Síndrome Nefrótica Primária em Adultos

MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE

PORTARIA CONJUNTA Nº 8, DE 14 DE ABRIL DE 2020.

Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Síndrome Nefrótica Primária em Adultos.

O SECRETÁRIO DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE e o SECRETÁRIO DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE, no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se atualizarem parâmetros sobre a Síndrome Nefrótica Primária em Adultos no Brasil e diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação;

Considerando o Registro de Deliberação n o 503/2020 e o Relatório de Recomendação n o 512 - Fevereiro de 2020 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), a atualização da busca e avaliação da literatura; e

Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE/MS), do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE/MS) e do Departamento de Atenção Especializada e Temática (DAET/SAES/MS), resolvem:

Art. 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Síndrome Nefrótica Primária em Adultos.

Parágrafo único. O Protocolo objeto deste artigo, que contém o conceito geral da Síndrome Nefrótica Primária em Adultos, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, disponível no sítio http://portalms.saude.gov.br/protocolos-e-diretrizes, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizados para o tratamento da Síndrome Nefrótica Primária em Adultos.

Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com essa doença em todas as etapas descritas no anexo a esta Portaria, disponível no sítio citado no parágrafo único do art. 1º.

Art. 4º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

Art. 5º Fica revogada a Portaria no 1.320/SAS/MS, de 25 de novembro de 2013, publicada no Diário Oficial da União nº 230, de 27 de novembro de 2013, seção 1, página 143.

FRANCISCO DE ASSIS FIGUEIREDO

DENIZAR VIANNA

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS SÍNDROME NEFRÓTICA PRIMÁRIA EM ADULTO

1. INTRODUÇÃO

A Síndrome Nefrótica (SN) é definida pela presença de proteinúria (>3,0-3,5 g/1,73m 2 /dia em adultos), hipoalbuminemia (<3,0 g/dl) e edema, frequentemente acompanhada de hiperlipidemia, hipercoagulabilidade e outras alterações clínico-laboratoriais. Diversas lesões glomerulares podem desencadear a SN, sendo as condições mais comuns as glomerulopatias primárias e as formas secundárias de glomerulonefrite associadas a doenças sistêmicas 1 . Para muitos pacientes, a SN é uma condição recidivante e crônica, cuja evolução varia de acordo com a glomerulopatia subjacente, impondo risco de progressão para doença renal crônica terminal (DRCT) e necessidade de terapia de substituição de função renal 1 .

Nas fases iniciais da SN, as principais manifestações são hiperlipidemia, hipercoagulabilidade, com aumento do risco de trombose venosa ou arterial, hipertensão arterial sistêmica, insuficiência renal aguda e infecções. Na fase crônica, outras complicações podem ocorrer, sendo a mais grave a evolução para doença renal crônica por não resposta ao tratamento imunossupressor, com progressão da doença glomerular e dano crônico renal irreversível.

A prevalência da SN varia com a idade, a etnia e a população em estudo. No âmbito nacional, as doenças glomerulares primárias e secundárias foram associadas a 51% e 22,6% dos diagnósticos, respectivamente 2 . Entre as causas primárias de SN, a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF, 24,6%) e a glomerulopatia membranosa (GNM, 20,7%) foram as mais prevalentes, seguidas de nefropatia por IgA (NIgA, 20,1%), alterações glomerulares mínimas (AGM, 15,5%) e glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP, 4,2%) 2 .

A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da síndrome nefrótica primária em adulto. A metodologia de busca e avaliação das evidências estão detalhadas no Apêndice 1 .

2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS COM A SAÚDE (CID-10)

• · N04.0 Síndrome nefrótica - anormalidade glomerular minor

• N04.1 Síndrome nefrótica - lesões glomerulares focais e segmentares
• N04.2 Síndrome nefrótica - glomerulonefrite membranosa difusa
• N04.3 Síndrome nefrótica - glomerulonefrite proliferativa mesangial difusa
• N04.4 Síndrome nefrótica - glomerulonefrite proliferativa endocapilar difusa
• N04.5 Síndrome nefrótica - glomerulonefrite mesangiocapilar difusa
• N04.6 Síndrome nefrótica - doença de depósito denso
• N04.7 Síndrome nefrótica - glomerulonefrite difusa em crescente
• N04.8 Síndrome nefrótica - outras
• N04.9 Síndrome nefrótica - não especificada

3. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo pacientes adultos com mais de 18 anos, que apresentarem os seguintes critérios:

Síndrome nefrótica definida pela presença de proteinúria (>3,0-3,5 g/1,73m2/dia em adultos), hipoalbuminemia (<3,0 g/dl) e edema, frequentemente de hiperlipidemia, hipercoagulabilidade e outras alterações clÍnico-laboratoriais; e diagnóstico histopatológico de material obtido por biopsia renal referentes aos diagnósticos especificados no item 2, acima (códigos de N04.0 a N04.9 da CID-10).

Outros critérios que justificam a inclusão:

presença de proteinúria nefrótica (>3,0-3,5 g/1,73m 2 de superfície corporal/dia), mesmo sem o quadro completo de síndrome nefrótica, sem diagnóstico histopatológico; forma rapidamente progressiva de glomerulopatia, com perda aguda de função renal de rápida evolução, ao longo de dias ou semanas, geralmente em associação a manifestações de síndrome nefrítica aguda, sem diagnóstico histopatológico; após o tratamento imunossupressor inicial da glomerulopatia primária, em que o paciente apresente posteriormente a uma resposta total ou parcial (ver adiante os critérios de resposta ao tratamento): recidivas frequentes, dependência ao uso de corticosteróide (prednisona), dependência ao uso de outros imunossupressores (ciclofosfamida, ciclosporina) ou resistência ou intolerância ao tratamento inicial com prednisona ou outro imunossupressor, em que a mudança do medicamento é fundamental para tratamento e controle da doença, e para nefroproteção; ou pacientes com síndrome nefrótica primária nos quais a contraindicação para realização de biopsia renal seja absoluta (p. ex., coagulopatia, anticoagulação plena) ou relativa (rim único, hipertensão arterial resistente ao tratamento, gestação, infecção do trato urinário persistente), quando se pode dispensar a biopsia e incluir o paciente em protocolo de tratamento baseado nos achados clínicos e nos exames laboratoriais.

4. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos deste Protocolo os pacientes que apresentarem uma das condições abaixo, e estes critérios devem ser individualizados e sempre avaliados pela equipe assistente e pela urgência do tratamento:

Hipersensibilidade ou contraindicações clínicas para o uso de prednisona ououtros imunossupressores (ciclofosfamida, ciclosporina); neoplasia maligna em atividade (de pulmão, pele - exceto carcinoma de células escamosas, mama e cólon, entre outras); creatinina sérica superior a 3,5mg/dl, com doença renal crônica estágio 4 (taxa de filtração glomerular entre 15 e 29 ml/min /1,73 m 2 SC) ou estágio 5 (taxa de filtração glomerular < 15 ml/min /1,73 m 2 SC), com ou sem evidência de rins diminuídos ou contraídos (< 9 cm) - porém com o caso sendo individualizado e atentando-se para a elevação de creatinina sérica por insuficiência renal aguda; ou contraindicações específicas para uso de ciclofosfamida: qualquer uma das seguintes evidências de disfunção da medula óssea: a) contagem de leucócitos abaixo de 3.000/mm 3 ; b) contagem de neutrófilos abaixo de 1.500/mm 3 ; ou c) contagem de plaquetas abaixo de 50.000/mm 3 .

5. DIAGNÓSTICO

5.1. Considerações clínicas e histopatológicas

A síndrome nefrótica é caracterizada por:

Critérios clínicos: edema, urina espumosa; e critérios laboratoriais: proteinúria, hipoalbuminemia associada ou não a dislipidemia 1 .

Em adultos, sempre que necessário para a confirmação diagnóstica, deve haver estudo do tecido renal que confirma a presença da lesão glomerular, guia a decisão terapêutica e, em cerca de 25% dos casos, permite diagnosticar causas secundárias de síndrome nefrótica 2 .

5.1.1. Diagnóstico clínico:

Os principais sinais e sintomas observados nos pacientes com síndrome nefrótica são 1-3 : Edema , que pode ser leve a grave (generalizado até anasarca), em geral, apresentando-se de forma insidiosa, pela manhã, mais intenso na face e dorso, e à tarde, nos membros inferiores.

Presença de urina espumosa , que traduz a perda anormal de proteína na urina.

Manifestações clínicas que decorrem de complicações comuns , como perda aguda da função renal, fenômenos tromboembólicos e infecções, que podem estar presentes na abertura do quadro ou durante a evolução clínica. A hipertensão arterial sistêmica pode estar presente, com frequência variável de acordo com o tipo histopatológico da doença glomerular.

Manifestações da doença de base , que, na avaliação inicial, a história e o exame clínico permitem levantar suspeitas de causas secundárias, como diabetes, lúpus, infecções bacterianas ou virais, uso de medicamentos e neoplasias, entre outras.

5.1.2. Diagnóstico laboratorial

Exame de urina: proteinúria sempre presente;

Proteinúria de 24h na síndrome nefrótica: a excreção urinária de proteínas acima de 3,0g/24h ou 3,5 g/1,73m 2 /dia de superfície corporal em 24 horas fazem parte da definição da síndrome nefrótica; Além destas medidas, a relação proteína/creatinina em amostra aleatória de urina igual ou acima de 3, com sensibilidade próxima a 90% em qualquer nível de função renal, é opção para o diagnóstico de 'proteinúria nefrótica' 1-4 . Durante o acompanhamento do tratamento, a relação proteína/creatinina pode ser utilizada em substituição a proteinúria de 24 horas;

Hipoalbuminemia: Albumina sérica (dosagem de proteínas totais e frações) abaixo de 3,5 g/dl;

Dislipidemia : Colesterol total ou colesterol de baixa densidade (LDL) ou triglicerídeos elevados, presentes na maioria dos pacientes nefróticos;

Diagnóstico histopatológico: Em todos os casos de síndrome nefrótica primária em adultos, e na maioria dos casos de síndrome nefrótica secundária, o exame histopatológico define o plano terapêutico, auxilia a definição do diagnóstico etiológico e do prognóstico. Mesmo assim, algumas pessoas podem apresentar proteinúria característica de síndrome nefrótica ou agudização súbita e progressiva para as quais o exame histopatológico não é necessariamente indicado, pois o quadro clínico já sugere dano renal. Adicionalmente, pacientes com contraindicação à biópsia (como no caso de rim único ou de coagulopatia) podem ser diagnosticados com base nos achados clínico-laboratoriais.

5.2. Diagnóstico etiológico

Outros exames são necessários para afirmar ou excluir condições ou doenças sistêmicas subjacentes, como diabete melito, hepatites virais, soro positividade para HIV, sífilis e colagenoses como lúpus eritematoso sistêmico, crioglobulinemia e vasculites sistêmicas anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA) positivas (poliangeíte com granulomatose, poliangeíte microscópica). Como o diagnóstico definitivo da glomerulopatia é estabelecido pelo exame histopatológico, a maioria dos casos deve ter estudo do tecido renal. Para a realização deste último, são necessários hemograma, provas de coagulação e exame de imagem renal pré-biopsia 5 .

Os exames que contemplam o diagnóstico das condições ou doenças mais comumente associadas são: hemograma com plaquetas, creatinina sérica, glicemia, exame de urina, teste antiHIV, teste anti-HCV, HbsAg, anti-HBc total, exame sorológico para para sífilis, fator antinuclear e dosagem de complemento (C3, C4) 5 .

Conforme o quadro clínico, podem ser solicitados, em caráter complementar e se disponíveis, anti-DNA dupla hélice, crioglobulinas, anticorpo anticitoplasma de neutrófilo [ANCAc (citoplasmático)] e ANCAp (perinuclear), entre outros 1, 2

6. TRATAMENTO

O tratamento de pacientes adultos com SN é amplo e inclui o tratamento do edema nefrótico, o controle da pressão arterial e da dislipidemia, a profilaxia de infecções e a prevenção dos fenômenos tromboembólicos, por meio de medidas medicamentosas e não medicamentosas. A proteinúria, além de ser um marcador de lesão renal, também é um fator de risco significativo para progressão das doenças glomerulares. Quanto maior a proteinúria, maior será o risco de piora progressiva da função renal e evolução para doença renal crônica (DRC) 6- 8 .

6.1. Tratamento não medicamentoso

6.1.1. Orientação Dietética Geral

O suporte nutricional é uma das principais medidas para o adequado controle das complicações clínicas e laboratoriais do estado nefrótico. Quanto maior for a perda de proteína na urina, maiores serão as complicações relacionadas à função renal, dislipidemia, fenômenos tromboembólicos e infecções. A diminuição do apetite e o edema da mucosa intestinal agravam a condição nutricional desses pacientes. Dessa forma, o aporte calórico-proteico adequado é fundamental para manutenção do estado nutricional diminuindo assim o risco de complicações associadas a SN 1, 9 .

A restrição de líquidos nem sempre é recomendada, mas deve ser feita na presença de hiponatremia e hiposmolaridade sérica e evitada quando há sinais clínicos de hipovolemia e hipoperfusão renal 1, 9 .

O controle do peso diário e a medida do volume urinário de 24 horas são medidas simples e muito efetivas para avaliar a diminuição do volume corporal e a resposta ao tratamento. O objetivo é um balanço negativo de sódio e um balanço hídrico controlado 1, 9 .

A elevação dos membros inferiores no repouso é útil. Também é importante evitar agentes nefrotóxicos, como anti-inflamatórios e contrastes iodados e ajustar a dose de antibióticos 1, 9 .

Ingestão de Sódio

O edema do paciente com SN é secundário a um balanço positivo de sódio e água. A restrição de sódio é fundamental para o controle do edema, sendo preconizado o uso de 2 g de sódio ao dia, ou cloreto de sódio (NaCl, sal de cozinha) 3-3,5 g/por dia. Isto é possível reduzindo-se a quantidade de sal na preparação dos alimentos e evitando-se o uso de sal adicional durante as refeições. Preconiza-se também evitar alimentos industrializados e embutidos 1, 6, 9 .

Proteínas

Inexiste consenso em relação a quantidade de proteínas de alto valor biológico a ser prescrita. Porém, naqueles doentes com taxa de filtração glomerular normal, preconiza-se uma dieta normoproteica, usualmente com 0,8-1,0 g/kg/dia 1, 5, 8 . A dieta hiperproteica não oferece benefício, pois não aumenta o nível de albumina sérica e não protege o indivíduo das complicações do estado nefrótico. É importante se manter uma dieta com alto conteúdo de carboidratos para maximizar a utilização das proteínas.

6.1.2. Tabaco e álcool e demais fatores

Riscos adicionais para a progressão da DRC são o uso contínuo de tabaco e de álcool, obesidade e uso crônico de medicamentos e drogas ilícitas. Para além desses, a presença das variantes de risco do gene da apolipoproteina L1 (APOL1) em pacientes afrodescendentes com GESF esporádica 1, 6-8 .

O tratamento destas condições inclui dieta com restrição de sal, perda de peso, evitar o consumo de tabaco e álcool e também de descongestionantes, anfetaminas, esteróides anabólicos, anti-inflamatórios e cocaína associada ou não a levamisol 10 . Estas medidas devem ser prescritas e monitoradas como parte do tratamento não imunossupressor nos pacientes com glomerulopatia proteinúrica 1, 6, 7 .

6.2. Fármacos utilizados no tratamento da Síndrome Nefrótica Primária em Adulto

•  Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg.
•  Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg.
•  Ciclofosfamida: drágeas de 50 mg.
•  Ciclofosfamida: solução injetável 50 mg.
•  Enalapril: comprimidos de 5, 10 e 20 mg.
•  Captopril: comprimidos de 25mg.
•  Losartana potássica: comprimidos de 50 mg.
•  Hidroclorotiazida: comprimidos de 12,5 e 25 mg.
•  Espironolactona: comprimido de 25 e 100mg.
•  Furosemida: comprimidos de 40mg e solução injetável de 10mg/ml.
•  Albumina humana: solução injetável de 0,2 g/mL (20%) - uso hospitalar.

Nota : As posologias desses fármacos, e de outros utilizados no tratamento de pacientes com síndrome nefrótica primária em adulto, estão especificadas a seguir, nos respectivos tópicos.

6.2.1. Diuréticos

Os diuréticos devem ser usados com cautela, especialmente quando existe a suspeita de hipovolemia e risco de induzir perda aguda de função renal. Nos pacientes com hipervolemia, o

uso vigoroso de diuréticos é de grande relevância para o aumento da excreção de sódio e água e redução do volume intravascular. O uso mais agressivo de diuréticos irá depender do grau de edema e da resposta individual do paciente. Como os diuréticos atuam em diferentes sítios no néfron, sua associação pode contribuir para o aumento da natriurese e do volume urinário e, assim, proporcionar uma maior eficácia do tratamento 5, 6, 9, 11-13 , conforme mostra a Tabela 1 .

O diurético de alça mais utilizado no tratamento do edema nefrótico é a furosemida, devido a sua curta duração de ação. Deve ser usado 2 a 3 vezes ao dia (40 a 120 mg por dose). Se a resposta for insuficiente, deve-se aumentar a dose oral até alcançar a dose máxima (360 mg/dia). Se não houver resposta terapêutica adequada, está indicado iniciar furosemida por via endovenosa. A dose inicial de 1 mg/kg dividida em 2 a 3 vezes ao dia é preconizada, podendo ser aumentada até 0,5 a 1 mg/kg a cada 6, 8 ou 12 horas (80 a 320 mg/dia). Pode-se aplicar furosemida em bolus ou em infusão contínua, na dose de até 500 mg/dia 1, 5, 6, 9, 13 .

A combinação de diuréticos com ação em diferentes sítios do néfron é uma conduta útil para induzir aumento da natriurese e da diurese, principalmente quando ocorre resistência ao diurético de alça. Os diuréticos tiazídicos (ex. hidroclorotiazida) ou os bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (BSRA) (ex. losartana potássica) promovem um bloqueio sequencial do néfron e induzem uma 'sinergia' de diuréticos que pode efetivamente aumentar a excreção de sódio e a diurese, quando comparado ao uso isolado do diurético de alça, como mostra a Tabela 1 12, 14-17 .

Como rotina, preconiza-se monitorizar a hipocalemia e a alcalose metabólica, quando do uso da associação de diuréticos 1, 9, 13, 15, 16 . A perda de peso corporal ponderal diária não deve ultrapassar 1,5-2,0 kg, pois, além disso, existe o risco de marcada hipovolemia induzindo insuficiência renal aguda, principalmente em indivíduos idosos.

Os mecanismos de resistência aos diuréticos podem ser múltiplos, devendo-se afastar a má adesão aos medicamentos e à restrição de sódio, o que pode ser confirmado pela dosagem de sódio urinário de 24 h. O edema de alça intestinal com absorção errática no uso oral, pode também ser um fator de resistência. Além disso, um dos principais fatores de resistência à ação da furosemida decorre do fato de que, sendo este medicamento mais de 90% ligado à albumina, não é secretado em quantidade suficiente no lúmen do túbulo proximal quando há hipoalbuminemia sérica 14, 15 .

Tabela 1 Tipos de diuréticos e mecanismos de ação nos diferentes sítios do néfron

Classe	Mecanismo de ação	Medicamento/dose diária	Duração da ação (horas)
Diuréticos alça	Inibem o co-transporte de Na + /K + /2Cl - na alça ascendente de Henle	Furosemida (40-240 mg)	6

Tiazídicos	Inibem o co-transporte de Na + na porção proximal do TCD	Hidroclorotiazida (25-50 mg)	12-24
Bloqueadores do SRAA	Bloqueio do estímulo à reabsorção Na + TCP (ATII) e TCD (aldosterona)	Espironolactona (25-200 mg)	24

TCD: túbulo contorcido distal; TCP: túbulo contorcido proximal; SRAA: sistema reninaangiotensina-aldosterona; ATII: angiotensina II. Adaptado das referências 1, 13 .

6.2.2. Albumina humana

A indicação de albumina humana no edema nefrótico grave deve ser individualizada, não sendo possível recomendar o seu uso sistemático. A definição correta de resistência aos diuréticos deve ser primeiramente feita e, se presente, deve-se considerar que nos pacientes hipovolêmicos com maior grau de hipoalbuminemia o uso de albumina pode ter benefício terapêutico 11, 14, 16 .

A infusão de albumina humana pode ser combinada ao diurético de alça ou mesmo ser administrada isoladamente 9, 13 . Entretanto, ainda é controverso se esta conduta é eficaz 14 . A infusão de albumina em pacientes hipervolêmicos deve ser feita com cautela, pois pode exacerbar a volemia, causando edema pulmonar e piora da hipertensão arterial. Já nos nefróticos hipovolêmicos com hipoalbuminemia grave, estão descritos benefícios com o seu uso, potencializando o efeito da furosemida com aumento da natriurese e do volume urinário, e redução significativa do peso corporal. Nos pacientes oligúricos e com perda aguda ou crônica de função renal, o uso de albumina deve ser criterioso, pelo risco de edema pulmonar agudo 14 .

Em geral, a ocorrência de anasarca com ascite tensa, derrame pleural com disfunção respiratória, edema cutâneo grave com ruptura da pele e insuficiência renal aguda oligúrica são indicações clínicas para o uso de albumina humana. A dose preconizada de albumina humana a 20% ou 25% (20 g ou 25 g/100 ml) é 0,5 g/kg de peso infundida por via endovenosa em 1 hora, 2 a 3 vezes por dia. No final da infusão de albumina, administra-se 1 a 2 ampolas de furosemida 20 mg por via endovenoso para promover excreção de sódio e aumento da diurese 11-14,16 .

6.2.3. Ultrafiltração isolada e hemofiltração

A ultrafiltração emula o processo natural de filtração que seria feito pela cápsula glomerular. Sendo assim, a ultrafiltração ocorre em um hemofiltro nas máquinas de hemodiálise, quando a pressão sanguínea é maior que a pressão dializada [ a diferença é a pressão transmembranar (TMP)]. Isso remove o fluido do sangue, mantendo intactas as células sanguíneas 18,19 . A ultrafiltração está indicada nos raros casos de edema nefrótico refratário às medidas citadas acima explicitadas, em que o paciente permanece com disfunções graves pelo edema maciço, inclusive insuficiência renal aguda, e nos casos resistentes à terapia imunossupressora em que o edema nefrótico persiste por tempo prolongado. Relatos de caso e pequenas séries de casos têm

mostrado remoção efetiva de líquido com a ultrafiltração isolada, havendo uma boa tolerância hemodinâmica e melhora clínica progressiva 1, 17 . Após algumas sessões de ultrafiltração, muitos pacientes passam a ter resposta ao diurético endovenoso, sugerindo que a remoção de fluídos reduz a pressão intersticial intra-renal com aumento do fluxo glomerular e tubular, melhorando a função renal 17 . A hemofiltração intermitente ou contínua poderia também ser usada, com efeitos semelhantes aos da ultrafiltração sobre a remoção do edema, inclusive com maior tolerância hemodinâmica e maior taxa de reenchimento plasmático. Durante a hemofiltração, o sangue do paciente é passado através de um conjunto de tubos (um circuito de filtração) para uma membrana semipermeável (o filtro), onde os resíduos e a água (no todo chamados de ultrafiltrados) são removidos por convecção. É então adicionado líquido de reposição e o sangue é devolvido ao paciente 20, 21 . A indicação de ultrafiltração isolada ou hemofiltração contínua deve ser individualizada, considerando o status cardiovascular do paciente e a gravidade do edema 17 .

6.2.4. Controle da pressão arterial

Nos pacientes com SN, o controle da pressão arterial é primordial para diminuir o índice de eventos adversos renais, principalmente a progressão para DRC e DRC terminal, e reduzir o nível de proteinúria, especialmente naqueles com proteinúria > 1,0 g/24 h 6 . O controle rigoroso da pressão arterial também tem um papel relevante na redução de eventos cardiovasculares, pois, além da dislipidemia, pacientes adultos e idosos com SN apresentam outros fatores de risco para doença aterosclerótica.

No estudo ' Modification of Diet in Renal Disease' (MDRD) 22 , pacientes com proteinúria >1 g/dia tiveram melhores desfechos renais com pressão arterial até 125/75 mmHg, comparado a 140/90 mmHg. As diretrizes atuais do KDIGO ( Kidney Disease: Improving Global Outcomes ) recomendam um alvo de pressão arterial abaixo de 130/80 mmHg em pacientes proteinúricos 23 . Estudos clínicos robustos justificam o uso dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (iECA) e dos bloqueadores do receptor 1 da angiotensina II (BRAs) como terapia de primeira escolha nestes casos 24, 25 . A associação com antagonistas do cálcio, beta-bloqueadores ou vasodilatadores diretos deve ser individualizada, visando ao controle ideal da pressão arterial.

6.2.5. Controle da dislipidemia

A dislipidemia, em especial a hipercolesterolemia (aumento do colesterol LDL), a hipertrigliceridemia e o aumento da lipoproteína (a), são manifestações clínico-laboratoriais da SN que se resolvem quando o paciente apresenta resposta total ou parcial ao tratamento imunossupressor. A apolipopreína (a) (Lp(a) é um complexo macromolecular de estrutura esférica de cerca de 25 nm de diâmetro, na faixa de densidade de 1,05 a 1,12 g/mL. A estrutura da Lp(a) assemelha-se à das Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL), pelo tamanho e pela composição lipídica das partículas e pela presença da Apolipoproteína B100 (apo B100). Portanto, pode ser

utilizada como um indicador de hipercolesterolemia 26 . No entanto, nos pacientes com SN prolongada e resistente ao tratamento e naqueles com outros fatores de risco cardiovascular, como hipertensão, diabete melito, obesidade, tabagismo e DRC, o tratamento da dislipidemia pode trazer benefícios na redução da taxa de eventos cardiovasculares, assim como na população geral. Primeiramente, indica-se o uso dos inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) por sua melhor tolerância 1,27 . Com nível de triglicerídeos acima de 500 mg/dL, preconiza-se o uso de fibrato (p. ex., fenofibrato, ciprofibrato ou genfibrozila) para reduzir o risco de pancreatite. Entretanto, o benefício em longo prazo do tratamento com hipolipemiantes sobre a progressão da doença renal e complicações cardiovasculares não foi confirmado em meta-análise recente 28 . Para maiores informação e orientação,ver o PCDT da Dislipidemia - prevenção de eventos cardiovasculares e pancreatite 29 .

6.2.6. Uso de anti-proteinúricos

Em pacientes com glomerulopatia primária, a redução da proteinúria < 0,5 a < 1,0 g/dia) diminui a progressão da doença renal e pode ser alcançada por meio do uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina iECAs (p. ex., enalapril, captopril) ou dos BRAs (p. ex. losartana) 1, 5, 6, 9 . Mesmo em pacientes normotensos, esses medicamentos devem ser usados para redução da proteinúria, mas com cautela, pelo potencial que têm de reduzir a filtração glomerular causando insuficiência renal 9 .

As demais classes de anti-hipertensivos reduzem a pressão pré-glomerular, algumas induzindo vasodilatação da arteríola aferente, e agregam na proteção renal pelo controle da hipertensão. Os antagonistas do cálcio dihidropiridínicos (p. ex., anlodipina, nifedipina) aumentam a pressão intra-glomerular e, assim, podem piorar a proteinúria, devendo ser evitados ou usados com cautela se necessários para controle da pressão arterial 1, 6 .

6.2.7. Prevenção de fenômenos tromboembólicos

Os eventos tromboembólicos venosos (ETV) são mais comuns na glomerulonefrite membranosa e na glomeruloesclerose segmentar e focal. Geralmente, os ETV ocorrem na presença de albumina sérica < 2,5 g/dl. O desenvolvimento do estado pró-coagulante em pacientes com SN é o resultado da perda de fatores antitrombóticos na urina (anti-trombina III, proteína C, proteína S) associada ao aumento de cofatores plasmáticos pro-coagulantes (fatores V e VIII), além do aumento dos níveis de fibrinogênio 9,.30, 31 .

A indicação de anticoagulação profilática é controversa e não existem estudos clínicos de longo prazo, sendo que sua prática não é uniforme entre os centros de tratamento. Estudos sugerem a necessidade de se estabelecer um nível de risco de sangramento antes de se proceder à anticoagulação nos casos de maior risco, ou seja, aqueles com albumina < 2,0-2,5 g/dl e proteinúria persistente > 10g/dia 31 . Além disso, fatores como sexo masculino, hipovolemia clínica e ETV

prévios também aumentam o risco de um novo ETV (25). Neste caso, preconiza-se o uso de anticoagulante oral (p. ex. varfarina sódica) para manter a razão normalizada internacional (INR) entre 2-3 enquanto persistir o estado nefrótico. O uso de anticoagulação profilática com heparina subcutânea (5.000 U SC cada 8-12 h) está indicado em internações por doenças intercorrentes e necessidade de repouso no leito 31 .

6.2.8. Outras Medidas Profiláticas

6.2.8.1. Profilaxia de infecções

Em adultos, complicação infecciosa parece ser menos frequente do que em crianças. Porém, o risco de sepse está presente, principalmente durante hospitalizações, uso de acesso venoso, exposição a germes multirresistentes, ruptura de pele e celulite 9 . Inexistem estudos clínicos consistentes para indicar antibioticoterapia profilática em adultos com SN 32 . Em pacientes sob imunossupressão com citotóxicos como a ciclofosfamida, preconiza-se o uso de sulfametoxazol+trimetoprima profilático (400mg + 80mg por dia) para prevenção de pneumocistose 9, 32 .

6.2.8.2. Vacinação

Pacientes com SN estão expostos a maior risco de infecções bacterianas e virais pelo estado nefrótico e pelo uso de terapia imunossupressora 9 . As vacinas disponíveis no Programa Nacional de Imunizações estão indicadas: vacina Haemophilus influenzae tipo b (conjugada) - contida na pentavalente: tríplice bacteriana de células inteiras, hepatite B e Hib - DTPw-HB/Hib -, pneumocócica polissacarídica (Pneumo 23), varicela e influenza. No entanto é importante salientar que a vacina contra a varicela e as demais vacinas contendo agentes vivos atenuados [contra a poliomielite (oral), febre amarela, sarampo, caxumba, rubéola e tuberculose] são contraindicadas em pacientes em uso de imunossupressores, a depender dos seus tipo e doses. Desta forma, pessoas imunossuprimidas devem ser avaliadas pelo médico quanto ao risco da interrupção do tratamento e o intervalo mínimo (que depende do medicamento em uso) necessário para a aplicação dessas vacinas. Os pacientes com SN devem receber as vacinas indicadas, sempre que possível, previamente ao início da imunossupressão 9, 32 .Para recomendações atualizadas, consultar o Manual dos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais, do Ministério da Saúde.

