMajustado▲: - 0,65 (IC 95%: - 0,89, -0,41)	<0,05 <0,05	DMnão ajustado: -0,66 (IC 95%: - 0,82, -0,48); I2: 0%; 6 ECR; n MIRA: 2080; n placebo: 2085	<0,05	DMnão ajustado: - 0,58 (IC 95%: - 0,80, -0,36); I2: 0%; 3 ECR; n MIRA: 785; n placebo: DMajustado▲: - 0,61 (IC 95%: - 0,92, -0,29)	<0,05 <0,05	NR	NR
	MIRA 25 mg vs, Placebo	DMnão ajustado: -0,53 (IC 95%: - 0,78, -0,29); I2: 0%; 3 ECR; n MIRA: 487; n placebo: 508 DMajustado▲: - 0,73 (IC 95%: - 1,07, -0,41)	<0,05 <0,05	DMnão ajustado: -0,58 (IC 95%: - 0,82, -0,33); I2: 0%; 3 ECR; n MIRA: 786; n placebo: 792	<0,05	DMnão ajustado: - 0,43(IC 95%: - 0,74, -0,11); I2: 0%; 6 ECR; n MIRA: 2075; n placebo: 2084 791 DMajustado▲: - 0,44 (IC 95%: - 0,81, -0,10)	<0,05 <0,05	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor	p Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
	BOTOX vs, MIRA 50 mg	DMnão ajustado: - 1,41 (IC 95%: - 1,84, -0,98); I2: NA; 8 ECR; n total: 4591 DMajustado▲: - 0,70 (IC 95%: - 1,23, -0,16); 6 ECR; n total: 3517, favorece Botox	<0,05 <0,05	DMnão ajustado: - 0,81 (IC 95%: - 1,24, -0,40); I2: NA; 8 ECR; n total: 6056, favorece Botox	<0,05	DMnão ajustado: - 1,48 (IC 95%: - 2,06, -0,92); I2: NA; 9 ECR; n total:6100 DMajustado▲: - 1,32 (IC 95%: - 2,00, -0,67); I2: NA; 7 ECR; n total:4390, favorece Botox	<0,05 <0,05	NR	NR
	BOTOX vs, MIRA 25 mg	DMnão ajustado - 1,32 (IC 95%: - 1,79, -0,84); I2: NA; 8 ECR; n total: 4591 DMajustado▲: - 0,62 (IC 95%: - 1,20, -0,02); 6 ECR; n total: 3517, favorece Botox	<0,05 <0,05	DMnão ajustado: - 0,89 (IC 95%: - 1,35, -0,45); I2: NA; 8 ECR; n total: 6056, favorece Botox	<0,05	DMnão ajustado: - 1,63 (IC 95%: - 2,23, -1,03); I2: NA; 9 ECR; n total:6100 DMajustado▲: - 1,49 (IC 95%: - 2,16, -0,80); I2: NA; 7 ECR; n total:4390, favorece Botox	<0,05 <0,05	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
	MIRA 25 mg vs, MIRA 50mg	DMnão ajustado - 0,09 (IC 95%: - 0,33, 0,15); I2: NA; NR ECR; n total: NR DMajustado▲: - 0,08 (IC 95%: - 0,40, 0,23)	NS NS	DMnão ajustado: 0,08 (IC 95%: - 0,17, 0,33); I2: NA; NR ECR; n total: NR	NS	DMnão ajustado 0,15 (IC 95%: - 0,17, 0,47); I2: NA; NR ECR; n total: NR DMajustado▲: 0,16(IC 95%: -0,19, 0,51)	NS NS	NR	NR
	TOL 4 mg vs, MIRA 50 mg	DM: 0,088 (IC 95%: -0,057,0,234)	>0,05	DM: 0,157 (IC 95%: -0,001, 0,315) PUI§ DM: 0,216 (IC 95%: -0,025, 0,456)	>0,05	NR	NR	NR	NR
al, 2014(96)	DARI 15 mg vs, MIRA 50 mg	DM: 0,132 (IC 95%: -0,270,0,536)	>0,05	DM: 0,067(IC 95%: -0,260,0,393) PUI§ DM: 0,149 (IC 95%: -0,215, 0,518)	>0,05	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
	DARI 7,5 mg vs, MIRA 50 mg	DM: 0,294 (IC 95%: -0,200,0,786)	>0,05	DM: 0,068 (IC 95%: -0,411, 0,546) PUI§ DM: 0,151 (IC 95%: -0,358, 0,661)	>0,05	NR	NR	NR	NR
	Fesoteredina 4 mg vs, MIRA 50 mg	DM: 0,104 (IC 95%: -0,384,0,590)	>0,05	DM: 0,137 (IC 95%: -0,163,0,437) PUI§ DM: 0,356 (IC 95%: -0,135, 0,847)	>0,05	NR	NR	NR	NR
	Fesoteredina 8 mg vs, MIRA 50 mg	DM: 0,223 (IC 95%: -0,277,0,726)	>0,05	DM: -0,049 (IC 95%: -0,250, 0,152) PUI§ DM: 0,061 (IC 95%: -0,212, 0,334)	>0,05	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
	Oxibutinina 10 mg vs, MIRA 50 mg	DM: 0,143 (IC 95%: -0,396,0,684)	>0,05	DM: 0,138 (IC 95%: -0,528, 0,807) PUI§ DM: -0,569 (IC 95%: -1,509, 0,369)	>0,05	NR	NR	NR	NR
	Placebo vs, MIRA 50 mg	DM: 0,493 (IC 95%: -0,368, - 0,619)	<0,05	DM: 0,696 (IC 95%: 0,553, 0,838) PUI§ DM: 0,778 (IC 95%: 0,555, 1,001)	>0,05	NR	NR	NR	NR
	SOLI 10 mg vs, MIRA 50 mg	DM: -0,237 (IC 95%: -0,486,0,011)	>0,05	DM: -0,584 (IC 95%: -0,837, - 0,332) PUI§ DM: -0,722 (IC 95%: -1,322, - 0,125) Favorece a SOLI	<0,05	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
	SOLI 5 mg vs, MIRA 50 mg	DM: -0,234 (IC 95%: -0,479,0,011)	>0,05	DM: -0,240 (IC 95%: -0,495,0,014) PUI§ NR	>0,05	NR	NR	NR	NR
	Trospium 60 mg vs, MIRA 50 mg	DM: NR	NR	DM: -0,126 (IC 95%: -0,579,0,328) PUI§ DM: -0,042 (IC 95%: -0,527, 0,443)	>0,05	NR	NR	NR	NR
Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91) (resumo)	MIRA 50mg vs, TOL 4 mg	DM: -0,09 (IC 95%: -0,35, 0,17); I2: 70% (p:0,009); 5 ECR; n MIRA: 2213; n placebo: 2137	0,49	DM: -0,11 (IC 95%: -0,26, 0,03); I2: 44% (p:0,13); 5 ECR; n MIRA: 2213; n placebo: 2137	0,12	NR	NR	NR	NR
Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91) (resumo)	MIRA 100 mg vs, TOL 4 mg	DM: -0,07 (IC 95%: -0,26, 0,12); I2: 46% (p:0,12); 3 ECR; n MIRA: 1484; n placebo: 1392	0,48	DM: -0,08 (IC 95%: -0,27, 0,11); I2: 0% (p:0,74); 3 ECR; n MIRA: 1484; n placebo: 1392	0,39	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
	MIRA 50mg vs, MIRA 100 mg	DM: 0,15 (IC 95%: -0,02, 0,31); I2: 36% (p:0,21); 5 ECR; n MIRA: 1984; n placebo: 1992	0,08	DM: 0,03 (IC 95%: -0,13, 0,19); I2: 0% (p:0,60); 5 ECR; n MIRA: 1984; n placebo: 1992	0,70	NR	NR	NR	NR
Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados
Chapple et al, 2015(92) (Análise exploratória de 3 ECR)	MIRA 50mg vs, Placebo	PIU§ Basal, média (EP): MIRA: 2,71 (0,09) Placebo: 2,73 (0,09) ∆ (MIRA) - (Placebo): -0,40 (IC 95%: -0,58, -0,21) PIU≥ 2 Basal, média (EP): MIRA: 4,36 (0,13) Placebo: 4,37 (0,13) ∆ (MIRA) -	<0,001	PIU§ Basal, média (EP): MIRA: 11,66 (0,11) Placebo: 11,59 (0,11) ∆ (MIRA) - (Placebo): -0,68 (IC 95%: -0,92, -0,45) PIU≥ 2 Basal, média (EP): MIRA: 12,03 (0,16) Placebo:11,94 (0,16)	<0,001	PIU§ Basal, média (EP): MIRA: 6,38 (0,13) Placebo: 6,33 (0,12) ∆ (MIRA) - (Placebo): -0,85 (IC 95%: -1,16, -0,55) PIU≥ 2 Basal, média (EP): MIRA: 7,64 (0,18) Placebo: 7,44 (0,17) ∆ (MIRA) - (Placebo):	<0,001	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
		-0,58 (IC 95%: -0,91, -0,24) PIU≥ 4 Basal, média (EP): MIRA: 6,54 (0,20) Placebo: 6,78 (0,20) ∆ (MIRA) - (Placebo): -0,85 (IC 95%: -1,52, -0,18)	<0,001	∆ (MIRA) - (Placebo): -0,76 (IC 95%: -1,10, -0,42) PIU≥ 4 Basal, média (EP): MIRA: 12,66 (0,26) Placebo: 12,64 (0,28) ∆ (MIRA) - (Placebo): -0,74 (IC 95%: -1,30, -0,18)	<0,001	-1,18 (IC 95%: -1,63, -0,72) PIU≥ 4 Basal, média (EP): MIRA: 8,83 (0,30) Placebo: 8,96 (0,28) ∆ (MIRA) - (Placebo): -1,53 (IC 95%: -2,29, -0,77)	<0,001
Yamaguchi et al, 2015(98)	MIRA 25 mg	Basal, média (DP): 2,20 (2,499) DM(DP): -1,29 (1,938)	<0,001 vs, placebo	Basal, média (DP): 11,17 (2,526) DM(DP): -1,94 (2,158)	<0,001 vs, placebo	Basal, média (DP): 4,68 (3,209) DM(DP): -2,15 (2,731)	NS	Basal, média (DP): 1,97 (2,378) DM(DP): -1,14 (1,809)	0,006 vs, Placebo
Yamaguchi et al, 2015(98)	MIRA 50mg	Basal, média (DP): 2,00 (2,228) DM(DP): -1,20 (1,455)	<0,001 vs, Placebo	Basal, média (DP): 11,47 (2,835) DM(DP): -2,12 (2,383)	<0,001 vs, Placebo	Basal, média (DP): 4,84 (3,255) DM(DP): -2,24 (3,120)	NS	Episódios de IUU Basal, média (DP): 1,82	0,008 vs, Placebo

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
								(2,098) DM(DP): -1,09 (1,345)
	MIRA 100 mg	Basal, média (DP): 1,86 (1,666) DM(DP): -1,28 (1,355)	<0,001 vs, placebo	Basal, média (DP): 11,77 (2,606) DM(DP): -1,97 (1,970)	<0,001 vs, placebo	Basal, média (DP): 4,53 (3,093) DM(DP): -2,48 (2,605)	0,011 vs, Placebo	Basal, média (DP): 1,77 (1,640) DM(DP): -1,24 (1,278)	<0,001 vs, Placebo
	Placebo	Basal, média (DP): 1,68 (1,471) DM(DP): -0,64 (1,360)	NA	Basal, média (DP): 11,20 (2,761) DM(DP): -1,18 (2,155)	NA	Basal, média (DP): 4,57 (3,160) DM(DP): -1,83 (2,965)	NA	Basal, média (DP): 1,55 (1,376) DM(DP): -0,68 (1,358)	NA
Kuo et al, 2015(88)	MIRA 50mg	Basal, média (DP): 2,54 (3,00) Fim do estudo: 1,16 (2,51) DM(DP): - 1,16 (2,51)	NR	Basal, média (DP): 11,6 (3,09) Fim do estudo: 9,46 (2,79) DM(DP): - 2,12 (2,91)	NR	Basal, média (DP): 5,53 (3,98) Fim do estudo: 3,56 (3,78) DM(DP): - 1,97 (3,49)	NR	Basal, média (DP): 2,16 (2,42) Fim do estudo:0,43 (1,09) DM(DP): -1,73 (2,71)	NR
	TOL 4mg	Basal, média (DP): 1,58 (1,95) Fim do estudo:	NR	Basal, média (DP): 12,3 (3,27) Fim do estudo:	NR	Basal, média (DP): 5,93 (4,87) Fim do estudo: 3,97	NR	Basal, média (DP): 1,61 (2,10)	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
		0,78 (1,25) DM(DP): -0,79 (2,02)		11,4 (3,79) DM(DP): -0,98 (3,18)		(4,53) DM(DP): -1,96 (4,33)		Fim do estudo: 0,63 (1,07) DM(DP): -0,63 (1,07)
	Placebo	Basal, média (DP): 2,61 (2,18) Fim do estudo: 2,03 (3,24) DM(DP): - 0,58 (2,51)	NR	Basal, média (DP): 13,2 (5,29) Fim do estudo: 11,9 (4,70) DM(DP): -1,28 (3,49)	NR	Basal, média (DP): 5,49 (4,30) Fim do estudo: 4,00 (4,37) DM(DP): -1,49 (4,84)	NR	Basal, média (DP): 2,67 (2,36) Fim do estudo: 1,65 (2,86) DM(DP): - 1,02 (2,68)	NR
	MIRA 50mg vs, Placebo	∆ (MIRA) - (Placebo): -0,84	0,112	∆ (MIRA) - (Placebo): -1,42	0,004	∆ (MIRA) - (Placebo): - 0,46	0,446	∆ (MIRA) - (Placebo): -1,15	0,083
	TOL 4 mg vs, Placebo	∆ (TOL) - (Placebo): -0,95	0,756	∆ (TOL) - (Placebo): - 0,01	0,985	∆ (TOL) - (Placebo): - 0,25	0,683	∆ (TOL) - (Placebo): -0,86	0,592
Khullar et al, 2015; Khullar et al, 2013 (99, 100)	MIRA 100 mg	PIU§ Basal, média (EP): 2,89 (0,147) Fim do estudo: 1,37 (0,134) DMlinha de base e 12 semanas (IC		NA£	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
SCORPIO £		95%): -1,46 (-1,68, -1,23) DMlinha de base e 4 semanas (IC 95%): -1,03 (-1,27, -0,79)	<0,05
	MIRA 50 mg	PIU§ Basal, média (EP): 2,83 (0,165) Fim do estudo: 1,22 (0,133) DMlinha de base e 12 semanas (IC 95%): - 1,57 ( - 1,79, -1,35) DMlinha de base 4 semanas (IC	<0,05	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£
		e 95%): -1,04 ( - 1,27, -0,81)	<0,05
	TOL 4 mg	PIU§ Basal, média (EP): 2,63 (0,148) Fim do estudo: 1,42 (0,145)	<0,05	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
		DMlinha de base e 12 semanas (IC 95%): -1,27(-1,49, -1,05) DMlinha de base e 4 semanas (IC 95%): -1,00 ( - 1,23, -0,77)	<0,05
	Placebo	PIU§ Basal, média (EP): 2,67 (0,140) Fim do estudo: 1,54 (0,145) DMlinha de base e 12 semanas (IC 95%): -1,17 ( - 1,39, -0,95) DMlinha de base e 4 semanas (IC 95%): -0,65 ( -	<0,05	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£
		0,88, -0,42)	<0,05
	MIRA 100 mg vs, Placebo	PIU§ ∆ (MIRA 100) - (Placebo) linha de	0,010	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
		base e 12 semanas: -0,29 (IC 95%: - 0,61, -0,03) ∆ (MIRA 100) - (Placebo) linha de base e 4 semanas: -0,38 (IC 95%: - 0,71, -0,05)	0,002
	MIRA 50 mg vs, Placebo	PIU§ ∆ (MIRA 50) - (Placebo) linha de base e 12 semanas: - 0,41 (IC 95%: - 0,72, -0,09) ∆ (MIRA 50) - (Placebo) linha de base e 4 semanas:	0,003	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£
		-0,39 (IC 95%: - 0,71, -0,06)	0,002
	TOL 4 mg vs, Placebo	PIU§ ∆ (TOL) - (Placebo) linha de	0,11	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£	NA£