6.2.8.3. Profilaxia de parasitoses

As parasitoses intestinais - helmintíases e protozooses - são doenças com maior prevalência em regiões tropicais. Os parasitas intestinais mais frequentemente encontrados em seres humanos são: Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura e os ancilostomídeos Necator americanus e Ancylostoma duodenale . Entre os protozoários, destacam-se a Entamoeba histolytica e a Giardia intestinalis . Pacientes nefropatas, incluindo aqueles com SN associada a glomerulopatia primária,

e que necessitam imunossupressão prolongada, apresentam maior risco de ocorrência de manifestações graves das parasitoses intestinais. O quadro clínico é de sintomas inespecíficos, tais como anorexia, irritabilidade, distúrbios do sono, náusea, vômitos, dor abdominal e diarreia. Os quadros graves ocorrem mais em pacientes com maior carga parasitária, nos imunodeprimidos e em desnutridos 33 .

Tratamento:

Ascaridíase: O tratamento da infestação por nematódeos transmitidos pelo solo, tais como Ascaris lumbricoides e ancilostomídeos, inclui os benzimidazois, agentes de amplo espectro, por exemplo o albendazol 33 .

Estrongiloidíase : O tratamento da estrongiloidíase inclui fármacos do grupo dos benzimidazois, como, por exemplo, o albendazol, e a ivermectina. A ivermectina está associada a maior erradicação das larvas do Strongyloides stercoralis quando comparada com albendazol 34 e apresenta menos efeitos colaterais do que medicamentos daquele grupo.

Posologia:

Albendazol: É utilizado na dose de 400 mg por via oral por 5 dias.

Ivermectina: Embora um esquema profilático não tenha sido definido, a ivermectina é utilizada em dose única de de 0,2 mg/kg, nos dias 1 e 15. Essa prescrição deve ser repetida a cada seis meses, caso o paciente esteja ainda na vigência de imunossupressão, principalmente se reside permanentemente em área endêmica 35 .

6.2.8.4. Suplementação de Cálcio e Vitamina D

O uso de corticosteroides está associado com osteopenia e osteoporose. Baixos níveis de 25-hidroxicolecalciferol são encontrados em pacientes com SN devido à perda urinária desta vitamina e de sua proteína carreadora. A suplementação de vitamina D deve ser considerada nos pacientes com deficiência de vitamina D e para aqueles com redução da densidade mineral óssea (osteopenia, osteoporose) documentada na densitometria 8 .

Nos surtos nefróticos de curta duração não é necessário o uso de cálcio ou vitamina D. Nos pacientes com dependência ou resistência ao corticosteroide, em que se prevê o seu uso prolongado por mais de 12-16 semanas, deve-se iniciar carbonato de cálcio (1 g/dia) e Colecalciferol (400 UI/dia); se houver hipocalcemia persistente associada ao estado nefrótico (p. ex., resistência ao corticosteróide), pode-se associar calcitriol oral na dose de 0,25 g/dia 6, 8 .

Deve ser observado o PCDT do Distúrbio Mineral Ósseo na Doença Renal, do Ministério da Saúde 36 .

6.3 Tratamento imunossupressor

6.3.1. Alterações glomerulares mínimas - AGM (doença de lesões mínimas)

6.3.1.1. Considerações clínicas e histopatológicas

A síndrome nefrótica é a apresentação clínica característica da AGM. Uma das peculiaridades dessa condição é a proteinúria seletiva e que, em geral, não é acompanhada de hematúria e nem de hipertensão arterial 37-39 .

6.3.1.2. Tratamento da síndrome nefrótica causada pela AGM

Há poucos estudos sobre o tratamento da AGM em adultos. A seleção dos fármacos e a base científica para a sua indicação em adultos têm como referência, sobretudo, os estudos realizados em crianças com síndrome nefrótica idiopática. Segue-se a linha geral de tratamento semelhante à adotada na nefrologia pediátrica 39-41 .

Prednisona : É o tratamento de escolha para a AGM, administrada por via oral, uma vez ao dia, no período da manhã. A dose recomendada é de 1 mg/kg/dia (máximo de 80 mg/dia) por no mínimo 4 semanas, usualmente 8 semanas, podendo chegar até 16 semanas, com retirada escalonada em todos os esquemas terapêuticos, em geral em seis meses. A recidiva esporádica deve ser tratada com um novo ciclo deste corticoide na mesma dose, mas diminuindo-a lentamente assim que ocorrer a negativação da proteinúria 40-42 .

Ciclofosfamida : É indicada em casos de dependência de corticoide ou de recidivas frequentes.

A ciclofosfamida é utilizada na dose 2 mg/kg/dia, por via oral, uma vez ao dia, pela manhã, por doze semanas 40-42 .

Ciclosporina : É utilizada na de 3 a 5 mg/kg/dia, por via oral, dividida em duas tomadas (de 12/12 h), nos primeiros seis meses e depois reduzir a dose, conforme a resposta ao tratamento. Opta-se pela ciclosporina como segunda escolha do tratamento da SN por AGM em jovens ou naquelas mulheres que desejam engravidar, devido ao risco de infertilidade inerente à ciclofosfamida 40,44 . .A dependência de ciclosporina é frequente. A ciclosporina é indicada para os casos de resistência ao tratamento anterior ou de efeitos adversos intensos da corticoterapia 40-42 .

6.3.2. Glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF)

6.3.2.1. Considerações clínicas e histopatológicas

A síndrome nefrótica é uma das apresentações clínicas da GESF. Uma das peculiaridades dessa condição é a proteinúria não seletiva e que, em geral, pode acompanhar-se de algum grau de hematúria microscópica e de hipertensão arterial. O tratamento 'específico' (imunossupressor) deve ser realizado apenas nos pacientes com GESF que se apresentam com síndrome nefrótica.

6.3.2.2. Tratamento da síndrome nefrótica causada pela GESF

Prednisona: É também o tratamento de primeira escolha para a GESF, administrada por via oral, uma vez ao dia, no período da manhã. A dose utilizada é de 1 mg/kg/dia (máximo de 80 mg/dia) por 16 semanas. A recidiva esporádica deve ser tratada com um novo ciclo deste corticoide

na mesma dose, mas opta-se por diminuí-la lentamente assim que ocorrer a negativação da proteinúria (34).

Ciclosporina : Utilizada na dose de 3 a 5 mg/kg/dia, por via oral, dividida em duas tomadas (de 12/12 h) nos primeiros seis meses, deve depois desses meses ter a dose reduzida conforme a resposta ao tratamento. O nível sérico da ciclosporina deve ser medido nos casos que não apresentarem resposta ao tratamento, com o intuito de se certificar de que existe nível terapêutico (deve ser de 100 a 200ng/mL). Se houver persistência da síndrome nefrótica, considerar resistência a ciclosporina após 16 semanas consecutivas de tratamento com nível sérico adequado deste imunossupressor 40 .

6.3.3. Glomerulopatia membranosa (GNM)

6.3.3.1. Considerações clínicas e histopatológicas

A GNM apresenta evolução variável, desde remissão espontânea da proteinúria à progressão para DRC em estágio terminal, sendo essa mais provável em pacientes com proteinúria persistente 45 .

Na GNM, como em todas as glomerulopatias que se manifestam como síndrome nefrótica, devem ser investigadas as suas possíveis etiologias e, não se evidenciando uma causa, a GNM será classificada como idiopática, o que soi acontecer em 75% dos pacientes 37 .

No que se refere à investigação etiológica da GNM, são consideradas como doenças subjacentes mais frequentes, entre outras: hepatite B, lúpus eritematoso sistêmico, neoplasias, artrite reumatoide, sífilis e malária. Por vezes, a GNM também é secundária ao uso de determinados medicacamentos 37 .

Dosagens de autoanticorpos envolvidos na patogênese da GNM (anti-DNA dupla hélice, crioglobulinas, anticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)) podem auxiliar no diagnóstico diferencial entre formas primárias e secundárias, assim como no acompanhamento do tratamento 46 .

6.3.3.2. Tratamento da síndrome nefrótica causada por GNM

A utilização da terapia imunossupressora nessa condição deve ser ponderada em relação a quando deve ser iniciado o tratamento imunossupressor ou similar, ressaltando-se que a escolha do momento e do medicamento para tratar a GNM vem sendo motivo de controvérsias nas últimas décadas 37 .

Entre as recomendações mais aceitas para o tratamento de adultos com GNM idiopática, é imprescindível que se diagnostique síndrome nefrótica vigente e que, pelo menos, uma das seguintes condições esteja presente 8 :

•  Excreção urinária de proteínas persistentemente superior a 4g/dia, que se mantenha acima de 50% do valor basal, sem apresentar declínio progressivo, durante terapia antihipertensiva e antiproteinúrica ao longo de um período de observação de pelo menos seis meses;
•  presença de sintomas relacionados à síndrome nefrótica que se mostrem graves ou incapacitantes ou que se constituam em ameaça à vida; ou
•  aumento da creatinina sérica em 30% ou mais dentro de 6 a 12 meses a partir do diagnóstico, desde que a TFG estimada não seja inferior a 25-30mL/min/1,73m 2 e esta alteração não seja explicada por complicações superpostas.

É recomendado que não se use terapia imunossupressora em pacientes com creatinina sérica persistentemente maior que 3,5mg/dL (ou TFGe <30mL/min/1,73m 2 ) e redução do tamanho renal ao exame de ultrassonografia ou em pacientes com infecções concomitantes graves ou que se constituam em potencial ameaça à vida 8, 37.

6.3.3.2.1. Esquemas terapêuticos para GNM idiopática

Diferentemente do que acontece com outras doenças glomerulares que se manifestam como síndrome nefrótica, não é recomendável que a GNM idiopática seja tratada inicialmente com monoterapia com corticosteroide 47-53 .

Os dois esquemas principais em uso para o tratamento da GNM idiopática são:.

Esquema de Ponticelli

Preconiza-se como terapia inicial o esquema de Ponticelli , que corresponde a seis meses de tratamento, em que se alternam pulsoterapia com metilprednisolona nos meses 1, 3 e 5 com corticosteroide VO e agente alquilante (ciclofosfamida) VO nos meses 2, 4 e 6 23, 37, 54 .

Cuidados especiais com esse esquema se devem ao uso dos agentes alquilantes. Preconizase usar ciclofosfamida (2mg/kg/dia por via oral) 55,37 . Esse medicamento deve ser suspenso se a contagem total de leucócitos chegar a níveis inferiores a 3.500/mm 3 até que se recupere, tornandose superior a 4.000/mm 3 55-60 .

A resposta ao tratamento pode não ser imediata, de modo que se recomenda que os pacientes sejam conduzidos de forma conservadora por pelo menos seis meses após esse esquema terapêutico ser completado, antes que se considere que houve falha terapêutica se não tiver ocorrido remissão, a menos que a função renal esteja se deteriorando ou haja sintomas graves, incapacitantes ou que potencialmente ameacem a vida relacionados à síndrome nefrótica 56-59 .

Também é descrito que o uso diário contínuo (não cíclico) de agentes alquilantes VO é efetivo, mas pode associar-se a maior risco de toxicidade, particularmente quando administrado por mais de seis meses 61-63 . Portanto, seu uso deve ser recomendado caso a caso e os pacientes monitorados quanto à manifestação de toxicidade.

Inibidores de calcineurina (ICN)

Caso haja contraindicação ao uso do esquema de Ponticelli ou o paciente não aceite fazer o tratamento com ele, uma terapia alternativa é tratar com ciclosporina, por um período de pelo menos 6 meses 64-68 .

Posologia:

Ciclosporina: Dose de 3,5-5,0mg/kg/dia VO dividada em duas doses iguais, tomadas de 12 em 12 horas, associada a prednisona 0,15mg/kg/dia, ambas por um período de 6 meses.

Preconiza-se iniciar a ciclosporina com a dose na faixa mais baixa e aumenta-la gradualmente, se necessário, para evitar nefrotoxicidade aguda 69,70 .

A ciclosporina deve ser suspensa em pacientes que não alcançam remissão completa ou parcial após seis meses de tratamento 57, 64-66, 71, 72 .

A dose dose de ciclosporina deve reduzida a intervalos de 4-8 semanas para níveis de cerca de 50% da dose inicial, desde que a remissão seja mantida e não haja nefrotoxicidade relacionada ao seu uso que limite o tratamento, e a dose reduzida deve ser mantida por pelo menos 12 meses 44, 68, 73 .

Em caso de recidiva de síndrome nefrótica em adultos com GNM idiopática, preconiza-se que se utilize novamente a mesma terapia que resultou na remissão inicial e, no caso do esquema de Ponticelli , que esse esquema terapêutico seja repetido apenas uma vez 60, 74, 75 .

6.3.4. Nefropatia por IgA (NIgA)

6.3.4.1. Considerações clínicas e histopatológicas

A NIgA é considerada a glomerulopatia mais comum em todo o mundo. Manifesta-se sobretudo na forma de hematúria, mas essa doença apresenta-se clinicamente das formas mais variadas, incluindo a síndrome nefrótica e até a glomerulonefrite rapidamente progressiva 37 . Como nas demais glomerulopatias, faz-se necessário afastar possíveis doenças associadas que possam ser determinantes da NIgA.

6.3.4.2. Tratamento da síndrome nefrótica causada por NIgA

Apesar de sua frequência e dos numerosos estudos sobre o assunto, ainda existem muitas controvérsias em relação a medidas terapêuticas específicas para a síndrome nefrótica causada por IgA. Mais recentemente, tratamentos direcionados a alvos específicos definidos em estudos de sua patogênese têm apresentado resultados promissores 76 .

6.3.4.2.1. Tratamento antiproteinúrico

Recomenda-se tratamento de longo prazo com inibidor da enzima de conversão da angiotensina (iECA) ou bloqueador do receptor 1 da angiotensina II (BRA) quando a proteinúria é >1g/dia, com aumento gradual da dose na dependência da pressão arterial 77-79 .

Preconiza-se o tratamento com IECA ou BRA se a proteinúria estiver entre 0,5 e 1g/dia 79 .

77-

As doses de IECA ou BRA serão aumentadas gradualmente na medida em que sejam toleradas, para alcançar proteinúria <1g/dia 77-79 .

6.3.4.2.2. Controle da pressão arterial

Em casos de NIgA, devem-se considerar como metas de controle da pressão arterial:

Quando a proteinúria inicial é < /dia: < 130/80mmHg e quando a proteinúria inicial é > 1g/dia: < 125/75mmHg 25, 80 .

6.3.4.2.3. Corticoterapia

Preconiza-se que pacientes com proteinúria persistentemente ≥ 1g/dia, apesar de 3-6 meses de cuidados de suporte otimizados (inclusive IECA ou BRA e controle de pressão arterial), e taxa de filtração glomerular (TFG) < 50mL/min/1,73m 2 , recebam um curso de seis meses de corticoterapia com prednisona 81-84 .

Recomenda-se tratar como AGM a NIgA com padrão de AGM, ou seja, os pacientes com síndrome nefrótica com achados histopatológicos de AGM e depósitos mesangiais de IgA na biopsia 85, 86 .

6.3.4.2.4. Outros agentes imunossupressores

Preconiza-se tratar a NIgA com corticosteroides combinados com ciclofosfamida (2mg/kg/dia via oral) apenas em caso de NIgA crescêntica com deterioração rápida da função renal 87-91 .

A terapia imunossupressora não deve utilizada por pacientes com TFG <30mL/min/1,73m 2 , exceto em caso de NIgA crescêntica com deterioração rápida da função renal 87, 88, 92-94 .

6.3.5. Glomerulonefrite membranoproliferativa

6.3.5.1.

Considerações clínicas e histopatológicas

A denominação glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) atualmente se refere a um padrão histopatológico proliferativo de membrana, definido por achados de microscopia óptica, e compartilhado por algumas doenças distintas 37 .

Comumente, apresenta-se como síndrome nefrótica associada a hematúria, mas em alguns pacientes a sua apresentação pode ser como síndrome nefrítica aguda, ou hematúria acompanhada ou não de proteinúria de pequena monta 37 .

A classificação da GNMP é baseada sobretudo nos achados de imunofluorescência, subdividindo-a em dois grupos principais:

GNMP com depósitos de imunoglobulinas com ou sem complemento (compreendendo GNMP I e III da antiga classificação); e GNMP com depósitos apenas de complemento (como as glomerulopatias do C3, que englobam doença de depósitos densos ou DDD e glomerulonefrite por C3) 37 , correspondendo à GNMP do tipo II da antiga classificação.

Deve-se ressaltar, entretanto, que a denominação de glomerulopatia do C3 atualmente abrange um conjunto de condições definidas independentemente dos achados das microscopias óptica e eletrônica 37 , que vão além do padrão membranoproliferativo aqui em destaque.

Essa proposta de classificação da GNMP, baseada nos achados de imunofluorescência do material obtido pela biopsia renal, tem implicações na investigação laboratorial à qual deverá ser submetido o paciente, uma vez definido o diagnóstico histopatológico. Assim, quando detectadas imunoglobulinas na imunofluorescência, a avaliação deve concentrar-se na pesquisa de infecções, doenças autoimunes e gamopatias monoclonais, sem esquecer a possibilidade de crioglobulinemia. Quando a GNMP é mediada por imunoglobulinas, também pode ocorrer deposição de frações do complemento, C3 e mesmo C4 ao longo das paredes capilares por ativação da via clássica. Por outro lado, nas formas mediadas por complemento, a imunofluorescência revela predominantemente C3 e não se observa ou inexiste deposição significativa de imunoglobulinas 37 .

Importa destacar a associação da GNMP tipo I com infecções, em particular com hepatite C e, por vezes, com hepatite C e crioglobulinemia. Também são descritas associações com endocardite bacteriana e outras infecções bacterianas crônicas 95 .

6.3.5.2. Tratamento da síndrome nefrótica causada por GNMP

Em se tratando de GNMP, mais que em outras doenças glomerulares, antes de se optar por imunossupressão, a investigação de possível doença subjacente deve ser realizada, com especial atenção a infecções, em particular a hepatite C 37 .

Inexiste clareza quanto ao melhor tratamento para a GNMP. Deve-se, como em outras glomerulopatias, instituir medidas de proteção da função renal o quanto antes, incluindo o bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona como recurso antiproteinúrico e para controle de pressão arterial, para o qual podem ser usados adicionalmente outros anti-hipertensivos; e medidas para tratamento de outros distúrbios, como a dislipidemia, também devem ser iniciadas 37 .

Em se tratando de GNMP secundária, o tratamento deve ser direcionado inicialmente à doença de base, ainda que em algumas situações a imunossupressão também precise ser considerada 37 .

É descrito que o tratamento de adultos com GNMP idiopática frequentemente não é bem sucedido e que a progressão para DRC em estágio terminal ocorre em 60% dos pacientes dentro de 10 anos. Embora crianças com GNMP idiopática possam responder a corticoterapia, não há relato de benefício expressivo no caso dos adultos 96 . Ainda que não exista um esquema ideal, preconizase que adultos com GNMP idiopática que se manifeste com síndrome nefrótica e declínio progressivo da função renal sejam tratados com ciclofosfamida 2mg/kg/dia VO, associada a corticosteroide em baixa dose, em dias alternados ou diariamente, com duração do tratamento inicial de menos de seis meses 40, 96.

6.3.6. Tratamento de SN independentemente do tipo histológico

Embora, em geral, o tratamento da síndrome nefrótica em adulto seja definido com base no diagnóstico histológico, alguns estudos foram direcionados ao tratamento da condição nefrótica independentemente do tipo histológico 9, 44, 72, 73, 97-100.

Na prática, esses resultados podem ser úteis para orientar situações em que o diagnóstico não ficou claro, mesmo com a realização da biopsia renal e o exame histopatológico do material obtido, ou em que não foi possível realizar a biopsia, por motivos diversos, como falta de recursos materiais e humanose, mas, sobretudo, por contra-indicação absoluta à realização do procedimento de biopsia, em razão de condições específicas do paciente.

7. MONITORIZAÇÃO

7.1 Monitorização da resposta ao tratamento

A monitorização da resposta à terapia imunossupressora será realizada por critérios clínicos e laboratoriais, visando a uma resposta total ou parcial (vide critérios de resposta ao tratamento).

Os exames laboratoriais devem ser solicitados mensalmente e incluem a dosagem de creatinina sérica, proteinúria de 24 horas ou o índice proteína/creatinina em amostra de urina aleatória, albumina sérica, exame de urina (físico, químico e sedimento urinário), hemograma, plaquetas, glicemia e dosagem de hemoglobina glicada 101 .

O perfil lipídico (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL e triglicerídeos) deve ser solicitado ao término do tratamento, para verificar sua normalização.

Para controle e correção dos efeitos adversos do estado nefrótico (e também nos casos de recidiva da SN após resposta inicial) e das intervenções terapêuticas, como do uso de diuréticos de alça (furosemida), inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueador do receptor da angiotensina, deve-se proceder à dosagem sérica de sódio, potássio, reserva alcalina (bicarbonato)

e cálcio 101 . O controle da hipertensão arterial sistêmica associada a doença parenquimatosa renal ou aos eventos adversos dos imunossupressores como corticosteroides e inibidores de calcineurina deve ser rigoroso, e a pressão arterial deve ser verificada a cada consulta.

Nos casos de GNMP primária com consumo de C3, a dosagem sérica de C3 deve ser feita para monitorizar a sua normalização ou nova queda.

Nos pacientes em uso de ciclosporina, a dosagem de creatinina sérica e a medida sérica do nível deste medicamento deverão ser realizadas a cada quatro semanas, ou sempre que indicado, para evitar nefrotoxicidade aguda ou crônica associada ao inibidor da calcineurina (ver reações adversas a seguir), pois esses medicamentos podem causar fibrose intersticial e atrofia tubular renal, induzindo insuficiência renal progressiva. O nível terapêutico desejado de ciclosporina é estabelecido pelo 'nível de vale', quando o sangue para dosagem do medicamento é coletado 1 hora antes de o paciente ingerir a próxima dose (p. ex., coletar o sangue às 8 horas e tomar o medicamento às 9 h). Na fase inicial do tratamento, para ciclosporina considera-se um nível aceitável a concentração de 100-200 ng/mL 40 . Deve-se ajustar a dose diária sempre em bases individuais, pois o metabolismo hepático do medicamento é extremamente variável.

A solicitação de outros exames deve ser individualizada de acordo com a evolução clínica do paciente, eventuais intercorrências, complicações do estado nefrótico ou aquelas relacionadas às comorbidades que o paciente apresenta. Como exemplos, radiografia simples de tórax, ecografia de vias urinárias, urocultura com antibiograma, provas de função hepática, dosagem sérica de ácido úrico e exames cardiovasculares, entre outros.

7.2 Monitorização das reações adversas aos imunossupressoras

O tratamento da SN primária com imunossupressores está associado a eventos adversos de gravidade variável, pois os esquemas terapêuticos estendem-se por meses ou mesmo anos de uso contínuo desses medicamentos.

Os eventos adversos e a conduta recomendada no seu tratamento serão discriminados a seguir, por medicamento:

Prednisona: Fácies cushingoide, hirsutismo, acne, fadiga, miopatia, hipertensão arterial, diabete melito, dislipidemia, aumento do risco de infecções, aumento de peso, leucocitose, linfopenia, úlcera péptica, pancreatite, transtornos psiquiátricos, equimoses, osteoporose, necrose asséptica, catarata e glaucoma 102 .

Tratamento clínico de acordo com o evento adverso:

Uso estrito da prednisona conforme preconizado com redução da dose até manutenção com dose mínima e suspensão logo que possível; a suspensão da prednisona deve ser lenta para evitar insuficiência adrenal;

uso preventivo de bloqueador de bomba de prótons se história prévia de úlcera péptica; controle da pressão arterial e do diabete; orientação nutricional para perda de peso; e suspensão da prednisona e tentativa com tratamento alternativo na presença de eventos adversos graves (p. ex., úlcera péptica, infecção sistêmica, diabete descompensado, necrose asséptica e glaucoma).

Ciclofosfamida: Alopecia, infertilidade, amenorreia, náusea, vômitos, mucosite, cistite hemorrágica, leucopenia, anemia, trombocitopenia (pancitopenia); reações incomuns: neoplasias (síndrome mielodisplásica, leucemia mielóide aguda e carcinoma transicional de bexiga e de ureter ou de pelve renal), disfunção ventricular, cardiotoxicidade (miocardite), reação anafilática, hepatite tóxica, reativação de hepatite viral, fibrose pulmonar e hiperuricemia 30,102 .

Tratamento clínico de acordo com o evento adverso:

Controle de mielotoxicidade: Nos casos de paciente em uso de ciclofosfamida deverá ser realizado hemograma quinzenalmente nos dois primeiros meses e após, mensalmente. Em caso de redução da contagem de leucócitos, a dose da ciclofosfamida deverá ser reduzida em 50%. Se a contagem de leucócitos estiver abaixo de 3.000/mm 3 , os neutrófilos abaixo de 1.500/mm 3 ou as plaquetas abaixo de 100.000/mm 3 , o medicamento deverá ser suspenso 9, 40 .

Hidratação adequada e uso de mesna quando a ciclofosfamida for administrada por infusão endovenosa em pulsoterapia, para prevenir irritação vesical e cistite hemorrágica.

Dosagens séricas de aspartatoaminotransferase (AST/TGO) e alaninoaminotransferase (ALT/TGP) deverão ser realizadas mensalmente. Se os valores das aminotransferases/transaminases forem superiores a 2,0 a 2,5 vezes o valor basal (os limites superiores variam conforme o laboratório), a ciclofosfamida deve ser suspensa.

Ciclosporina: Nefrotoxicidade aguda ou crônica, hirsutismo, hipertrofia gengival, neurotoxicidade (tremor fino de extremidades), hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabete melito, piora do diabete prévio, hiperuricemia, rabdomiólise (principalmente quando associada a estatina) e microangiopatia trombótica/síndrome hemolítico-urêmica 102 .

Tratamento clínico de acordo com o evento adverso:

Monitorização seriada do nível sérico de vale da ciclosporina (ver acima), com adequação da dose (se nível elevado, redução da dose e re-dosagem). Se o evento adverso não é controlado ou se for de maior gravidade, ou se houver intolerância ao medicamento, optar por suspender a ciclosporina e iniciar outro imunossupressor do esquema específico da glomerulopatia em tratamento.

Periodicidade das consultas médicas e exames laboratoriais

As periodicidades das consultas médicas e da realização dos exames dependem da fase do tratamento. Na fase inicial, enquanto se mantiver o tratamento imunossupressor em doses altas e permanência da síndrome nefrótica, as avaliações devem ser mensais, ou em intervalos quinzenais nos pacientes em uso de citotóxico, principalmente para detecção imediata de leucopenia ou pancitopenia, quando o medicamento deve ser suspenso pelo risco de infecções bacterianas, virais ou fúngicas oportunistas, complicações essas associadas a grande potencial de morbidade e mortalidade no paciente nefrótico.

Nos pacientes que entram em remissão da glomerulopatia com resposta total (proteinúria < 0,2 g/24h ou IPC < 0,3 com albumina > 3,5 g/dl) ou parcial (proteinúria 0,2 a 3,0 g/24h ou IPC entre 0,3 e 3,0), as consultas serão a cada 60 ou 90 dias até o final do primeiro ano. Transcorrido esse período, o paciente deverá ser reavaliado a cada 4 meses no segundo ano e a cada 6 meses, no terceiro ano. Após 4 a 5 anos, se o paciente não apresentou recidiva da síndrome nefrótica e encontra-se clinicamente estável, as consultas são realizadas a cada 12 meses.

8. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de pacientes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas, a adequação de uso do medicamento e o acompanhamento pós-tratamento. Os doentes de síndrome nefrótica primária devem ser atendidos, especialmente na fase aguda, em serviços especializados, para seu adequado diagnóstico e inclusão no tratamento.

9. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

Deve-se informar o paciente ou seu responsável legal sobre os potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, levandose em consideração as informações contidas no TER.

Para orientar os trabalhos na Assistência Farmacêutica nas secretarias de saúde, seguem-se ao TER deste Protocolo os fluxogramas de tratamento e de dispensação de ciclosporina e ciclofosfamida ( Figura 1 ), para a dispensação de prednisona ( Figura 2 ) e de atendimento na Assistência Farmacêutica da Secretaria de Saúde ( Figura 3 ), assim como a Ficha Farmacoterapêutica e o Guia de Orientação ao Paciente.

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TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

PREDNISONA,CICLOSPORINA, CICLOFOSFAMIDA, ENALAPRIL, CAPTOPRIL, LOSARTANA POTÁSSICA, HIDROCLOROTIAZIDA, ESPIRONOLACTONA E FUROSEMIDA.

Eu,______________________________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefícios, riscos, contraindicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso de ciclofosfamida e ciclosporina, indicadas para o tratamento da síndrome nefrótica primária em adultos. Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram resolvidas pelo médico ___________________________________________________________________________

(nome do médico que prescreve). Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras:

•  dos sintomas e sinais do 'estado nefrótico';
•  da quantidade de proteínas na urina;
•  prevenção da insuficiência renal aguda e da insuficiência renal crônica progressiva.

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos do uso do medicamento:

os riscos do uso da ciclosporina na gravidez ainda não são bem conhecidos; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico; a ciclofosfamida não deve ser usada durante a gestação pelo risco de má formação do feto; efeitos adversos comuns da ciclofosfamida: náusea, vômitos, queda de cabelo, risco aumentado de infecções, anemia, toxicidade para o fígado e medula óssea, infecções na bexiga, risco de sangramento (redução do número de plaquetas); efeitos adversos comuns da ciclosporina: problemas nos rins e fígado, tremores, aumento da quantidade de pelos no corpo, pressão alta, crescimento da gengiva, aumento do colesterol e triglicerídios, formigamentos, dor no peito, batimentos rápidos do coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náusea, vômitos, perda de apetite, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, diminuição das células brancas do sangue, linfoma, calorões, aumento da quantidade de cálcio, magnésio e ácido úrico no sangue, toxicidade para os músculos, problemas respiratórios, sensibilidade aumentada à temperatura e aumento das mamas; o uso de corticosteroides, como a prednisona, pode gerar acúmulo localizado de gordura, estrias na pele, síndrome de cushing, alterações hormonais, irregularidade menstrual, facilitar infecções, sangramento gastrintestinal, hipertensão, insônia e nervosismo; o captropil e o enalapril podem causar cefaleia e tosse, mais comumente. Outros efeitos menos comuns são febre, fadiga, calafrios, ansiedade, vertigem, náusea, diarreia, vômito e hipotensão; a losartana potássica pode causar cefaleia, mais frequentemente. Outros eventos menos frequentes incluem tontura, fadiga, congestão nasal, infecção respiratória superior, hipotensão ortostática, náusea e diarreia;

a hidroclorotiazida pode causar, mais frequentemente, astenia, vertigem, fadiga, hiperglicemia, hiperuricemia, desequilíbrio hidroeletrolítico; alcalose hipoclrêmica, hipopotassemia e hiponatremia; a espironolactona pode causar eventos adversos como irritação gastrintestinal e hipopotassemia; efeitos como hipotensão postural, náusea, glicosúria e exantema podem ser causados pelo uso de furosemida; contraindicações em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos; risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que o medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato. ( ) Sim ( ) Não

Meu tratamento constará do seguinte medicamento:

• ( ) captopril
• ( ) ciclofosfamida
• ( ) ciclosporina
• ( ) enalapril
• ( ) espironolactona
• ( ) furosemida
• ( ) hidroclorotiazida
• ( ) losartana potássica
• ( ) prednisona

Local: _____________________________________ Data: _________________________

Nome do paciente: ________________________________________________________

Cartão Nacional de Saúde: __________________________________________________

Nome do Responsável legal: _________________________________________________

Documento de identificação do Resp. Legal: ____________________________________

______________________________________________

Assinatura do responsável legal ou do paciente

Médico Responsável: ________________________________CRM: __________UF:_____

______________________________________________

Assinatura e carimbo do médico

Nota 1 - Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.

Nota 2 - A administração intravenosa de metilprednisolona é compatível com o procedimento 03.03.02.001-6 - Pulsoterapia I (por aplicação), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do SUS.

Nota 3 - A administração endovenosa de ciclofosfamida é compatível com o procedimentos 03.03.02.002-4 - Pulsoterapia II (por aplicação), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS.

FLUXOGRAMA DE TRATAMENTO SINDROME NEFRÓTICA PRIMÁRIA EM ADULTOS

Figura 1 Fluxograma de tratamento e de dispensação de ciclosporina e de ciclofosfamida

Figura 2 Fluxograma para dispensação de prednisona

Figura 3 Fluxograma de atendimemto na Assistência Farmacêutica da Secretaria de

Saúde

FICHA FARMACOTERAPÊUTICA

SÍNDROME NEFRÓTICA PRIMÁRIA EM ADULTOS

1 DADOS DO PACIENTE

Nome: __________________________________________________________________

CNS:______________________________RG:__________________________________

DN: ___/___/____ Idade: _____ Peso: __________ Altura: _________ Sexo:

 F

 M

Endereço: _______________________________________________________________

Telefones:_______________________________________________________________

Médico assistente: ____________________________________________ CRM:_______

Telefones: _______________________________________________________________

Nome do cuidador: ________________________________________________________

Cartão Nacional de Saúde: ___________________ RG:__________________________

2 AVALIAÇÃO FARMACOTERAPÊUTICA

• 2.1 Quais as causas da síndrome nefrótica primária?

 glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF)

 glomerulonefrite membranosa idiopática (GNMI)

 alterações glomerulares mínimas (AGM)

 glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP)

 glomerulonefrite por IgA (GNIgA)

2.2 Apresenta outras doenças diagnosticadas?

 não

 sim 

Quais?__________________________________________________________

2.3 Faz uso de outros medicamentos?  não  sim  Quais?

Nome comercial

Nome genérico

Dose total/dia; Via

• 2.4 Já apresentou reação alérgica a medicamentos?

 não

 sim  Quais reações? ____________________________ A que

medicamentos?________________________________________

3 MONITORIZAÇÃO DO TRATAMENTO

Exames laboratoriais

	Inicial	1° mês	2° mês	3° mês	4°mês	5° mês	6° mês
Data prevista*
Data
Hemoglobina
Leucócitos
Neutrófilos

Data de início

Prescrito



não



sim



não



não



não



sim



sim



sim

Linfócitos

Plaquetas

ALT

AST

Albumina

Glicose

Creatinina

Colesterol total

HDL

LDL

Triglicerídeos

EQU**

Ciclosporina sérica

	7° mês	8° mês	9° mês	10° mês	11°mês	12° mês
Data prevista*
Data
Hemoglobina
Leucócitos
Neutrófilos
Linfócitos
Plaquetas
ALT
AST
Albumina
Glicose
Creatinina
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicerídeos
EQU**
Ciclosporina sérica

• *Os exames e a sua periodicidade variam conforme o medicamento. Os pacientes em uso de
• ciclofosfamida deverão realizar hemograma semanalmente durante o tratamento. **EQU - Exame

Qualitativo da Urina

• 3.1 Houve alteração significativa dos exames?
• não  Dispensar o(s) medicamento(s)sim  Dispensar e encaminhar o paciente ao médico assistente (a dose deve ser reavaliada ou o medicamento, suspenso)
• 3.2 Apresentou sintomas que indiquem eventos adversos? (Ver o TER.)
• não  Dispensar o(s) medicamento(s)
• sim  Passar para pergunta 3.3
• 3.3 O(s) evento(s) adverso(s) necessita(m) de avaliação do médico assistente? Dispensar e encaminhar o paciente ao médico
• não  Dispensar o(s) medicamento(s)sim  assistente.

GUIA DE ORIENTAÇÃO AO PACIENTE

SÍNDROME NEFRÓTICA PRIMÁRIA EM ADULTOS

 CICLOFOSFAMIDA

 CICLOSPORINA

 PREDNISONA



FUROSEMIDA 

ESPIRONOLACTONA

 ENALAPRIL

 CAPTOPRIL

 LOSARTANA

 HIDROCLOROTIAZIDA

ESTE É UM GUIA QUE CONTÉM ORIENTAÇÕES SOBRE SUA DOENÇA E O MEDICAMENTO QUE VOCÊ ESTÁ RECEBENDO GRATUITAMENTE PELO SUS.

SEGUINDO AS ORIENTAÇÕES, VOCÊ TERÁ MAIS CHANCE DE SE BENEFICIAR COM O TRATAMENTO.

1 DOENÇA

•  É uma doença que afeta primeiramente os rins, sendo caracterizada por um conjunto de sinais e sintomas que incluem inchaço, perda anormal de proteína na urina e aumento de colesterol e triglicerídeos no sangue.
•  As complicações da doença incluem infecções, formação de coágulos nas veias ou artérias (trombose venosa ou arterial), insuficiência renal aguda ou crônica, desnutrição e alterações hormonais, entre outras.

2 MEDICAMENTO

•  Estes medicamentos não curam a doença, porém melhoram os sinais e sintomas e previnem a insuficiência renal.

3 GUARDA DO MEDICAMENTO

•  Conserve os medicamentos na embalagem original, bem fechados.
•  Mantenha os medicamentos fora do alcance das crianças.
•  Guarde o medicamento protegido do calor, ou seja, evite lugares onde exista variação de temperatura (cozinha e banheiro).

4 ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO

•  Tome as drágeas/cápsulas/comprimidos com água, sem mastigar, abrir ou triturar, de preferência durante as refeições.
•  Tome exatamente a dose e nos dias que o médico indicou, estabelecendo um mesmo horário todos os dias.
•  Em caso de esquecimento de uma dose tome assim que lembrar. Não tome a dose em dobro para compensar a que foi esquecida.

5 REAÇÕES ADVERSAS

•  Apesar dos benefícios que o medicamento pode trazer, é possível que apareçam algumas reações adversas, desagradáveis, que variam de acordo com o medicamento, tais como dor de cabeça, náusea, vômitos, diarreia, perda de cabelo, perda de apetite, reações alérgicas, febre, calafrios, falta de ar, entre outras
•  Se houver algum destes ou outros sinais/sintomas comunique-se com o médico ou farmacêutico.
•  Ver as reações adversas que constam no Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, documento assinado por você, ou seu responsável legal, e pelo médico.

6 USO DE OUTROS MEDICAMENTOS

•  Não faça uso de outros medicamentos sem o conhecimento do médico ou orientação de um profissional de saúde.

7 REALIZAÇÃO DOS EXAMES DE LABORATÓRIO

•  A realização dos exames garante uma correta avaliação sobre o que o medicamento está fazendo no seu organismo. Em alguns casos pode ser necessário ajustar a dose ou até interromper o tratamento.

8 OUTRAS INFORMAÇÕES IMPORTANTES

•  Ciclosporina: os riscos de uso na gravidez ainda não são bem conhecidos; portanto, caso engravide, avise imediatamente ao médico;
•  Ciclofosfamida: não deve ser usada durante a gestação pelo risco de má formação do feto.
•  Estes medicamentos diminuem as defesas do organismo, por isso, evite contato com pessoas com doenças infecciosas.

9 RENOVAÇÃO DA CONTINUIDADE DO TRATAMENTO

•  Converse com o farmacêutico do SUS para saber quais os documentos e exames são necessários para continuar recebendo os medicamentos.

10 EM CASO DE DÚVIDAS

•  Se você tiver qualquer dúvida que não esteja esclarecida neste guia, antes de tomar qualquer atitude, procure orientação com o médico ou farmacêutico do SUS.

11 OUTRAS INFORMAÇÕES

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________

________________________________________________

SE, POR ALGUM MOTIVO, NÃO USAR O MEDICAMENTO, DEVOLVA-O À FARMÁCIA DO SUS DE

ONDE O RETIROU.

APÊNDICE 1

A) Metodologia

Com a presença de sete membros do Grupo Elaborador, sendo três especialistas e quatro metodologistas, e dois representantes do Comitê Gestor, uma reunião presencial para definição do escopo do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Síndrome Nefrótica em Adulto foi conduzida. Todos os componentes do Grupo Elaborador preencheram os formulários de Declaração de Conflito de Interesses, que foram enviados ao Ministério da Saúde, como parte dos resultados.

Inicialmente, a macroestrutura do PCDT foi estabelecida considerando a Portaria N° 375/SAS/MS, de 10 de novembro de 2009(97), como roteiro para elaboração dos PCDT, e as seções do documento foram definidas.

Após essa definição, cada seção foi detalhada e discutida entre os integrantes do Grupo Elaborador, com o objetivo de discutir as condutas clínicas e identificar as tecnologias que seriam consideradas. Com o arsenal de tecnologias previamente disponíveis no SUS, as novas tecnologias puderam ser identificadas.

Os médicos especialistas do tema do presente PCDT foram, então, orientados a elencar questões de pesquisa, estruturadas de acordo com o acrônimo PICO ( Figura A ), para cada nova tecnologia não incorporada no Sistema Único de Saúde ou em casos de quaisquer incertezas clínicas. Não houve restrição do número de questões de pesquisa a serem elencadas pelos especialistas durante a condução dessa dinâmica.

Foi estabelecido que as recomendações diagnósticas, de tratamento ou acompanhamento que utilizassem tecnologias previamente disponibilizadas no SUS não teriam questão de pesquisa definidas, por se tratar de prática clínica estabelecida, exceto em casos de incertezas atuais sobre seu uso, casos de desuso ou oportunidades de desinvestimento.

Figura A Definição da questão de pesquisa estruturada de acordo com o acrônimo PICO

Ao final dessa dinâmica, 14 questões de pesquisa foram definidas para o presente PCDT ( Quadro A ).

Quadro A Questões de pesquisa elencadas pelo Grupo Elaborador do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas

Número	Descrição	Seção
1	Qual o desempenho diagnóstico do exame P/C(Razão proteína/creatinina) em amostra isolada de urina em relação a proteinúria em 24h?	Diagnóstico
2	Qual a eficácia e a segurança do rituximabe (RTX) para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas (AGM) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente? (Avaliar também a indicação de uso do RTX)	Tratamento Medicamentoso
3	Qual a eficácia e a segurança do micofenolato (sódico e mofetila) (MMF) para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas (AGM) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?	Tratamento Medicamentoso
4	Qual a eficácia e a segurança do tacrolimo (TAC) para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas (AGM) com recidivas frequentes,	Tratamento Medicamentoso

Número	Descrição	Seção
5	imunossupressão dependente? Qual a eficácia e a segurança do Rituximabe (RTX) para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente? (Avaliar indicação de uso do RTX)	Tratamento Medicamentoso
6	Qual a eficácia e a segurança do micofenolato (sódico e mofetila) para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?	Tratamento Medicamentoso
7	Qual a eficácia e a segurança do tacrolimo (TAC) para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?	Tratamento Medicamentoso
8	Qual a eficácia e segurança do clorambucila em relação a ciclofosfamida (ambos associados à prednisona ou metilprednisolona) para Glomerulonefrite Membranosa?	Tratamento Medicamentoso
9	Qual a eficácia e a segurança do uso de ciclofosfamida ev e oral (ambos associados à prednisona ou metilprednisolona) para Glomerulonefrite Membranosa?	Tratamento Medicamentoso
10	Qual a eficácia e a segurança do Rituximabe para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?	Tratamento Medicamentoso
11	Qual a eficácia e a segurança do tacrolimo em relação à ciclosporina para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa com recidivas	Tratamento Medicamentoso

Número	Descrição	Seção
	frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?
12	Qual a eficácia e a segurança das terapias imunossupressoras (tacrolimo, rituximabe, ácido micofenólico e prednisona) para o tratamento de glomerulonefrite membranoproliferativa ou mesangiocapilar (primárias ou idiopáticas) tipo Iem adultos?	Tratamento Medicamentoso
13	Quais as terapias imunossupressoras para o tratamento de nefropatia por IgA(NIgA) em adultos? (Considerar TAC, prednisona e metilprednisolona, MMF, ciclofosfamida, azatioprina)	Tratamento Medicamentoso
14	Qual a utilidade da contagem de linfócitos B CD19 no monitoramento da eficácia do rituximabe para o tratamento da glomerulonefrite membranosa?	Diagnóstico/monitorização

Consideraram-se neste documento para análise aquelas tecnologias com indicação de uso específico para Síndrome Nefrótica em bula. De toda maneira, todas as questões, mesmo aquelas referentes a tecnologias off-label , foram utilizadas para dar subsídio à escrita do texto do presente PCDT.

As seções foram distribuídas entre os médicos especialistas (chamados relatores da seção), responsáveis pela redação da primeira versão da seção. A seção poderia ou não ter uma ou mais questões de pesquisa elencadas. Na ausência de questão de pesquisa (recomendações pautadas em prática clínica estabelecidas e apenas com tecnologias já disponíveis no SUS), os especialistas foram orientados a referenciar a recomendação com base nos estudos pivotais que consolidaram a prática clínica. Quando a seção continha uma ou mais questões de pesquisa, os relatores, após atuação dos metodologistas (ver descrição a seguir), interpretavam as evidências e redigiam uma primeira versão da recomendação, para ser discutida entre o painel de especialistas na ocasião do consenso.

Coube aos metodologistas do Grupo Elaborador atuarem na elaboração das estratégias e busca nas bases de dados MEDLINE via Pubmed e Embase, para cada questão de pesquisa definida no PCDT. As bases de dados Epistemonikos e Google acadêmico também foram utilizadas para validar os achados das buscas nas bases primárias de dados.

O fluxo de seleção dos artigos foi descritivo, por questão de pesquisa. A seleção das evidências foi realizada por um metodologista e respeitou o conceito da hierarquia das evidências. Dessa

forma, na etapa de triagem das referências por meio da leitura do título e resumo, os estudos que potencialmente preenchessem os critérios PICO foram mantidos, independentemente do delineamento do estudo. Havendo ensaios clínicos randomizados, preconizou-se a utilização de revisões sistemáticas com meta-análise. Havendo mais de uma revisão sistemática com metaanálise, a mais completa, atual e com menor risco de viés foi selecionada. Se a sobreposição dos estudos nas revisões sistemáticas com meta-análise era pequena, mais de uma revisão sistemática com meta-análise foi considerada. Quando a revisão sistemática não tinha meta-análise, preferiuse considerar os estudos originais dessas revisões, por serem mais completos em relação às descrições das variáveis clínico-demográficas e desfechos de eficácia e segurança. Adicionalmente, checou-se a identificação de ensaios clínicos randomizados adicionais, para complementar o corpo das evidências, que poderiam não ter sido incluídos nas revisões sistemáticas com meta-análises selecionadas por conta de limitações na estratégia de busca da revisão ou por terem sido publicados após a data de publicação da revisão sistemática considerada. Na ausência de ensaios clínicos randomizados, priorizaram-se os estudos comparativos não randomizados, prospectivos e depois os retrospectivos, e, por fim, as séries de casos. Quando apenas séries de casos foram identificadas e estavam presentes em número significante, definiu-se um tamanho de amostra mínimo de 10 incluídos no estudo. Mesmo quando ensaios clínicos randomizados eram identificados, mas séries de casos de amostras significantes também fossem encontradas, essas também eram incluídas, principalmente para compor o perfil de segurança da tecnologia. Quando, durante o processo de triagem, era percebida a escassez de evidências, estudos similares, que atuassem como provedores de evidência indireta para a questão de pesquisa, também foram mantidos, para posterior discussão para definir a inclusão ou não ao corpo da evidência. Os estudos excluídos tiveram suas razões de exclusão relatadas, mas não referenciadas, por conta da extensão do documento. Entretanto, suas respectivas cópias, em formato PDF correspondentes ao quantitativo descrito no fluxo de seleção, foram enviadas ao Ministério da Saúde como parte dos resultados do processo de elaboração do PCDT. O detalhamento desse processo de seleção é descrito por questão de pesquisa correspondente, ao longo deste Apêndice.

Com o corpo das evidências identificado, procedeu-se à extração dos dados quantitativos dos estudos. Essa extração foi feita por um metodologista e revisado por um segundo, em uma única planilha de Excel. As características dos participantes nos estudos foram definidas com base na importância para interpretação dos achados e com o auxílio do especialista relator da questão. As características dos estudos também foram extraídas, bem como os desfechos de importância definidos na questão de pesquisa.

O risco de viés dos estudos foi avaliado de acordo com o delineamento de pesquisa e ferramenta específica. Apenas a conclusão desta avaliação foi reportada. Se o estudo apresentasse baixo risco de viés, significaria que não havia nenhum comprometimento do domínio avaliado pela respectiva ferramenta. Se o estudo apresentasse alto risco de viés, os domínios da ferramenta que

estavam comprometidos eram explicitados. Desta forma, o risco de viés de revisões sistemáticas foi avaliado pela ferramenta A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews 2 (AMSTAR-2) (98); os ensaios clínicos randomizados, pela ferramenta de risco de viés da Cochrane(99); os estudos observacionais, pela ferramenta Newcastle-Ottawa(100); e os estudos de acurácia diagnóstica, pelo Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2) (101). Séries de casos que respondiam à questão de pesquisa com o objetivo de se estimar eficácia foram definidas a priori como alto risco de viés.

Após a finalização da extração dos dados, as tabelas foram editadas de modo a auxiliar na interpretação dos achados pelos especialistas. Para a redação da primeira versão da recomendação, essas tabelas foram detalhadas por questão de pesquisa ao longo deste Apêndice.

B) Questões de Pesquisa

Questão de Pesquisa 1 Qual o desempenho diagnóstico do exame P/C (protein/creatinine ratio) em amostra isolada de urina em relação a proteinúria em 24 h?

1) Estratégias de busca

MEDLINE via Pubmed:

(((("Nephrotic Syndrome"[Mesh] OR nephrotic syndrome OR nephrotic proteinuria OR primary glomerulopathies)) AND ((((protein-to-creatinine ratio OR protein/creatinine ratio OR protein creatinine ratio))) AND ("Proteinuria"[Mesh] OR proteinuria OR 24 hour proteinuria OR 24h proteinuria OR 24-h proteinuria OR urinary protein excretion))))

Resultados: 197 referências

Data de acesso:28/09/2017

Embase:

(('nephrotic syndrome'/exp OR 'nephrotic syndrome' OR 'primary glomerulonephritis'/exp OR 'primary glomerulonephritis' OR 'nephrotic proteinuria' OR 'primary glomerulopathies') AND [embase]/lim) AND (('protein-to-creatinine ratio' OR 'protein/creatinine ratio' OR 'protein creatinine ratio'/exp OR 'protein creatinine ratio') AND [embase]/lim) AND (('proteinuria'/exp OR 'proteinuria' OR '24 hour proteinuria' OR '24h proteinuria' OR '24-h proteinuria' OR 'urinary protein excretion') AND [embase]/lim)

Resultados: 174 referências

Data de acesso: 28/09/2017

2) Seleção das evidências

Por meio das estratégias de busca acima foram recuperadas 371 referências. Após a remoção de 67 duplicatas, 304 artigos foram avaliados por meio da leitura de títulos e resumos. Duzentos e noventa e quatro artigos foram excluídos nessa etapa. Sete 102-108 referências foram consideradas elegíveis.

3) Descrição dos estudos e seus resultados

A descrição sumária dos estudos encontra-se na Tabela 1 . A Tabela 2 apresenta os desfechos de acurácia diagnóstica reportados nos estudos.

Tabela 1 Descrição das características dos participantes e dos estudosque compararam a relação proteína-creatinina e proteinúria na urina de 24 horas

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	Amostra	Índice	Referên cia	Idade, média (DP)	n (%)sexo masculino	Variáveis basais relevantes da população, mediana (IQR)	Risco de viés
Hogan et al. 2016(10 2)	Transver sal	Compreender a relação entre UPCR e P24hem amostras aleatórias de urina	Coorte de pacientes com doenças glomerulares; n: 226 pacientes adultos/ 666 amostras;	UPCRa mostras aleatóri as de urina	P24h	Adultos com ≥18 anos: 226	192 (64) de 302 (adultos e pediátricos)	P24h (g): 1,0 (0,3; 2,3) Cr na urina 24h (g): 0,8 (0,5; 1,1) UPCR 24h: 1.4 (0,4; 2,9)	Moderado Diferença substancial de pacientes iniciais e incluídos na análise de acurácia
Monteir o et al. 2012(10 3)	Transver sal	Verificar se UPCR está correlacionad Pacientes com diferentes graus de falência renal; n: 159	UPCR amostr as únicasd e urina		P24h	59.7 (14.7)	93 (58.4)	P24h (mg), média (variação): 550 (33- 17168) Crsérica (mg/dl), média (DP):1.96 (1.59) UPCR 24h, média (variação): 492.42 (36.35-11652.41)	Alto (não é possível saber se o teste índice foi realizado sem o conhecimento do resultado do teste padrão e vice-versa).
Sadjadi eJaipau l, 2010 (104)	Transver sal	hipótese de que a força da correlação entre UPCR e a P24h o Pacientes ambulatoriais, com proteinúria,clin icamente estáveis veteranos dos Estados Unidos; n:48	UPCR amostr as aleatóri as de urina		P24h	Total:64. 5 (12.1) FI:69.8 (13.1) FSA: 65.8 (5.7) FA: 61 (11.1)	FI:7 (90) FSA: 15 (100) FA: 25 (100)	Depuração de Cr (mg/min), média (DP): FI:53.7 (40.3) FSA: 45 (33.1) FA: 60.9 (35.2)	Baixo

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	Amostra	Índice	Referên cia	Idade, média (DP)	n (%)sexo masculino	Variáveis basais relevantes da população, mediana (IQR)	Risco de viés
		física do paciente
Antune s et al. 2008 (105)	Transver sal	Compreender a relação entre UPCR e P24h	Pacientes com glomerulopatia s primárias sob tto com imunossupress ores ou IECA; n:41 pacientes	UPCR	P24h	38 (17)	25 (61)	P24h (g), mediana (mín; máx): 6.7 (0.5-28.0) Depuração de Cr (mg/min), média (DP): 77.8 (36.2) UPCR 24h, mediana (mín; máx):5.0 (0.35- 13.0)	Baixo
Morales et al. 2004 (106)	Transver sal	Determinar se UPCR fornece uma quantificação precisa da excreção de P24h	Pacientes ambulatoriais com glomerulonefrit e primária e diferentes níveis de função renal; n:172	UPCR amostr as únicas de urina	P24h	42 (15)	92 (54)	Todos P24h (g), média (DP): 3.2 (4.2) Creatinina na urina 24h (g), média (DP): 1.26 (0.31) Grupo 1, 2 e 3* respectivamente: P24h (g), média (DP): 3.0 (4.4);3.8 (5.1);2.9 (3.0) Cr na urina 24h (g), média (DP): 1.33 (0.30); 1.29 (0.34);1.17 (0.26); p: 0.011	Baixo

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	Amostra	Índice	Referên cia	Idade, média (DP)	n (%)sexo masculino	Variáveis basais relevantes da população, mediana (IQR)	Risco de viés
Kristal et al. 1988 (107)	Transver sal	Analisar a viabilidade de usar amostras de urina UPCR para analisar a quantidade de proteinúria	Pacientes com diferentes níveis de função renal e proteinúria; n: 51	UPCR	P24h	53.6 (min- máx.: 15- 75)	30 (59)	NR	Baixo
Gisberg et al. 1983(10 8)	Caso- controle	Compreender a relação entre UPCR e P24h	Casos: Pacientes com doenças renais com função renal estável; n:46 Controle: sem evidência clínica ou histórico de doença renal; n: 30	UPCR amostr as aleatóri as de urina	P24h	Casos: 43 (min- máx.: 13- 76) Controles : NR (min- máx.: 26- 57)	Casos: 22 (48) Controles: 10 (33)	Casos Cr sérica normal (1.5mg/dl), n: 26 Casos Cr sérica moderadamente comprometida (1.5- 4 mg/dl), n: 13 Casos Cr sérica gravemente comprometida-falência renal avançada (> 4 mg/dl), n: 7	Alto Caso-controle; população não está descrita adequadamente; não é possível saber se a amostra foi randômica ou de pacientes consecutivos; não é possível ter certeza se houve mascaramento dos avaliadores dos resultados dos testes de referência e índice; coletas de urina em dias diferentes

UPCR: relação proteína-creatinina; P24H:proteinúria de 24 horas; Cr: creatinina; tto: tratamento; IECA: inibidores da enzima conversora da angiotensina; FI: fisicamente inativos; FSA: fisicamente semi- ativos; FA; fisicamente ativos;*grupo 1: pacientes com função renal normal (Ccr ≥90 ml/min), n: 53; grupo 2: falência renal moderada (40 ≤ Ccr<90 ml/min), n:56; grupo 3: função renal moderadamente ou gravemente comprometida (10 ≤ Ccr <40 ml/min), n:63.

Tabela 2 Desfechos de acurácia diagnóstico reportados nos estudos que compararam a relação proteína-creatinina e proteinúria de 24 horas

Autor, ano	População	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	VPP	VPN	Coeficiente de correlação/ determinação	AUC	Acurácia geral (%)
Hogan et al. 2016 (102)	Adultos com doenças glomerulares (N:152)	UPCR	P24h	Detectar proteinúria: >0.5 g:0.98 >1.0 g: 0.91 >2.0 g: 0.91 >3.0 g: 0.59 >6.0 g: 0.35 >10.0 g: 0.50	Detectar proteinúria: >0.5 g:0.59 >1.0 g: 0.72 >2.0 g: 0.70 >3.0 g: 0.92 >6.0 g: 0.97 >10.0 g: 0.99	Detectar proteinúria: >0.5 g:0.91 >1.0 g: 0.88 >2.0 g: 0.76 >3.0 g: 0.78 >6.0 g: 0.67 >10.0 g:	Detectar proteinúria: >0.5 g:0.89 >1.0 g: 0.79 >2.0 g: 0.88 >3.0 g: 0.83 >6.0 g: 0.89 >10.0 g:	r: 0.60	Detectar proteinúria: >0.5 g: 0,85 >1.0 g: 0,90 >2.0 g: 0,85 >3.0 g: 0.87 >6.0 g:	Detectar proteinúria: >0.5 g: 0.91 >1.0 g: 0.86 >2.0 g: 0.81 >3.0 g: 0.82 >6.0 g: 0.88 >10.0 g: 0.96
Monteiro et al. 2012 (103)	Pacientes com diferentes graus de falência renal; n: 159	UPCR	P24h	NR	NR	NR	NR	Todos (n:159): r: 0.91; p<0.05 Proteinúria 24h <300 mg (n: 60): r: 0.498; p<0.001	NR	NR

Autor, ano	População	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	VPP	VPN	Coeficiente de correlação/ determinação	AUC	Acurácia geral (%)
								Proteinúria 24h 300-3499 mg (n: 77): r: 0.828; p<0.001 Proteinúria 24h >3500 mg (n: 22): r: 0.181; p: 0.420 De acordo com TFGe (ml/min/1.73 m 2 ): TFGe≥ 60 (n:62): r: 0.88; p< 0.001 TFGe59-30 (n: 49): r: 0.899; p<0.001 TFGe< 30 (n: 39):

Autor, ano	População	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	VPP	VPN	Coeficiente de correlação/ determinação	AUC	Acurácia geral (%)
								r: 0.901; p<0.001
Sadjadi eJaipaul, 2010 (104)	Pacientes ambulatoriais clinicamente estáveis veteranos dos Estados Unidos; n:48	UPCR	P24h	NR	NR	NR	NR	p<0.01 P24h mg/dia/1.73m 2 >3500: Todos: r: 0.45, p<0.05; FI: r:0.99, p<0.001; FSA: r: 0.44; FA: r: 0.44 P24h mg/dia/1.73m 2 <3500: Todos: r: 0.63, p<0.001;	NR	NR

Autor, ano	População	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	VPP	VPN	Coeficiente de correlação/ determinação	AUC	Acurácia geral (%)
								FI: r:0.95, p<0.01; FSA: r: 0.54; FA: r: 0.59, p<0.05 Basal: r: 0.90
Antunes et al. 2008 (105)	Pacientes com glomerulopatias primárias (n: 41)	UPCR	P24h	NR	NR	NR	NR	0.91 5° mês: r: 0.93 6° mês: r: 0.94 < 0.001 para todas as correlações Coeficientes de correlação intra- individual: UPCR: 25% P24h: 24% Coeficientes Kappa: Basal: 1	P24 > 0.20 g : 0.99 (IC 95%: 0.97- 1.00) P24 > 3.5 g: 0.99 (IC 95%: 0.99- 1.00)	NR

Autor, ano	População	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	VPP	VPN	Coeficiente de correlação/ determinação	AUC	Acurácia geral (%)
								Aos 6 meses: 0.86
Morales et al. 2004 (106)	Pacientes ambulatoriais com glomerulonefrite primária e diferentes níveis de função renal; n:172	UPCR	P24h	P24h ≥0.20 (Proteinúria anormal) Valor-limite* 0.20, 0.25 e 0.30: Todos: 99, 97, 93 Grupo 1: 98, 95,93 Grupo 2: 98, 94, 92 Grupo 3: 100, 100, 93 P24h ≥3.5 (Proteinúria nefrótica) Valor-limite*2.6, 3.0 e 3.5: Todos: 100, 89, 81 Grupo 1: 100, 86, 79 Grupo 2: 100, 84, 79 Grupo 3: 100, 95, 84	P24h ≥0.20 (Proteinúria anormal) Valor-limite* 0.20, 0.25 e 0.30: Todos: 96,100,100 Grupo 1: 92, 100, 100 Grupo 2: 100,100,100 Grupo 3: 100,100,100 P24h ≥3.5 (Proteinúria nefrótica) Valor-limite*2.6, 3.0 e 3.5: Todos: 93, 97, 98 Grupo 1: 92, 95,97 Grupo 2: 95,100, 100	NR	NR	Grupo 1: r:0.91, R 2 : 0.84; P<0.001 Grupo 2: r:0.95, R 2 : 0.90; P<0.001 Grupo 3 : r:0.98, R 2 : 0.96; P<0.001	NR	NR