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
		base e 12 semanas: - 0,10 (IC 95%: - 0,42, 0,21) ∆ (TOL) - (Placebo) linha de base e 4 semanas: -0,35 (IC 95%: - 0,68, -0,03)	0,019
Herschorn et al, 2013(101)	MIRA 50 mg	PIU§ Basal, média (EP):2,51 (0,15) DMlinha de base e 12 semanas (EP): -1,38 (0,12) DMlinha de base e 4 semanas (EP): -1,13 (0,12)	NR	NA£	NA£	NA£	NA£	PIU§ Basal, média (EP): 2,33 (0,14) DMlinha de base e 4 semanas (EP): - 1,33 (0,11)	NR
Herschorn et al, 2013(101)	MIRA 25 mg	PIU§ Basal, média (EP): 2,65 (0,16) DMlinha de base e 12 semanas (EP): - 1,36 (0,12)	NR	NA£	NA£	NA£	NA£	PIU§ Basal, média (EP): 2,45 (0,14) DMlinha de base e 4	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
		DMlinha de base e 4 semanas (EP): - 0,96 (0,12)						semanas (EP): -1,31 (0,11)
	Placebo	PIU§ Basal, média (EP): NR DM(EP): NR	NR	NA£	NA£	NA£	NA£	PIU§ Basal, média (EP): NR DM(EP): NR	NR
	MIRA 50 mg vs, Placebo	PIU§ ∆ (MIRA 50) - (Placebo) linha de base e 12 semanas: - 0,42 (IC 95%: - 0,76, -0,08) ∆ (MIRA 50) - (Placebo) linha de base e 4 semanas: - 0,51 (IC 95%: - 0,85, -0,17)	0,001 <0,001	NA£	NA£	NA£	NA£	PIU§ ∆ (MIRA 50) - (Placebo) linha de base e 4 semanas: -0,39 (IC 95%: -0,69, -0,08)	0,002

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
	MIRA 25 mg vs, Placebo	PIU§ ∆ (MIRA 25) - (Placebo) linha de base e 12 semanas: - 0,40 (IC 95%: - 0,74, -0,06) ∆ (MIRA 25) - (Placebo) linha de base e 4 semanas: - 0,34 (IC 95%: - 0,68, -0,01)	0,005	NA£	NA£	NA£	NA£	PIU§ ∆ (MIRA 25) - (Placebo) linha de base e 4 semanas: -0,36 (IC 95%: -0,67, -0,05)	0,004

MIRA: mirabegrona; TOL: tolterodina; SOLI: solifenacina; ECR: ensaio clínico randomizado; BH: bexiga hiperativa; IU: incontinência urinária; IUU: incontinência urinária de urgência; PTA: população total analisada; PIU: população com incontinência urinária, PIUU: população com incontinência urinária de urgência;EIU: episódios de incontinência urinária; * o tempo de seguimento não foi reportado;▲ajustado pela gravidade de EIU na linha de base; NA£ somente foram coletados desfechos que não foram inclusos nas revisões sistemáticas; PIU§ população com incontinência: participantes que apresentaram mais de 1 EIU na linha de base;EPPCB: Escores da Percepção do paciente da condição da bexiga; KHQ: King's Health Questionnaire, mede qualidade de vida; NA: não se aplica; NR: não reportado; DM: diferença de médias; ∆: diferença; DP: desvio padrão; EP: erro padrão; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; I2: métrica para medir a heterogeneidade estatística dos estudos,

Tabela 12 - Desfechos de eficácia secundários ou relatados pelos pacientes dos estudos que compararam Mirabegrona versus Placebo ou Tolterodina.

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas	Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações diretas
	MIRA total vs, Placebo	NR	NR	NR	NR	OAB-q DM: -4,49 (IC 95%: -6,27, -2,71); I2: 84% (p< 0,00001); 4 ECR; n MIRA: 3140; n placebo:3208	< 0,00001
	MIRA 25mg vs, Placebo	NR	NR	NR	NR	OAB-q DM: -1,10 (IC 95%: -2,29, 0,08); I2: 0% (p:0,63); 2 ECR; n MIRA: 573; n placebo: 595	0,07
Wuet al, 2014(89)	MIRA 50 mg vs, Placebo	NR	NR	NR	NR	OAB-q DM: -4,64 (IC 95%: -6,05, -3,22); I2: 34% (p:0,21); 4 ECR; n MIRA: 1498; n placebo:1523	< 0,00001
	MIRA 100 mg vs, Placebo	NR	NR	NR	NR	OAB-q DM: -6,43 (IC 95%: -9,70, -3,15); I2: 83% (p:0,003); 2 ECR; n MIRA: 1069; n placebo:1090	0,0001
	MIRA total vs, TOL 4mg	NR	NR	NR	NR	OAB-q DM: -1,09 (IC 95%: -2,51, 0,33); I2: 75% (p:0,001); 3 ECR; n MIRA: 2857; n TOL: 2688	0,13

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	MIRA 50 mg vs, TOL 4 mg	NR	NR	NR	NR	OAB-q DM: -0,82 (IC 95%: -3,47, 1,83); I2: 84% (p: 0,002); 3 ECR; n MIRA: 1419; n TOL:1344	0,54
	MIRA 100 mg vs, TOL 4 mg	NR	NR	NR	NR	OAB-q DM: -1,34 (IC 95%: -2,82, 0,13); I2: 43% (p: 0,17); 3 ECR; n MIRA: 1438; n TOL:1344	0,07
Cui et al, 2013(90)	MIRA 50 mg vs, Placebo *	NR	NR	Volume médio de esvaziamento por micção DM:12,99 (IC 95%: 9,85, 16,12); I2: 0% (p:0,64); 3 ECR; n MIRA: 1276; n placebo: 1294 Episódios de noctúria 24h DM: -0,12 (IC 95%:	< 0,0000 1 0,03	OAB-q DM: -5,34 (IC 95%: -7,11, -3,57); I2: 0% (p:0,41); 2 ECR; n MIRA: 889; n placebo:908 TS-VAS DM:0,74 (IC 95%: 0,45, 1,05); I2: 0% (p:0,54); 2 ECR; n MIRA: 838; n placebo: 861 Percepção dp paciente da condição	< 0,00001 < 0,00001
placebo: 866 Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	placebo: 866 Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	placebo: 866 Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	placebo: 866 Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	placebo: 866 Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	placebo: 866 Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	placebo: 866 Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas	placebo: 866 Revisões Sistemáticas com Meta-análises de comparações indiretas

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
Drake et al, 2017(95)	MIRA 50 mg vs, Placebo*	Redução de 100% de EIU/dia entre a linha de base e 12 semanas OR: 1,43 (IC 95%: 1,21, 1,71) Redução de ≥ 50% de EIU/dia entre a linha de base e 12 semanas OR: 1,64 (IC 95%: 1,27,	<0,05	NR	NR	NR	NR
Drake et al, 2017(95)	MIRA 25 mg vs, Placebo*	2,13) Redução de 100% de EIU/dia entre a linha de base e 12 semanas OR: 1,32 (IC 95%: 1,03, 1,61) Redução de ≥ 50% de EIU/dia entre a linha de base e 12 semanas OR: 1,54 (IC 95%: 1,13, 2,01)	<0,05	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	MIRA 50 mg vs, BOTOX *	Redução de 100% de EIU/dia entre a linha de base e 12 semanas OR: 0,33 (IC 95%: 0,22, 0,49) Redução de ≥ 50% de EIU/dia entre a linha de base e 12 semanas OR: 0,48 (IC 95%: 0,32, 0,72)	<0,05	NR	NR	NR	NR
	MIRA 25 mg vs, BOTOX *	Redução de 100% de EIU/dia entre a linha de base e 12 semanas OR: 0,30 (IC 95%: 0,20, 0,46) Redução de ≥ 50% de EIU/dia entre a linha de base e 12 semanas OR: 0,45 (IC 95%: 0,29, 0,67)	<0,05 <0,05	NR	NR	NR	NR
Obloza et al, 2017(79)	MIRA 50 mg vs, FESO 4 mg	NR	NR	Volume por micção DM: 4,25 (IC 95%: -5,71, 14,22)	0,9	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	MIRA 50 mg vs, FESO 8 mg	NR	NR	Volume por micção DM: -11,94 (IC 95%: - 21,93, -1,95), favorece MIRA	0,02	NR	NR
	MIRA 50 mg vs, Propiveri na	NR	NR	Volume por micção DM: -8,4 (IC 95%: -18,75, 1,95),	0,3	NR	NR
	MIRA 50 mg vs, TOL 4 mg	NR	NR	Volume por micção DM: -2,34 (IC 95%: -6,39, 1,69)	0,25	NR	NR
	MIRA vs, SOLI 5 mg	NR	NR	Volume por micção DM: -11,21 (IC 95%: - 17,57, -4,85), favorece MIRA	0,0005	NR	NR
	MIRA vs, SOLI 10 mg	NR	NR	Volume por micção DM: -18,94 (IC 95%: - 25,41, -12,48), favorece MIRA	0,0005	NR	NR
	MIRA vs, Trospium	NR	NR	Volume por micção DM: 0,73 (IC 95%: -3,59, 4,92)	0,98	NR	NR
	MIRA vs, Oxibutina	NR	NR	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
Freeman tle et al, 2016(97)	BOTOX vs, Placebo	Redução de A) 100% e B) 50% de EIU/dia A)OR: 4,45 (IC 95%: 2,79, 7,46); I2: 0%; 3 ECR; n MIRA: 577; n placebo: 576 B) OR: 3,43 (IC 95%: 1,94, 6,24); I2: 0%; 2 ECR; n MIRA: 557; n placebo: 548 Redução de 100% de	<0,05 <0,05	Episódios de noctúria DMnão ajustado: -0,25 (IC 95%: -0,43, -0,07); I2: 0%; 3 ECR; n MIRA: 557; n placebo: 548	<0,05	NR	NR
Freeman tle et al, 2016(97)	MIRA 50 mg vs, Placebo	518 Redução de A) 100% e B) 50% de EIU/dia A) OR: 1,27 (IC 95%: 0,91, 1,80); I2: 0%; 3 ECR; n MIRA: 658; n placebo: 659 B) OR: 1,66 (IC 95%: 1,00, 2,74); I2: NA; 2	>0,05 >0,05 >0,05	Episódios de noctúria DMnão ajustado: -0,15 (IC 95%: -0,27, -0,03); I2: 0%; 4 ECR; n MIRA: 1123; n placebo: 1126	<0,05	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
		ECR; n MIRA: 550; n placebo: 553 Redução de 100% de episódios de urgência/dia OR: 0,95 (IC 95%: 0,33, 2,72); I2: NR; 1 ECR; n MIRA: 166; n placebo: 165
	MIRA 25 mg vs, Placebo	Redução de 100% de EIU/dia A) OR: 1,26 (IC 95%: 0,84, 1,86); I2: 0%; 3 ECR; n MIRA: 353; n placebo: 368 B) OR: 1,87 (IC 95%: 1,03, 3,47); I2: NA; 1 ECR; n MIRA: 254; n placebo: 262 Redução de 100% de episódios de urgência/dia OR: 1,08 (IC 95%: 0,38, 3,03); I2: NR; 1 ECR; n	>0,05 <0,05 >0,05	Episódios de noctúria DMnão ajustado: -0,19 (IC 95%: -0,36, -0,02); I2: 0%; 2 ECR; n MIRA: 324; n placebo: 312	<0,05	NR	NR

Autor, ano	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	MIRA: 167; n placebo: 165 Redução de A) 100% B) 50% de EIU/dia a linha de base e semanas A)OR: 3,49 (IC 95%: 1,97, 6,55); I2: NA; ECR; n total: 2783 B) OR: 2,07 (IC 95%: 0,98, 4,49); I2: NA; ECR; n total: 2462 Favorece Botox Redução de 100% episódios de	<0,05 >0,05 <0,05 >0,05	Episódios de noctúria DMnão ajustado: -0,10 (IC95% -0,32; 0,12)	NS	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	BOTOX vs, MIRA 25 mg	Redução de A) 100% e B) 50% de EIU/dia entre a linha de base e 12 semanas A)OR: 3,54 (IC 95%: 1,93, 6,81); I2: NA; 3 ECR; n total: 2783 B) OR: 1,83 (IC 95%: 0,80, 4,25); I2: NA; 4 ECR; n total: 2462 Favorece Botox Redução de 100% de episódios de urgência/dia OR: 6,16 (IC 95%: 1,43, 28,58); I2: NR; 3 ECR; n total: 1961	<0,05 >0,05	Episódios de noctúria DMnão ajustado: -0,06 (IC95% -0,31; 0,19)	NS	NR	NR
	MIRA 25 mg vs, MIRA 50mg	Redução de A) 100% e B) 50% de EIU/dia A) OR: 0,99 (IC 95%: 0,67, 1,46); I2: NA; NR ECR; n total: NR B) OR: 1,13 (IC 95%: 0,62, 2,10); I2: NA; NR ECR; n total: NR	NS NS >0,05	DMnão ajustado: -0,04 (IC95% -0,21; 0,13)	NS	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
		Redução de 100% de episódios de urgência/dia OR: 1,14 (IC 95%: 0,40, 3,23); I2: NA; NR ECR; n total: NR
Maman et al, 2014(96)	TOL 4 mg vs, MIRA 50 mg	Probabilidade do tratamento ser melhor do que o MIRA na população em geral 1) EIU; 2) Frequência de micções; 3) Episódio de IUU nas margens de superioridade (a) 0 b) 0,5 c) 1 episódio por dia) 1) a) 11,7%; b) 0,0%; c) 0,0% 2) a) 2,6%; b) 0,0%; c) 0,0% 3) a)18,2%; b) 0,0%; c) 0,0%	NR	NR	NR	NR	NR
	DARI 15 mg vs, MIRA 50 mg	Probabilidade do tratamento ser melhor do que o MIRA na população em geral 1) EIU; 2) Frequência de	NR	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
		micções; 3) Episódio de IUU nas margens de superioridade (a) 0 b) 0,5 c) 1 episódio por dia) 1) a) 25,9%; b) 0,1%; c) 0,0% 2) a) 34,4%; b)0,0%; c) 0,0% 3) a) 44,7%; b) 2,3%; c) 0,0%
	DARI 7,5 mg vs, MIRA 50 mg	Probabilidade do tratamento ser melhor do que o MIRA na população em geral 1) EIU; 2) Frequência de micções; 3) Episódio de IUU nas margens de superioridade (a) 0 b) 0,5 c) 1 episódio por dia) 1) a) 25,9%; b) 0,1%; c) 0,0% 2) a) 39,2%; b) 1,0%; c) 0,0% 3)a) 44,7%; b) 2,3%; c) 0,0%	NR	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	Fesotered ina 4 mg vs, MIRA 50 mg	Probabilidade do tratamento ser melhor do que o MIRA na população em geral 1) EIU; 2) Frequência de micções; 3) Episódio de IUU nas margens de superioridade (a) 0 b) 0,5 c) 1 episódio por dia) 1) a) 25,9%; b) 0,1%; c) 0,0% 2) a) 18,5%; b) 0,0%; c) 0,0% 3)a) 57,2%; b) 0,6%; c) 0,0%	NR	NR	NR	NR	NR
	Fesotered ina 8 mg vs, MIRA 50 mg	Probabilidade do tratamento ser melhor do que o MIRA na população em geral 1) EIU; 2) Frequência de micções; 3) Episódio de IUU nas margens de superioridade (a) 0 b) 0,5 c) 1 episódio por dia) 1) a) 25,9%; b) 0,1%; c) 0,0%	NR	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	Oxibutini na 10 mg vs, MIRA 50 mg	2) a) 68,2%; b) 0,0%; c) 0,0% 3)a) 94,6%; b) 3,7%; c) 0,0% Probabilidade do tratamento ser melhor do que o MIRA população em geral EIU; 2) Frequência micções; 3) Episódio IUU nas margens superioridade (a)	NR	NR	NR	NR	NR
	Placebo vs, MIRA 50 mg	Probabilidade do tratamento ser melhor do que o MIRA na população em geral 1) EIU; 2) Frequência de micções; 3) Episódio de IUU nas margens de	NR	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
		superioridade (a) 0 b) 0,5 c) 1 episódio por dia) 1) a) 25,9%; b) 0,1%; c) 0,0% 2) a) 34,2%; b) 3,0%; c) 0,0% 3 ) a) 0,0%; b) 0,0%; c) 0,0%
	SOLI 10 mg vs, MIRA 50 mg	Probabilidade do tratamento ser melhor do que o MIRA na população em geral 1) EIU; 2) Frequência de micções; 3) Episódio de IUU nas margens de superioridade (a) 0 b) 0,5 c) 1 episódio por dia) 1) a) 25,9%; b) 0,1%; c) 0,0% 2) a) 100,0%; b) 74,2%; c) 0,1% 3)a) 98,8%; b) 32,7%; c) 0,1%	NR	NR	NR	NR	NR
	SOLI 5 mg vs,	Probabilidade do tratamento ser melhor do que o MIRA na	NR	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	MIRA 50 mg	população em geral 1) EIU; 2) Frequência de micções; 3) Episódio de IUU nas margens de superioridade (a) 0 b) 0,5 c) 1 episódio por dia) 1) a) 25,9%; b) 0,1%; c) 0,0% 2) a) 96,8%; b) 2,3%; c) 0,0% 3 ) a) 94,9%; b) 12,0%; c) 0,0%
	Trospium 60 mg vs, MIRA 50 mg	Probabilidade do tratamento ser melhor do que o MIRA na população em geral 1) EIU; 2) Frequência de micções; 3) Episódio de IUU nas margens de superioridade (a) 0 b) 0,5 c) 1 episódio por dia) 1) NR 2) a) 70,7%; b) 5,3%; c) 0,0% 3)a) 65,0%; b) 9,8%; c) 0,3%	NR	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados	Ensaios Clínicos Randomizados
Salvi et al, 2017; Sebastian elli et al, 2017 (80, 91)	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Chapple et al, 2015(92)	MIRA 50mg vs, Placebo	NR	NR	Volume urinado/micção (ml) PIU§ Basal, média (EP): MIRA: 158,4 (1,9) Placebo: 159,1 (1,9) ∆ (MIRA) - (Placebo): 13,3 (IC 95%:9,0, 17,7) PIU≥ 2 Basal, média (EP): MIRA: 153,2 (2,7) Placebo: 155,3 (2,7) ∆ (MIRA) - (Placebo): 13,6 (IC 95%: 7,6, 19,7) PIU≥ 4 Basal, média (EP): MIRA: 147,4 (4,1)	<0,001	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
				Placebo: 151,8 (4,2) ∆ (MIRA) - (Placebo): 12,1 (IC 95%: 3,0, 21,3)	<0,001
	MIRA 25 mg	NR	NR	Volume urinado/micção (ml) Basal, média (DP): 147,746 (50,4554) DM(DP): 23,783 (41,6669 Episódios de noctúria Basal, média (DP): 147,746 (50,4554) DM(DP): -0,39 (0,849)	<0,001 vs, Placeb o	KHQ- QV; (DM) Percepção Geral da Saúde: -3,3 Impacto da Incontinência: -16,3 Limitações de funções: -12,5 Limitações de físicas: -12,6 Limitações sociais: -7,8 Relações pessoais: -3,5 Emoções: -13,9 Dormir/Emergia: -11,4 Medidas de gravidade: -7,9	vs, placebo NT <0,025 NT <0,025 NT NT NT NT <0,025
Yamaguc hi et al, 2015(98)	MIRA 50mg	NR		NR Volume urinado/micção (ml) Basal, média (DP): 151,570 (49,4637) DM(DP): 27,249 (39,5137)	<0,001 vs, Placeb o	KHQ-QV (DM) Percepção Geral da Saúde: 0,3 Impacto da Incontinência: -13,2 Limitações de funções: -11,3 Limitações de físicas: -10,8 Limitações sociais: -4,7 Relações pessoais: -2,6 Emoções: -10 Dormir/Emergia: -8,4 Medidas de gravidade: -8,5	vs, placebo NT <0,025 NR <0,025 NR NT NR NT

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	MIRA 100 mg	NR	NR	Volume urinado/micção (ml) Basal, média (DP): 152,697 (46,5259)) DM(DP): 31,231 (39,4515) Episódios de noctúria Basal, média (DP): 147,746 (50,4554) DM(DP): -0,49 (0,907)	<0,001 vs, Placeb o NS	KHQ- QV; (DM) Percepção Geral da Saúde: -4,4 Impacto da Incontinência: -15,2 Limitações de funções: -12,6 Limitações de físicas: -10,6 Limitações sociais: -7,3 Relações pessoais: -3,2 Emoções: -13,7 Dormir/Emergia: -9,5 Medidas de gravidade: -10,3	vs, placebo NR <0,025 <0,025 <0,025 <0,025 NR <0,025 NR <0,025
	Placebo	NR	NR	Volume urinado/micção (ml) Basal, média (DP): 148,953 (42,9617) DM(DP): 11,184 (36,9308) Episódios de noctúria Basal, média (DP): 147,746 (50,4554) DM(DP): -0,24 (0,977)	NA	KHQ- QV; (DM) Percepção Geral da Saúde: -2,2 Impacto da Incontinência: -7,3 Limitações de funções: -6,7 Limitações de físicas: -5,7 Limitações sociais: -3,2 Relações pessoais: -0,8 Emoções: -7,4 Dormir/Emergia: -6,4 Medidas de gravidade: -4,7	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	MIRA 50mg	NR	NR	Volume por micção Basal, média (DP): 152 (54,3) Fim do estudo:173 (69,7) DM(DP): 22,17 (47,8) Episódios de noctúria Basal, média (DP): 2,32 (1,38) Fim do estudo: 1,82 (1,12) DM(DP): -0,50 (1,14)	NR	KHQ- QV; DM(DP) Percepção Geral da Saúde: - 6,85 (24,0) Impacto da Incontinência: - 7,31 (28,5) Limitações de funções: - 13,2 (35,5) Limitações de físicas: - 11,2 (32,3) Limitações sociais: -8,75 (29,6) Relações pessoais: -3,59 (28,7) Emoções: - 14,8 (31,6) Dormir/Emergia: - 14,2 (29,4) Medidas de gravidade: - 6,67 (16,3)	NR
Kuo et al, 2015(88) Problemas na bexiga: - 6,89 (16,0)	Kuo et al, 2015(88) Problemas na bexiga: - 6,89 (16,0)	Kuo et al, 2015(88) Problemas na bexiga: - 6,89 (16,0)	Kuo et al, 2015(88) Problemas na bexiga: - 6,89 (16,0)	Kuo et al, 2015(88) Problemas na bexiga: - 6,89 (16,0)	Kuo et al, 2015(88) Problemas na bexiga: - 6,89 (16,0)	Kuo et al, 2015(88) Problemas na bexiga: - 6,89 (16,0)	Kuo et al, 2015(88) Problemas na bexiga: - 6,89 (16,0)
	TOL 4mg	NR	NR	Volume por micção Basal, média (DP): 148 (60,7) Fim do estudo:161 (67,0) DM(DP): 13,30 (36,9) Episódios de noctúria Basal, média (DP): 2,35 (1,51) Fim do estudo:1,90 (1,30) DM(DP): -0,45 (1,25)	NR	KHQ- QV; DM(DP) Percepção Geral da Saúde: - 4,93 (25,2) Impacto da Incontinência: - 15,5 (29,2) Limitações de funções: -8,22 (25,6) Limitações de físicas: -7,98 (26,7) Limitações sociais: -4,54 (24,3) Relações pessoais: -5,56 (24,9) Emoções: -8,45 (23,9) Dormir/Emergia: -10,1 (25,6) Medidas de gravidade: -4,69 (16,1) Problemas na bexiga: -9,15 (14,8)	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	Placebo	NR	NR	Volume por micção Basal, média (DP): 150 (63,4) Fim do estudo:156 (67,5) DM(DP): 5,54 (32,3) Episódios de noctúria Basal, média (DP): 2,66 (1,73) Fim do estudo: 2,12 (1,47) DM(DP): -0,55 (1,54)	NR	KHQ- QV; DM(DP) Percepção Geral da Saúde: 1,17 (22,5) Impacto da Incontinência: -13,5 (30,1) Limitações de funções: -11,2 (32,9) Limitações de físicas: - 5,47 (29,4) Limitações sociais: - 2,86 (27,3) Relações pessoais: 0,85 (25,9) Emoções: -6,08 (24,6) Dormir/Emergia: - 7,29 (25,5) Medidas de gravidade: -0,42 (16,2) Problemas na bexiga: -4,95 (15,8)	NR
	MIRA 50mg vs, Placebo	NR	NR	Volume por micção ∆ (MIRA) - (Placebo): 16,70 (6,69) Episódios de noctúria ∆ (MIRA) - (Placebo): - 0,13 (0,18)	0,013 0,484	KHQ- QV; DM(DP) Percepção Geral da Saúde: - 6,18 (3,35) Impacto da Incontinência: 7,73 (4,60) Limitações de funções: - 0,20 (4,73) Limitações de físicas: - 2,60 (4,49) Limitações sociais: -4,70 (3,83) Relações pessoais: -3,49 (4,80) Emoções: - 6,04 (4,22) Dormir/Emergia: - 3,39 (3,83) Medidas de gravidade: - 4,66 (2,59) Problemas na bexiga: - 0,48 (2,42)	0,066 0,094 0,967 0,563 0,222 0,468 0,154 0,377 0,073 0,844