Grupo 3: 91, 96,

98

Autor, ano	População	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	VPP	VPN	Coeficiente de correlação/ determinação	AUC	Acurácia geral (%)
								Média (DP): 2.378 (1.726) R 2 : 0.726 P<0.025 UPCR as 16h vs. 08h e 12h 40 de 48 pacientes foram classificados corretamente baseado UPCR as 8hϮ 39 de 48 pacientes foram classificados corretamente baseado UPCR as 12 e 16hϮ
Gisberg et al. 1983(108)	Casos: Pacientes com doenças renais com função renal estável; n:46	UPCR	P24h	NR	NR	NR	NR	Geral: r:0.97 Grupo A†: r:0.78 Grupo B: r:0.96	NR	NR

Autor, ano	População	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	VPP	VPN	Coeficiente de correlação/ determinação	AUC	Acurácia geral (%)
								Grupo C: r: 0.93 Grupo D: r: 0.94 Grupo E: r:0.83 p <0.05 grupos D e E vs. A, B e C Grupo Cr F: r: 0.82 Média Ccr/24h: 0.756 (0.20) Grupo CrG : r: 0.90 Média Ccr/24h: 1.232 (0.16) Grupo Cr H: r: 0.97 Média Ccr/24h: 1.8532 (0.26)

Autor, ano	População	Índice	Referência	Sensibilidade (%) (IC95%)	Especificidade (%) (IC95%)	VPP	VPN	Coeficiente de correlação/ determinação	AUC	Acurácia geral (%)
								UPCR Controle: Média:0.033 (0.022)

UPCR: relação proteína-creatinina; P24H: proteinúria de 24 horas; Cr: creatinina;r: coeficiente de correlação; R 2 : coeficiente de determinação; AUC: valor da área sob a curva; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; FI: fisicamente inativos; FSA: fisicamente semi- ativos; FA; fisicamente ativos; Ccr: depuração de creatinina;* valor limite paraUPCR da manhã; grupo 1: pacientes com função renal normal (Ccr ≥90 ml/min), n: 53; grupo 2: falência renal moderada (40 ≤ Ccr<90 ml/min), n:56; grupo 3: função renal moderadamente ou gravemente comprometida (10 ≤ Ccr <40 ml/min), n:63; Ϯ horário em que foi coletado a amostra de urina; †grupo A:primeiras amostras colhidas ao se levantar; grupo B: amostras colhidas após as amostras do grupo A e antes de 12h; grupo C: amostras colhidas entre 12h e 18h; grupo D:amostras colhidas entre 18h e 00h; grupo E:amostras colhidas entre 00h e amostras do grupo A; GrupoCr F: excreção de Cr 24h < 1g, n: 16; Grupo Cr G: excreção de Cr 24h 1 - 1.5 g, n: 18; Grupo Cr H: excreção de Cr 24h >1.5 g, n: 11;

Questão de Pesquisa 2 Qual a eficácia e a segurança do rituximabe (RTX) para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas (AGM) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente? (Avaliar também a indicação de uso do RTX)

Questão de Pesquisa 3 Qual a eficácia e a segurança do micofenolato (sódico e mofetila) (MMF) para o tratamento de AGM com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

Questão de Pesquisa 4 Qual a eficácia e a segurança do tacrolimo (TAC) para o tratamento de AGM com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

1) Estratégia de busca MEDLINE via Pubmed:

((("Nephrotic Syndrome"[Mesh] OR ("nephrotic syndrome"[MeSH Terms] OR ("nephrotic"[All Fields] AND "syndrome"[All Fields]) OR "nephrotic syndrome"[All Fields] OR ("nephrotic"[All Fields] AND "syndromes"[All Fields]) OR "nephrotic syndromes"[All Fields])) OR ("Nephrosis, Lipoid"[Mesh] OR ("nephrosis, lipoid"[MeSH Terms] OR ("nephrosis"[All Fields] AND "lipoid"[All Fields]) OR "lipoid nephrosis"[All Fields] OR ("minimal"[All Fields] AND "change"[All Fields] AND "glomerulopathy"[All Fields]) OR "minimal change glomerulopathy"[All Fields]))) NOT ("child"[MeSH Terms] OR "child"[All Fields])) AND (((("Rituximab"[Mesh] OR ("rituximab"[MeSH Terms] OR "rituximab"[All Fields])) OR ("Mycophenolic Acid"[Mesh] OR ("mycophenolic acid"[MeSH Terms] OR ("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All Fields]) OR "mycophenolic acid"[All Fields] OR ("mycophenolate"[All Fields] AND "mofetil"[All Fields]) OR "mycophenolate mofetil"[All Fields]))) OR ("Mycophenolic Acid"[Mesh] OR ("mycophenolic acid"[MeSH Terms] OR ("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All Fields]) OR "mycophenolic acid"[All Fields] OR ("mycophenolate"[All Fields] AND "sodium"[All Fields]) OR "mycophenolate sodium"[All Fields]))) OR ("Tacrolimus"[Mesh] OR ("tacrolimus"[MeSH Terms] OR "tacrolimus"[All Fields])))

Total de referências: 475 referências

Data de acesso: 25/09/2017

EMBASE: ('nephrotic syndrome'/exp OR 'nephrotic syndrome') AND [embase]/lim OR ('minimal change glomerulonephritis'/exp OR 'minimal change glomerulonephritis') AND [embase]/lim

AND

('rituximab'/exp OR 'rituximab') AND [embase]/lim OR ('tacrolimus'/exp OR 'tacrolimus') AND [embase]/lim OR ('mycophenolate mofetil'/exp OR 'mycophenolate mofetil') AND [embase]/lim OR ('mycophenolic acid'/exp OR 'mycophenolic acid') AND [embase]/lim OR ('immunosuppressive agent'/exp OR 'immunosuppressive agent') AND [embase]/lim

AND ([adult]/lim OR [aged]/lim OR [middle aged]/lim OR [very elderly]/lim OR [young adult]/lim) Total: 799 referências

Data de acesso: 25/09/2017

2) Seleção das evidências

A busca das evidências nas bases MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 1274 referências (475 no MEDLINE e 799 no Embase). Destas, 126 foram excluídas por estarem duplicadas.

Um mil cento e quarenta e oito referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 30 tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade.

Dezoito estudos foram excluídos: uma revisão sistemática por avaliar esteróides, ciclofosfamida e ciclosporina; 2 (dois) ensaios clínicos por incluir síndrome nefrótica secundária e avaliar a ciclofosfamida; doze estudos observacionais por conter em sua população e resultados crianças e adolescentes e avaliar esteróides e outros imunossupressores; 3 estudos por não abordar desfechos de interesse.

No final, sete estudos foram considerados elegíveis para a questão de pesquisa 2 109-115 . Para a questão de pesquisa 3, foi incluído somente um estudo 116.

Foram considerados elegíveis quatro estudos 117-120 para responder a questão de pesquisa

3) Descrição dos estudos e seus resultados

A seguir serão apresentadas as descrições dos estudos e seus resultados para cada questão de pesquisa, relativamente a caracterização dos pacientes, desfechos de segurança e eficácia e medicamentos, respectivamente a Alterações Glomerulares Míninas ( tabelas 3 a 14 ), Glomeruloesclerose Segmentar e Focal ( tabelas 15 a 26 ) e Glomerulonefrite Membranosa ( tabelas 27 a 42 ).

Questão de Pesquisa 2 Qual a eficácia e a segurança do rituximabe (RTX) para o tratamento deAlterações Glomerulares Mínimas (AGM) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente? (Avaliar também a indicação de uso do RTX)

Tabela 3 Descrição dos estudos que analisaram o rituximabepara o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Iwabuchi et al. 2014; Takei et al. 2012(109, 110) Estudo observacional prospectivo, não comparativo	Avaliar a eficácia e segurança de uma única dose de RTX	Adultos comAGM ET-dependentes	Única dose de RTX (375 mg/m 2 ) repetida 4 vezes com intervalo de 6 meses: aos 6 meses, 12 meses e18 meses após a primeira infusão + ET£ (RTX)	NA	Alto (Não comparativo, amostra pequena)
Observacional. Série de casos	Descrever o curso clínico de pacientes comAGMe ET dependentes ou resistentes tratados com RTX	Pacientes adultos (≥ 18 anos) com AGMET- dependente (n:5) ou ET-resistentes (n:5)	8 pacientes tomaram 2 doses de RTX(1000 mg) com intervalo de 2 a 3 semanas (esquema de 2 doses) e 2 pacientes tomaram 4 doses de RTX i.v. (375 mg/m 2 ) com intervalo de 1 semana (esquemas de 4 doses)+ ET* (RTX)	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)	Brown et al. 2017 (111)
Observacional. Série de casos	Descrevero uso de RTX em pacientes adultos comAGM	Pacientes adultos (≥ 18 anos) com SN frequentemente redicivante (taxa de recidiva média de≥2/ano) secundário aAGM	13 pacientes infusões 2 × 500	tratados com 2 × 1 g de RTX com intervalos de semanas; 1 paciente tratado com 4 mg infusões de RTX com intervalos semanais (RTX)	NA Alto (Série de casos para avaliar eficácia)	King et al. 2016 (112)
Observacional. Série de casos	Analisar a prescrição, eficácia e tolerabilidade de RTX em pacientes comAGM	Pacientes adultos comAGM		21 pacientes receberam 1g de RTX nos dias 1 e 15; 12 receberam quatro infusões semanais de RTX (375 mg/m 2 ); 1 recebeu 1 g de RTX uma vez; 5 receberam 2 infusões semanais de de RTX (375 mg/m 2 ); e 2	NA Alto (Série de casos para avaliar eficácia)	Guitard et al. 2014 (113)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
				receberam 3 infusões semanais de 375 mg/m 2 + ETϮ (RTX)
Bruchfeld et al. 2014 (114)	Observacional. Série de casos	Apresentar dados a longo prazo do uso do RTX	Adultos (19- 73 anos) comAGM ET-dependentes (n :13) ou resistentes (n: 1) ou com multirelapsos (n:2)	RTX 500 mg com 2 semanas de intervalo para os nove primeiros pacientes com exceção de um paciente que recebeu 1000 mg 2 semanas de intervalo. Um pacienterecebeu RTX 375 mg/m 2 em três momentos, com uma dose total de 1500 mg. Três pacientes receberam uma dose de RTX de 375 mg / m2 uma vez por semana durante 4 semanas, enquanto que dois pacientes preferiram ser tratados com 1000 mg com 2 semanas de intervalo+ ET ε (RTX)	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)
Munyentwali et al. 2013 (115)	Observacional. Série de casos	Avaliar retrospectivamente a eficácia e segurança de uma única dose de RTX	Adultos comAGM e SN frequentemente redicivante (n: 2) ou ET-dependentes (15)	RTX foi dada depois de pelo menos dois episódios de relapsos; 15 pacientes receberam uma (n:1), duas (n:7), três (n:4) ou quatro (n:3) infusões semanais de RTX 375 mg/m 2 ;2 pacientes foram tratados com duas doses fixas de RTZ 1000mg no dia 1 e 15 +ETα	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)

(RTX)

AGM: alterações glomerulares mínimas; RXT: rituximabe; ET: corticosteroides; Pt: proteinúria; Ab: albumina; Cr: creatinina; SN: síndrome nefrótica; i.v.: intravenoso; tto: tratamento; *pacientes pré-medicados com metilprednisolona em todas as infusões; Ϯ pacientes pré-medicados com metilprednisolona bolus (2 mg/kg), acetaminofeno (1g) e hidroxizina (50 mg) antes das infusões; £ pacientes pré-medicados com 4 mg betametasona, 20 mg glicirrizinato monoamônico e 20 mg acetaminofeno; α pacientes pré-medicados com metilprednisolona (40-100mg); ε uso concomitante com glicocorticoide (20-60mg/dia);

Tabela 4 Caraterísticas dos pacientes incluídos nos estudos que analisaram o rituximabe para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Idade Intervenção Mediana (min- máx.)	Idade Controle Média (DP)	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Período de seguimentomediana (mín-máx.)
Iwabuchi et al. 2014; Takei et al. 2012(109, 110)	RTX (25)	NA	29 (DP: 12)	NA	21 (84)	NA	Pelo menos 36 meses
Brown et al. 2017 (111)	RTX (10)	NA	54 (20-78)	NA	8 (80)	NA	40 meses (20-80)
King et al. 2016 (112)	RTX (13)	NA	23 (19-83)	NA	10 (80)	NA	20 meses (6-85)
Guitard et al. 2014 (113)	RTX (41)	NA	26 (15-83)	NA	30 (73)	NA	44 meses (6-82)
Bruchfeld et al. 2014 (114)	RTX (16)	NA	NR (19-73)	NA	7 (43)	NA	44 meses (12-70)
Munyentwali et al. 2013 (115)	RTX (17)	NA	29.4 (18.5-65)	NA	13 (76)	NA	29.5 meses (5.1-82)

RXT: rituximabe; DP: desvio padrão; min-máx.: valores mínimo e máximoNA: não se aplica.

Tabela 5 Desfechos de eficácia reportados nos estudos queanalisaram o rituximabe para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Iwabuchi	Número de relapsos, média (DP):	<0.05	Proteína na urina (g/dia),		Células CD19+/ CD20+, média (DP):	*<0.05
et al. 2014;	24 meses antes de RTX:4.3 (2.8)		média (DP):	*<0.05	Basal, 1° dose de RTX:98 (104) /101(97)	vs. basal
Takei et al.	24 meses depois de RTX: 0.3 (0.5)		Basal, 1° dose de RTX:2.5 (4.9);	vs.	1° mês:2.5 (2.6) * / 1.8 (1.2) *
2012(109,			1° mês:0.1 (0.3) *; aos 6 meses,	basal	Aos 6 meses, 2° dose: 26(37) * / 27 (36)
110)	RC:		2° dose: 1.8 (4.0) *;		*;

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
	1° mês: 100% dos 7 pacientes com SN na linha de bases 24 meses após 1° dose de RTX: 100% dos 25 pacientes Grupo que continuou o tto: 4 suspenderam após 5° infusão de RTX; 2 d após 6° infusão; RC foi mantida em todos os 20 pacientes por 36-54 meses após1° dose de RTX Grupo que suspendeu o tto: 1 desenvolveu relapso com depleção de células B depois de 8 meses; 4 não relapso		Aos 12 meses, 3° dose:1.3 (4.8); aos 18 meses, 4° dose:0 (0) *; Aos 24 meses: 0 (0) *; aos 36 meses: 0 (0) * Albumina sérica (g/dL), média (DP): Basal, 1° dose de RTX:3.6 (0.8); 1° mês:4.0 (0.6) *; aos 6 meses, 2° dose: 4.0 (0.7) *; Aos 12 meses, 3° dose:4.3 (0.7) *; aos 18 meses, 4° dose: 4.5 (0.3) *; Aos 24 meses: 4.6 (0.3) *; aos 36 meses: 4.5 (0.3) * Creatinina sérica (g/dL): Basal, 1° dose de RTX:0.7 (0.2); 1° mês:0.7 (0.1); aos 6 meses, 2° dose: 0.7 (0.2); Aos 12 meses, 3° dose:0.7 (0.2); aos 18 meses, 4° dose: 0.7 (0.1); Aos 24 meses: 0.7 (0.1); aos 36 meses: 0.7 (0.1)		Aos 12 meses, 3° dose:4.3 31(89) */ 33 (78) *; Aos 18 meses, 4° dose: 13 (29) * /13 (36) *; Aos 24 meses: 11 (17) * /11 (19) *; Aos 36 meses: 21 (45) *; 22 (47) * Depleção de células B, n: Basal, 1° dose de RTX:0 1° mês:25 Aos 6 meses, 2° dose: 18; Aos 12 meses, 3° dose:18; Aos 18 meses, 4° dose: 22; Aos 24 meses: 21; Aos 36 meses: 21 Número de pacientes recebendo ET; dose média de ET (DP): Basal, 1° dose de RTX vs. 24 meses após RTX 28 vs. 4 **; 24.2 (12.4) vs. 0.6 (1.3) mg/dia ** Número de pacientes recebendo CA; dose média de CA (DP.): Basal, 1° dose de RTX vs. 24 meses após RTX 20 vs. 5 **;	**<0.001 vs. basal

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Brown et al. 2017 (111)	Remissão (Pt<0.3 g, normalizada) n (%): 10 Tempo do uso do RTX e remissão, mediana (min-máx.): 2 meses (1-32)	NR	Creatinina sérica (mg/dl), mediana (min-máx.): Média basal de 7 pacientes: 0.94 3 pacientes insuficiência renal Após remissão: 0.88 (0.5-1.5) Albumina sérica (g/dl), mediana (min-máx.): Basal:2.5 (1.9-4) Após remissão: 4.1 (3.7-4.5) UPCR basal mediana (min- máx.): 6.5 (0.44-15.75)	NR	Tempo de suspensão de ET, mediana (min-máx.): 9 pacientes; 3.5 meses (1-6).	NR
King et al. 2016 (112)	Número de relapsos, mediana (min- máx.): Antes de RTX:4 (2-6) Depois de RTX: 0.4 (0-0.9) Desde o início do RTX: 1 (0-5) Tempo até o primeiro mediana (min-máx.): 10 meses	p≤ 0.05 antes vs. depois de RTX	NR	NR	Mediana (min-máx.) do número de doses de RTX: 1 (1-5) Tempo (mediana; min-máx.) até a suspensão de ET para pacientes dependentes de ET: 4.5 meses (2-31) Número médio de imunossupressores (incluindo ET): Antes de RTX:2 (1-4) Depois de RTX: 0 (0-1) Número pacientes ET-dependentes: Antes de RTX:10 Depois de RTX: 2	NR

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Dos 6 pacientes que eram proteinúricos no momento de iniciação de RTX, conseguiram remissão completa RTX. Guitard et al. 2014 Resposta Última primeira	5 após clínica completa (RC e retirada de todos ET) Geral: 25 (61%) Grupo 1:12 (60%) Grupo 2a*:10 (56%) Grupo 2b*: 3 (100%) visita (39 meses depois da infusão e 18 meses após a última infusão): 41 (100%) NR		UPCR (g/g), mediana (mín; máx) Basalgeral: 1.3 (0-23.0) Após RTX: NR Albumina sérica (g/L), média (DP) Basalgeral:32 ± 9 Após RTX: NR Creatinina sérica (μmol/l), média (DP) Basalgeral:92 ± 26 Após RTX: NR eGFR (μmol/l), média (DP) Basalgeral:93 ± 25 Após RTX: NR	NR	Número pacientes hipertensivos: Antes de RTX:5; Número (%) de pacientes e o tempo (mediana; min-máx.) que suspenderam a) ET; b)CNI e c)MMF: 20 pacientes (60%); a) 6 meses (1-30); b) 4 meses (0-19); c) 0.5 meses (0-36) Tempo pararesposta clínica completa (mediana; min-máx.): Grupo 2:32 dias (15-90) Grupo 2b: 60 dias (30-75	NR

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Bruchfeld et al. 2014 (114)	Tempo para RC, média 1.4 meses RP (70-50% de redução de proteinúria) n:6/14	NR	Foi fornecido os valores para cada paciente, mas não uma média ou mediana para população	NA	As doses de ET após a resposta ao RTX foram significativamente menores nos 12 meses de seguimento do que quando os relapsos ocorreram no passado Na última visita, 66% de todos respondentes não utilizavam nenhum imunodepressor	<0.001 NR

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Munyentw ali et al. 2013 (115)	Número de relapso por ano, média (DP): Antes de RTX:1.32 (0.85) Depois de RTX: 0.16 (0.21) Não relapso após seguimento de 26.7 meses (5-82) após 1° infusão n: 11 Pelo menos 1 relapso ocorreu em 11.4 meses (4.8-16.3): n:6 (39%) Tempo médio para o primeiro relapso, média (mín; máx): 6.3	<0.05	Foi fornecido os valores para cada paciente, mas não uma média ou mediana para população	NA	Uso de predsinona: Linha de base vs. 1 ano, média (mín; máx) 40 mg/dia (10-70) vs. 5.2 mg/dia (0-30) Uso de outros imunodepressores: 10 de 13 pacientes pararam o uso de outros imunodepressores Uso de ET e outros imunodepressores: ET e todos os agentes imunodepressores foram retirados em 9 dos 11 pacientes que não recaíram após 1 curso de RTX. Na última visita, 12 (70%) pacientes não faziam mais uso de ET e imunodepressores Uso de MMF: 9 dos 17 pacientes usaram antes de RTX e interrompido após o 1° curso de RTX em 7 pacientes e suspenso após 6- 27 meses nos 2 pacientes restantes.	NR

7 dos 17 pacientes usaram antes de RTX. No mês 12, havia 2 pacientes em uso

RXT: rituximabe; ET: esteroides;CNI: inibidores da calcineurina; MMF: micofenolato de mofetil; CA: ciclosporina;AGM: alterações glomerulares mínimas; SN: síndrome nefrótica; tto: tratamento; RC: remissão completa; RP: remissão parcial;eGFR: taxa de filtração glomerular estimada; grupo 1: pacientes que tiveram suspenso o ET, n:20; grupo 2: pacientes com SN frequentemente redicivante; isto é ≥2 recaídas observadas nos últimos 6 meses ou ≥4 recaídas observadas durante qualquer período de 12 meses) ou com contraindicação para ET de longo prazo ou uso de CNI; *grupo 2a: pacientes do grupo 2 que receberam RTX e imunossupressores, n:18; grupos 2b: pacientes do grupo 2 que receberam somente RTX, n: 3; grupo de continuação do tto: grupo pacientes que continuaram a receber

as infusões de RTX de 6/6 meses após 24 meses, n:20; grupo em que se suspendeu o tto de RTX: n:5;IC 95%: intervalo de confiança de 95%; DP: desvio padrão; minmax: mínimo e máximo; NR: não reportado; NS: não significativo; NA: não se aplica.

Tabela 6 Desfechos de eficácia reportados nos estudos que analisaram o rituximabe para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Evento adversos	Iwabuchi et al. 2014; Takei et al. 2012(109, 110)	Iwabuchi et al. 2014; Takei et al. 2012(109, 110)	Brown et al. 2017(111)	Brown et al. 2017(111)	King et al. 2016(112)	King et al. 2016(112)	Guitard et al. 2014(113)	Guitard et al. 2014(113)	Bruchfeld et al. 2014(114)	Bruchfeld et al. 2014(114)	Munyentwali et al. 2013(115)	Munyentwali et al. 2013(115)
Grupo	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA
Infecção do trato respiratório	NR	NA	2	NA	0	NA	0	NA	0	NA	0	NA
EA não sérios	13	NA	5	NA	0	NA	4	NA	3	NA	0	NA
EA sérios	0	NA	NR	NA	1	NA	0	NA	NR	NA	0	NA
Morte	0	NA	0	NA	0	NA	0	NA	0	NA	0	NA

RXT: rituximabe; EA: eventos adversos; NA: não se aplica.

Questão de Pesquisa 3 Qual a eficácia e a segurança do micofenolato (sódico e mofetila) (MMF) para o tratamento de AGM com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

Tabela 7 Descrição do estudo que analisou o micofenolato de mofetila para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Pesavento et al. 2004 (116)	Relato de casos	Descrever o uso da terapia comMMF	Adultos comAGM frequentemente redicivante que respondem aos esteroides e que a	MMF(Dose inicial/ dose final), mg/d, doses divididas: Paciente 1: 1000 / 1000 Paciente 2: 1500 / 1500 Paciente 3: 1500 / 1500	NA	Alto (Relatos de casos para avaliar eficácia)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
			terapia com ciclofosfamida falhou	Paciente 4: 1500 / 1000

MMF: micofenolato de mofetila; AGM: alterações glomerulares mínimas.

Tabela 8 Caraterísticas dos pacientes incluídos no estudo que analisou o micofenolato de mofetila para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Idade Intervenção (anos)	Gênero	Dose (mg) de CF utilizada anterior ao tto comMMF	Período de seguimento
Pesavento et al. 2004 (116)	MMF(4)	NA	Paciente 1: 78 Paciente 2: 61 Paciente 3: 33 Paciente 4: 53	Paciente 1: feminino Paciente 2: masculino Paciente 3: feminino Paciente 4: feminino	Paciente 1: 2100 Paciente 2: 13825 Paciente 3: 7000 Paciente 4: 16800	6 meses

MMF: micofenolato de mofetila; CF: ciclofosfamida;tto: tratamento; NA: não se aplica.

Tabela 9 Desfechos de eficácia reportados noestudo que analisou o micofenolato de mofetila para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Pesavento et al. 2004 (116)	Número de Antes de MMFvs. depois deMMF Paciente 1: 2 vs. 1 Paciente 2: 4 vs. 0 Paciente 3: 4 vs. 0 Paciente 4: 3 vs. 0	NR	Proteinúria (g/24h) Antes de MMFvs. depois de MMF Paciente 1: 7.2 vs. 0.16 Paciente 2: 6.0 vs. 0.06 Paciente 3: 5.0 vs. 0 Paciente 4: 14.8 vs. 0	NR	Dose de prednisona (mg/d): Antes de MMFvs. depois deMMF Paciente 1: 30 vs. 10 Paciente 2: 0 vs. 0 Paciente 3: 30 vs. 5 Paciente 4: 60 vs. 10	NR

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
	Paciente 1: 19; Paciente 2: 42 Paciente 3: 32; Paciente 4: 27 RC ou RP após MMF: Paciente 1: RP em 3 meses e RC em 6 meses Paciente 2: RP em 4 meses		Creatinina sérica (mg/dl) Depois deMMF Paciente 1: 0.9; Paciente 2: 0.8 Paciente 3: 0.6; Paciente 4: 1.1

Tabela 10 Desfechos de segurança reportados no estudo que analisou o micofenolato de mofetila para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Evento adversos	Pesavento et al. 2004 (116)
Grupo	MMF
Infecção do trato respiratório	0
EA não sérios	0
EA sérios	0
Morte	0

EA: eventos adversos; MMF:micofenolato de mofetila.

Questão de Pesquisa 4 Qual a eficácia e a segurança do tacrolimo (TAC) para o tratamento de AGM com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

Tabela 11 Descrição dos estudos que analisaram o tacrolimo para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Estudo observacional prospectivo	Avaliar a eficácia e segurança do TAC vs. CF IV.	Adultos comAGM ET-resistentes	TAC oral inicial de 0,05 mg/kg /d, dividido em 2 doses ao longo de intervalos de 12 horas, e a dose foi ajustada para manter um alvo no nível sanguíneo de 5 para10 ng / mL durante 12 meses + ET 1 (TAC)	CF IV pulso 1 g /1,73 m 2 de superfície corporal mensalmente por 6 meses e depois a cada 2 meses por um adicional de 6 meses, com uma dose total de 10 g /1,73m 2 . + ET 1 (CF)	Alto (Não controla confundidores, não apresenta cálculo amostral)	Li et al. 2012 (117)
Estudo observacional prospectivo	Avaliar a eficácia e segurança do TAC vs. CPA IV	Adultos comAGM ET-resistentes	TAC oral inicial de 0,05 mg/kg /d, dividido em 2 doses ao longo de intervalos de 12 horas; a dose foi ajustada para manter um alvo no nível sanguíneo de 4-8ng/mL por 24 semanas + ET 1 (TAC)	CPA 750 mg/m 2 de superfície corporal a cada 4 semanas por 24 semanas+ ET 1 (CPA)	Alto (Não controla confundidores, não apresenta cálculo amostral)	Li et al. 2008 (118)
Observacional, serie de casos	Avaliar a eficácia e segurança do TAC	Adultos comAGMe intervalo de proteinúria nefrótico	TAC (Prograf ®) 0.05mg/kg duas vezes ao dia e ET 1 (TAC)	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)	Kim et al. 2012 (119)
Observacional, serie de casos	Avaliar a eficácia e segurança do TACem pacientes com AGMCPA- dependentes ou resistentes	Adultos comAGM CPA-dependentes (n:4) ou resistentes (n:7)	O TAC 0,05-0,1 mg/kg /dia em duas doses divididas em intervalos de 12 horas por 6 meses. A dose foi ajustada para atingir um nível alvo de 5-10ng/mL. + ET 1	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)	Xu et al. 2017 (120)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
				(TAC)

TAC: tacrolimo; CF: ciclofosfamida; CPA: ciclosporina; ET: esteroides;AGM: alterações glomerulares mínimas; IV: intravenoso; ET 1 : prednisolona oral 0.05 mg/kg/dia (dose máxima de 40 mg); NA: não se aplica.

Tabela 12 Caraterísticas dos pacientes incluídos nos estudos que analisaram o tacrolimopara o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Idade, anos Intervenção Média (DP)	Idade, anos Controle Média (DP)	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Período de seguimento
Li et al. 2012 (117)	TAC (19)	CF (14)	29.6 (11.0)	35.9 (12.7)	12 (63)	8 (57)	12 meses
Li et al. 2008 (118) TAC (12)	CPA (14)		25.0 (10.5)	33.8 (12.1)	8 (67)	9 (64)	Tto: 24 semanas Após tto: TAC:23.7 (DP: 10.7) CPA:22.2 (DP: 9.9)
Kim et al. 2012 (119) TAC (14)	NA		33.8(20-72)	NA	10 (71)	NA	16 semanas
Xu et al. 2017 (120) TAC (11)	NA	30.18	(14.35)	NA	7 (64)	NA	Tto: 6 meses Após tto: 25.82 meses (DP: 19.26)

TAC: tacrolimo; CF: ciclofosfamida;CPA: ciclosporina; DP: desvio padrão; tto: tratamento; NA: não se aplica.