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	TOL 4 mg vs, Placebo	NR	NR	Volume por micção ∆ (TOL) - (Placebo): 7,59 (6,69) Episódios de noctúria ∆ (TOL) - (Placebo): - 0,06 (0,18)	0,258 0,734	KHQ- QV; DM(DP) Percepção Geral da Saúde: - 2,34 (3,38) Impacto da Incontinência: 1,81 (4,66) Limitações de funções: 4,83 (4,81) Limitações de físicas: 1,26 (4,53) Limitações sociais: 0,63 (3,86) Relações pessoais: -3,00 (4,82) Emoções: 1,25 (4,26) Dormir/Emergia: 0,94 (3,86) Medidas de gravidade: - 2,09 (2,62) Problemas na bexiga: - 2,36 (2,44)	0,490 0,698 0,316 0,781 0,871 0,534 0,769 0,807 0,425
Khullar et al, 2015; Khullar et al, 2013 (99, 100) SCORPI O£	MIRA 100 mg vs, Placebo	PIU§ Pacientes com redução de 50% no número de episódios de IU 24h OR: 1,45 (IC 95%: 1,02- 2,05) Pacientes com redução de 100% no número de episódios de IU 24h OR: 1,29 (IC 95%: 0,90- 1,84)	0,037	NA£	NA£	NA£	NA£

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução dos desfechos miccionais entre a linha de base e 12 semanas	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	MIRA 50 mg vs, Placebo	PIU§ Pacientes com redução de 50% no número de episódios de IU 24h OR: 1,75 (IC 95%: 1,23- 2,49) Pacientes com redução de 100% no número de episódios de IU 24h	0,002	NA£		NA£	NA£
		OR: 1,23 (IC 95%: 0,86- 1,76)	0,26
	TOL 4 mg vs, Placebo	PIU§ Pacientes com redução de 50% no número de episódios de IU 24h OR: 1,44 (IC 95%: 1,02- 2,03) Pacientes com redução de 100% no número de	0,037	NA£		NA£	NA£
		episódios de IU 24h OR: 1,35 (IC 95%: 0,95- 1,92)	0,097

MIRA: mirabegrona; TOL: tolterodina; SOLI: solifenacina; ECR: ensaio clínico randomizado; BH: bexiga hiperativa;IU: incontinência urinária; IUU: incontinência urinária de urgência;OAB-q: questionário de bexiga hiperativa, do inglês overactive bladder questionnaire; KHQ King's Health

Questionnaire; QV: qualidade de vida; TS-VAS:escala visual analógica da satisfação do tratamento, do inglês treatment satisfaction-visual analog scale score; £NA foram coletados desfechos que não foram inclusos em revisões sistemáticas; PIU§: população com incontinência: participantes que apresentaram mais de 1 EIU na linha de base;NA: não se aplica; OR: Odds ratio ou razão de chances; DM: diferença de médias; ∆: diferença; DP: desvio padrão; EP: erro padrão; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; I2: métrica para medir a heterogeneidade estatística dos estudos; NR: não reportado;NS: não significativo; NT: não testado,

Tabela 13 - Desfechos de segurança das revisões sistemáticas com meta-análises de comparação direta do Mirabegrona versus Placebo ou Tolterodina.

Eventos	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Cui et al, 2013(90)	Cui et al, 2013(90)	Cui et al, 2013(90)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)
adversos	MIR A	Placeb o	Val or p	MIRA	TOL 4 mg	Val or p	MIRA 50 mg	Placeb o Val or p	MIR A 50 mg	Placeb o	Val or p	MIRA 100 Placeb o	Val or p	TOL 4 mg	Val or p
EAET	MIRA Total vs, Placebo : OR: 1,04 (IC 95%: 0,93, 1,15); I2: 0% (p: 0,48); 5 ECR; n MIRA: 3308; n placebo: 3331 MIRA vs,	25mg Placebo	0,51 0,37	MIRA Total vs, TOL: OR: 0,90 (IC 95%: 0,80, 1,00); I2: 21% (p: 0,27); 4 ECR; n MIRA: 3023; n placebo: 2848 MIRA 50mg vs, TOL : OR: 0,90 (IC 95%:	0,78, 1,05); I2: 30% (p: 0,24); 3 ECR; n MIRA: 1474; n	0,04 0,19	OR: 1,10 (IC 95%: 0,93, 1,31); I2: 0% (p: 0,66); 4 ECR; n MIRA: 1753; n placebo: 1758	0,25	OR: 0,94 (IC 95%: 0,83, 1,06); I2: 52% (p: 0,05); 7 ECR; n MIRA: 2353; n placebo: 2347	0,32	OR: 0,97 (IC 95%: 0,81, 1,16); I2: 43% (p: 0,16); 4 ECR; n MIRA: 1162; n placebo: 1178		0,75	OR: 1,38 (IC 95%: 1,17, 1,62); I2: 43% (p: 0,14); 4 ECR; n TOL: 1325; n placebo: 1396	<0, 000 1

Eventos adversos	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Cui et	Cui et	Cui et	Cui et	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)
Eventos adversos		Placeb o	Val or p	MIRA TOL	Val or p	MIRA 50 mg	Placeb o	Val or p	MIR A 50 mg	Placeb o	Val or p 100	MIRA Placeb o	Val or p	TOL 4 mg	Placeb o	Val or p
	vs, Placebo OR: 1,04 (IC 95%: 0,89, 1,21); I2: 6% (p: 0,36); 4 ECR; n MIRA: 1544; n placebo: 1548 MIRA 100 mg vs, Placebo OR: 0,99 (IC 95%: 0,83, 1,19); I2: 26% (p: 0,25); 4 ECR; n MIRA: 1162; n placebo:	vs, Placebo OR: 1,04 (IC 95%: 0,89, 1,21); I2: 6% (p: 0,36); 4 ECR; n MIRA: 1544; n placebo: 1548 MIRA 100 mg vs, Placebo OR: 0,99 (IC 95%: 0,83, 1,19); I2: 26% (p: 0,25); 4 ECR; n MIRA: 1162; n placebo:	0,92	I2: 36% (p: 0,20); 4 ECR; n MIRA: 1549; n placebo: 1456
Hiperten são		NR	NR	NR	NR	OR: 0,91 (IC 95%: 0,68, 1,21); I2: 0% (p: 0,59); 3 ECR; n MIRA:	0,52	OR: 95%:	1,02 (IC NR)	0,90	OR: 1,41 95%: NR)	(IC	0,08		NR	NR

	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)				Cui et al, 2013(90) Salvi et al, 2017; Sebastianelli	Cui et al, 2013(90) Salvi et al, 2017; Sebastianelli	Cui et al, 2013(90) Salvi et al, 2017; Sebastianelli	Cui et al, 2013(90) Salvi et al, 2017; Sebastianelli	Cui et al, 2013(90) Salvi et al, 2017; Sebastianelli	Cui et al, 2013(90) Salvi et al, 2017; Sebastianelli
Eventos adversos	MIR A	Placeb o	Val or p	MIRA	TOL 4 mg Val or p	MIRA 50 mg	Placeb o	Val or p	MIR A 50 mg Placeb o	Val or p	MIRA 100 mg Placeb	Val or p	TOL 4 mg Placeb	Val or p
	1380; n placebo: 1385	1380; n placebo: 1385	1380; n placebo: 1385	1380; n placebo: 1385	1380; n placebo: 1385	1380; n placebo: 1385	1380; n placebo: 1385	1380; n placebo: 1385	1380; n placebo: 1385
EAET- Cardiova sculares		NR	NR	NR	NR	Arritmias cardíacas OR: 1,67 (IC 95%: 0,95, 2,92); I2: 0% (p: 0,51); 3 ECR; n MIRA: 1379; n placebo: 1384	0,07	OR: 1,0 95%:	(IC NR)	1	OR: 2,18 (IC 95%: NR)	0,06	NR	NR
Retenção urinária		NR	NR	NR	NR	OR: 0,25 (IC 95%: 0,05, 1,18); I2: 0% (p: 0,90); 3 ECR; n MIRA: 1379; n placebo: 1384	0,08		NR	NR	NR	NR	NR	NR
Boca seca		NR	NR	NR	NR	NR NR	NR		OR: 2,49 (IC 95%: NR)	<0, 000 01	OR: 2,43 (IC 95%: NR)	<0, 000 1	OR: 2,97 (IC 95%: NR)	<0, 000 1
Constipa ção		NR	NR	NR	NR	NR NR	NR		NR	NR	NR	NR	NR	NR
Visão turva		NR	NR	NR	NR	NR NR		NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR

	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Wuet al, 2014(89)	Cui et al, 2013(90)	Cui et al, 2013(90)	Cui et al, 2013(90)	Cui et al, 2013(90)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)	Salvi et al, 2017; Sebastianelli et al, 2017 (80, 91)
Eventos adversos	MIR A	Placeb o	Val or p	MIRA	TOL 4 mg	Val or p	MIRA 50 mg	Placeb o	Val or p	MIR A 50 mg	Placeb o	Val or p MIRA 100	Placeb o Val or p	TOL 4 mg	Val or p
Desconti nuação devido a EA	NR		NR	NR		NR 95%: I2: 0,24); 4 MIRA:	OR: 1,22 (IC 0,84, 1,76); 28% (p: ECR; n 1759; n placebo: 1765	0,29	OR: 95%:	0,97 (IC NR)	0,80	OR: 0,89 (IC 95%: NR)	0,63	OR: 1,42 (IC 95%: NR)	0,12

MIRA: mirabegrona; TOL: tolterodina; ECR: ensaio clínico randomizado;EAET: eventos adversos emergentes do tratamento; EATE relacionada com a medicamento: cuja relação com o medicamento de estudo não poderia ser descartada; OR: Odds ratio ou razão de chances; NR: não reportado; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; I2: métrica para medir a heterogeneidade estatística dos estudos,

Tabela 14 -Desfechos de segurança da revisão sistemática com meta-análise em rede que compararam Mirabegrona versus OnabotulinumtoxinA ou Antimuscarínicos.

Eventos	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)
adversos	TO L	MI RA	Val or p DA RI	MI RA	Val or p	FES O	MIR A Val or p	MIRA	Val or p	Placeb o	MIR A Val or p	SO LI	MIR A Val or p	TR O	Valo r p
Boca seca	TOL 4 mg LP OR: 4,257 (IC 95%: 2,738,6,3 88) TOL 4 mg LI OR:7,290 (IC 95%: 4,365,11, 640)	<0, 05 <0,	DARI 15 mg OR: 8,378 (IC 95%: 4,296,14, 940) DARI 7,5 mg OR: 5,201 (IC 95%: 2,452,9,8	<0, 05	FESO 4mg OR: 4,572 (IC 95%: 2,698,7,350) FESO OR: (IC 95%: 6,132,15,440 )	8mg 9,976	<0, 05	OXI LP a) 10 mg; b) 15 mg c) 5 mg OR: 7,049 (IC 95%: 3,888,11,960) OR: 8,159 (IC 95%: 2,828,18,710) OR: 4,223 (IC 95%: 1,520,9,511) OXI LI a) 10 mg; b) 15 mg c) 9 mg a) OR: 14,628 (IC 95%: 6,497,28,050)	<0, 05 <0, 05 <0, 05 <0, 05 <0,	OR: 1,344 (IC 95%: 0,863, 2,004)	>0, 05	SOLI 10 mg OR: 10,297 (IC 95%: 6,008,16,6 40) SOLI 5 mg OR: 4,213 (IC 95%: 2,431,6,89 7)	<0, 05 <0, 05	TRO 60 mg OR: 10,297 (IC 95%: 2,997,10, 790) TRO 30 mg OR: 4,848 (IC 95%: 1,655,11, 590)	<0,0 5 <0,0