Tabela 13 Desfechos de eficácia reportados nos estudos que analisaram o tacrolimo para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Li et al. 2012 (117)	Taxa de remissão (TAC vs. CF): Aos 2 meses:57.9% vs. 14.3% Aos 4 meses:73.7% vs. 42.9% Aos 6 meses: 78.9% vs. 50.0% Tempo necessário até a remissão, média (DP), (TAC vs. CF): 48.7 dias (36.0) vs. 85.3 dias (40.6) Relapso, n/N (TAC vs. CF): A) Durante o tto: 1/15 vs. 0/7 B) Imediato (<1 mês) após tto: 1/15 vs. 0/7 C) Durante o primeiro ano de seguimento:5/15 vs.1/7 D) Total ocorrido durante tto e seguimento:6/15 vs.1/7	< 0.05 <0.001TAC vs. CF durante a tto e o seguimento <0.05 NS NS NS NS	Não foram encontradas diferenças de creatinina sérica ou eGFR entre os grupos TAC e CF em qualquer momento do seguimento	NS	Dose média de TAC: 2.61 mg/d (IC 95%: 2.18-3.03)	NR

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Li et al. 2008 (118)	TAC:90.9% de 11 CPA:76.9% de 13 Tempo necessário até a remissão, média (DP), (TAC vs. CPA): 31.5 dias (25.8)vs. 59.9 (28.3) 1 paciente do grupo TAC e 1 paciente do grupo CPA permaneceram em RP por 24 semanas de tto, que foi estendido por mais 12 semanas, mas esses pacientes não atingiram RC Sem resposta TAC:0; CPA: 2 (15.4%)	0.031	Albumina sérica NR valores TAC apresentou níveis significantemente menores do que CPA em 2,4 e 12 semanas Proteinúria NR valores TAC apresentou níveis significantemente menores do que CPA em 2 e 8 semanas Creatinina sérica e depuração de creatinina NR valores; não foram encontradas diferenças significativa entre os grupos	0.012, 0.002,0 .005 0.034, 0.026	Dose média (DP) de TAC: 3.1 mg/d (1.1) Dose média (DP) de prednisolona: TAC:50.6 (25.0) CPA:66.3 (23.1) Retirada de ET por mais de 2 semanas (status de dependência de ET à remissão sustentada) TAC: 8 de 11 (72.7%): CPA:8 de 13 (61.5%)	NS

50% vs. 40%

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p Desfechos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Taxa de RC cumulativa: Em 1 semana:7.7%(1/14) Em 2 semanas: 64.2%(9/14) Em 4 semanas:71.3%(10/14 Em 8 semanas:92.9%(13/14) Em 20 semanas:100% Xu et al. 2017 (120) Remissão Sem Tempo	de proteinúria 10 de 11 RC : 8 RP : 2 resposta : 1 necessário até RC: 1-2 meses NR	Os níveis diminuíram semanas 4,8,12 e 16 comparado a linha de base Níveis basais:360 (104) NR valores Excreção de proteína na urina Os níveis diminuíram comparado a linha de base NR valores eGFR (ml/min/1.73m 2 ) Basal: 109.2 (30.4) Em 16 semanas: 106.5 (8.1) Excreção de proteína na urina (g/dia), média (DP) Linha de base vs. 6 meses 5.65 (0.83) vs. 1.73 (1.25)	<0.05 NS 0.018 Dose	manutenção (DP)	NR

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
	permaneceram em remissão com a combinação TAC + prednisolona
	Pacientes CPA- dependentes (n:4) atingiram remissão em menos de 2 meses com TAC
	4 pacientes CPA- resistentes (n:7) atingiram remissão em menos de 2 meses com TAC; 1 paciente CPA- resistentes atingiram remissão em 5-6 meses; 1 paciente CPA- resistentes demonstrou resistência ao TAC

TAC: tacrolimo; CF: ciclofosfamida; CPA: ciclosporina; tto: tratamento;eGFR: taxa de filtração glomerular estimada; RC: remissão completa; RP: remissão parcial; NS: valor de p não significante; NA: não se aplica; NR: não reportado; DP: desvio padrão.

Tabela 14 Desfechos de segurança reportados nos estudos que analisaram o tacrolimo para o tratamento de Alterações Glomerulares Mínimas

Evento adversos	Li et al. 2012 (117)	Li et al. 2012 (117)	Li et al. 2008(118)	Li et al. 2008(118)	Kim et al. 2012 (119)	Kim et al. 2012 (119)	Xu et al. 2017 (120)	Xu et al. 2017 (120)
Grupo	TAC	CF	TAC	CPA	TAC	NA	TAC	NA
Leucopenia	NR	NR	0	2 (14.3%)	0	NA	NR	NA
Infecções	NA	NA	3 (25.0%)	4 (28.6%)	0	NA	1	NA
Injúrias renais agudas	2	1	NR	NR	NA	NA	NR	NA
Infecção pulmonar	3	3	NR	NR	NA	NA	NR	NA
Náusea	2	3	NA	NA	NR	NA	NR	NA
Vômito	0	2	NA	NA	NR	NA	NR	NA

Evento adversos	Li et al. 2012 (117)	Li et al. 2012 (117)	Li et al. 2008(118)	Li et al. 2008(118)	Kim et al. 2012 (119)	Kim et al. 2012 (119)	Xu et al. 2017 (120)	Xu et al. 2017 (120)
Grupo	TAC	CF	TAC	CPA	TAC	NA	TAC	NA
Diarreia	0	1	NA	NA	1	NA	3	NA
Intolerância à glicose	1	0	NA	NA	NR	NA	NR	NA
Sintomas gastrointestinais	NA	NA	2 (16.7%)	2 (14.3%)	NR	NA	NR	NA
Hipertensão	NR	NR	1 (8.3%)	0	0	NA	1	NA
Suspensão/ interrupção	1	0	1	1	0	NA	0	NA
Hepatotoxicidade	1	0	1 (8.3%)	4 (28.6%)	0	NA	0	NA

EA: eventos adversos; TAC: tacrolimo; CF: ciclofosfamida; CPA: ciclosporina;NA: não se aplica; NR: não reportado.

Questão de Pesquisa 5 Qual a eficácia e a segurança do Rituximabe (RTX) para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente? (Avaliar indicação de uso do RTX)

Questão de Pesquisa 6 Qual a eficácia e a segurança do micofenolato (sódico e mofetila) para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

Questão de Pesquisa 7 Qual a eficácia e a segurança do tacrolimo (TAC) para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

1) Estratégia de busca

MEDLINE via Pubmed:

(("Glomerulosclerosis, Focal Segmental"[Mesh] OR Focal SegmentarGlomerulosclerosis))

AND (((("Tacrolimus"[Mesh] OR tacrolimus)) OR ("Mycophenolic Acid"[Mesh] OR

Mycophenolate Mofetil OR Sodium Mycophenolate)) OR ("Rituximab"[Mesh] OR rituximab))

Resultados: 343 referências

Data de acesso: 02/10/2017

EMBASE:

('focal glomerulosclerosis'/exp OR 'focal glomerulosclerosis' OR 'focal segmentarglomerulosclerosis'/exp OR 'focal segmentarglomerulosclerosis') AND ((('rituximab'/exp OR 'rituximab') AND [embase]/lim) OR (('mycophenolate mofetil'/exp OR 'mycophenolate mofetil' OR 'sodium mycophenolate'/exp OR 'sodium mycophenolate') AND [embase]/lim) OR (('tacrolimus'/exp OR 'tacrolimus') AND [embase]/lim)) Resultado: 1197 referências

Data de acesso: 02/10/2017

2) Seleção das evidências

Foram obtidas 1.540 referências pelas estratégias de buscanas bases MEDLINE (via PubMed) e Embase. Foram excluídas 269 duplicatas. Dessa forma, 1271 referências foram triadas por título e resumo. Após essa etapa, 1260referências foram excluídas.

Para a questão de pesquisa 5, cinco estudos foram considerados elegíveis 121-125 . Dois estudos 126, 127 foram considerados elegíveis para responder à questão de pesquisa 6. Por fim, para responder à questão de pesquisa 7, foram considerados quatro estudos 128-131 .

3) Descrição dos estudos e seus resultados

A seguir serão apresentadas as descrições dos estudos e seus resultados para cada questão de pesquisa.

Questão de Pesquisa 5 Qual a eficácia e a segurança do Rituximabe (RTX) para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente? (Avaliar indicação de uso do RTX)

Tabela 15 Descrição dos estudos que analisaram o rituximabe para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
El-Reshaid et al. 2012 (121)	Série de casos prospectiva	Avaliar o papel do RTX no tratamento de pacientes resistentesàET e inibidores de calcineurina ou± cellcept SN idiopática	Pacientes adultos e pediátricos com SN idiopática resistente com lesões histopatológicas do tipo DLM, GESF e GM; SN resistente a pelo menos 4 meses de tto com ET (1 mg/kg/dia) e refratária (relapso ou dependente) ou resistente aos iCALmonoterapia ou combinado comcellcept; todos os pacientes receberam três doses mensais de citoxano IV (0,75 g / m2) sem benefício.	RTX (1mg/ml) infusões semanais por 4 semanas (RTX) Subgrupos: RTX DLM, RTX GESF e RTX GM;	NA	Alto (Estudo não randomizado, não comparativo para avaliar eficácia)
Rao et al. 2016 (122)	Série de casos prospectiva	Avaliara eficácia e segurança do RTX	Pacientes com SN DLM ou GESF e ET-dependentes ou ET- resistentes	RTX 375 mg/m 2 semanalmente (máximo de 4 doses; níveis de CD19<5/μl (RTX)	NA	Alto (Resumo de congresso, não contém todas as informações para julgamento; estudo não randomizado, não comparativo para avaliar eficácia)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Série de casos prospectivos	Reportar o uso de RTX em adultos	Pacientes com GESF primário e SN ET- resistentes e à outros imunodepressores	Pacientes1 a 5 receberam RTX 375 mg/m 2 infusões semanais por 4 semanas; pacientes 6 e 7 receberam 4 infusões consecutivas semanais (375 mg/m 2 ) na linha de base, seguido de mais 4 infusões aos 12 meses (paciente 6) e mais duas infusões aos 6 meses (paciente 7); paciente 8 recebeu oito infusões consecutivas semanais de 375mg/m 2 na linha de base.	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)	Fernandez- Fresnedo et al. 2009 (123)
Série de casos prospectivos	Avaliara eficácia do RTX	Pacientes com GESF e SN ET- resistentes e iCAL- resistentes	RTX 1g, duas vezes em duas semanas (RTX)	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)	Rizzo et al. 2016 (124)
Relato de casos	Descrever o tto com RTX em 4 pacientes	Pacientes com GESF que falharam ou demonstraram intolerância com terapia de imunossupressores padrões	Paciente 1: única infusão de RTX 375 mg/m 2 : 500 mg Paciente 2: única infusão de RTX 375 mg/m 2 : 500 mg; administrado 4 vezes após relapsos Paciente 3: RTX 375 mg/m 2 : 500 mg Paciente 4: única infusão de RTX 375 mg/m 2 : 500 mg; administrado 3 vezes após relapsos (RTX)	NA	Alto (Relato de casos para avaliar eficácia)	Ochi et al. 2012 (125)

SN: síndrome nefrótica; GESF; glomeruloesclerose segmentar focal; DLM: doença de lesão mínima;GM: glomerulopatia membranosa; RTX: rituximabe; iCAL: inibidores de calcineurina; ET: esteroides; NA: não se aplica.

Tabela 16 Caraterísticas dos pacientes incluídos nos estudos que analisaram o rituximabe para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Idade, anos Intervenção Média (DP)	Idade, anos Controle Média (DP)	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Período de seguimento
El-Reshaid et al.	NA	Adultos: 22 (4) Pediátricos: 7 (4)		NA Adultos: 14 (57) Pediátricos: 6 (67)	NA	12 meses	2012 (121)
El-Reshaid et al.	RTX GESF (16 adultos + 2 pediátricos)	Adultos: 22 (4) Pediátricos: 7 (4)	Adultos: 29 (10) Pediátricos: 4 (1)	NA Adultos: 14 (57) Pediátricos: 6 (67)	Adultos: 11 (69) Pediátricos: 1 (50)	12 meses	2012 (121)
El-Reshaid et al.	RTX GM(28)	Adultos: 22 (4) Pediátricos: 7 (4)	Adultos: 36 (9)	NA Adultos: 14 (57) Pediátricos: 6 (67)	Adultos: 16 (61)	12 meses	2012 (121)
Rao et al. 2016 (122)	RTX (22)	NA	22.77 (7.45)	NA	NR	NA	6 meses
Fernandez- Fresnedo et al. 2009 (123)	RTX (8)	NA	31 (14)	NA	7 (88)	NA	1,6 e 12 meses Após tto: 16.4 meses (DP: 5.1)
Rizzo et al. 2016 (124)	RTX (5)	NA	Idade no diagnóstico:26.2 (min.-max.:2- 38)	NA	5 (100)	NA	Após tto: 18.8 meses (9-29)
Ochi et al. 2012 (125)	RTX (4)	NA	Paciente 1: 25 Paciente 2: 27 Paciente 3: 21 Paciente 4: 26	NA	1 (25)	NA	NR

RTX: rituximabe; GESF; glomeruloesclerose segmentar focal; DLM: doença de lesão mínima; GM: glomerulopatia membranosa; RTX: rituximabe; tto: tratamento; DP: desvio padrão; min.-max.: valores mínimos e máximos; NA: não se aplica; NR: não reportado .

Tabela 17 Desfechos de eficácia reportados nos estudos que analisaram o rituximabe para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
El-Reshaid et al. 2012 (121)	RC (n) em a) antes do tto com RTX; b) 8 meses após RTX;) 12 meses após RTX RTX DLM: a)24; b) 32; c) 29; RTX GESF: a) 0; b) 0; c) 0; RTX GM: a) 6; b) 24; c) 12 RP (n) em a) antes do tto com RTX; b) 8 meses após RTX;) 12 meses após RTX RTX DLM: a)6; b) 0; c) 2; RTX GESF: a)10; b) 17; c) 17; RTX GM: a)10; b) 2; c) 14; Sem resposta (n) em a) antes do tto com RTX; b) 8 meses após RTX;) 12 meses após RTX RTX DLM: a)2; b) 0; c) 1; RTX GESF: a)8; b) 1; c) 1; RTX GM: a)12; b) 2; c) 2;	NR	NR	NR	Tempo de resposta ao RTX RTX DLM: 1° mês RTX GESF: 3° mês (gradualmente) RTX GM: 3° mês (gradualmente)	NR
Rao et al. 2016 (122)	RC e RP: 16 (84.2%) de 19 pacientes RC: 10 (52.6%) de 19 pacientes RP: 6 (31.6%) de 19 pacientes Sem resposta: 3(15.8%) de 19 pacientes		NR	NR	Doses de RTX: Média acumulada:900 (600-2400) mg Pacientes n(%) que precisaram de dose adicional: 1052.6% Tempo para reconstituição de CD19: 4.7 meses Uso de imunossupressores	NR

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
	Relapso : 1 RP e RC em pacientes com SN ET- dependentes versus SN ET- resistente: 100% vs. 62.5%	0.06			Basal:16 Aos 6 meses: 1
Fernandez -Fresnedo et al. 2009 (123)	2 pacientes de 8 demonstraram uma melhora sustentada após o uso do RTX	NR	Creatinina sérica (mg/dl), basal vs. última visita do seguimento: Paciente 1:1.2 vs.1.4 Paciente 2: 0.9 vs. 1.1 Paciente 3:1.4 vs.1.2 Paciente 4: 0.9 vs.6.5 Paciente 5:0.9 vs.1.9 Paciente 6: 2.3 vs.3.2 Paciente 7: 1.7 vs.1.4 Paciente 8: 1.9 vs.1.0 Todos: 1.4 (DP: 0.5) vs. 2.2 (DP: 1.8) Proteinúria (g/24h), basal vs. última visita do seguimento: Paciente 1:16vs.15.0 Paciente 2: 16.5vs. 15.8 Paciente 3:9.4vs.9.8 Paciente 4: 12.0vs.14.0 Paciente 5:9.8vs.13.3 Paciente 6: 12.7vs.9.0	NR	Todos os pacientes utilizavam imunossupressores na linha de base e mantiveram após o uso do RTX Tempo para recuperar células CD20+: 9.7 (2.1)	NR

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
			Paciente 8: 23.0vs.3.9 Todos: 14.0 (DP: 4.4) vs.10.5 (DP:4.9)
Rizzo et al. 2016 (124)	RC (excreção de proteína na urina <0.3 g/dia): 1 paciente	NR	Proteinúria (g/24h), basal vs. última visita do seguimento: Paciente 1:3.9 vs.0.15 Paciente 2: 6.2 vs. 12.7 Paciente 3:11 vs.8 Paciente 4: 11 vs.10 Paciente 5:9.4 vs.6.5	NR	NR	NR
Ochi et al. 2012 (125)	Remissão: Paciente 1:Não Paciente 2: Sim Paciente 3:Não Paciente 4: Sim Relapso Antes de RTX vs. depois de RTX Paciente 1:0 vs.0 Paciente 2: 6 vs. 1.5	NR	NR	NR	Uso de prednisolona (mg/dia) Paciente 1:5 vs.0.1 Paciente 2: 20 vs. 9 Paciente 3: 20 vs. 30 Paciente 4: 29 vs.19	NR

RTX: rituximabe;RC: remissão completa; RP:remissão parcial;GESF; glomeruloesclerose segmentar focal; DLM: doença de lesão mínima; GM: glomerulopatia membranosa;eGFR: taxa de filtração glomerular estimada; DP: desvio padrão; NA: não se aplica; NR: não reportado.

Tabela 18 Desfechos de segurança reportados nos estudos que analisaram o rituximabe para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Evento adversos	El-Reshaid et al. 2012 (121)	El-Reshaid et al. 2012 (121)	Rao et al. 2016 (122)	Rao et al. 2016 (122)	Fernandez-Fresnedo et al. 2009 (123)	Fernandez-Fresnedo et al. 2009 (123)	Rizzo et al. 2016 (124)	Rizzo et al. 2016 (124)	Ochi et al. 2012 (125)	Ochi et al. 2012 (125)
Grupo	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA
Infecções Respiratória	NR	NA	1	NA	NR	NA	0	NA	NR	NA
Reações às infusões	5	NA	3	NA	NR	NA	0	NA	NR	NA
EA não sérios	3	NA	NR	NA	NR	NA	0	NA	NR	NA
Interrupção/suspensão do tratamento	5	NA	1	NA	NR	NA	0	NA	NR	NA

RXT: rituximabe; EA: eventos adversos; NA: não se aplica; NR: não reportado.

Questão de Pesquisa 6 Qual a eficácia e a segurança do micofenolato (sódico e mofetila) para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

Tabela 19 Descrição do estudo que analisaram o micofenolato de mofetila para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Dimkovic et al. 2009 (126)	Série de casos prospectiva	Determinar a eficácia e segurança doMMF como terapia de resgate	GESF, GM, GNMP,GNMSP e DLM; pacientes que não atingiram remissão com imunossupressores, ET- dependentes ou ET-resistentes; todos pacientes haviam recebido ET e CF no passado	500 mg de MMF2vezes por dia nas primeiras 2 semanas, no total 1500 mg MMFnas próximas duas semanas e então 1000 mg 2x ao dia; pacientes com falência renal crônica dose máxima de 1500 mg + ET de baixa dose (MMF)	NA	Alto (Estudo não randomizado, não comparativo para avaliar eficácia)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Choi et al. 2002 (127)	Série de casos retrospectiva	Avaliamos o uso de MMFpara tto empírico de glomerulopatias primárias	GESF, DML, GNMP, NIgA, GN;pacientes que não atingiram remissão com imunossupressores, ET- dependentes ou ET- resistentes; que receberam MMFpor pelo menos 3 meses como tto primária ou adjuvante	A maioria dos pacientes receberam MMFinicial de 0.5-0.75g BID eavançou conforme apropriado ou como tolerado para 0.5g TID ou 1.0g BID, 1 paciente recebeu 1.5g BID + ET (MMF)	NA	Alto (Série de casospara avaliar eficácia)

MMF: micofenolato de mofetila; ET: esteroides; CF: ciclofosfamida; GESF; glomeruloesclerose segmentar focal; GM: glomerulopatia membranosa; GNMP: glomerulonefrite membranoproliferativa; GNMSP: glomerulonefrite mesangioproliferativa;NIgA:nefropatia por IgA; DLM: doença de lesão mínima; tto: tratamento; NA: não se aplica.

Tabela 20 Caraterísticas dos pacientes incluídos nos estudos que analisaram o micofenolato de mofetila para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Autor, ano	Intervenção (n) Controle (n)	Causas da SN	Idade Intervenção (anos), média (DP)	n (%)sexo masculino Intervenção	Medicamentos utilizados anteriormente ou concomitante ao MMF(n pacientes)	Período de seguimento
Dimkovic et al. 2009 (126)	MMF(51) NA	GM(n = 12), GNMP(n = 15), GNMSP (n = 10), GESF (n = 13) e DLM (n =1);	41.2(13.6)	30 (59)	Medicamentos utilizados anteriormente * ET:51; CF: 17 AZA: 5; CPA: 6	12 meses
Choi et al. 2002 (127)	MMF(46) NA	GESF (n:18; 39.1%); DML(n:7; 15.2%);GNMP (n:17; 37%);NIgA (n: 3) /GN (n:1): 4 (8.7%)	45.5 (16.4)	28 (61)	Medicamentos concomitante ET:31; CF: 1 AZA: 1; CPA: 5	6 meses

MMF: micofenolato de mofetila;GM: glomerulopatia membranosa; GNMP: glomerulonefrite membranoproliferativa; GNMSP: glomerulonefrite mesangioproliferativa GESF; glomeruloesclerose segmentar focal; NIgA: nefropatia por IgA DLM: doença de lesão mínima; tto; tratamento; * suspensão antes do início do tto com MMF; DP: desvio padrão.

Tabela 21 Desfechos de eficácia reportados nos estudos que analisaram o micofenolato de mofetilapara o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Autor	Remissão/ Relapso	Valor	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Dimkovic et al. 2009 (126)	33 (47%) daqueles que completaram o estudo responderam a terapia: RC: 14 RP: 20 RC nos subgrupos: GESF: 3 de 13 GM: 4 de 11 GNMP: 3 de 13 GNMSP: 3 de 9 RP nos subgrupos: GESF: 5 de 13 GM: 5 de 11 GNMP: 5 de 13 GNMSP: 4 de 9 DML:1 Não atingiu remissão nos subgrupos: GESF: 2 de 13	p	UPCRbasal vs. 12 meses nos subgrupos, mediana (IQ): Geral: 3.72 (2.13-6.48) vs. 0.84 (0.42-2.01) GM: 3.52 (2.61-5.08) vs. 1.52 (0.06-1.78) GNMP: 4.31 (1.59-6.53) vs. 1.03 (0.45-3.54) GNMSP: 4.97 (1.14-10.28) vs. 0.51 (0.34-0.94) GESF: 3.26 (1.52-7.92) vs. 0.86 (0.45-2.07) Proteinúria (g/24h), mediana (IQ): Baseline:4.9 (2.9-8.4) Aos 3 meses:3.0 (1.69-4.8) Aos 6 meses:1.8 (0.49-3.62) Aos 9 meses:1.07 (0.4-3.22) Aos 12 meses:1.28 (0.5-2.9) Proteinúria nos subgrupos basal vs. 12 meses:	0.000 basal vs. 12	<0.001 meses Dose de ET (mg/d), mediana (IQ): Antes de MMFvs. depois deMMF 20 mg (I20-25) vs. 15 mg (10-20) Dose de MMFdurante o estudo, mediana (IQ): Baseline: 1,000 mg (1,000-1,500) Aos 12 meses : 2,000 mg (1,500-2,000) Taxa de sedimentação de eritrócitos, mediana (IQ): Baseline:39 (16.0-58.3) Aos 3 meses:32 (10.0-53.5) Aos 6 meses: 27 (15.7-51.2) Aos 9 meses:20 (10.0-37.3) Aos 12 meses:17 (8.0-40.5) Pressão Arterial Sistólica, media (DP): Baseline:135.3 (17.8) Aos 3 meses:130.5 (14.4) Aos 6 meses: 132.1 (15.5) Aos 9 meses:131.2 (14.5) Aos 12 meses:129.5 (14.4)	< 0.001 < 0.001 0.000 basal vs. 12 meses

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
	Preditores de RC: Idade RR: 0.94 (IC 95%: 0.88-0.99) Preditores de RP: Idade RR: 0.95 (IC 95%: 0.91-0.99)	0.036 0.047	GESF: 5.1 (2.7-8.9) vs. 1.9 (0.56-3.05) GM: 4.7 (3.12-6.57) vs. 1.4 (0.11-2.7) GNMP: 5.3 (3.19-8.6) vs. 1.92 (0.5-4.2) GNMSP: 7.03 (1.6-12.23) vs. 0.76 (0.45-1.34) ProteinúriaAUC, entre basal e 3 meses vs. AUC entre 9 e 12 meses, média (DP): Geral: 4.99 (3.46) vs. 2.16 (2.46) GESF: 4.44 (2.73) vs. 2.51 (3.05) GM:3.79 (1.25) vs. 1.67 (1.61) GNMP: 5.38 (4.3) vs. 2.76 (2.47) GNMSP: 4.40 (3.25) vs. 1.52 (2.57) Proteínas totais (g/l), média (DP): Baseline:54.1 (9.10) Aos 3 meses:58.4 (9.4) Aos 6 meses:59.2 (8.9) Aos 9 meses:61.2 (7.2) Aos 12 meses:62.3 (9.4) Albumina (g/l), média (DP): Baseline:30.8 (7.8) Aos 3 meses:33.8 (7.6) Aos 6 meses:36.3 (8.1)	<0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.000 basal vs. 12 meses 0.000 basal vs. 12 meses

Autor	Remissão/ Relapso	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
		Aos 9 meses:37.5 (8.0) Aos 12 meses:37.8 (8.2) Colesterol (g/l), média (DP): Baseline:9.2 (3.0) Aos 3 meses:8.4 (2.8) Aos 6 meses:7.6 (2.4) Aos 9 meses:6.9 (1.9) Aos 12 meses:7.1 (2.3) eGFR (ml/min)basal e 12 meses nos subgrupos, média (DP) : Geral: 62.1 (31.8) vs. 65.3 (31.8) GESF: 56.2 (33.2) vs. 70.7 (39.6) GM: 55.5 (21.1) vs. 62.2 (19.6) GNMP: 64.7 (40.5) vs. 59.9 (34.4) GNMSP: 71.6 (26.3) vs. 69.1 (32.2)	0.000 basal vs. 12 meses NS
Choi et al. 2002 (127)	RC: Geral:7 (15.6%) de 46; média de redução de proteína de 98% DLM: 3 de 5 pacientes inicialmente nefróticos, sendo que 1 paciente sofreu 2 relapsos GESF: 2 GM: 2 RP: 17 (37.8%) de 46; média de redução de proteína de 74% GESF: 6	UPCR pré vs. pós MMF, mediana (min.-máx.): Geral: 4.7 (<0.1, 20.3) vs. 1.1 (<0.1, 14.3) GESF: 2.7 (0.1, 20.3) vs. 0.8 (0.1, 8.2) DLM: 4.6 (0.1, 6.0) vs. 0.1 (0.1, 5.8) GM: 7.3 (0.1, 18.5) vs. 1.5 (0.1, 14.3)	<0.001 0.001 0.05 0.001 <0.001	Dose de MMF(g/d), mediana (min.- max.): 2 (0.75, 3.00) Duração da tto com MMFmediana (min.-max.): 8 meses (3, 26) Uso de Mudança mediana (min.-máx.) na pressão arterial: - 5.3 (-32, 19.3) mmHg	0.008

Autor	Remissão/ Relapso	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
	GM: 8 NIgA: 1 (sofreu relapso depois) GNMP:1 Não atingiu remissão (aumento de proteinúria): Geral:5 (11%) GESF: 2 (11.1%) GM: 2	Albumina sérica (g/l), pré vs. pós MMF, mediana (min.- máx.): Geral (n:39): 3.4 (1.4, 4.6) vs. 4.1 (1.7, 4.8) GESF: 3.7 (1.4, 4.6) vs. 4.2 (2.7, 4.8) DLM: 3.5 (1.4, 4.6) vs. 4.2 (1.7, 4.6) GM: 2.95 (2.10, 4.50) vs. 3.6 (2.2, 4.6) Creatinina séricamg/dL, pré vs. pós MMF, média (DP): Geral: 1.8 (1.2) vs. 1.8 (1.4) GESF:2.3 (1.5) vs. 2.5 (1.9) DLM:1.07 (0.35) vs. 1.0 (0.3) GM:1.5 (0.8) vs. 1.3 (0.7) Colesterol sérico (mg/dl), mediana (min.-máx.): Geral (n:29): 275 (168, 795) vs. 218 (140,309) GFRml/min/1.73m 2 Geral: 59.4 (11.4, 191.0) vs. 67.3 (10.3, 191.0)	NS 0.006 NS NS NS 0.03 <0.001 0.032	GERAL: 16 dos 31 (51,6%) pacientes inicialmente nefróticos melhoraram a o limite de proteinúria para não nefrótico no final do estudo 4 dos 23 (17.4%) pacientes inicialmente com insuficiência renal foram resolvidas 7 de 46 (15.2%) tiveram suspenso o IECA/BRAs, sendo que 28 (60.9%) continuaram a mesma dose e 11 (23.9%) aumentaram a dose GESF: 12 pacientes com insuficiência renal inicial: 1 foi resolvido; 2 experenciaram uma melhora da função renal; em 3 a função renal continuou deteriorada; outros 7 pacientes a função renal estabilizaram em 4-12 meses; De 17 pacientes recebendo IECA/BRAs, 4 aumentaram a dose;7 continuaram a mesma dose e 6 diminuíram a dose De 12 pacientes recebendo ET, em 8 foram retirados o ET sem relapso; 1 paciente teve relapso e os ET foram retomados; 3 continuaram com baixa dose

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Valor p
				3 pacientes CF-dependentes e 1 paciente AZA-dependente não necessitou utilizá- los mais.

MMF:micofenolato de mofetila;ET: esteroides; CF: ciclofosfamida; AZA: azatioprina; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRAs: bloqueadores dos receptores da angiotensina II; RC: remissão completa; RP: remissão parcial; UPCR: relação proteína/ creatinina; AUC: área sob a curva;eGFR: taxa de filtração glomerular estimada;GM: glomerulopatia membranosa; GNMP: glomerulonefrite membranoproliferativa; GNMSP: glomerulonefrite mesangioproliferativa; GESF; glomeruloesclerose segmentar focal; DLM: doença de lesão mínima;tto: tratamento; RR: risco relativo; IQ: intervalo interquartil; DP: desvio padrão; min.-máx.: valores mínimo e máximo; IC95%: intervalo de confiança de 95%; NS: estatisticamente não significante; NR: não reportado.

Tabela 22Desfechos de segurança reportados nos estudos que analisaram o micofenolato de mofetila para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Evento adversos	Dimkovic et al. 2009 (126)	Choi et al. 2002 (127)
Grupo	MMF	MMF
Leucopenia	NR	2
EA gastrointestinais	Frequente, mas valores NR	Frequente, mas valores NR
EA sérios	NR	1 (linfoma)
Suspensão do tto	3	5
Morte	1	NR

EA: eventos adversos; MMF:micofenolato de mofetila; NR: não reportado.