Eventos	Maman et al, 2014(96)
adversos	TO L Val or p	MI RA	DA RI MI RA	Val or p	FES O	MIR A Val or p	OXI	MIRA	Val or p Placeb o	MIR A Val or p	SO LI	TR O	Valo r p
	(IC 95%: 5,620,20,210)
Constipaç ão	TOL 4 mg LP OR: 1,105 (IC 95%: 2,738,6,3 88) TOL 4 mg LI OR:1,020 (IC 95%: 0,587,1,6	<0, 05 >0, 05	DARI 15 mg OR: 3,151 (IC 95%: 1,671,5,4 80) DARI 7,5 mg OR: 1,720 (IC 95%: 0,801,3,2	<0, 05 >0, 05	FESO 4mg OR: 1,064 (IC 95%: 0,575,1,802) FESO 8mg OR: 1,914 (IC 95%: 1,135,3,032)	>0, 05 <0, 05	mg; b) 15 mg c) 5 mg a) OR: 1,014 (IC 95%: 0,522,1,782) b) OR: 2,160 (IC 95%: 0,268,8,279) c) OR: 2,452 (IC 95%: 0,417,8,649) OXI LI a) 10 mg; b) 15 mg c) 9 mg a) OR: 2,452 (IC 95%: 0,417,8,649) b) OR: 1,549 (IC	05 >0, 05 >0, 05 >0, 05 >0, 05	OR: 0,732 (IC 95%: 0,484,1,066)	>0, 05	SOLI mg OR: 4,237 (IC 95%: 2,471,6,86 0) SOLI 5 mg OR: 2,379 (IC 95%: 1,353, 3,911)	TRO 60 mg OR: 1,694 (IC 95%: 0,881,2,9 76) TRO 30 mg OR: 7,603 (IC 95%: 2,076, 22,660)	>0,0 5 <0,0 5

Eventos	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)	Maman et al, 2014(96)
adversos	TO L MI RA	Val or p	DA RI	MI RA	Val or p	FES O	MIR A	Val or p	OXI MIRA	Val or p	Placeb o	Val or p	SO LI	MIR A	Val or p	TR O	Valo r p
Visão turva	TOL 4 mg LP OR: 1,439 (IC 95%: 0,556,3,1 03) TOL 4 mg LI OR:1,145 (IC 95%: 0,383,2,6 96)	>0, 05 >0, 05	DARI 7,5 mg OR: 1,323 (IC 95%: 0,227,4,3 56)	05	>0,	FESO 4mg OR: 0,797 (IC 95%: 0,041,3,719) FESO 8mg OR: 0,729 (IC 95%: 0,037,3,399)		>0, 05 >0, 05	5 mg a) OR: 2,603 (IC 95%: 0,204,11,970) b) OR: 7,162 (IC 95%: 0,020,41,810) c) OR: 4,965 (IC 95%: 0,048,28,120) OXI LI a) 10 mg; b) 15 mg c) 9 mg a) NR b) OR: 2,466 (IC 95%: 0,072,14,020) c) OR: 0,415 (IC	>0, 05 >0, 05 >0, 05 NR >0, 05 >0, 05	OR: 5,269 (IC 95%: 0,912,18,360)	>0, 05	SOLI 10 mg OR: 0,791 (IC 95%: 0,303,1,71 2) SOLI 5 mg OR:1,935 (IC 95%: 0,667,4,47 8)		>0, 05 >0, 05	TRO 60 mg OR: 0,750 (IC 95%: 0,235,1,8 18) TRO 30 mg OR: 2,418 (IC 95%: 0,145,11, 790)	>0,0 5 >0,0 5

MIRA: mirabegrona 50 mg, DARI: Darifenacina; FESO: fesoterodina,; TRO: Trospium; OXI: Oxibutinina; TOL: tolterodina; SOLI: solifenacina; ECR: ensaio clínico randomizado; OR: Odds ratio ou razão de chances; DM: diferença de médias; DP: desvio padrão; EP: erro padrão; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; I2: métrica para medir a heterogeneidade estatística dos estudos; NA: não se aplica; NR: não reportado; NS: não significativo,

Tabela 15 - Desfechos de segurança dos ensaios clínicos randomizados que compararam Mirabegrona versus Placebo ou Tolterodina.

Eventos adversos n (%)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Kuo et al, 2015(88)	Kuo et al, 2015(88)	Kuo et al, 2015(88)	Kuo et al, 2015(88)
Eventos adversos n (%)	MIRA 25 mg	MIRA 50 mg	MIRA 100 mg	Placebo	Valor p	MIRA 50mg	TOL 4mg	Placebo	Valor p
EAET	169 (80,5)	171 (82,2)	175 (84,1)	157 (74,1)	Dose-resposta: 0,009; MIRA 50 vs, Placebo: 0,046; MIRA 100 vs, Placebo:0,012	36 (42,4)	40 (49,4)	33 (42,9)	NS
EAET Sérios	3 (1,4)	1 (0,5)	1 (0,5)	4 (1,9)	NR	0	5 (6,2)	1 (1,3)

Eventos adversos n (%)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Kuo et al, 2015(88)	Kuo et al, 2015(88)	Kuo et al, 2015(88)	Kuo et al, 2015(88)
Eventos adversos n (%)	MIRA 25 mg	MIRA 50 mg	MIRA 100 mg	Placebo	Valor p	MIRA 50mg	TOL 4mg	Placebo	Valor p
EAET relacionados aos medicamentos	49 (23,3)	51 (24,5)	54 (26,0)	40 (18,9)	Dose-resposta: 0,084; NS vs, Placebo	20 (23,5)	24 (29,6)	19 (24,7)	NR
EAET sérios relacionados aos medicamentos	1	0	1	1	NR	0	0	0	NR
Hipertensão	2 (1)	1 (0,5)	1 (0,5)	0	NR	2 (2,4)	1 (1,2)	0	NR
EAET- Cardiovasculares	Taquicardia: 0 Palpitações: 1 (0,5)	Taquicardia: 1 (0,5) Palpitações: 4 (1,9)	Taquicardia:0 Palpitações: 1 (0,5)	Taquicardia: 0 Palpitações: 1 (0,5)	NR	n:6	n:9	n:10	NR
Infecção do trato urinário	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Retenção urinária	NR	NR	NR	NR	NR	0	0	0	NR
Desordens gastrointestinais	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Boca seca	2 (1,0)	3 (1,4)	2 (1,0)	1 (0,5)	NR	6 (7,1%)	7 (8,6%)	3 (3,9)	NR
Constipação	1 (0,5)	5 (2,4)	6 (2,9)	3 (1,4)	NR	NR	NR	NR	NR
Visão turva	0	0	0	0	NR	NR	NR	NR	NR

Eventos adversos n (%)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Yamaguchi et al, 2015(98)	Kuo et al, 2015(88)	Kuo et al, 2015(88)	Kuo et al, 2015(88)	Kuo et al, 2015(88)
Eventos adversos n (%)	MIRA 25 mg	MIRA 50 mg	MIRA 100 mg	Placebo	Valor p	MIRA 50mg	TOL 4mg	Placebo	Valor p
Dor de cabeça	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Reações de Hipersensibilidade	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Descontinuação devido a EAET	5 (2,4)	7 (3,4)	8 (3,8)	4 (1,9)	NR	2 (2,4%)	1 (1,2%)	1 (1,3%)	NR
Descontinuação devido a EAET relacionados aos medicamentos	1 (0,5)	5 (2,4)	6 (2,9)	2 (0,9)	NR	1 (1,2%)	0	1 (1,3%)	NR
Morte devido ao EA	0	0	0	0	NA	0	0	1 (1,3)	NA

MIRA: mirabegrona; TOL: tolterodina; ECR: ensaio clínico randomizado;EAET: eventos adversos emergentes do tratamento; EATE relacionada com o medicamento: cuja relação com o medicamento de estudo não poderia ser descartada; EA: eventos adversos; NA: não se aplica; NR: não reportado,

Tabela 16 - Características dos estudos que realizaram análises exploratórias do Mirabegrona versus Placebo ou Tolterodinaestratificadas por sexo.

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
Observacional (análise combinada de 5 ECR)	Analisar dados somente da população masculina de 5 ECR que incluíam a população geral com BH	Homens com sintomas de BH por ≥3 meses e os estudos também poderiam incluir homens com histórico de sintomas do trato urinário inferior associado com alargamento prostático benigno ou câncer de próstata	5 ECR ECR SCORPIO/ ARIES/ CAPRICORN: MIRA 50 mg (382) vs, Placebo (362) ECR TAURUS: MIRA 50 mg (204) vs, TOL 4 mg ECR BEYOND: MIRA 50 mg (222) vs, SOLI (221)	(206) MIRA MIRA MIRA	50 mg 50 mg 50 mg, Placebo TOL 4 mg SOLI 5 mg	Alto risco de viés Combinação de ECR, perda do efeito da randomização; não há análises da heterogeneidade; inclui estudo de superioridade e não-inferioridade	Tubaro et al, 2017(93)
Sand et al, Observacional (análise combinada de 3 ECR) / resumo de congresso	Analisar a eficácia e tolerabilidade do MIRA 50 e 100 mg em mulheres com BH	Mulheres com sintomas de por ≥3 meses; FMM≥8 vezes em 24h; episódios com sem IU	BH EPU≥3 ou	3 ECR PTA/ PIU: ECR SCORPIO/ ARIES/ CAPRICORN: MIRA 50 mg (942/ 694) vs, Placebo	MIRA 50 mg MIRA 100 mg	Placebo	Alto risco de viés Resumo de congresso não contém todas as informações relevantes para julgamento; combinação de ECR, perda do efeito da

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
				(724) ECR SCORPIO/ ARIES: MIRA 100 mg (649/ 483) vs, Placebo (724/ 966)			randomização; não há análises da heterogeneidade; inclui estudo de superioridade e não-inferioridade

MIRA: mirabegrona; TOL: tolterodina; SOLI: solifenacina; ECR: ensaio clínico randomizado; BH: bexiga hiperativa; FMM: frequência média de micção; IU: incontinência urinária; EPU: episódios de urgência; PTA: população total analisada; PIU: população com incontinência urinária,

Tabela 17 - Características dos participantes dos estudos que realizaram análises exploratórias do Mirabegrona versus Placebo ou Tolterodina estratificadas por sexo.

Autor, ano	Intervenção , PTA (n)	Controle, PTA (n)	Idade Intervenção Média (DP):	Idade Controle Média (DP):	n (%)sexo masculino Intervenç ão	n (%) sexo masculin o Controle	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Intervenção	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Controle	Período de estudo
Tubaro et al, 2017(93)	MIRA 50 mg (382)	Placebo (362)	62,8 (11,3)	62,1 (12,8)	n/N (%): 382/1324 (28,9)	n/N (%): 362/1328 (27,3)	População BH IUU, n (%) 141 (36,9)	População BH IUU, n (%) 130 (35,9)	12 semanas de tratamento

Autor, ano	Intervenção , PTA (n)	Controle, PTA (n)	Idade Intervenção Média (DP):	Idade Controle Média (DP):	n (%)sexo masculino Intervenç ão	n (%) sexo masculin o Controle	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Intervenção	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Controle	Período de estudo
(Homens: análise combinada de ECR)	MIRA 50 mg (204)	TOL 4 mg (206)	61,6 (11,5)	61,7 (12,0)	n/N (%): 204/789 (25,9)	n/N (%): 206/791 (26,0)	População BH IUU, n (%) 76 (37,3)	População BH IUU, n (%) 67 (32,5)	(SCORPIO/ ARIES/ CAPRICOR N/BEYOND )
(Homens: análise combinada de ECR)	MIRA 50 mg (222)	SOLI 5 mg (221)	58,1 (15,1)	59,5 (14,6)	n/N (%): 222/921 (24,1)	n/N (%): 221/912 (24,2)	População BH IUU, n (%) 74 (33,3)	População BH IUU, n (%) 78 (35,3)	52 semanas (TAURUS)
Sand et al, 2013(94)	MIRA 50 mg		58,5		NR		NR		14 semanas: 2 semanas de período
(Mulheres: análise combinada de ECR/ resumo)	MIRA 100 mg	Placebo	58,7	58,1	NR	NR	NR	NR	de eliminação e 12 semanas de tratamento

MIRA: mirabegrona; TOL: tolterodina; SOLI: solifenacina; ECR: ensaio clínico randomizado;BH: bexiga hiperativa;IUU: incontinência urinária de urgência,

Tabela 18 - Desfechos de eficácia dos estudos que realizaram análises exploratórias do Mirabegrona versus Placebo ou Tolterodina estratificadas por sexo.