Questão de Pesquisa 7 Qual a eficácia e a segurança do tacrolimo (TAC) para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF) com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

Tabela 23 Descrição dos estudos que analisaram o tacrolimo para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Ren et al. 2013 (128)	ECR, aberto	Comparar a eficácia do TAC e CF	GESF; adultos (>18-75 anos) ET- resistentes (não atingiu remissão apóstto de 12 semanas de 1,0 mg/kg /dia de ET 1 ) ou ET-dependentes (relapso com dose máxima)	TAC (0.01 mg/kg/d) + ET 1 0.5 mg/kg/dia; dose foi ajustada atingir níveis entre 5 e 10 ng / ml. Após 8 semanas de tto, diminuiu- se 5 mg de ET 1 a cada 2 semanas até atingir 15 mg/dia e mantida durante 8 semanas para retirada gradual (TAC)	CF (0.5-0.75 g/m 2 ) + E 1 0.8 mg/kg/dia (CF)	Alto Métodos de randomização e sigilo de alocação não reportados, não foi utilizado método de correção das perdas de seguimento.
Fan et al. 2013 (129)	Série de casos prospectiva	Analisar a eficácia e segurança do TAC	GESF; DLM; GNMSP; NIgA;GNMP; adultos (>18-65 anos) ET- resistentes (falha de resposta apóstto de 8 semanas de 1,0 mg/kg /dia de ET 1 durante 16 semanas	TAC (0.05-0.1 mg/kg/d) em duas doses de 12/12h e a dose foi titulada para atingir concentrações sanguíneas de 5-10 ng / ml durante os primeiros 6 meses e, em seguida, reduzida para atingir níveis de 4-6 ng / ml nos subsequentes 6 meses. + ET 1 (TAC)	NA	Alto (Série de casospara avaliar eficácia)
Ramachandran et al. 2014 (130)	Série de casos prospectiva	Analisar a eficácia e segurança do TAC	GESF; adultos (>18-60 anos)ET- resistentes	TAC (0.01 mg/kg/d) atéatingir níveis entre 5 e 10 ng/ml + ET reduzidos para 0.05 mg/kg/d ao longi de 4- 6 semanas (TAC)	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Li et al. 2009 (131)	Série de casos prospectiva	Reportar o uso de TAC em pacientes que não responderam à CF	GESF; DLM; GNMSP;pacientes (>16 anos) ET- resistentes (não atingiu remissão apóstto de pelo menos 3 meses de 1,0 mg/kg /dia de ET 1 ) que não responderam à CF com uma dose total de pelo menos 6g	TAC (0.05-0.1 mg/kg/d) dividido em duas doses de 12/12h; dose foi ajustada até atingir concentrações sanguíneas de 5-10 ng / ml + ET 1 inicial a 0,5 mg/kg/d e mantida durante 8 a 12 semanas de acordo com a resposta. Após, a dose de ET 1 foi reduzida em 5 mg a cada 2 semanas a 20 mg em dias alternados e mantidos por 8 semanas, seguido de redução de 8 a 16 semanas até a retirada completa. (TAC)	NA	Alto (Estudo não comparativo, amostra pequena para avaliar eficácia)

TAC: tacrolimo; CF: ciclofosfamida; ET: esteroides; ET 1 : prednisona; GM: glomerulopatia membranosa; GNMP: glomerulonefrite membranoproliferativa; GNMSP: glomerulonefrite mesangioproliferativa; GESF; glomeruloesclerose segmentar focal; NIgA: nefropatia por IgA; DLM: doença de lesão mínima; ECR: ensaio clínico randomizado; tto; tratamento; NA: não se aplica.

Tabela 24 Características dos pacientes incluídos nos estudos que analisaram o tacrolimo para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Causas da SN	Idade Intervenção Média (DP)	Idade Controle Média (DP)	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Período de estudo
Ren et al. 2013 (128)	TAC (15)	CF (18)	GESF (100%)	32 (83)	31 (83)	11 (73)	13 (72)	12 meses

Fan et al. 2013 (129)	TAC (24)	NA	GESF: 7 (29.2%) DLM: 8 (33.3%) GNMSP: 6 (25.0%) NIgA:2 (8.3%) GNMP: 1 (4.2%)	28.2 (12.4)	NA	16 (67)	NA	Tto: 6 meses Após tto: 6 meses
Ramachandran et al. 2014 (130) TAC	(44) NA	GESF (100%); Variações de GESF: NOS: 33 (75%); CEL: 8 (18,1%);TIP: 3 (6,8%)	25.1 (8.2)		NA	33 (75)	NA	76.64 semanas (16.86) Tto: 48 semanas Após tto: 12 semanas
Li et al. 2009 (131) TAC (19)	NA		GESF: 8 DLM: 6 GNMSP: 5	27.1 (9.4)	NA	13 (68)	NA	Tto: pelo menos 24 semanas Total: 37.6 meses (13.4)

TAC: tacrolimo; CF: ciclofosfamida; GM: glomerulopatia membranosa; GNMP: glomerulonefrite membranoproliferativa; GNMSP: glomerulonefrite mesangioproliferativa; GESF; glomeruloesclerose segmentar focal; NIgA: nefropatia por IgA; DLM: doença de lesão mínima; tto; tratamento;NOS: variações sem especificação; TIP: forma com lesão no polo urinário; CEL: variante celular; DP: desvio padrão; min-max: mínimo e máximo; NA: não se aplica.

Tabela 25 Desfechos de eficácia reportados nos estudos que analisaram o tacrolimopara o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Autor	Grupos de comparaçã o	Remissão/ relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Ren et al. 2013(128 )	TAC vs. CF	RC + RP , n (%), TAC vs. CF: Aos 6 meses:10 (66.7) vs.10 (55.6) Aos 12 meses:11 (73.3) vs. 12 (66.7) RC , n (%), TAC vs. CF: Aos 6 meses: 7 (46.7) vs. 7 (38.9) Aos 12 meses:6 (40.0) vs.9 (50.0) RP , n (%), TAC vs. CF: Aos 6 meses:3 (20.0) vs. 3 (16.7) Aos 12 meses:5 (33.3) vs. 3 (16.7) Sem resposta, TAC vs. CF: Aos 6 meses:5 (33.3) vs. 8 (44.4) Aos 12 meses:4 (26.7) vs. 6 (33.3) Relapso , n (%), TAC vs. CF: 26.7% vs. 27.8%	NS	Creatinina sérica (μmol/l), média (DP), basal vs. 6 meses vs. 12 meses TAC: 86 (7) vs.89.7 (7.8) ¥ vs. 94.4 (11.8) ¥ CF:114 (13) vs. 101.5 (12.1) vs.103.7 (10.9) Proteinúria (g/dia), mediana (min-máx) ou média (DP) Basal vs. 6 meses vs. 12 meses TAC: 4.1 (0.5) vs. 0.72 (0.08-3.06) *, ¥ vs. 0.11 (0.06-1.28) *, ¥ CF:3.7 (0.5) vs. 0.79 (0- 3.48) * vs. 0.16 (0.05- 4.45) * Albumina sérica (g/l, mediana (min-máx) ou média (DP), Basal vs. 6 meses vs. 12 meses TAC: 25 (2) vs. 39.7 (0.9) *¥ vs. 38 (9-45) *¥	¥ NS TAC vs. CS * <0.05 vs. basal	Dose inicial e concentração de TAC após 2 semanas, média (DP): 0.089 (0.004) mg/kg/dia; 8.7 (0.5) ng/ml	NR

Autor	Grupos de comparaçã o	Remissão/ relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
				CF:24 (2) vs. 37.5 (1.8) * vs.38 (9-45) *
Fan et al. 2013(129 )	TAC (Não comparativ o)	RCGera l, n (%): Aos 6 meses: 14 (58.3%) Aos 12 meses: 11 (45.8%) RP Gera l , n (%): Aos 6 meses: 4 (16.7) Tempo para atingir RC, média (DP): 80.0 dias (46.4) Aos 12 meses: 5 (20.8) RC+ RP Gera l , n (%): Aos 6 meses: 18 (75.0) Aos 12 meses: 16 (66.7) Relapso Gera l , n (%): Aos 12 meses: 2 (8.3) RC + RP por subgrupo, n: GESF: 6; DLM: 6; GNMSP: 4; NIgA:2; GNMP: 0 RC por subgrupo, n: GESF: 3; DLM: 6;	NS	Creatinina sérica (mg/l), média (DP), basal vs. 6 meses: Geral: 0.92 (0.33) vs. 1.08 (0.39) eGFR (ml/min) , média (DP), basal vs. 6 meses: Geral: 98.6 (42.7) vs. 97.2 (44.3) Albumina sérica (g/l), média (DP), basal vs. 6 meses: Geral: 2.3 (0.9) vs. 4.3 (0.7) Proteinúria (g/dia), média (min-máx.) Basal vs. 6 meses: Geral: 4.2 (3.5, 5.8) vs. 0.3 (0.1, 1.6) Colesterol (mmol/l), média (DP), Basal vs. 6 meses:	NS NS <0.001 <0.001	Nível efetivo de TAC (ng / ml, média ± DP): Aos 6 meses:7.1 ± 3.4 Aos 12 meses: 5.6 ± 1.8 Dose eficaz de TAC (mg / dia, média ± DP) Aos 6 meses:5.0 ± 1.3 Aos 12 meses:3.5 ± 1.4	NR

Autor	Grupos de comparaçã o	Remissão/ relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
		GNMP: 0 RP por subgrupo, n: GESF: 3; DLM: 0; GNMSP: 1; NIgA:0 GNMP: 0	NS	Geral: 11.0 (4.1) vs. 5.3 (1.5)
		Relapso por subgrupo, n: GESF: 1; DLM: 0; GNMSP: 1; NIgA:0 GNMP: 0	NS

Autor	Grupos de comparaçã o	Remissão/ relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Ramach andran et al. 2014(130 )	TAC (Não comparativ o)	RC + RPGera 23 (52.2%) RCGera l, 17 (38.6%) RP Gera l, 6 (13.6%) Tempo para remissão, média (DP): 15.28 (6) Relapsos, n (%): Durante a redução:5 (21.7%) Após tto: 7 (30.4%) Variações de GESF, TAC sensitivo vs. TAC resistente: GESF NOS: 18 (54.5%) vs. 15 (45.4%) GESF CEL: 3 (37.5%) vs. 5 (62.5%) GESF TIP: 2 (66.7%) vs. 1 (33%)	NR	Creatinina sérica (mg/l), média (DP), basal vs. 24 semanas vs. 48 semanas Geral: 0.89 (0.15) vs.1.18 (0.60) * vs. 0.95 (0.17) * TAC sensitivo:0.90 (0.17) vs. 0.94 (0.19) * vs. 0.95 (0.17) * TAC resistente: 0.87 (0.13) vs.1.43 (0.78) * eGFR (ml/min/ 1.73m 2 ) , média (DP), basal vs. 24 semanas vs. 48 semanas Geral: 101.6 (24.40) vs. 84.22 (29.43) * vs. 91.87 (21.63) * TAC sensitivo: 98.42 ± 22.37) vs.94.33 (22.27) vs. 91.87 (21.63) TAC resistente: 105.1 (21.56) vs. 73.15 (32.71) * Albumina sérica (g/l), média (DP), basal vs. 24 semanas vs. 48 semanas Geral: 2.25 (0.83) vs. 3.01 (1.04) * vs. 4.04 (0.34) *	*<0.05 vs. basal	NR	NR

Autor	Grupos de comparaçã o	Remissão/ relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
				TAC sensitivo:2.28 (0.81) vs. 3.88 (0.43)* vs. 4.04 (0.34) * TAC resistente: 2.21 (0.86) vs.2.04 (0.53) Proteinúria (g/dia), média (DP), basal vs. 24 semanas vs. 48 semanas Geral: 4.57 (3.60) vs.2.67 (3.11) * vs. 0.52 (0.50) * TAC sensitivo:4.57 (4.16) vs.1.05 (1) * vs. 0.52 (0.50) * TAC resistente: 4.57 (2.98)

Autor	Grupos de comparaçã o	Remissão/ relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Li et al. 2009(131 )	TAC (Não comparativ o)	RC , n (%): Geral:11 (64.7) GESF: 3 (42.9) DLM: 5 (100) GNMSP: 3 (60) RP , n (%): Geral:3 (17.6) GESF: 1 (14.3) DLM: 0 (0) GNMSP: 2 (40) Sem resposta , n (%): Geral:3 (17.6) GESF: 3 (42.9) DLM: 0 (0) GNMSP: 0 (0) Tempo para remissão, semanas, média (DP): Geral: RC:5.6 (1.4); RP:8.0	0.05 GESF vs. DLM	Proteinúria (g/dia), mediana (IQ) basal vs. 24 semanas vs. 48 semanas Geral:6.7 (4.5-12.9) vs. 0.2 (0.1-6.3) * vs.0.2 (0.1-6.7) * GESF: 7.0 (4.5-8.5) vs. 0.9 (0.1-6.3) vs. 1.4 (0.1-6.7) DLM: 6.4 (5.4-6.8) vs. 0.1 (0.1-0.2) vs. 0.1 (0.1-0.2) GNMSP: 7.5 (5.3-12.9) vs.0.2 (0.1-1.8) vs. 0.1 (0.1-2.3) Albumina sérica (g/l), mediana (IQ) basal vs. 24 semanas vs. 48 semanas Geral:17.5 (7.4, 26.3) vs. 42.4 (8.7, 48.1) * vs. 42.4 (15.4, 45.6) *	*<0.00 1 vs. basal	Dose média (DP) de TAC (mg/kg/d): Nas primeiras 24 semanas: 0,06 (0,01) Nas 24 seguintes: 0,04 (0,01)	NR

GNMSP: 2

Tempo médio (DP) para relapso:

37.6 meses (13.4)

TAC: tacrolimo; CF: ciclofosfamida; GM: glomerulopatia membranosa; GNMP: glomerulonefrite membranoproliferativa; GNMSP: glomerulonefrite mesangioproliferativa; GESF; glomeruloesclerose segmentar e focal; NIgA: nefropatia por IgA; DLM: doença de lesão mínima; tto; tratamento; NOS: variações sem especificação; TIP: forma com lesão no polo urinário; CEL: variante celular; IQ: intervalo interquartil; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; DP: desvio padrão; min.-máx.: valores mínimo e máximo;NS: estatisticamente não significante; NR: não reportado; NA: não se aplica.

Tabela 26 Desfechos de segurança reportados nos estudos que analisaram o tacrolimo para o tratamento de Glomeruloesclerose Segmentar e Focal

Evento adversos	Fan et al. 2013(129)	Fan et al. 2013(129)	Ren et al. 2013(128)	Ren et al. 2013(128)	Ramachandran et al. 2014(130)	Ramachandran et al. 2014(130)	Li et al. 2009(131)	Li et al. 2009(131)
Grupo	TAC, n (%)	NA	TAC, n (%)	CF, n (%)	TAC, n (%)	NA	TAC, n	NA
Tremor nas mãos	2 (8.3)	NA	NR	NR	5 (11.3%)	NA	NR	NA
Nefrototoxicidade reversível aguda	3 (12.5)	NA	NR	NR	9 (20.4%)	NA	1	NA
1 ou + EA	NR	NA	NR	NR	29 (65.9%)	NA	Geral:9 (47.4) GESF: 5 (62.5) DLM: 2 (33.3) GNMSP: 2 (40.0)	NA
Nefrototoxicidade persistente	1 (4.2)	NA	NR	NR	2 (04.5%)	NA	NR	NA
Hepatotoxicidade	NR	NA	NR	NR	NR	NA	2	NA

Evento adversos	Fan et al. 2013(129)	Fan et al. 2013(129)	Ren et al. 2013(128)	Ren et al. 2013(128)	Ramachandran et al. 2014(130)	Ramachandran et al. 2014(130)	Li et al. 2009(131)	Li et al. 2009(131)
Grupo	TAC, n (%)	NA	TAC, n (%)	CF, n (%)	TAC, n (%)	NA	TAC, n	NA
Diarreia	3 (12.5)	NA	NR	NR	10 (22.7%)	NA	1	NA
Náusea/vômito	NR	NA	0	2 (11.1%)	1 (2.2%)	NA	1	NA
Palpitação	1 (4.2)	NA	NR	NR	NR	NA	NR	NA
Infecção	NR	NA	2 (13.3%)*	9 (50.0%)	19 (43.1%)	NA	4	NA
Pneumonia	1 (4.2)	NA	NR	NR	NR	NA	2	NA
Infecção respiratória superior	2 (8.3)	NA	0	2	NR	NA	NR	NA
Infecção trato urinário	1 (4.2)	NA	0	4	NR	NA	2	NA
Sepse	NR	NA	1	0	NR	NA	NR	NA
Pulmão	NR	NA	1	2	NR	NA	NR	NA
Herpes Zoster	NR	NA	0	1	NR	NA	NR	NA
Glicose elevada	NR	NA	4 (26.7%)*	0	2 (04.5%)	NA	NR	NA
Diabetes Mellitus	NR	NA	NR	NA	8 (18.0%)	NA	1	NA
Perfil lipídico com deficiência	NR	NA	NR	NA	4 (09%)	NA	NR	NA
Novo início / piora de hipertensão preexistente	NR	NA	NR	NA	9 (20.4%)	NA	5	NA
Suspensão do tto	4 (14.8)	NA	1	0	0	NA	1	NA

TAC: tacrolimo; CF: ciclofosfamida; EA: eventos adversos; * p<0.05 TAC vs. CF; NA: não se aplica; NR: não reportado.

Questão de Pesquisa 8 Qual a eficácia e segurança do clorambucila em relação a ciclofosfamida (ambos associados à prednisona ou metilprednisolona) para Glomerulonefrite Membranosa? Questão de Pesquisa 9 Qual a eficácia e a segurança do uso de ciclofosfamida ev e oral (ambos associados à prednisona ou metilprednisolona) para Glomerulonefrite Membranosa?

Questão de Pesquisa 10 Qual a eficácia e a segurança do Rituximabe para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

Questão de Pesquisa 11 Qual a eficácia e a segurança do tacrolimo em relação à ciclosporina para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

1) Estratégia de busca

MEDLINE via Pubmed:

(((("Rituximab"[Mesh] OR ("rituximab"[MeSH Terms] OR "rituximab"[All Fields])) OR ("Tacrolimus"[Mesh] OR ("tacrolimus"[MeSH Terms] OR "tacrolimus"[All Fields]))) OR (("Chlorambucil"[Mesh] OR ("chlorambucil"[MeSH Terms] OR "chlorambucil"[All Fields])) OR ("Cyclophosphamide"[Mesh] OR ("cyclophosphamide"[MeSH Terms] OR "cyclophosphamide"[All Fields])))) AND (("Glomerulonephritis, Membranous"[Mesh] OR ("glomerulonephritis, membranous"[MeSH Terms] OR ("glomerulonephritis"[All Fields] AND "membranous"[All Fields]) OR "membranous glomerulonephritis"[All Fields] OR ("membranous"[All Fields] AND "glomerulonephritis"[All Fields]))) OR ("Nephrotic Syndrome"[Mesh] OR ("nephrotic syndrome"[MeSH Terms] OR ("nephrotic"[All Fields] AND "syndrome"[All Fields]) OR "nephrotic syndrome"[All Fields])))) AND (randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] OR randomized[tiab] OR placebo[tiab] OR "drug therapy"[Subheading] OR randomly[tiab] OR trial[tiab] OR groups[tiab] NOT ("animals"[MeSH Terms] NOT "humans"[MeSH Terms]))

Total: 1698 referências

Data de acesso: 09/10/2017

EMBASE:

('nephrotic syndrome'/exp OR 'nephrotic syndrome' OR 'membranous glomerulonephritis'/exp OR 'membranous glomerulonephritis') AND [embase]/lim

AND

('cyclophosphamide' OR 'cyclophosphamide'/exp OR cyclophosphamide OR 'chlorambucil' OR ' chlorambucil'/exp OR chlorambucil) AND [embase]/lim OR ('rituximab' OR 'rituximab'/exp OR rituximab OR 'tacrolimus' OR 'tacrolimus'/exp OR tacrolimus) AND [embase]/lim

('crossover procedure':de OR 'double-blind procedure':de OR 'randomized controlled trial':de OR 'single-blind procedure':de OR random*:de,ab,ti OR factorial*:de,ab,ti OR crossover*:de,ab,ti OR ((cross NEXT/1 over*):de,ab,ti) OR placebo*:de,ab,ti OR ((doubl* NEAR/1 blind*):de,ab,ti) OR ((singl* NEAR/1 blind*):de,ab,ti) OR assign*:de,ab,ti OR allocat*:de,ab,ti OR volunteer*:de,ab,ti) AND [embase]/lim

AND Total: 490 referências Data de acesso: 09/10/2017

2) Seleção das evidências

A busca das evidências nas bases MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 2188 referências (1698 no MEDLINE e 490 no Embase). Destas, 243 foram excluídas por estarem duplicadas.

Um mil novecentos e quarenta e cinco referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 51 tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade.

No total, 33 estudos foram excluídos: duas revisões sistemáticas - 1) por avaliar esteroides, ciclofosfamida e ciclosporina e 2) por incluir pacientes portadores de nefropatia secundária em sua população de estudo; oito estudos (seis ensaios e dois observacionais) por analisar o Tacrolimo ou conjugado com outro imunossupressor, exceto a ciclosporina; três estudos (um ensaio clínico e dois observacionais) por conter criança em sua população e não estratificar os resultados por idade; quatro ensaios clínicos por analisar a eficácia do clorambucila com os esteroides; duas cartas ao editor/ comentários; dois estudos por analisar eficácia da ciclofosfamida; um ensaio clínico por analisar a ciclosporina vs. esteroides e dois estudos séries de casos; nove por não abordar desfechos de interesse.

Foram incluídos três estudospara a questão de pesquisa 8 49, 56, 132 , sendo um por busca manual 132 .

Foram incluídos cinco estudos de seis referências 55, 92, 133-135 para a questão de pesquisa 9, sendo três por busca manual 92, 133-135 .

Foram incluídos sete estudos para a questão de pesquisa 10 121, 136-141 , sendo quatro por busca manual 136, 139-141 .

Foram incluídos dois estudos para a questão de pesquisa 11 63, 64 .

3) Descrição dos estudos e seus resultados

A seguir serão apresentadas as descrições dos estudos e seus resultados para cada questão de pesquisa.

Questão de Pesquisa 8 Qual a eficácia e segurança de clorambucila em relação a ciclofosfamida (ambos associados à prednisona ou metilprednisolona) para Glomerulonefrite Membranosa?

Tabela 27 Descrição dos estudos que compararam clorambucila e ciclofosfamida para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa .

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
ECR, aberto	Avaliar se os agentes alquilantes tem efeitos similares quando alternados com corticoides	Adultos (>18 anos) com nefropatia membranosa idiopática		CA0.2 mg/kg por dia / ciclo de 1 mês durante 6 meses + corticosteroides** (CA)	CF oral 2,5 mg/kg diário durante 6 meses + corticosteroides** (CF) Moderado Análise não foi por tratar (perdas não computadas	Ponticelli et al. 1998 (49)
ECR	com	Comparar clorambucila oral ciclofosfamida intravenosa	Adultos (>18 anos) com nefropatia membranosa idiopática e função renal deteriorada	CA 0.15 mg/kg por dia; ciclo de 1 mês durante 6 meses + corticosteroides* (CA) CF intravenoso750 mg/m 2 em intervalos mensais durante meses corticosteroides*** (CF)	6 + Alto Método de randomização, sigilo de alocação e cegamento não reportados, análise não foi por intenção de tratar	Reichert et al. 1994 (132)
Estudo observacional prospectivo	Comparar o uso de ciclofosfamida com corticosteroides versus clorambucila com corticosteroides		Pacientes entre 14-65 anos com nefropatia membranosa idiopática	CA 0.15 mg/kg por dia; ciclo de 1 mês durante 6 meses + corticosteroides* (CA)	CF oral 1,5-2 mg/kg diário durante 1 ano corticosteroides* Alto Não possível garantir que os grupos vieram da mesma população localidade; Não houve o controle de confundidores; amostra pequena	Branten et al. 1998 (56)

CA: clorambucila; CF: ciclofosfamida; ECR: ensaio clínico randomizado; * 3 ciclos de 3 dias de 1 g metilprednisolona seguido de 0,5mg/kg de prednisona por 27 dias; ** 3 ciclos de 3 dias de 1g metilprednisolona seguido de 0,4 mg/kg de metilprednisolona por 27 dias; ** 3 ciclos de 3 dias de 1 g metilprednisolona a cada dois meses.

Tabela 28 Características dos pacientes incluídos nos estudos que compararam clorambucila e ciclofosfamida para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Idade Intervenção Média	Idade Controle Média	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Período de estudo
	CA (50) CF (45)	Mediana (min- máx.): 50 (18-65)	Mediana (min- máx.): 48 (17-55)	37 (74)	29 (64)	Mediana (mín, máx): Todos por pelo menos 1 ano (12-78) CA: 36 meses (12-78); CF: 42 meses (12-72)	Ponticelli et al. 1998 (49)
Reichert et al. 1994 (132)	CA (9) CF (9)	45 (min-máx.: 31-65)	49 24-65)	(min-máx.:	9 (100)	8 (88)	6-12 meses
Branten et al. 1998 (56)	CA (15)	CF (17) 51 (DP:	12)	53 (DP: 14)	15 (100)	15 (88)	CA: 26 meses (5-16); CF: 38 meses (8-71)

CA: clorambucila; CF: ciclofosfamida; DP: desvio padrão; min-max: mínimo e máximo.

Tabela 29 Desfechos de eficácia reportados nos estudos que compararam clorambucila e ciclofosfamida para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Autor	Grupos de comparaç ão	Creatinina Sérica	Valor p	Albumina Sérica (g/l)	Valor p	Proteinúria (g/10 mmol creatinina)	Valor p
Ponticelli et al. 1998(49)		∆ basal e 6, 12 meses: NR Média mg/dl (DP): A) basal CA: 1.06 (0.27), n:50 CF: 1.04 (0.27), n:45 B) na última visita CA:1.25 (1.37), n:44 CF:1.32 (1.72), n: 43	<0.0055	NR	NR	Remissão completa ou parcial CA: 36 (82%; IC 95%: 67.3, 91.8%) CF:40 (93%; IC 95%: 80.9, 98.5%)0 Remissão Completa (n) CA: 12 CF: 16 Remissão Parcial (n) CA: 12 CF: 24 Relapso: CA: 11 CF: 10 ∆ basal e 12, 24 e 36	CA vs. CF: 0.116 0.0001

Autor	Grupos de comparaç ão	Creatinina Sérica	Valor p	Albumina Sérica (g/l)	Valor p	Proteinúria (g/10 mmol creatinina)	Valor p
Reichert et al. 1994 (132)		∆ basal e 6 meses (μmol/l), média (IC 95%): CA: -74 (-19, -175), n:9 CF:+79 (-67, 204), n:7 ∆ basal e 12 meses (μmol/l), média (IC 95%): CA: -38 (-19, -175), n:9 CF: + 322 (44, 600) ERSD: CA: 1; CF:4	0.003 0.02 CA vs. CF: <0.001 0.05	∆ basal e 6 meses, média (IC 95%): CA: 9.4 (4.1, 14.8) CF:6.3 (-1.1, 13.7) ∆ basal e 12 meses. média (IC 95%): CA: 10.8 (5.1,16.5) CF:9.0 (-6.3, 24.3)	< 0.005 < 0.005	∆ basal e 6 meses, média (IC 95%): CA: -2.6 (-5.7, 0.6) CF:-3.1 (-6.3, 0.0) ∆ basal e 12 meses, média (IC 95%): CA: -2.8 (-6.8, 1.2) CF:-2.9 (-9.9, 4.1) Remissão Completa (n) CA: 1 CF: 2 Remissão Parcial (n) CA: 3; CF: 1	0.05
Branten et al. 1998 (56)	CA vs. CF	Média (μmol/l) (DP), aos a) 0 meses, b) 3 meses, c) 6 meses e d) 12 meses: CA: a)219 (73); b) 165 (56) *; c) 166 (54) *; d) 216 (99) * CF: a)274 (126); b) 171 (82) **; c) 165 (80) **; d) 174 (78) ** ∆0 e 12 meses: CA: -6.3 (IC 95%: -65, 52)	* 0.01 vs. 0 meses ** 0.001 vs. 0 meses ∆0 e 12 meses CA vs. CF: <0.01	Média (DP), aos a) 0 meses, b) 3 meses, c) 6 meses e d) 12 meses: CA: a)22 (5.6); b) 26 (6.0) *; c) 31 (6.2) **; d) 32 (6.8) ** CF: a)22 (6.0); b) 29 (5.1) **; c) 34 (5.2) **; d) 40 (4.7) **	* 0.01 vs. 0 meses ** 0.001 vs. 0 meses	Média (DP), aos a) 0 meses, b) 3 meses, c) 6 meses e d) 12 meses: CA: a)9.1 (2.6); b) 8.3 (5.9); c) 6.5 (3.9) ***; d) 6.8 (4.4) CF: a)11.2 (5.3); b) 4.9 (2.3) **; c) 3.0 (2.3) **; d) 2.0 (3.0) *	* 0.01 vs. 0 meses ** 0.001 vs. 0 meses *** 0.05 vs. 0 meses

Autor	Grupos de comparaç ão	Creatinina Sérica	Valor p	Albumina Sérica (g/l)	Valor p	Proteinúria (g/10 mmol creatinina)	Valor p
		CF: -121 (IC 95%: -166, - 76) Creatinina Sérica/1000: 1. CA 6 meses antes do tratamento: -0,38 (IC 95%: -0.48, -0.29) 6 meses após o tratamento: 0.29 (IC 95%: 0.13, 0.44) ∆ 6 e 12 meses: -0.16(IC 95%: -0.24, 0.08) 2. CF 6 meses antes do tratamento: -0,53 (IC 95%: -0.75,-0.30) 6 meses após o tratamento: 0.40 (IC 95%: 0.21, 0.58) ∆ 6 e 12 meses: 0.00(IC 95%: -0.11, 0.11) ERSD (n)	∆ 6 e 12 meses CA vs. CF: <0.05			Remissão de proteinúria, n (%) A) Parcial CA: 5 (33%) CF: 15 (91%) B) Total CA: 0 (0%) CF: 6 (35%) Intervalo de tempo entre o início do tratamento e o desenvolvimento de remissão parcial CA: 6 meses (1-24) CF: 12 meses (1-24)	<0.01 <0.01

CA: clorambucila; CF: ciclofosfamida; ERSD: doença renal em estágio final; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; DP: desvio padrão; min-max: mínimo e máximo; ∆: diferença; NR: não reportado.