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
Tubaro et al, 2017(93) (Homens: análise combinada de ECR)	MIRA 50 mg vs, Placebo (3 ECR)	PIU§ Basal, média (DP) MIRA 50 mg basal: 2,2 (2,45) Placebo basal: 2,1 (2,77) DMbasal e 12 semanas MIRA: -1,48 (-1,78, -1,18) Placebo: -1,41 (-1,72, -1,10) ∆ (MIRA) - (Placebo): -0,07 (IC 95%: -0,50, 0,36)	<0,05 <0,05	Basal, média (DP) MIRA 50 mg: 12,0 (3,4) Placebo: 11,7 (3,4) DM(IC 95%) basal e 12 semanas MIRA: -1,29 (-1,55, -1,04) Placebo: -0,92 (-1,18, -0,66) ∆ (MIRA) - (Placebo): -0,37 (IC 95%: -0,74, -	<0,05 <0,05	Basal, média (DP) MIRA 50 mg basal: 5,45 (3,9) Placebo basal: 5,02 (3,2) DM(IC 95%) basal e 12 semanas MIRA: -1,60 (-1,93, -1,27) Placebo: -1,88 (-2,23, -1,54) ∆ (MIRA) - (Placebo): 0,28 (IC 95%: -0,19, 0,76)	<0,05 <0,05
	MIRA 50 mg vs, TOL 4 mg	PIU§ MIRA 50 mg basal: 1,9 (2,41) TOL 4 mg basal: 1,9 (2,55)		MIRA 50 mg basal: 11,4 (2,8) TOL 4 mg basal: 11,4 (3,0)		MIRA 50 mg basal: 5,2 (3,5) TOL 4 mg basal: 4,8 (3,6)

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
	SOLI 5 mg vs, MIRA 50 mg	PIU§ Basal, média (DP) MIRA 50 mg basal: 2,13 (1,85) SOLI 5 mg basal: 2,31 (2,16) DM(IC 95%) basal e 12 semanas MIRA: -2,02 (-2,27, -1,77) SOLI: -1,74 (-1,99, -1,49)	<0,05 <0,05	Basal, média (DP): MIRA 50 mg basal: 11,8 (3,1) SOLI 5 mg basal: 11,6 (2,4) DM(IC 95%) basal e 12 semanas MIRA: -2,97 (-3,32, -2,63) SOLI: -3,10 (-3,45, -2,76) ∆ (SOLI) - (MIRA):	<0,05 <0,05	Basal, média (DP): MIRA 50 mg basal: 7,6 (4,9) SOLI 5 mg basal: 7,3 (4,4) DMbasal e 12 semanas MIRA: -4,43 (-4,88, -3,98) SOLI: -4,67 (-5,12, -4,22) ∆ (SOLI) - (MIRA):	<0,05 <0,05
Sand et al, 2013(94) (Mulheres:	MIRA 50 mg	PIU§ Basal (EP): 2,83 (0,10) DM(IC 95%): -1,50 (-1,65, -1,35)	<0,05	Basal (EP): 11,60 (0,12) DM(IC 95%): -1,93 (-2,09, -1,77)	<0,05	PIU§ Basal (EP): 2,46 (0,09) DM(IC 95%): -1,35 (-1,49, -1,22)	<0,05
análise combinada de ECR/ resumo)	MIRA 100 mg	PIU§ Basal (EP): 2,94 (0,12) DM(IC 95%): -1,50 (-1,68, -1,32)	<0,05	Basal (EP): 11,56 (0,10) DM(IC 95%): -1,79 (-1,99, -1,59)	<0,05	PIU§ Basal (EP): 2,64 (0,11) DM(IC 95%): -1,34 (-1,50, -1,18)	<0,05

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p
	Placebo	PIU§ Basal (EP): 2,86 (0,10) DM(IC 95%): -1,03 (-1,17, -0,89)	<0,05	Basal (EP): 11,54 (0,10) DM(IC 95%): -1,31 (-1,47, -1,15)	<0,05	PIU§ Basal (EP): 2,49 (0,09) DM(IC 95%): -0,89 (-1,02, -0,76)	<0,05
	MIRA 50 mg vs, Placebo	PIU§ ∆ (MIRA 50) - (Placebo): -0,47 (IC 95%: -0,67, -0,26)	<0,05	(MIRA 50) - (Placebo): -0,62 (IC 95%: -0,85, -0,39)	<0,05	PIU§ ∆ (MIRA 50) - (Placebo): -0,46 (IC 95%: -0,65, -0,28)	<0,05
	MIRA 100 mg vs, Placebo	PIU§ ∆ (MIRA 100) - (Placebo): -0,47 (IC 95%: -0,70, -0,23)	<0,05	∆ (MIRA 100) - (Placebo): -0,48 (IC 95%: -0,74, -0,22)	<0,05	PIU§ ∆ (MIRA 100) - (Placebo): -0,45 (IC 95%: -0,67, -0,24)	<0,05

MIRA: mirabegrona; TOL: tolterodina; SOLI: solifenacina; ECR: ensaio clínico randomizado; BH: bexiga hiperativa; IU: incontinência urinária; IUU: incontinência urinária de urgência; EIU: episódios de incontinência urinária; PIU§: população com incontinência: participantes que apresentaram mais de 1 EIU na linha de base;NA: não se aplica; NR: não reportado; DM: diferença de médias; ∆: diferença; DP: desvio padrão; EP: erro padrão; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; I2: métrica para medir a heterogeneidade estatística dos estudos; NS: não significativo; NT: não testado.

Tabela 19- Desfechos de segurança dos estudos que realizaram análises exploratórias do Mirabegrona versus Placebo ou Tolterodina estratificadas por sexo.

Eventos n (%)	adversos Tubaro et al, (Homens: análise combinada	adversos Tubaro et al, (Homens: análise combinada	adversos Tubaro et al, (Homens: análise combinada	adversos Tubaro et al, (Homens: análise combinada	adversos Tubaro et al, (Homens: análise combinada	adversos Tubaro et al, (Homens: análise combinada	ECR) Sand (Mulheres: análise	ECR) Sand (Mulheres: análise	ECR) Sand (Mulheres: análise	ECR) Sand (Mulheres: análise	ECR) Sand (Mulheres: análise
Eventos n (%)	MIRA 50 mg*	Placebo	MIRA 50mg	TOL 4 mg	MIRA 50mg	SOLI 5mg	Valor p	MIRA 100 mg	MIRA 50 mg	Placebo	Valor p
EAET	n/N (%): 181/393 (46,1)	n/N (%): 171/378 (45,2)	n/N (%): 126/210 (60,0)	n/N (%): 132/212 (62,3)	n/N (%): 55/224 (24,5)	n/N (%): 59/225 (26,2)	NR	303 (44,9)	466 (47,5)	487 (48,6)	NR
EAET Sérios	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	19 (2,8)	17 (1,7)	19 (1,9)	NR
Hipertensão	43 (10,9)	35 (9,3)	26 (12,4)	25 (11,8)	4 (0,4)	4 (0,4)	NR	34 (5,0)	60 (6,1)	70 (7,0)	NR
EAET- Cardiovasculares	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Infecção do trato urinário	NR	NR	4 (1,9)	5 (2,4)	NR	NR	NR	18 (2,7)	37 (3,8)	22 (2,2)	NR
Retenção urinária	1 (0,3)	1 (0,3)	0	3 (1,4)	1 (0,1)	0	NR	NR	NR	NR	NR
Desordens gastrointestinais	Dispepsia: 2 (0,5)	Dispepsia: 4 (1,1)	Dispepsia: 1 (0,5)	Dispepsia: 4 (1,9)	Dispepsia: 1 (0,1)	Dispepsia: 1 (0,1)	NR	NR	NR	NR	NR
Boca seca	6 (1,5)	9 (2,4)	7 (3,3)	17 (8,0)	8 (3,5)	15 (6,7)	NR	NR	NR	NR	NR
Constipação	8 (2,0)	6 (1,6)	6 (2,9)	4 (1,9)	4 (1,8)	6 (2,7)	NR	NR	NR	NR	NR
Visão turva	1 (0,3)	0	3 (1,4)	1 (0,5)	2 (0,2)	0	NR	NR	NR	NR	NR

Eventos adversos n (%)	Tubaro et al, 2017(93) (Homens: análise combinada de ECR)	Tubaro et al, 2017(93) (Homens: análise combinada de ECR)	Tubaro et al, 2017(93) (Homens: análise combinada de ECR)	Tubaro et al, 2017(93) (Homens: análise combinada de ECR)	Tubaro et al, 2017(93) (Homens: análise combinada de ECR)	Tubaro et al, 2017(93) (Homens: análise combinada de ECR)	Sand et al, 2013(94) (Mulheres: análise combinada de ECR/ resumo)	Sand et al, 2013(94) (Mulheres: análise combinada de ECR/ resumo)	Sand et al, 2013(94) (Mulheres: análise combinada de ECR/ resumo)	Sand et al, 2013(94) (Mulheres: análise combinada de ECR/ resumo)	Sand et al, 2013(94) (Mulheres: análise combinada de ECR/ resumo)
Eventos adversos n (%)	MIRA 50 mg*	Placebo	MIRA 50mg	TOL 4 mg	MIRA 50mg	SOLI 5mg	Valor p	MIRA 100 mg	MIRA 50 mg	Placebo	Valor p
Dor de cabeça	10 (2,5)	5 (1,3)	5 (2,4)	7 (3,3)	7 (3,1)	3 (1,3)	NR	17 (2,5)	34 (3,5)	37 (3,7)	NR
Reações de Hipersensibilidade	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Descontinuação devido a EAET	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	25 (3,7)	36 (3,7)	31 (3,1)	NR

*Valores referentes à estudos diferentes incluídos na análise combinada; MIRA: Mirabegrona; TOL: tolterodina; SOLI: solifenacina; ECR: ensaio clínico randomizado; n/N (%): número de eventos/ número da população total analisada (porcentagem);EAET: eventos adversos emergentes do tratamento; NR: não reportado,

6.2 Mirabegrona e Solifenacina monoterapia ou em combinação versus Placebo, Mirabegrona ou Solifenacina.

Tabela 20 - Características dos estudos que realizaram compararam Mirabegrona e Solifenacina monoterapia ou em combinação versus Placebo, Mirabegrona ou Solifenacina.

Autor	Desenho do estudo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
Herschorn et al, 2017; Robinson et al, 2017 (102, 103)	ECR,multinacional, multicêntrico, duplo-cego, grupo- Placebo- ativo- III (NCT01972841) Study Avaliar a eficácia e segurança do SOLI combinado com MIRA comparado com monoterapia na população com BH geral com IU	Diagnóstico de BH molhada (sintomas de urgência, frequência urinária e IU); FMM≥8 vezes 24h; EPU≥1; episódios de em 7 dias; Total: 3308 PR/ SOLI MIRA SOLI MIRA MIRA SOL Placebo:	3527 foram randomizados e foram analisados PTA 5 mg + 50mg: 883/848 5 mg +MIRA 25mg: 885/853 50mg: 437/422 25 mg: 441/423 5 mg: 434/423 447/429	SOLI 5 mg + MIRA 50mg SOLI 5 mg +MIRA 25mg	MIRA 50mg MIRA 25mg SOLI 5 mg Placebo	Alto risco de viés Não foi descrito o método de randomização e sigilo de alocação; não houve cegamento dos avaliadores dos desfechos; desequilíbrio na quantidade de pacientes ou razões para perdas entre os grupos de intervenção, A análise não foi por intenção de tratar (ie, Não foi analisado todos os pacientes que foram randomizados), Não demonstrou todos os dados de todos os desfechos,

Autor	Desenho do estudo	Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
Resumo de congresso/ ECR, duplo cego, grupo- paralelo	Analisar a eficácia e segurança a longo prazo da combinação MIRA + SOLI versus monoterapia de MIRA e SOLI	Adultos com sintomas de BH por ≥3 meses e ≥ 3 EIU	MIRA + SOLI: 1210 MIRA: 306 SOLI: 303	MIRA 50 mg + SOLI 5 mg	MIRA 50 mg SOLI 5 mg	Alto risco de viés Resumo de congresso não contém todas as informações relevantes para julgamento; características basais não foram fornecidas	Gratzke et al, 2017 (resumo)(87)
Drake et al, 2016; ECR,multicêntrico, duplo-cego, grupo- paralelo, fase IIIb, NCT01908829 BESIDE	Avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da combinação SOLI 5 mg e MIRA 50 mg versus SOLI 5 e 10 mg em pacientes com BH que permaneceram incontinentes após 4 semanas de uso de SOLI 5 mg	Pacientes BH ≥3 meses ≥2 EIU) (≥1 após 4 de uso de 5 mg	com (sintomas com que permaneceram incontinentes episódio) semanas SOLI	SOLI + MIRA: 727 randomizados e 707 analisados PR/PTA SOLI 5 mg: 728/705 SOLI 10mg: 719/648	SOLI 5 mg + MIRA (25mg após 4 semanas aumentou para 50 mg) (SOLI +	SOLI 5 mg SOLI 10 mg	Risco de viés incerto, Não houve cegamento dos avaliadores dos desfechos, A análise não foi por intenção de tratar (ie, Não foi analisado todos os pacientes que foram randomizados),

Autor	Desenho do estudo Objetivo	População	Número de estudos ouparticipantes incluídos	Detalhes da Intervenção	Detalhes do Controle	Risco de Viés
ECR, estudo aberto, duplo-cego, fase IIIb, estudo de não inferioridade	Comparar a eficácia e segurança do MIRA 50 mg e SOLI 5 mg em pacientes não satisfeitos com tratamento com antimuscarínicos devido à falta de eficácia	Adultos com sintomas de BH por ≥3 meses que demonstraram insatisfação com a eficácia do último antimuscarínicos utilizados (exceto SOLI) por meio do questionário de Satisfação de tratamento de	Total: 1887 randomizados PR/ PTA/ PIU: MIRA: 943/ 865/ 405 SOLI: 944/ 854/ 413	MIRA 50 mg	SOLI 5 mg A análise intenção foi analisado pacientes	Batista et al 2015(106) Risco de de

MIRA: mirabegrona; SOLI: solifenacina; ECR: ensaio clínico randomizado; BH: bexiga hiperativa; FMM: frequência média de micção; EPU: episódio de urgência; IU: incontinência urinária; IUU: incontinência urinária de urgência; PR: população que foi inicialmente randomizada; PTA: população total analisada; PIU: população com incontinência urinária,

Tabela 21 - Características dos participantes dos estudos que realizaram compararam Mirabegrona e Solifenacina monoterapia ou em combinação versus Placebo, Mirabegrona ou Solifenacina.

Autor, ano	Intervenção, PTA (n)	Controle, PTA (n)	Idade Intervenção Média (DP):	Idade Controle Média (DP):	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Intervenção	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Controle	Período de estudo
Herschorn et al, 2017; Robinson et al, 2017(102, 103)	SOLI 5 mg + MIRA 50mg (883)	MIRA 50mg (437)	57,1 (13,9)	56,7 (13,3)	656	323 (76,5)	População BH IUU, n (%) 561 (65,8) EIU/24h, média (DP)	População BH IUU, n (%) 268 (63,5) EIU/24h, média (DP) 3,18 (3,47) Micções/24h, média (DP) 11,19 (3,27) População BH IUU, n	18 semanas: período inicial de 4 semanas de placebo uni- cego, 12 semanas de tratamento duplo cego e uma fase final de 2
Herschorn et al, 2017; Robinson et al, 2017(102, 103)		MIRA 25mg (441)		56,9 (13,6)		327 (77,3)	média (DP) 10,74 (2,36)	267 (63,1) EIU/24h, média (DP) 3,41 (3,37) Micções/24h, média (DP) 10,81 (2,63)	semanas de placebo uni-cego

Autor, ano	Intervenção, PTA (n)	Controle, PTA (n)	Idade Intervenção Média (DP):	Idade Controle Média (DP):	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Intervenção	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Controle	Período de estudo
	SOLI 5 mg +MIRA	SOLI 5 mg (434)	57,6 (13,4)	58,2 (12,8)	651 (76,8)	331 (78,3)	População BH IUU, n (%) 567 (66,9) EIU/24h, média (DP) 3,22 (3,17) Micções/24h, média (DP) 10,73 (2,88)	População BH IUU, n (%) 275 (65,0) EIU/24h, média (DP) 3,58 (3,51) Micções/24h, média (DP) 10,76 (2,47) População BH IUU, n (%) 285 (66,4) EIU/24h, média (DP) 3,41 (3,37) Micções/24h,
		Placebo (447)		57,9 (13,0)		327 (76,2)		média (DP) 10,97 (2,86) NR
Gratzke et al, 2017 (resumo)(87)	MIRA + SOLI (1210)	MIRA (306) SOLI (303)	NR	NR NR	NR	NR NR	NR	NR	14 semanas: 2 semanas de período de eliminação e 12

Autor, ano	Intervenção, PTA (n)	Controle, PTA (n)	Idade Intervenção Média (DP):	Idade Controle Média (DP):	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Intervenção	Variáveis clínicas e bioquímicas relevantes Controle	Período de estudo
									meses de tratamento
Drake et al, 2016; MacDiarmid et al, 2016(104, 105) BESIDE	SOLI + MIRA (707)	SOLI 5 mg (705) SOLI 5 mg (698)	58,0 (13,2)	56,9 (13,4) 57,3	119	121 (17,2) 113	Disponível desfechos	planilha dos eficácia	18 semanas: 2 semanas de período de eliminação, 4 semanas de SOLI cego, 12 semanas de tratamento duplo cego e 2 semanas de placebo cego
Batista et al 2015(106) BEYOND	MIRA 50mg (936)	SOLI 5 mg (934)	56,7 (14,3)	57,4 (13,6)	224 (23,9)	225 (24,1)	População BH IUU, n (%) 383 (40,9)	População BH IUU, n (%) 387 (41,4)	14 semanas: 2 semanas de período de eliminação e 12 semanas de tratamento

MIRA: mirabegrona; SOLI: solifenacina; BH: bexiga hiperativa; PTA: população total analisada; EIU: episódio de incontinência urinária; IUU: incontinência urinária de urgência; NR: não reportado; DP: desvio padrão,

Tabela 22 - Desfecho de eficácia dos estudos que compararam Mirabegrona e Solifenacina monoterapia ou em combinação versus Placebo, Mirabegrona ou Solifenacina.

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Val or p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p
rn et al, 2017; n et al, 2017 (102, 103)	MIRA 50 mg	DMbasal e 18 semanas: -1,76	NR	DMbasal e 18 semanas: -2,03	NR	NR	NR	NR	NR
Herscho Robinso SYNER	MIRA 25mg	DMbasal e 18 semanas: -1,70	NR	DMbasal e 18 semanas: -2,00	NR	NR	NR	NR	NR
Herscho Robinso SYNER	SOLI 5 mg	DMbasal e 18 semanas: -1,79	NR	DMbasal e 18 semanas: -2,20	NR	NR	NR	NR	NR
Herscho Robinso SYNER	Placebo	DMbasal e 18 semanas: -1,34	NR	DMbasal e 18 semanas: -1,64	NR	NR	NR	NR	NR
GY	SOLI 5 mg + MIRA 25mg	DMbasal e 18 semanas: -2,04	NR	DMbasal e 18 semanas: -2,49	NR	NR	NR	NR	NR
Study	SOLI 5 mg + MIRA 50mg	DMbasal e 18 semanas: -1,98	NR	DMbasal e 18 semanas: -2,59	NR	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Val or p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p
	SOLI 5 mg + MIRA 25mg vs, MIRA 25 mg	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 25mg) - (MIRA 25 mg): -0,34 (IC 95%: - 0,58, -0,10) Pacientes haviam utilizado previamente medicamentos para BH Sim: ∆ -0,33 (IC 95%: -0,68, 0,02) Não: ∆ -0,35 (IC 95%: -0,68, -0,02)	0,00 1 >0,0 5 <0,0 5	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 25mg) - (MIRA 25 mg): -0,48 (IC 95%: -0,76, -0,21) Pacientes haviam utilizado previamente medicamentos para BH Sim: ∆ -0,75 (IC 95%: -1,15, -0,34) Não: ∆ -0,25 (IC 95%:-0,63, 0,13)	0,001 <0,05	NR	NR	NR	NR
	SOLI 5 mg + MIRA 25mg vs, SOLI 5 mg	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 25mg) - (SOLI 5 mg): -0,25 (IC 95%: - 0,49, -0,01) Pacientes haviam utilizado previamente medicamentos	0,07 2	<0,0 ∆ (SOLI 5 mg + MIRA 25mg) - (SOLI 5 mg): -0,29 (IC 95%: -0,57, -0,01) Pacientes haviam utilizado previamente medicamentos para	0,040 NS NS	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Val or p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p
		BH Sim: ∆ -0,54 (IC 95%: -0,89, -0,19) Não: ∆ 0,01 (IC 95% -0,32, 0,34)	5 NS	BH Sim: -0,40 (IC 95%: -0,81, 0,00) Não: ∆ -0,19 (IC 95%: -0,57, 0,19)
	SOLI 5 mg + MIRA 50mg vs, MIRA 50 mg	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 50mg) - (MIRA 50mg) -0,23 (IC 95%: - 0,47, 0,01) Pacientes haviam utilizado previamente medicamentos para BH Sim: ∆-0,37 (IC 95%: -0,72, -0,01) Não: ∆ -0,11 (IC 95%: -0,44, 0,22)	0,05 2 <0,0 5 >0,0 5	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 50mg) - (MIRA 50mg) -0,56 (IC 95%: -0,84, -0,28) Pacientes haviam utilizado previamente medicamentos para BH Sim: ∆-0,83 (IC 95%: -1,24, -0,42) Não: ∆ -0,32 (IC 95%: -0,70, 0,06)	<0,001 <0,05 >0,05	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Val or p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p
	SOLI 5 mg + MIRA 50mg vs, SOLI 5 mg	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 50mg) - (SOLI 5 mg) -0,20 (IC 95%: - 0,44, 0,04) Pacientes haviam utilizado previamente medicamentos para BH Sim: ∆-0,39 (IC 95%: -0,74, -0,04) Não: ∆ -0,01 (IC 95%: -0,34, 0,32)	0,03 3 <0,0 5 >0,0 5	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 50mg) - (SOLI 5 mg) -0,39 (IC 95%: -0,67, -0,11) Pacientes haviam utilizado previamente medicamentos para BH Sim: ∆-0,57 (IC 95%: -0,97, -0,17) Não: ∆ -0,24 (IC 95%: -0,62, 0,14)	0,006	NR	NR	NR	NR
	SOLI 5 mg +MIRA 25MG vs, Placebo	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 25 mg) - (Placebo): -0,70	<0,0 5	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 25 mg) - (Placebo): - 0,85	<0,05	NR	NR	NR	NR
	SOLI 5 mg +MIRA 50MG	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 50 mg) - (Placebo): - 0,65	<0,0 5	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 50 mg) - (Placebo): - 0,95	<0,05	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Val or p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p
	vs, Placebo
MIRA	25 mg vs, Placebo	NR <0,0 5	∆ (MIRA 25 mg) - (Placebo): - 0,36		<0,05	NR	NR	NR	NR
	MIRA 50mg vs,	NR	NR	∆ (MIRA 50 mg) - (Placebo): - 0,39	<0,05	NR	NR	NR	NR
	Placebo SOLI 5 mg vs, Placebo	∆ (SOLI 5 mg) - (Placebo): - 0,45	<0,0 5	∆ (SOLI 5 mg) - (Placebo): - 0,56	<0,05	NR	NR	NR	NR
	MIRA 50 mg	DM(IC 95%) basal e 12 meses: -1,58 (-1,79, -1,37)	<0,0 5	DM(IC 95%) basal e 12 meses: -2,10 (-2,36, -1,85)	<0,05	NR	NR	NR	NR
Gratzke	SOLI 5 mg	DM(IC 95%) basal e 12 meses: -1,90 (-2,12, -1,69)	<0,0 5	DM(IC 95%) basal e 12 meses: -2,16 (-2,42, -1,91)	<0,05	NR	NR	NR	NR
et al, 2017 (resumo )(87)	MIRA 50 mg + SOLI 5 mg	DM(IC 95%) basal e 12 meses: -2,03 (-2,14, -1,93)	<0,0 5	DM(IC 95%) basal e 12 meses: -2,58 (-2,71, -2,46)	<0,05	NR	NR	NR	NR
et al, 2017 (resumo )(87)	MIRA 50 mg + SOLI 5 mg vs,	∆ (MIRA +SOLI) - (MIRA): - 0,45 (IC 95%: - 0,69, -0,21)	<0,0 01	∆ (MIRA +SOLI) - (MIRA): - 0,48 (IC 95%: -0,77, -0,20)	<0,001	NR	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Val or p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p
	MIRA 50 mg
	MIRA 50 mg + SOLI 5 mg vs, SOLI 5	∆ (MIRA +SOLI) - (SOLI): - 0,13 (IC 95%: - 0,37, 0,11)	0,00 2	∆ (MIRA +SOLI) - (SOLI): - 0,42 (IC 95%: -0,71, -0,13)	0,004	NR	NR	NR	NR
	mg SOLI +MIRA	Basal, média (EP): 3,24 (0,11) DM: -1,80	NR	Basal, média (EP): 9,13 (0,10) DM: -1,59	NR	DM(EP): -2,95 (0,10)	NR	DM(EP): -1,82 (0,07)	NR
Drake et al, 2016;	SOLI 5 mg	Basal, média (EP): 3,15 (0,10) DM: -1,53	NR	Basal, média (EP): 8,90 (0,10) DM: -1,14	NR	DM(EP): -2,41 (0,10)	NR	DM(EP): -1,54 (0,07)	NR
MacDia rmid et	SOLI 10 mg	Basal, média (EP): 3,31 (0,12) DM: -1,67	NR	Basal, média (EP): 8,97 (0,10) DM: -1,12	NR	DM(EP): -2,54 (0,11)	NR	DM(EP): -1,63 (0,07)	NR
al, 2016 (104, 105) BESID E	SOLI +MIRA vs, SOLI 5 mg	∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 5 mg: -0,26 (IC 95%: - 0,47, -0,05)	0,00 1	∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 5 mg: -0,45 (IC 95%: -0,67, -0,22)	<0,001	∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 5 mg): -0,54 (0,15) (IC 95%: -0,83, -0,25)	< 0,001	∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 5 mg): -0,27 (0,10) (IC 95%: - 0,47, -0,07)	0,003
al, 2016 (104, 105) BESID E	SOLI +MIRA vs, SOLI 10 mg	∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 10 mg: -0,13 (IC 95%: - 0,34, 0,08)	0,00 8	∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 10 mg: -0,47 (IC 95%: -0,70, -0,25)	<0,001	∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 5 mg): -0,40 (0,15) (IC 95%: -0,69, -0,11)	0,007	∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 10 mg): -0,19 (0,10) (IC 95%: - 0,39, 0,01)	0,014

Autor, ano	Grupos	EIU em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Val or p	Número médio de micções em 24 h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valor p	Episódios de urgência em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p	Episódios de IUU em 24h (DM entre a linha de base e 12 semanas)	Valo r p
Batista	MIRA 50mg	PIU§ Basal, média (DP): 2,1 (2,3) DM: -1,40	NR	Basal, média (DP): 11,6 (3,3) DM(EP): -2,95 (0,09)	NR	PIU§ Basal, média (DP): 7,7 (4,8) DM: -4,61	NR	PIU§ Basal, média (DP): 1,9 (2,0) DM: -1,47	NR
et al, 2015(10 6)	SOLI 5 mg	PIU§ Basal, média (DP): 2,1 (2,1) DM: -1,60	NR	Basal, média (DP): 11,4 (2,9) DM(EP): -3,13 (0,09)	NR	PIU§ Basal, média (DP): 7,8 (4,5) DM: -4,84	NR	PIU§ Basal, média (DP): 2,0 (1,9) DM: -1,53	NR
BEYON D	MIRA 50mg vs, SOLI 5 mg	NR		∆ (MIRA) - (SOLI): -0,18 (IC 95%: -0,42, 0,06)	*Não inferio r não demon strada	NR		NR

MIRA: mirabegrona; TOL: tolterodina; SOLI: solifenacina;*A não-inferioridade do MIRA não foi demonstrada uma vez que o limite inferior não foi > -0,20; ECR: ensaio clínico randomizado; BH: bexiga hiperativa;IU: incontinência urinária; IUU: incontinência urinária de urgência;PIU§: população com incontinência: participantes que apresentaram mais de 1 EIU na linha de base;OR: Odds ratio ou razão de chances; DM: diferença de médias; ∆: diferença; DP: desvio padrão; EP: erro padrão; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; I2: métrica para medir a heterogeneidade estatística dos estudos;NR: não reportado,

Tabela 23 - Desfechos de eficácia secundários ou relatados pelos pacientes dos estudos que compararam Mirabegrona e Solifenacina monoterapia ou em combinação versus Placebo, Mirabegrona ou Solifenacina.