Tabela 30 Desfechos de segurança reportados nos estudos que compararam clorambucila e ciclofosfamida para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Evento adversos	Ponticelli et al. 1998(49)	Ponticelli et al. 1998(49)	Reichert et al. 1994 (132)	Reichert et al. 1994 (132)	Branten et al. 1998 (56)	Branten et al. 1998 (56)
Grupo	CA (n)	CF (n)	CA (n)	CF (n)	CA (n)	CF (n)
Leucopenia	2	0	3	NR	9	3
Infecção do trato respiratório	2	0	4	NR	4	5
Trombocitopenia	1	0	NR	NR	3	0
Náusea	1	1	3	7	1	2
Herpes zoster	4	0	NR	NR	1	0
Nenhum EA	NA	NA	NR	NR	1	9*
Tratamento reduzido, temporariamente interrompido ou parado prematuramente	6	2	NR	NR	11	6**

*p <0.01; ** p <0.05; CA: Clorambucila; CF: Ciclofosfamida; EA: eventos adversos; NA: não se aplica; NR: não reportado.

Questão de Pesquisa 9 Qual a eficácia e a segurança do uso de ciclofosfamida ev e oral (ambos associados à prednisona ou metilprednisolona) para Glomerulonefrite Membranosa?

Tabela 31 Descrição dos estudos que analisaram ciclofosfamida para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Hofstra et al. 2010 (55)	ECR, aberto	Analisar se o início precoce da terapia é mais eficaz e / ou	Adultos (>18-75 anos) com nefropatia membranosa	CF1.5 mg/kg por dia oral / durante 12 meses + corticosteroides*	CF1.5 mg/kg por diaoral / durante 12 meses + corticosteroides*	Alto Estudo aberto, métodos de randomização e sigilo de

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
		menos tóxico do que o início tardio	idiopática, com função renal normal e com risco de ERSD (	início imediato após a randomização Ϯ: (CF início)	iniciada após detecção de função renal deteriorada Ϯ: (CF tardio)	alocação não reportados, análise não foi por intenção de tratar
Jha et al. 2007;Wetzels et al.2007(92, 133)	ECR, aberto	Comparar o efeito de uso de CF alternados com prednisolona em 6 meses de tratamento com tratamento de suporte	Adultos (≥16 anos) com nefropatia membranosa idiopática de pelo menos 6 meses de duração	CF2 mg/kg via oralno segundo, quarto e sexto mês + corticosteroides** (CF)	Terapia de suporte (restrição dietética de sódio, diuréticos e agentes anti- hipertensivos) (TS)	Alto Estudo aberto, análise não foi por intenção de tratar, sem cálculo amostral e não foi descrito método de sigilo de alocação.
Eriguchiet al. 2009(134)	Série de casos	Analisar os resultados a longo prazo de baixa dose de CF e prednisolona em pacientes japoneses	Japoneses com nefropatia membranosa idiopática	CF50 mg/dia via oral por 3 meses e 25 ou 50 mg/dia de dois em dois dias por 3 meses + corticoides*** (CF)	NA	Alto Série de casos para avaliar eficácia
West et al. 1987(135)	Estudo de coorte retrospectiva	Determinar potenciais benefícios da terapia com CF	Pacientes com nefropatia membranosa	Pacientes com nefropatia membranosa, proteinúria nefrótica e terapia CF 2 mg/kg/dia (CF)	Pacientes com nefropatia membranosa sem uso de CF (Controle)	Alto (Sem determinação amostral, sem ajuste de variáveis relevantes)

CF: ciclofosfamida; TS: terapia de suporte; ECR: ensaio clínico randomizado; * 1 g metilprednisolona nos dias 1, 2, 3, 60, 61, 62, 120, 121 e 122 seguido de 0,5mg/kg de prednisona por 6 mesese subsequentemente diminuindo a dose em 5 mg/ semana.; Ϯ foi utilizado famotidina 1 dd 20 mg para prevenir sintomas gástricos e

trimetoprim- sulfametoxazol 480 mg/dia nos primeiros 4-6 meses para prevenir pneumonia;** 3 ciclos de 3 dias de 1 g metilprednisolona seguido de 0,5mg/kg de prednisona por 27 diasno primeiro, terceiro e quinto mês; ***prednisolona oral 30mg/dia na primeira semana e foi reduzido para 20 mg/dianas próximas 2 semanas, 15 mg/diapor 1 mês, 10 mg/dia por 6 meses, 5 mg/diapor 6-12 meses e 2.5 mg/dia for 6-12 meses; NA: não se aplica.

Tabela 32 Características dos pacientes incluídos nos estudos que analisaram ciclofosfamida para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Idade Intervenção Média	Idade Controle Média	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Período de estudo
CF início Randomizados: 15 Analisado: 14	CF tardio Randomizados: 14 Analisado: 12; desses 8 receberam o tratamento (FRD)	48 (DP: 13)	49 (DP: 10)	13 (88)	11 (88)	CF início: 73 meses (DP: 20) CF tardio: 71 meses (DP: 26)	Hofstra et al. 2010 (55)
Jha et al. 2007;Wetzels et al.2007(92, 133)	CF (46) TS (47)	37.2 (DP:	12.4)	38.0 (DP: 13.6)	27 (59)	30 (64)	11 anos (min-máx.:10.5-12)
Eriguchiet al. 2009(134)	CF (103)	NA	59.0 (DP: 13.6)	NA	53 (51)	NA	8.5 anos (min-máx.: 0.2- 20.3)
	Controle	(17)	48 (DP: 5)	52 (DP: 3)	7 (78)	15 (87) Observação	West et al. 1987 (135) CF (9)

CF: ciclofosfamida; TS: terapia de suporte; DP: desvio padrão; min-max: mínimo e máximo;NA: não se aplica.

Tabela 33 Desfechos de eficácia reportados nos estudos que analisaram ciclofosfamida para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão da SN	Valor p	Creatinina Sérica	Valor p	Outros parâmetros relevantes	Valor p
Hofstra et al. 2010 (55)	CF início vs. CF tardio	Índice de proteína-creatinina (gramas por 10 mmol de creatinina) Remissão no primeiro ano CF início: 71% CF tardio: 8% Remissão parcial ou completa CF início:12 (86%); incidência cumulada: 93% CF tardio: 8 (67%); incidência cumulada: 92% Remissão parcial CF início: 4 (29%) CF tardio: dos 8 que tiveram FRD e foram tratados tardiamente, 3 (37.5%) tiveram remissão parcial Remissão completa CF início: 6 (43%) CF tardio: 7 (58); 4 (33%) sofreram remissão espontânea; dos 8 que tiveram FRD e foram tratados tardiamente, 4 (50%) tiveram remissão total Relapso para SN	< 0.001 0.003	Aumento (temporário) de 25% durante o seguimento: CF início: 21% CF tardio: 75% Mediana (min- máx.): Basal vs. no último seguimento: CF início: 94 (68-122) vs. 93 (64-487); CF tardio: 101 (75-126) vs. 105 (79-264)	0.005	Albumina Sérica (g/l) Média (DP): Basal vs. último seguimento CF início: 22.6 (4.8) vs. 37.9 (5.4) CF tardio:22.3 (3.8) vs.40.5 (6.9) Proteinúria (g/10 mmol Creatinina) Mediana (min-máx.): Basal vs. último seguimento CF início:9.6 (5.9-14.4) vs. 0.77 (0.08-5.41) CF tardio:12.0 (5.6-17.2) vs.0.18 (0-7.12) Taxa de filtração glomerular estimada Média (DP): Basal vs. último seguimento CF início: 81 (17) vs. 76 (25) CF tardio:76 (13) vs.68 (18)	NR NS NS

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão da SN	Valor p	Creatinina Sérica	Valor p	Outros parâmetros relevantes	Valor p
		CF tardio: 3 (27%); 38 meses após tratamento (13-76) ESRD CF início: 1 (7%) CF tardio: 0 Duração da SN no período de tempo entre o início do estudo e a ocorrência da remissão primária CF início: 6 meses(1-25) CF tardio: 15 meses (2-46)	0.009
		Remissão Completa (proteinúria <200 mg) TS: 5 CF: 15	CF vs. TF: <0.000	NR		Sobrevivência livre de diálise em 10 anos CF: 89% TS: 65%	0.016
Jha et al. 2007; Wetzels et al.2007(9 2, 133)	CF vs. TS	Remissão Parcial (proteinúria >200 mg/d, mas <2 g/d ou <50% da linha de base) TS: 11 CF: 19 Remissão dentro de 1 ano: TS: 5 CF: 15 Relapsos depois de 5.4 meses: TS: 4	1		NR	Probabilidade de sobrevivência sem atingir desfechos principais CF: 79% TS: 44% Hipertensão Basal; 1, 2, 5 e 10 anos: TS: 7; 13, 19, 26, 35 CF: 5; 6, 8*, 11*, 16** Edema Basal; 1, 2, 5 e 10 anos:	0.0006 * CF vs. TF: <0.05 ** CF vs. TF: <0.01

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão da SN	Valor p	Creatinina Sérica	Valor p	Outros parâmetros relevantes	Valor p
Eriguchie t al. 2009(134)	CF	1. Durante o período de observação Remissão completa ou incompleta (proteinúria <1g/g): 90 (87.4%)		NR	NR	** Função renal Normal: 91 (88.3%) Insuficiência: 8 (7.8%) Falência: 2 (1.9%)

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão da SN	Valor p	Creatinina Sérica	Valor p	Outros parâmetros relevantes	Valor p
		Remissão completa(proteinúria <0.2 g/g): 78 (75.7%) Incidência acumulada de remissão completa em 2, 5 e 8 anos: 60.8, 76.1 e 82.5% Incidência acumulada de remissão completa ou incompleta em 2, 5 e 8 anos: 80.5, 89.5 e 93.5% %de pacientes com remissãocompleta ou incompleta (proteinúria <1g/g) em 1 e 2 anos : 67% e 78% (desses 74-88% permaneceu em remissão) 2. Na última observação Remissão completa ou incompleta				Morte: 2 (1.9%) Fatores de risco para prognóstico renal Taxa de não remissão>80% RR:12.3 (IC 95%:2.35-63.9) Fatores relacionados a não remissão Proteinúria: β:0.210 Lesão segmentar: β:0.390 Fatores relacionados à taxa de progressão da disfunção renal Taxa de filtração glomerular estimada basal: β: 0.2589 Fibrose intersticial: β:-0.256 Taxa de não remissãoβ:-0.296	0.003

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão da SN	Valor p	Creatinina Sérica	Valor p	Outros parâmetros relevantes	Valor p
West et al. 1987(135)	CF vs. Controle	Escala Nefrótica CF: 0 Controle: 11 (65%) Remissão Parcial CF: 5 (56%) Controle: 6 (35%) Remissão Total	<0.001 <0.001 <0.001	Média, DP Início do tratamento vs. Observação final: CF: 222(31) vs. 173 (24) Controle: 216 (19)	CF vs. controle: 0.02	Excreção de proteína de urina 24 horas g / dia Início do tratamento vs. Observação final: CF: 11.0 (2.6) vs. 0.9 (0.3) Controle: 10.9 (2.6) vs. 6.9 (1.2)	CF início vs. final: <0.01 CF vs. controle: <0.01

CF: ciclofosfamida; TS: terapia de suporte; SN: síndrome nefrótica; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador dos receptores da angiotensina II; ERSD: doença renal em estágio final; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; RR: risco relativo; DP: desvio padrão; min-max: mínimo e máximo; NR: não reportado; NA: não se aplica.

Tabela 34 Desfechos de segurança reportados nos estudos que analisaram ciclofosfamida para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Evento adversos	Hofstra et al. 2010 (55)	Hofstra et al. 2010 (55)	Jha et al. 2007; Wetzels et al.2007(92, 133)	Jha et al. 2007; Wetzels et al.2007(92, 133)	West et al. 1987 (135)	West et al. 1987 (135)	Eriguchi et al. 2009(134)	Eriguchi et al. 2009(134)
Grupo	CF início, n (%)	CF tardio, n (%)	CF oral	TS	CF	Controle	CF oral	NA
Relacionados ao tratamento
Leucocitopenia	2 (14)	1 (8)	3	NR	0	NR	1	NA
Anemia	3 (21)	0 (0)	NR	NR	3	NR	NR	NA

Evento adversos	Hofstra et al. 2010 (55)	Hofstra et al. 2010 (55)	Jha et al. 2007; Wetzels et al.2007(92, 133)	Jha et al. 2007; Wetzels et al.2007(92, 133)	West et al. 1987 (135)	West et al. 1987 (135)	Eriguchi et al. 2009(134)	Eriguchi et al. 2009(134)
Grupo	CF início, n (%)	CF tardio, n (%)	CF oral	TS	CF	Controle	CF oral	NA
Infecções Respiratória	1 (7)	1 (8)	3	5	1	NR	5	NA
Outras infecções	4 (29)	5 (42)	7	9	2	NR	11	NA
Mal-estar / artralgia	3 (21)	0 (0)	NR	NR	NR	NR	NR	NA
Anormalidades do teste do fígado / hepatite	0 (0)	2 (17)	NR	NR	NR	NR	NR	NA
Diabetes induzida por esteroides	1 (7)	0 (0)	NR	NR	NR	NR	NR	NA
Outras	1 (7)	0 (0)	NR	NR	NR	NR	3	NA
Relacionados à SN
Trombose da veia renal	1 (7)	1 (8)	NR	NR	NR	NR	NR	NA
Outro tromboembolismo venoso	1 (7)	0 (0)	3	4	NR	NR	2	NA
Infarto do miocardio	0 (0)	1 (8)	NR	NR	1	NR	4	NA
Total
Com um ou mais EA	9 (64)	6 (50)	NR	NR	NR	NR	NR	NA
Necessitaram de diminuição da dose	4 (29)	6 (50)	NR	NR	NR	NR	NR	NA
Hospitalizações	2 (14)	6 (50)	2	NR	NR	NR	NR	NA
Morte	0	0	1	3	1	2	2	NA
Interrupção/suspensão do tratamento	NR	NR	5	0	7	NR	3	NA

CF: ciclofosfamida; TS: terapia de suporte; SN: síndrome nefrótica; EA: eventos adversos; NA: não se aplica; NR: não reportado.

Questão de Pesquisa 10 Qual a eficácia e a segurança do Rituximabe para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

Tabela 35 Descrição dos estudos que analisaram o rituximabe para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Autor, ano Desenho estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	do Risco de viés
Cravedi et al. 2011 (136) Coorte	Avaliar se o RTX é igualmente eficaz em pacientes que não responderam ao tratamento imunossupressor prévio	Pacientes com nefropatia membranosa idiopáticacom uma proteinúria de 24 hpersistente>3,5 g apesar de ter utilizado pelo menos 6 meses de tto com inibidores IECA ou BRA e depuração de creatinina >20 ml/min/1,73m 2 .	RTX(375 mg/m 2 ) de resgate para SN persistente ou redicivante após tratamento prévio com CT administrados isoladamente ou em combinação com agentes alquilantes, ciclosporina ou imunoglobulina G (RTXtto prévio)	RTX (375 mg/m 2 ) como primeira linha (RTX 1° linha)	Baixo (Amostra pequena)
Coorte retrospectiva (análise conjunta de coortes)	Comparar terapia de CF + corticosteroides versus RTX.	Pacientes com nefropatia membranosa idiopática e persistente	RTX CF + CT	Moderado (Dados retrospectivos, coortes independentes)	van den Brand et al. 2017(137)
Roccatello et al. 2016 (138) Série de casos prospectiva	Avaliar se, em pacientes com nefropatia membranosa idiopática e alterações iniciais no perfil de	Pacientes com nefropatia membranosa idiopática; depuração da creatinina ≥ 30 mL / min / 1,73 m2; proteinúria persistente >3,5 g/24 h apesar do uso máximo	RTX, 375 mg/ m 2 (intravenoso) no dia 1, 8, 15 e 22. (RTX)	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
		linfócitos e nível de IL-35, poderia prever a resposta do RTX	tolerado deIECA por pelo menos 4 meses
Busch et al. 2013(139)	Série de casos prospectiva	Analisar se o RTX é uma potencial opção como segunda ou terceira linha de tto para nefropatia membranosa idiopática	Pacientes com nefropatia membranosa idiopática com SN recorrente ou terapia refratária e tratados com RXT	RTX, 375 mg/m a cada 4 semanas no dia 1, 30, 60e 90. (RTX)	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)
El-Reshaid et al. 2012 (121)	Série de casos prospectiva	Avaliar o papel do RTX no tratamento de pacientes resistentesàCT e inibidores de calcineurina ou± cellcept SN idiopática	Pacientes adultos e pediátricos com SN idiopática resistente com lesões histopatológicas do tipo DLM, GESF e GM; SN resistente a pelo menos 4 meses de tto com CT (1 mg/kg/dia) e refratária (relapso ou dependente) ou resistente aos inibidores de calcineurina monoterapia ou combinado comcellcept; todos os pacientes receberam três doses mensais de citoxano	RTX (1mg/ml) infusões semanais por 4 semanas (RTX) Subgrupos: RTX DLM, RTX GESF e RTX GM;	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
			IV (0,75 g / m2) sem benefício.
Ruggenenti et al. 2012 (141)	Série de casos prospectiva	Descrever os desfechos de 100 pacientes monitorados prospectivamente por mais de 10 anos depois do uso do RTX	Pacientes com nefropatia membranosa idiopática; utilizaram RTX como primeira ou segunda linha de tto	(RTX)	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)
Ruggenenti et al. 2003 (140)	Série de casos prospectiva	Analisar o efeito do RTX em um ano de seguimento	Pacientes com nefropatia membranosa idiopática,depuração de creatinina>20 ml/min por 1,73m 2 e taxa de excreção de proteína urinária persistente >3,5 g/24 h durante pelo menos 6 meses, uso deIECA de dose completa (Ramipril, 5 a 10 mg / d), e quem	RTX, 375 mg/m 2 infusões semanais por 4 semanas + terapia conservadora (RTX)	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
			não teve remissão da doença

RXT: rituximabe; CF: ciclofosfamida; CT: corticosteroides; SN: síndrome nefrótica; tto: tratamento;IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador dos receptores da angiotensina II; DLM: doença de lesão mínima; GESF: glomeruloesclerose segmentar e focal; GM: glomerulopatia membranosa.

Tabela 36 Características dos pacientes incluídos nos estudos que analisaram o rituximabe para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Idade Intervenção Média (DP)	Idade Controle Média (DP)	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Período de estudo
RTX tto prévio (11)	RTX 1° linha (11)	48.68 (13.9)	50.18 (12.3)	10 (88)	10 (88)	2 anos	Cravedi et al. 2011 (136)
RTX (100)	CF+CT (103)	51.5 (15.9)	55.3 (12.7)	72%	76%	Mediana: 40 meses (18-60)	van den Brand et al. 2017(137)
RTX (17)	NA	67 (min-máx.: 29-86)	NA	11 (64)	NA	24 meses	Roccatello et al. 2016 (138)
RTX (14)	NA	47 (14)	NA	10 (71%)	NA	Mediana: 3 anos (1 - 6)	Busch et al. 2013(139)
RTX DLM(23 adultos + 9 pediátricos) RTX GESF (16 adultos + 2	NA	Adultos: 22 (4) Pediátricos: 7 (4) Adultos: 29 (10)	NA	Adultos: 14 (57) Pediátricos: 6 (67)	NA	12 meses	El-Reshaid et al. 2012 (121)

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Idade Intervenção Média (DP)	Idade Controle Média (DP)	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%) sexo masculino Controle	Período de estudo
	RTX GM(28) adultos		Adultos: 36 (9)		Adultos: 16 (61)
Ruggenenti et al. 2012 (141)	RTX (100)	NA	51.5 (5.9)	NA	72 (72)	NA	Mediana: 29 meses (6-121)
Ruggenenti et al. 2003 (140)	RTX (8)	NA	52.8 (19.6)	NA	3 (37.5)	NA	12 meses

RXT: rituximabe; CF: ciclofosfamida;CT: corticosteroides; tto: tratamento; DLM: doença de lesão mínima; GESF: glomeruloesclerose segmentar e focal; GM: glomerulopatia membranosa; DP: desvio padrão; min-max: mínimo e máximo; NA: não se aplica.

Tabela 37 Desfechos de eficácia reportados nos estudos que analisaram o rituximabe para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Valor p	Desfechos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Cravedi et al. 2011 (136)	RTX tto prévio vs. RTX 1° linha	Remissão Parcial (n) em a)0; b) 3; c) 6; d)12 e e) 24 meses RTX tto prévio: a)0; b) 0; c) 0; d)5; e)5 RTX 1° linha: a)0; b) 0; c) 0; d)5; e)5 Remissão completa (n) em a)0; b) 3; c) 6; d)12 e e) 24 meses	NS	Creatinina sérica (mg/dl), média (DP) em a)0; b) 3; c) 6; d)12 e e) 24 meses RTX tto prévio: a)1.38 (0.5); b) 1.28 (0.6); c) 1.18 (0.7); d)1.48 (0.7); e)1.58 (0.7) RTX 1° linha:	* p < 0.05 vs. mês 0; ** p < 0.01 vs. mês 0; *** p < 0.05 vs. RTX 1° linha,no mesmo tempo	Colesterol sérico (mg/dl), média (DP) em a)0; b) 3; c) 6; d)12 e e) 24 meses RTX tto prévio: a)289.78 (65.9); b) 283.28 (73.0); c) 246.28 (39.9); d)216.08 (33.7) **; e)217.58 (31.0) **, *** RTX 1° linha:	* p < 0.05 vs. mês 0; ** p < 0.01 vs. mês 0; *** p < 0.05 vs. RTX 1° linha,no mesmo tempo

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Valor p	Desfechos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
		a)0; b) 0; c) 0; d)2; e)2 RTX 1° linha: a)0; b) 0; c) 0; d)2; e)3		a)1.18 (0.4); b) 1.18 (0.3); c) 1.18 (0.2); d)1.28 (0.4); e)1.28 (0.4) Proteinúria 24h (g/24h), média (IQR) em a)0; b) 3; c) 6; d)12 e e) 24 meses RTX tto prévio: a)10.9 (6.6-18.6); b) 10.4 (3.3-18.1) **; c) 4.9 (2.7-9.4) **; d)4.9 (3.8-7.7) **; e)3.5 (2.1-4.0) ** RTX 1° linha: a)10.3 (5.8-13.8); b) 7.5 (3.1-11.4) **; c) 5.6 (2.7-10.2) **; d)5.1 (1.7-8.8) **; e)3.5 (2.0-6.6) ** Albumina sérica (g/dl), média (DP) em a)0; b) 3; c) 6; d)12 e e) 24 meses RTX tto prévio: a)2.28 (0.8); b) 2.78 (0.7) **;		a)269.78 (62.0); b) 240.98 (48.0) *; c) 211.78 (41.9) **; d)190.88 (39.7) **; e)182.78 (30.9) ** Pressão Arterial Sistólica (mmHg), média (DP) em a)0; b) 3; c) 6; d)12 e e) 24 meses RTX tto prévio: a)129.88 (11.4); b) 123.38 (10.7) *; c) 123.18 (13.9); d128.78 (10.2); e)125.78 (10.4) RTX 1° linha: a)131.7 (87.0); b) 123.58 (14.5); c) 121.78 (12.7) *; d)125.08 (11.6); e)124.08 (10.1) * Pressão Arterial Diastólica (mmHg), média (DP) em a)0; b) 3; c) 6; d)12 e e) 24 meses RTX tto prévio:

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Valor p	Desfechos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
van den Brand et al. 2017(137)	RTX vs. CF-CT	Remissão Parcial RTX: n: 64; 70.6% (IC 95%: 60.1, 80.4%) CF-CT: 89; 94.8% (IC 95%: 88.4, 98.3%) HR: 0.63 (IC 95%: 0.45- 0.89) Remissão Completa RTX: n: 26; 40.3% (IC 95%: 28.7, 54.5%) CF-CT: n: 34; 41.5% (IC 95%: 31.4, 53.3%) HR: 0.88 (IC 95%: 0.50- 1.54) Falência renal	RTX vs. CF- CT: 0.01 RTX vs.	NR	NR	Taxas de incidência cumulada de desfechos finais Ϯ: RTX: 17.9%; (IC 95%: 10.0, 30.8%) CF-CT:21.8%; (IC 95%: 13.7, 33.4%)	NR

Autor

Grupos de comparaç

ão

Remissão

CF-CT: n: 17

HR: 0.94 (IC 95%: 0.42-

2.09)

Valor p

Desfechos relevantes

Valor p

Outros desfechos

Valor p

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Valor p	Desfechos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
						Níveis de HLA- DR+CD8+, média (DP) Basal: 6 (1.1%) Aos 6 meses: 4.7 (1.7%) Aos 12 meses: 1.5 (1.4%) Níveis de IL35,pg/ml Basal:162.37 (99.2- 247.1) Aos 6 meses:74.63	respectivament e 0.04, 6 meses vs. basal
Busch et al. 2013(139)	RTX	Remissão completa, n (%) em a) basal (n:14); b) 3 meses (n:14); c) 6 meses (n:14); d) 1 ano (n:14); e) 2 anos (n:10); f) 3 anos (n:8); g) 4 anos (n:4); h) 5 anos (n:3); i) 6 anos (n:1): a)0; b) 2 (14.3%); c) 3 (21.4%); d) 3 (21.4%); e) 3 (30.0%); f) 2 (25.0%); g) 2 (50.0%); h) 1 (33.3%); i) 1 Remissão Parcial, n (%) em a) basal (n:14); b) 3		Proteinúria (mg/24h), média (DP), em a) basal (n:14); b) 3 meses (n:14); c) 6 meses (n:14); d) 1 ano (n:14); e) 2 anos (n:10); f) 3 anos (n:8); g) 4 anos (n:4); h) 5 anos (n:3); i) 6 anos (n:1): a)6,025 (3,007); b) 2,939 (3,151) *; c) 2,440 (2,526) *; d) 2,489 (3,033) *; e) 2,200 (2,547) *; f) 2,059 (2,664) *; g)1,105 (1,165); h) 1,933 (1,299); i) 290	*≤ 0.017 vs. basal	Dose acumulada de RTX: 3 mg (2.640- 3.460) Leucócitos (Gpt/l), média (DP), em a) basal (n:14); b) 3 meses (n:14); c) 6 meses (n:14); d) 1 ano (n:14); e) 2 anos (n:10); f) 3 anos (n:8); g) 4 anos (n:4); h) 5 anos (n:3); i) 6 anos (n:1): a)7.6 (1.8); b) 6.5 (1.8); c) 6.5 (2.0); d) 6.9 (2.0);

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Valor p	Desfechos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
		meses (n:14); c) 6 meses (n:14); d) 1 ano (n:14); e) 2 anos (n:10); f) 3 anos (n:8); g) 4 anos (n:4); h) 5 anos (n:3); i) 6 anos (n:1): a)0; b) 7 (50.0%); c) 6 (42.9%); d) 7 (50.0%); e) 5 (50.0%); f) 5 (62.5%); g)2 (50.0%); h) 2 (66.6%); i) 0; Sem resposta, n (%) em a) basal (n:14); b) 3 meses (n:14); c) 6 meses (n:14); d) 1 ano (n:14); e) 2 anos (n:10); f) 3 anos (n:8); g) 4 anos (n:4); h) 5 anos (n:3); i) 6 anos (n:1): a)0; b) 5 (35.7%); c) 5 (35.7%); d) 3 (21.4%); e) 2 (20.0%); f) 1 (12.5%); g)0 (0.0%); h) 0 (0.0%); i) 0 (0.0%).		Depuração de creatinina (ml/min), média (DP), em a) basal (n:14); b) 3 meses (n:14); c) 6 meses (n:14); d) 1 ano (n:14); e) 2 anos (n:10); f) 3 anos (n:8); g) 4 anos (n:4); h) 5 anos (n:3); i) 6 anos (n:1): a)74 (46); b) 71 (42); c) 84 (39); d) 73 (39); e) 62 (32); f) 61 (33); g)48 (13); h) 65 (12); i) 65 Albumina sérica (g/l), média (DP), em a) basal (n:14); b) 3 meses (n:14); c) 6 meses (n:14); d) 1 ano (n:14); e) 2 anos (n:10); f) 3 anos (n:8); g) 4 anos (n:4); h) 5 anos (n:3); i) 6 anos (n:1): a)28 (6); b) 36 (6) **; c) 39 (5) **; d) 38 (7) **; e) 37 (6) **; f) 34 (8);	**≤ 0.012 vs. basal	e) 7.3 (2.0); f) 7.5 (2.0); g)7.7 (2.0); h) 9.3 (2.1); i) 6.5

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Valor p	Desfechos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
El-Reshaid et al. 2012 (121)	RTX	Remissão completa (n) em a) antes do tto com RTX; b) 8 meses após RTX;) 12 meses após RTX RTX DLM: a)24; b) 32; c) 29; RTX GESF: a) 0; b) 0; c) 0; RTX GM: a) 6; b) 24; c) 12 Remissão Parcial (n) em a) antes do tto com RTX; b) 8 meses após RTX;) 12 meses após RTX RTX DLM: a)6; b) 0; c) 2; RTX GESF: a)10; b) 17; c) 17; RTX GM: a)10; b) 2; c) 14;	NR	NR	NR	Tempo de resposta ao RTX RTX DLM: 1° mês RTX GESF: 3° mês (gradualmente) RTX GM: 3° mês (gradualmente)	NR

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Valor p	Desfechos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
		Sem resposta (n) em a) antes do tto com RTX; b) 8 meses após RTX;) 12 meses após RTX RTX DLM: a)2; b) 0; c) 1; RTX GESF: a)8; b) 1; c) 1; RTX GM: a)12; b) 2; c) 2;
Ruggenent i et al. 2012 (141)	RTX	Remissão completa ou parcial (n) em29 meses (6- 121): 65 Tempo para remissão: 7.1 meses (IQ: 3.2-12) Remissão completa ou parcial daqueles que tomaram RTX como: 1°linha:47 de 68 2° linha: 18 de 32 Relapso: 18 pacientes. Desses, 4 tiveram remissão completa e 7 parcial. Progressão para ESRD: 4		Em 20 de 35 pacientes sem resposta, observou- se uma redução de 50% da excreção de proteína urinária em relação à linha de base Diminuição da Proteinúria NR (figuras) Aumento da albumina sérica NR (figuras) Aumento da creatinina sérica >50%: 13 >100%: 5	<0.0001	Taxa de filtração glomerularml/min por 1.73m 2 : Média, DP: 6.46 (20.7) Remissão completa:13.26 (19.6) Remissão parcial: 3.86 (11.1) Variáveis preditoras para remissão completa Gênero:HR: 1.591 (IC 95%: 0.913-2.772) Creatinina sérica: HR: 0.42 (IC 95%: 0.196- 0.897) Proteinúria: HR: 0.365(IC 95%: 0.147- 0.908)	0.021

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Valor p	Desfechos relevantes	Outros desfechos	Valor p
Ruggenent i et al. 2003 (140)		Remissão completa: 2 Remissão parcial: 4	NR	Redução de proteinúria aos 12 meses em relação à linha de base: 66% Redução de depuração de albumina fracionada aos 12 meses em relação à linha de base: 76% Aumento de albumina sérica aos 12 meses em relação à linha de base: 41% Creatinina sérica, média (DP) em a) basal; b) 1 mes; c) 2 meses; d) 3 meses; e) 6 meses; f) 9 meses; g) 12 meses: a) 1.5 (0.9); b)1.5 (0.8);	Creatinina sérica: HR: 0.275(IC 95%: 0.062- 1.221) Proteinúria: HR0.19 (IC 95%: 0.107-0.338) 0 mês Função renal estabilizou em todos os pacientes, média (DP): ▲1/creatinina: +0.002 (0.007) Células CD20(8 to 16%), média (DP) em a) basal; b) 1 mês; c) 2 meses; d) 3 meses; e) 6 meses; f) 12 meses: a) 9.3 (2.8); b)0.0 (0.0) *; c) 0.4 (1.1) **; d) 1.5 (2.1) **; e)3.6 (2.8) **; f) 6.3 (3.8)

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Desfechos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
			c) 1.4 (0.7); d)1.4 (0.8); e) 1.4 (0.8); f)1.3 (0.7); g)1.4 (0.7) Excreção de proteína na urina, média (DP) em a) basal; b) 1 mês; c) 2 meses; d) 3 meses; e) 6 meses; f) 9 meses; g) 12 meses: a) 8.6 (4.2); b)3.7 (2.4) *; c) 4.1 (2.5) *; d) 4.3 (3.3) *; e)4.1 (3.1) *; f) 3.6 (2.7) *; g)3.0 (2.5) * Albumina sérica, média (DP) em a) basal; b) 1 mês; c) 2 meses; d) 3 meses; e) 6 meses; f) 9 meses; g) 12 meses: b)2.7 (0.5); b)3.0 (0.4) *; c) 3.1 (0.3) **; d) 3.1 (0.3) **; e)3.3 (0.3) *; f) 3.4 (0.3) **; g) 3.5(0.4) **

RXT: rituximabe; CF: ciclofosfamida; CT: corticosteroides; ERSD: doença renal em estágio final; DLM: doença de lesão mínima; GESF: glomeruloesclerose segmentar e focal; GM: glomerulopatia membranosa.Ϯ:definido como duplicação da creatinina sérica; ESRD, a necessidade de terapia de substituição renal crônica ou morte por qualquer causa; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; IQ: intervalo interquartil; DP: desvio padrão; min-max: mínimo e máximo; HR: hazard ratio; NR: não reportado; NS: não significativo.