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução de desfechos miccionais	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	MIRA 50 mg	NA	NA	Volume urinado/micção (ml) DMbasal e 18 semanas: 21,99		OAB-q Symptom Bother DMlinha de base e 18 semanas: -26,1 QVRS total DMlinha de base e 18 semanas: 21	<0,001 vs, Placebo <0,001 vs, Placebo
Herschorn et al, 2017; Robinson et al, 2017 (102, 103)	MIRA 25mg	NA	NA	Volume urinado/micção (ml) DMbasal e 18 semanas:13,32		OAB-q Symptom Bother DMlinha de base e 18 semanas: -23,9 QVRS total DMlinha de base e 18 semanas : 18,9	0,001 vs, Placebo =0,004 vs, placebo
SYNERGY Study	SOLI 5 mg	NA	NA	Volume urinado/micção (ml) DMbasal e 18 semanas: 30,99		OAB-q Symptom Bother DMlinha de base e 18 semanas: -26,4 QVRS total DMlinha de base e 18 semanas: 20,2	<0,001 vs, Placebo <0,001 vs, placebo
	Placebo	NA	NA	Volume urinado/micção (ml) DMbasal e 18 semanas: 8,44		OAB-q Symptom Bother DMlinha de base e 18 semanas: -19,5	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução de desfechos miccionais	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
						QVRS total DMlinha de base e 18 semanas: 15,4
	SOLI 5 mg + MIRA 25mg	NA	NA	Volume urinado/micção (ml) DMbasal e 18 semanas: 34,84		OAB-q Symptom Bother DMlinha de base e 18 semanas: -31,1 QVRS total DMlinha de base e 18 semanas: 24	<0,001 vs, Placebo;<0,001 vs, Monoterapias <0,001 vs, Placebo;<0,001 vs, Monoterapias
	SOLI 5 mg + MIRA 50mg	NA	NA	Volume urinado/micção (ml) DMbasal e 18 semanas: 39,73		OAB-q Symptom Bother DMlinha de base e 18 semanas: -32,2 QVRS total DMlinha de base e 18 semanas: 24,3	<0,001 vs, Placebo; <0,001 vs, Monoterapias <0,001 vs, Placebo; <0,001 vs, Monoterapias (exceto vs, MIRA 50mg o p:0,002)

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução de desfechos miccionais	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	SOLI 5 mg + MIRA 25mg vs, MIRA 25 mg	Pacientes com a) zero episódios de IU e b) normalização da frequência miccional no fim do estudo a)OR:1,50 (IC95%: 1,16, 1,93) b) OR:1,47 (IC95%: 1,13, 1,90)	0,002 0,004	Volume urinado/micção (ml) DMbasal e 18 semanas: 21,52 (IC 95%: 15,35, 27,68)	< 0,001	NR	NR
	SOLI 5 mg + MIRA 25mg vs, SOLI 5 mg	Pacientes com a) zero episódios de IU e b) normalização da frequência miccional no fim do estudo a) OR:1,31 (IC95%: 1,02, 1,69) b) OR:1,30 (IC95%: 1,01, 1,67)	0,035 0,044	Volume urinado/micção (ml) DMbasal e 18 semanas: 3,85 (IC 95%: -2,29,10,0)	0,219	NR	NR
	SOLI 5 mg + MIRA 50mg vs, MIRA 50 mg	Pacientes com a) zero episódios de IU e b) normalização da frequência miccional no fim do estudo a) OR:1,34 (IC95%: 1,04, 1,73)	0,023 <0,001	Volume urinado/micção (ml) DMbasal e 18 semanas: 17,74 (IC 95%:11,58, 23,90)	< 0,001	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução de desfechos miccionais	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
		b) OR:1,60 (IC95%: 1,23, 2,08)
	SOLI 5 mg + MIRA 50mg vs, SOLI 5 mg	Pacientes com a) zero episódios de IU e b) normalização da frequência miccional no fim do estudo a) OR:1,40 (IC95%: 1,09, 1,81) b) OR:1,43 (IC95%: 1,11, 1,84)	0,009 0,006	Volume urinado/micção (ml) DMbasal e 18 semanas: 8,75 (IC 95%: 2,61,14,89)	0,005	NR	NR
	SOLI 5 mg +MIRA 25MG vs, Placebo	Pacientes com zero episódios de IU no fim do estudo OR: 1,75 (IC95%: 1,36, 2,26)	<0,001	NR	<0,05	NR	NR
	SOLI 5 mg +MIRA 50MG vs, Placebo	Pacientes com zero episódios de IU no fim do estudo OR: 1,87 (IC95%: (1,45, 2,42)	<0,001	∆ (SOLI 5 mg + MIRA 50 mg) - (Placebo): 31,29 ml	<0,001	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução de desfechos miccionais	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	MIRA 25 mg vs, Placebo	Pacientes com a) zero episódios de IU e b) normalização da frequência miccional no fim do estudo a) OR: 1,17 (IC95%: 0,87, 1,57) b) OR: 1,66 (IC95%: 1,22, 2,25)	0,300 0,001	∆ (MIRA 25 mg) - (Placebo): 4,88 ml	0,178	NR	NR
	MIRA 50mg vs, Placebo	Pacientes com a) zero episódios de IU e b) normalização da frequência miccional no fim do estudo a)OR: 1,40 (IC95%: 1,04, 1,87) b) OR: 1,67 (IC95%: 1,23, 2,27)	0,027 0,001	NR	<0,05	NR	NR
	SOLI 5 mg vs, Placebo	Pacientes com a) zero episódios de IU e b) normalização da frequência miccional no fim do estudo a)OR: 1,34 (IC95%: 0,99, 1,79)	0,055 <0,001	NR	<0,05	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução de desfechos miccionais	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
		b) OR: 1,87 (IC95%: 1,38, 2,54)
	MIRA 50 mg	NR	NR	Volume urinado/micção (ml) DM(IC 95%) basal e 12 meses: 21,83 (15,70,	<0,05	OAB-q Symptom Bother DM(IC 95%) basal e 12 meses: -21,96 (-24,20, -19,72) TS-VAS DM(IC 95%) basal e 12 meses:	<0,05
				27,96)		2,19 (1,95, 2,43)	<0,05
Gratzke et al, 2017 (87)(resumo)	SOLI 5 mg	NR	NR	Volume urinado/micção (ml) DM(IC 95%) basal e 12 meses:		OAB-q Symptom Bother DM(IC 95%) basal e 12 meses: -24,91 (-27,12, -22,69)	<0,05
				24,90 (18,82, 30,97)	<0,05	TS-VAS DM(IC 95%) basal e 12 meses 2,15 (1,91, 2,38)	<0,05
	MIRA 50 mg + SOLI 5	NR	NR	Volume urinado/micção (ml) DM(IC 95%) basal e 12 meses:		OAB-q Symptom Bother DM(IC 95%) basal e 12 meses: -29,51 (-30,62, -28,40) TS-VAS	<0,05
	mg			37,67 (34,62, 40,72)	<0,05	DM(IC 95%) basal e 12 meses 2,73 (2,62, 2,85)	<0,05

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução de desfechos miccionais	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	MIRA 50 mg + SOLI 5 mg vs, MIRA 50 mg	NR	NR	Volume urinado/micção (ml) ∆ (MIRA +SOLI) - (MIRA): 15,84 (IC 95%: 8,99, 22,69)	<0,001	OAB-q Symptom Bother ∆ (MIRA +SOLI) - (MIRA): -7,55 (IC 95%: -10,05, -5,05) TS-VAS ∆ (MIRA +SOLI) - (MIRA): 0,55 (IC 95%: 0,28, 0,82)	<0,001 <0,001
	MIRA 50 mg + SOLI 5 mg vs, SOLI 5 mg	NR	NR	Volume urinado/micção (ml) ∆ (MIRA +SOLI) - (MIRA): 12,77 (IC 95%: 5,98, 19,57)	<0,001	OAB-q Symptom Bother ∆ (MIRA +SOLI) - (MIRA): -4,60 (IC 95%: -7,09, -2,12) TS-VAS ∆ (MIRA +SOLI) - (MIRA): 0,59 (IC 95%: 0,32, 0,86) DM(EP):	<0,001 <0,001
Drake et al, 2016; MacDiarmid et al, 2016 (104, 105) BESIDE	SOLI +MIRA	Respondentes para zero incontinência No fim do estudo, n/N (%): 325/706 (46,0%)		DM(EP): Volume urinado/micção (ml): 28,05 (1,97) Episódios de noctúria: -0,43 (0,03)		EPPCB DM(DP): -1,5 (0,0) QVRS total Basal: 58,83 (0,85) DM(DP): 20,78 OAB-q Symptom Bother Basal:53,51 (0,76) DM(DP): -26,89	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução de desfechos miccionais	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	SOLI 5 mg	Respondentes para zero IU No fim do estudo, n/N (%): 267/704 (37,9%)	NR	DM(EP): Volume urinado/micção (ml) 16,52 (1,97) Episódios de noctúria/24H -0,37 (0,03)	NR	DM(EP): EPPCB -1,2 (0,0) QVRS total Basal: 59,32 (0,89) DM(DP): 17,63 OAB-q Symptom Bother Basal: 51,85 (0,78) DM(DP): -21,93	NR
	SOLI 10 mg	Respondentes para zero IU No fim do estudo, n/N (%): 280/697 (40,2%)	NR	DM(EP): Volume urinado/micção (ml) 20,30 (1,97) Episódios de noctúria/24H -0,41 (0,03)	NR	DM(EP): EPPCB -1,3 (0,0) QVRS total Basal: 60,14 (0,87) DM(DP): 17,40 OAB-q Symptom Bother Basal: 52,63 (0,78) DM(DP): -23,59	NR
	SOLI +MIRA	Respondentes para zero IU	0,001	Média (DP) (IC 95%):		Média (DP) (IC 95%):

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução de desfechos miccionais	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
	vs, SOLI 5 mg	OR: 1,47 (IC 95%: 1,17- 1,84) 50% redução EIU e melhora ≥10 pontos no OAB- q Symptom Bother OR: 1,66 (IC 95%:1,33, 2,07)		Volume urinado/micção (ml) ∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 5 mg): 11,52 (2,79) (IC 95%: 6,06-16,99) Episódios de noctúria/24H ∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 5 mg ): -	< 0,001	EPPCB ∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 5 mg): -0,3 (0,1) (IC 95%: -0,4, -0,1	< 0,001
			<0,001		0,174	QVRS total ∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 5 mg): 3,15 (IC 95%: 1,35, 4,95)	0,001
		50% redução EIU e melhora ≥10 pontos na QVRS total OR: 1,59 (IC 95%:1,27, 2,00)	0,033	0,06 (0,05) (IC 95%: -0,16, 0,03)		OAB-q Symptom Bother ∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 5 mg): - 4,96(IC 95%: -6,88, -3,04)	< 0,001
	SOLI +MIRA vs, SOLI	Respondentes para zero incontinência OR: 1,28 (IC 95%: 1,02- 1,61)		Média (EP) (IC 95%): Volume urinado/micção (ml) ∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 10 mg): 7,75 (2,79) (IC	0,005	Média (EP) (IC 95%): EPPCB ∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 10 mg): -0,2 (0,1) (IC 95%: -0,3, -0,1) QVRS total ∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 10 mg): 3,38 (IC 95%: 1,58, 5,19)	0,004
	10 mg	50% redução EIU e melhora ≥10 pontos no OAB-Q Symptom Bother OR: 1,25 (IC 95%:1,00,	0,050 0,003	95%: 2,29, - 13,21)	0,634	OAB-q Symptom Bother	<0,001

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução de desfechos miccionais	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
		1,56) 50% redução EIU e melhora ≥10 pontos na QVRS total OR: 1,41 (IC 95%:1,13, 1,77)		Episódios de noctúria/24H ∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 10 mg): - 0,02 (0,05) (IC 95%: -0,11, 0,07)		∆ (SOLI +MIRA) - (SOLI 10 mg): -3,30 (IC 95%: -5,23, -1,37)	0,001
	MIRA 50mg	NR	NR	OABSS- EIUU (escores de 0-5), média (DP ) Basal: 3,65 (0,70) Fim do estudo: 2,68 (0,93) OABSS- A) frequência diária (escores de 0-2)	0,0004 vs, Basal A)	NR	NR

Autor, ano	Grupos	Probabilidades de redução de desfechos miccionais	Valor p	Desfechos secundários miccionais	Valor p	Desfechos reportados pelos pacientes	Valor p
				0,61 (0,49); B)1,03 (0,81)

	MIRA 50mg	Normalização da micção ( ⩾ 8 micções/24 h na linha de base e<8 micções/24 h pos linha de base): 43,6%	NR	PIU§ Episódios de noctúria Basal, média (DP): 2,3 (1,4) DM: -1,40	NR	EPPCB melhora Respondentes, QVRS total (Melhora ≥ 10 pontos)	NR
Batista et al, 2015(106)		Redução de A) 50% e B) 100% de EIU/dia A) 85,1%; B) 67,3%		DM: -0,95		OAB-q Symptom Bother (Melhora ≥ 10 pontos) Respondentes, n (%):690 (76,2)
BEYOND	SOLI 5 mg	Normalização da micção ( ⩾ 8 micções/24 h na linha de base e <8 micções/24 h pos linha de base): 47,2%	NR	PIU§ Episódios de noctúria Basal, média (DP): 2,3 (1,4) DM: -0,94	NR	EPPCB A) melhora ≥ 1 pontos; B) melhora ≥ 2 pontos Respondentes, n (%): A) 672 (74,9); B) 458 (51,1) QVRS total (Melhora ≥ 10 pontos) Respondentes, n (%): 637 (71,0)	NR