Tabela 38 Desfechos de segurança reportados nos estudos que analisaram o rituximabe para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Evento adversos	Cravedi et al. 2011 (136)	Cravedi et al. 2011 (136)	van den Brand et al. 2017 (137)	van den Brand et al. 2017 (137)	Roccatello et al. 2016 (138)	Roccatello et al. 2016 (138)	El-Reshaid et al. 2012 (121)	El-Reshaid et al. 2012 (121)	Busch et al. 2013 (139)	Busch et al. 2013 (139)	Ruggenenti et al. 2012 (141)	Ruggenenti et al. 2012 (141)	Ruggenenti et al. 2003 (140)	Ruggenenti et al. 2003 (140)
Grupo	RTX tto prévi o	RTX 1° linha	RTX	CF-CT	RT X	NA	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA
Mielotoxicidade	NR	NR	Sério: 0	Sério: 6 **	NR	NA	NR	NA	NR	NA	0	NA	NR	NA
Leucocitopenia	NR	NR	Sérios: 0 Não sérios: 0	Sérios: 6 * Não sérios: 35	NR	NA	NR	NA	NR	NA	0	NA	NR	NA
Anemia	NR	NR	Sérios: 0 Não sérios: 0	Sérios: 1 Não sérios: 11	NR	NA	NR	NA	NR	NA	NR	NA	NR	NA
Infecções Respiratória	0	0	Sérios: 0 Não sérios: 4	Sérios: 3 Não sérios: 15	2	NA	NR	NA	1	NA	0	NA	NR	NA
Outras infecções	0	0	Sérios: 0 Não sérios: 3	Sérios: 5 Não sérios: 22	1	NA	NR	NA	2	NA	0	NA	NR	NA
Doenças malignas	NR	NR	Sérios: 2	Sérios: 6	1	NA	NR	NA	NR	NA	3	NA	NR	NA

Evento adversos	Cravedi et al. 2011 (136)	Cravedi et al. 2011 (136)	van den Brand et al. 2017 (137)	van den Brand et al. 2017 (137)	Roccatello et al. 2016 (138)	Roccatello et al. 2016 (138)	El-Reshaid et al. 2012 (121)	El-Reshaid et al. 2012 (121)	Busch et al. 2013 (139)	Busch et al. 2013 (139)	Ruggenenti et al. 2012 (141)	Ruggenenti et al. 2012 (141)	Ruggenenti al. 2003 (140)	et
Grupo	RTX tto prévi o	RTX 1° linha	RTX	CF-CT	RT X	NA	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA
Eventos cardiovasculares maiores	NR	NR	Sérios: 5	Sérios: 4	2	NA	NR	NA	NR	NA	8	NA	NR	NA
Eventos tromboembólicos	NR	NR	Sérios: 0	Sérios: 7*	nr	NA	NR	NA	NR	NA	NR	NA	NR	NA
Outros eventos	NR	NR	Sérios: 0	Sérios: 6	27	NA	3	NA	NR	NA	Alergia: 8	NA	3	NA
Total
EA sérios	NR	NR	Tempo para o 35% (IC 95%: 24.3, 49.7%) HR: 0.27 (IC 95%:	primeiro EA 69.0% (IC 95%: 59.1, 78.3%)* 0.16 - 0.44)	NR	NA	NR	NA	0	NA	11	NA	0	NA
EA sérios	NR	NR	EA observados durante todo o seguimento	EA observados durante todo o seguimento	NR	NA	NR	NA	0	NA	11	NA	0	NA
EA sérios	NR	NR	n eventos sérios: 11	n eventos sérios: 46	NR	NA	NR	NA	0	NA	11	NA	0	NA
EA sérios fatal e não fatal	NR	NR	Tempo para 16.4% (IC 95%: 8.4, 30.4%) HR: 0.32 (IC	o primeiro EA 30.2% (IC 95%: 21.1, 41.9%)** 95%: 0.15 - 0.68)	NR	NA	NR	NA	NR	NA	Fatal: 4 Não fatal: 7	NA	Faltal:0 Não fatal: 3	NA
EA sérios fatal e não fatal	NR	NR	EA observados durante todo o seguimento	EA observados durante todo o seguimento	NR	NA	NR	NA	NR	NA	Fatal: 4 Não fatal: 7	NA	Faltal:0 Não fatal: 3	NA

Evento adversos	Cravedi et al. 2011 (136)	Cravedi et al. 2011 (136)	van den Brand et al. 2017 (137)	van den Brand et al. 2017 (137)	Roccatello et al. 2016 (138)	Roccatello et al. 2016 (138)	El-Reshaid et al. 2012 (121)	El-Reshaid et al. 2012 (121)	Busch et al. 2013 (139)	Busch et al. 2013 (139)	Ruggenenti et al. 2012 (141)	Ruggenenti et al. 2012 (141)	Ruggenenti et al. 2003 (140)	Ruggenenti et al. 2003 (140)
Grupo	RTX tto prévi o	RTX 1° linha	RTX	CF-CT	RT X	NA	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA	RTX	NA
			n eventos: Fatal: 4 Fatal relacionad o ao tratamento : 0 n eventos: Não fatal: 7	n eventos: Fatal: 9 Fatal relacionado ao tratamento: 5 n eventos: Não fatal: 37***
EA não sérios	NR	NR	Tempo para o primeiro EA 23.6% (IC 95%: 14.9, 36.1%) 60.8% (IC 95%: 50.8, 70.9%)** HR: 0.23 (IC 95%: 0.13 - 0.41)	Tempo para o primeiro EA 23.6% (IC 95%: 14.9, 36.1%) 60.8% (IC 95%: 50.8, 70.9%)** HR: 0.23 (IC 95%: 0.13 - 0.41)	NR	NA	3	NA	NR	NA	27	NA	3	NA
EA não sérios			EA observados durante todo o seguimento	EA observados durante todo o seguimento
EA não sérios			n eventos: 52	n eventos: 127
Interrupção/suspens ão do tratamento	NR	NR	NR	NR	NR	NA	5	NA	NR	NA	NR	NA	NR	NA

*p<0.001; **p <0.01; ***p<0.05; RXT: rituximabe; CF:ciclofosfamida; CT: corticosteroides; EA: eventos adversos; NA: não se aplica; NR: não reportado.

Questão de Pesquisa 11 Qual a eficácia e a segurança do tacrolimo em relação à ciclosporina para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa com recidivas frequentes, resistência aos tratamentos anteriores ou imunossupressão dependente?

Tabela 39 Descrição dos estudos que analisaram o tacrolimo versus ciclosporina para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Li et al. 2017 (63)	ECR	Analisar se o TAC + TC é mais efetivo e seguro que o CsA combinado com CT	Adultos (>18-60 anos) com nefropatia membranosa idiopática (estágio I-IV), Pt persistente >8g/d; Cr <133 umol/L.	TAC (0.05-0.1 mg/kg/d) dividido em duas doses de 12/12h + CT* (TAC)	CsA (3-5 mg/kg/d) dividido em duas doses de 12/12h + CT* (CsA)	Alto Amostra pequena, método de sigilo de alocação não reportados, não está claro se houve mascaramento dos participantes e avaliadores dos desfechos
Omrani et al. 2017 (64)	ECR, aberto	Comparar a eficácia do TAC e CsA	Pacientes(15-70 anos) com nefropatia membranosa idiopática	TAC (0.05 mg/kg/d) + CT** (TAC)	CsA (3-6 mg/kg/d) + CT** (CsA)	Alto Amostra pequena, método de randomização e sigilo de alocação não reportados, viés de relato seletivo

TAC: tacrolimo; CsA: ciclosporina; CT: corticosteroides; Cr: creatinina sérica; Pt: proteína; * prednisolona dose de 0.5 mg/kg/dia; ** baixa dose de prednisolona.

Tabela 40 Características dos pacientes incluídos nos estudos queanalisaramo tacrolimo versus ciclosporinapara o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Li et al. 2017 (63)	TAC (16)	CsA (15)	39.4 (8.8)	42.8 (8.1)	12 (75)	13 (87)	6 meses
Omrani et al. 2017 (64)	TAC (34)	CsA (34)	39.4 (13.5)	36.2 (14.3)	13 (38.2)	16 (47)	6 meses

TAC: tacrolimo; CsA: ciclosporina; DP: desvio padrão; min-max: mínimo e máximo; NA: não se aplica.

Tabela 41 Desfechos de eficácia reportados nos estudos que analisaram o tacrolimo versus ciclosporina para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Valor p	Desfechos urinários	Valor p	Desfechos laboratoriais relevantes	Valor p
Li et al. 2017( 63)	TAC vs. CsA	(TAC vs. CsA) %Remissão completa ou parcial: 1° mês: 31.3% vs. 6.7% 2° mês:50.0% vs. 20.0% 3° mês:75.0% vs. 33.4% 4° mês:81.3% vs. 53.3% 5° mês:87.5% vs. 66.7% 6° mês:87.5% vs. 73.3% Probabilidade de remissão completa ou parcial	0.083 0.081 0.020 0.097 0.166 0.318 0.116	NR	NR

Autor

Grupos de comparaç

ão

Remissão

Sem resposta

2 vs.4

Tempo para remissão 0.045

parcial:

2.4 meses (1.3) vs. 3.5 meses

(1.6)

Omra ni et	TAC vs. CsA	Proteína na urina 24h		Colesterol Basal TAC: 251.1 (42.0); Basal CsA: 282.5 (123.2)	0.002 vs. basal;
al. 2017(		Basal TAC: 3899.3 (1102.0); Basal CsA:		Aos 3 meses TAC: 225.3; aos 3 meses CsA:227.6	0.001
64)		3917.8 (1499.2)	<0.001 vs.	Aos 6 meses TAC:208.4; aos 6
					vs. basal
		Aos 3 meses TAC: 1968.0;	basal; <0.001
				meses CsA:196.5
		aos 3 meses	vs. basal
		CsA:2406.3

Valor

p

Desfechos urinários

Valor p

Desfechos laboratoriais relevantes

Valor p

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Desfechos urinários	Valor p	Desfechos laboratoriais relevantes	Valor p
			Aos 6 meses TAC:1433.4; aos 6 meses CsA:1783.3 Depuração de creatinina Basal TAC: 77.2 (21.8); Basal CsA: 73.2 (33.3) Aos 3 meses TAC: 79.2; aos 3 meses CsA:80.2 Aos 6 meses TAC:93.6; aos 6 meses CsA:93 Ácido úrico Basal TAC: 77.2 (21.8); Basal CsA: 73.2 (33.3) Aos 3 meses TAC: 6.6; aos 3 meses CsA:6.7 Aos 6 meses TAC:6.9; aos 6 meses CsA:6.4	<0.001 vs. basal; <0.001 vs. basal 3 vs. 6° mês TAC:0.210; 3 vs. 6° mês CsA: 0.110 0.420 vs. basal; 0.670 vs. basal 0.002vs. basal; 0.080vs. basal 3 vs. 6° mês TAC:0.006; 3 vs. 6° mês CsA:0.080 0.009 vs. basal; 0.310 vs. basal	Triglicerídeos Basal TAC: 240.9 (88.9); Basal CsA: 251.0 (114.9) Aos 3 meses TAC: 210.2; aos 3 meses CsA:245.3 Aos 6 meses TAC:211.6; aos 6 meses CsA:208.0 Glicose de jejum Basal TAC: 94.9 (14.5); Basal CsA: 91.9 (13.6) Aos 3 meses TAC: 104.4; aos 3 meses CsA:100.5 Aos 6 meses TAC:111.3; aos 6 meses CsA:100.6	0.001 vs. basal; 0.001 vs. basal 3 vs. 6° mês TAC:0.001; 3 vs. 6° mês CsA:<0.001 0.028 vs. basal; 0.210 vs. basal 0.035 vs. basal; 0.004 vs. basal 3 vs. 6° mês TAC:0.530 3 vs. 6° mês CsA:0.010 0.001 vs. basal; 0.002 vs. basal

Autor	Grupos de comparaç ão	Remissão	Valor p	Desfechos urinários	Valor p	Desfechos laboratoriais relevantes	Valor p
					0.005vs. basal; 0.900vs. basal 3 vs. 6° mês TAC:0.040; 3 vs. 6° mês CsA:0.250		<0.001 vs. basal; 0.001 vs. basal 3 vs. 6° mês TAC:0.020 3 vs. 6° mês CsA:0.930

TAC: tacrolimo; CsA: ciclosporina; IC 95%: intervalo de confiança de 95%; DP: desvio padrão; NR: não reportado; NA: não se aplica.

Tabela 42 Desfechos de segurança reportados nos estudos que analisaram o tacrolimo versus ciclosporina para o tratamento de Glomerulonefrite Membranosa

Evento adversos	Li et al. 2017 (63)	Li et al. 2017 (63)	Li et al. 2017 (63)	Omrani et al. 2017(64)	Omrani et al. 2017(64)	Omrani et al. 2017(64)
Grupo	TAC, n (%)	CsA, n (%)	Valor p	TAC, n (%)	CsA, n (%)	Valor p
Pneumonia	1 (6.3%)	1 (6.7%)	0.962	NR	NR	NR
Hepatotoxicidade	3 (18.8%)	3 (20.0%)	0.930	NR	NR	NR
Diarreia	2 (12.5%)	1 (6.7%)	0.583	NR	NR	NR
Hiperglicemia	3 (18.8%)	2 (13.3%)	0.682	NR	NR	NR
Piora da hipertensão	1 (6.3%)	2 (13.3%)	0.505	NR	NR	NR
Tremor nas mãos	4 (25.0%)	1 (6.7%)	0.165	NR	NR	NR
Hipertricosis	0 (0.0%)	12 (80.0%)	<0.001	NR	NR	NR
Hiperplasia gengival	1 (6.3%)	8 (53.3%)	0.004	NR	NR	NR
Nefrotoxicidade reversível	1 (6.3%)	1 (6.7%)	0.962	NR	NR	NR
Hiperuricemia	8 (50.0%)	5 (33.3%)	0.347	NR	NR	NR
EA totais	NR	NR	NR	Aos 3 meses: 9 (26.5) Aos 6 meses: 21 (61.7)	Aos 3 meses: 11 (32.3) Aos 6 meses: 16 (47.3)	0.590 0.220

TAC: tacrolimo; CsA: ciclosporina; EA: eventos adversos; NA: não se aplica; NR: não reportado.

Questão de Pesquisa 12 Qual a eficácia e a segurança das terapias imunossupressoras (tacrolimo,rituximabe, ácido micofenólico e prednisona) para o tratamento de glomerulonefrite membranoproliferativa ou mesangiocapilar (primárias ou idiopáticas) tipo I em adultos?

1) Estratégias de busca

MEDLINE via Pubmed:

((((("Mycophenolic Acid"[Mesh] OR Mycophenolate Sodium OR Mycophenolate Mofetil)) OR (("Prednisone"[Mesh]) OR prednisone OR methylprednisolone OR "methylprednisolone acetate" [Supplementary Concept] OR corticosteroid)) OR ("Tacrolimus"[Mesh] OR tacrolimus))) AND ("Glomerulonephritis, Membranoproliferative"[Mesh] OR Membranoproliferative Glomerulonephritis OR MPGN OR Mesangiocapillary Glomerulonephritis)

Data de acesso: 25/10/2017

Total: 489 referências

EMBASE:

(('mesangiocapillary glomerulonephritis'/exp OR 'mesangiocapillary glomerulonephritis' OR 'membranoproliferative glomerulonephritis'/exp OR 'membranoproliferative glomerulonephritis' OR 'mpgn') AND [embase]/lim) AND (('tacrolimus'/exp OR 'tacrolimus' OR 'prednisone'/exp OR

'prednisone' OR 'methylprednisolone acetate'/exp OR 'methylprednisolone acetate' OR 'methylprednisolone'/exp OR 'methylprednisolone' OR 'mycophenolic acid'/exp OR 'mycophenolic acid' OR 'mycophenolate mofetil'/exp OR 'mycophenolate mofetil' OR 'mycophenolate sodium'/exp OR 'mycophenolate sodium') AND [embase]/lim)

Data de acesso: 25/10/2017

Total: 939 referências

2) Seleção das evidências

Apenas foram selecionados estudos que apresentassem resultados para a população adulta e com GNMP. Estudos que analisaram várias glomerulonefrites de forma conjunta só foram incluídos caso apresentassem resultados estratificados para GNMP.

Foram recuperadas 1.428 referências pelas estratégias de busca (489 MEDLINE e 939 EMBASE). Foram retiradas 179 duplicatas, restando 1.249 referências a serem analisadas por título e resumo. Após essa etapa, 15 referências tiveram os textos completos lidos e dessas, seis foram excluídas, sendo uma por se tratar de população pediátrica e 5 por não descrever resultados clínicos apenas para GNMP.

Foram recuperadas 1.428 referências pelas estratégias de busca (489 MEDLINE e 939 EMBASE). Foram retiradas 179 duplicatas, restando 1.249 referências a serem analisadas por título e resumo. Após essa etapa, 15 referências tiveram os textos completos lidos e dessas, nove foram excluídas, sendo uma por se tratar de população pediátrica e 8 por não descrever resultados clínicos apenas para GNMP. Dessa forma, 6 referências foram selecionadas 89, 90, 126, 131, 142, 143 .

3) Descrição dos estudos e seus resultados

A descrição sumária dos estudos encontra-se na Tabela 43 . A Tabela 44 apresenta as características dos participantes. A Tabela 45 apresenta os desfechos de eficácia reportados nos estudos e a Tabela 46 apresenta os desfechos de segurança.

Tabela 43 - Descrição dos estudos que analisaram terapias imunossupressoras para o tratamento de glomerulonefrite membranoproliferativa ou mesangiocapilar (primárias ou idiopáticas) tipo I.

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila
Dimkovic et al. 2009(126)	Série de casos prospectivas	Determinar a eficácia e segurança doMMF como terapia de resgate	GESF, GM, GNMP, GNMSP e DLM; pacientes que não atingiram remissão com imunossupressores, ET- dependentes ou ET- resistentes; todos pacientes haviam recebido ET e CF no passado	500 mg de MMF2vezes por dia nas primeiras 2 semanas, no total 1500 mg MMFnas próximas duas semanas e então 1000 mg 2x ao dia; pacientes com falência renal crônica dose máxima de 1500 mg + ET de baixa dose (MMF)	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)
Yuan et al. 2010 (142)	Série de casos prospectivas	Avaliar a eficácia do MMFempacientes comGNMP ET- resistentes	GNMP ET 1 - resistentes 1.0 mg/kg/d por pelo menos 8 semanas)	(Monoterapia de 2) Resistência à ET1, então MMF(1.5 g/d) foi iniciadoea dose de ET 1 foi gradualmente reduzida até chegar nos níveis 5 - 10 mg/d	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)
Sahin et al. 2007(143)	Série de casos retrospectiva	Reportar o uso de MMFempacientes com glomerulopatias resistentes a terapias convencionais	Glomerupatias primárias refratárias; GM, GNMP, NIgA, GESF, NLES, GNPI; pacientes (>16 anos) ET-resistentes ounão	O MMFfoi iniciado em 0,5-0,75 g BID e avançado como tolerado para 0,5 g TID ou 1 g BID + ET 2 4-12 mg	NA	Alto (Série de casos retrospectiva para avaliar eficácia)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
Jones et al.2004	Estudo de coorte retrospectiva	Investigar seoMMF em combinação com ET 3 poderia melhorar os desfechos renais .	GNMP idiopática; pacientes (>17 anos)	60 mg de ET 3 oral, diminuindo para 20 mg dentro de 2 meses e retirado em 1 ano. OMMFfoi iniciado a 500 mg/dia e aumentou gradualmente dependendo da resposta ou no máximo 2g/dia (MMF + ET 3 )	Não receberam MMF+ET 3 (Controle)	Alto (Não houve validação independente dos casos ou pareamento, não foi relatado se a amostra é representativa; amostra pequena; não houve ajuste para confundidores)
Li et al. 2009 (131)	Série de caso prospectiva	Reportar o uso de TAC em pacientes que não responderam à CF	GESF; DLM; GNMSP; pacientes (>16 anos) ET- resistentes (não atingiu remissão após tto de pelo menos 3 meses de 1,0 mg/kg /dia de ET 1 ) que não responderam à CF com uma dose total de pelo menos 6g	TAC (0.05-0.1 mg/kg/d) dividido em duas doses de 12/12h; dose foi ajustada até atingir concentrações sanguíneas de 5-10 ng / ml + ET 1 inicial a 0,5 mg/kg/d e mantida durante 8 a 12 semanas de acordo com a resposta. Após, a dose de ET 1 foi reduzida em 5 mg a cada 2 semanas a 20 mg em dias alternados e mantidos por 8 semanas, seguido de redução de	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo	População	Intervenção	Comparador	Risco de viés
				8 a 16 semanas até a retirada completa. (TAC)
Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe
Dillon et al. 2012 (89)	Série de casos prospectiva (Fase II)	Testar a hipótese de que a doença responderia à depleção de células B com RTX	GNMP tipo 1; pacientes (≥18 anos)	Intravenoso RTX 1,000 mg no dia 1 e no dia 15; pacientes foram pré-medicados com ET 2 100mg, difenidramina 50 mg e acetaminofeno 1000 mg (RTX)	NA	Alto (Série de casos para avaliar eficácia)

MMF: micofenolato de mofetila; TAC: tacrolimo; RTX: rituximabe; ET: esteroides; ET 1 : prednisona; ET 2 : metilprednisolona; ET 3 : prednisolona; GESF; glomeruloesclerose segmentar focal; GM: glomerulopatia membranosa; GNMP: glomerulonefrite membranoproliferativa; GNMSP: glomerulonefrite mesangioproliferativa;NIgA:nefropatia por IgA; DLM: doença de lesão mínima; NLES: nefrite lúpus eritematoso sistêmica; GNPI: glomerulonefritepauci-imune;

Tabela 44 - Caraterísticas dos pacientes incluídos nos estudos que analisaram terapias imunossupressoras para o tratamento de glomerulonefrite membranoproliferativa ou mesangiocapilar (primárias ou idiopáticas) tipo I.

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Causas da SN (n)	Idade Intervenção (anos), média (DP)	Idade Controle (anos), média (DP)	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%)sexo masculino Controle	Imunossupressores utilizados anteriormente à intervenção (n pacientes)	Período de seguimento
Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila
Dimkovic et al. 2009(126)	MMF(51)	NA	GM(n = 12), GNMP (n = 15), GNMSP (n = 10), GESF (n =	41.2(13.6)	NA	30 (59)	NA	ET:51 ; CF: 17 AZA: 5*; CPA: 6*	12 meses

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Causas da SN (n)	Idade Intervenção (anos), média (DP)	Idade Controle (anos), média (DP)	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%)sexo masculino Controle	Imunossupressores utilizados anteriormente à intervenção (n pacientes)	Período de seguimento
			13) e DLM (n =1);
Yuan et al. 2010 (142)	ET1 e depois MMF(13)	NA	GNMP (13)	39.5 (9.5)	NA	8 (61)	NA	ET 1 :13	Média de tto com de ET 1 : 4 meses; Tto com MMF:12 meses
Sahin et al. 2007(143)	MMF(43)	NA	GM(n = 8), GNMP (n = 10), GESF (n = 4), NIgA (n = 6),NLES (n = 11),GNPI (n = 4)	30.2 (11)	NA	23 (53)	NA	ET:43; CF: 16 CPA: 5	28.9 meses (12)
Jones et al.2004 (90)	MMF+ET 3 (n:5)	Controle (n:6)	GNMP tipo 1 no grupoMMF+ ET 3 : 4 GNMP tipo 1 no	32.1 (11.6)	25.2 (10.9)	1 (17)	2 (40)	monoterapia de ET : 2 AZA + ET 3 : 1 Grupo Controle:	18 meses
Tacrolimo	Tacrolimo	Tacrolimo	Tacrolimo	Tacrolimo	Tacrolimo	Tacrolimo	Tacrolimo	Tacrolimo	Tacrolimo
Li et al. 2009 (131)	TAC (19)	NA	GESF: 8 DLM: 6 GNMSP: 5	27.1 (9.4)	NA	13 (68)	NA	NR	Tto: pelo mesmo 24 semanas; Total, média (DP): 37.6 meses (13.4)
Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe	Rituximabe

Autor, ano	Intervenção (n)	Controle (n)	Causas da SN (n)	Idade Intervenção (anos), média (DP)	Idade Controle (anos), média (DP)	n (%)sexo masculino Intervenção	n (%)sexo masculino Controle	Imunossupressores utilizados anteriormente à intervenção (n pacientes)	Período de seguimento
Dillon et al. 2012 (89)	RTX (6)	NA	GNMSP: 6; GNMSP idiopática: 4 GNMSP com crioglobulinemia: 2	57 (19)	NA	3 (50)	NA	Não foram utilizados imunossupressores antes da terapia	12 meses

MMF: micofenolato de mofetila; TAC: tacrolimo; RTX: rituximabe;ET: esteroides;ET 1 : prednisona; ET 2 : metilprednisolona; ET 3 : prednisolona; AZA: azatioprina; CPA: ciclosporina; CF: ciclofosfamida; GM: glomerulopatia membranosa; GNMP: glomerulonefrite membranoproliferativa; GNMSP: glomerulonefrite mesangioproliferativa GESF; glomeruloesclerose segmentar focal; NIgA: nefropatia por IgA; DLM: doença de lesão mínima;NLES: nefrite lúpus eritematoso sistêmica; GNPI: glomerulonefritepauci-imune; tto; tratamento; DP: desvio padrão; NA: não se aplica; NR: não reportado.

Tabela 45 - Desfechos de eficácia reportados nos estudos que analisaram terapias imunossupressoras para o tratamento de glomerulonefrite membranoproliferativa ou mesangiocapilar (primárias ou idiopáticas) tipo I.

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila	Micofenolato de mofetila

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Dimkovic et al. 2009 (126)	33 (47%) daqueles que completaram o estudo responderam a terapia: RC: 14 RP: 20 RC nos subgrupos: GESF: 3 de 13 GM: 4 de 11 GNMP: 3 de 13 GNMSP: 3 de 9 RP nos subgrupos: GESF: 5 de 13 GM: 5 de 11 GNMP: 5 de 13 GNMSP: 4 de 9 DML:1 Não atingiu remissão nos subgrupos: GESF: 2 de 13 GM: 2 de 11 GNMP: 1 de 13 GNMSP: 1 de 9 Preditores de RC: Idade RR: 0.94 (IC 95%: 0.88- 0.99)	0.036 0.047	UPCRbasal vs. 12 meses nos subgrupos, mediana (IQ): Geral: 3.72 (2.13-6.48) vs. 0.84 (0.42-2.01) ** GM: 3.52 (2.61-5.08) vs. 1.52 (0.06-1.78) GNMP: 4.31 (1.59-6.53) vs. 1.03 (0.45-3.54) GNMSP: 4.97 (1.14-10.28) vs. 0.51 (0.34-0.94) GESF: 3.26 (1.52-7.92) vs. 0.86 (0.45-2.07) Proteinúria (g/24h), mediana (IQ): Baseline:4.9 (2.9-8.4) Aos 3 meses:3.0 (1.69-4.8) Aos 6 meses:1.8 (0.49-3.62) Aos 9 meses:1.07 (0.4-3.22) Aos 12 meses:1.28 (0.5-2.9) ** Proteinúria nos subgrupos basal vs. 12 meses¥, mediana (IQ): GESF: 5.1 (2.7-8.9) vs. 1.9 (0.56- 3.05) GM: 4.7 (3.12-6.57) vs. 1.4 (0.11- 2.7) GNMP: 5.3 (3.19-8.6) vs. 1.92 (0.5- 4.2) GNMSP: 7.03 (1.6-12.23) vs. 0.76 (0.45-1.34)	*<0.00 1 basal vs. 12 meses ** <0.001 ¥ NS entre grupos	Dose de ET (mg/d), mediana (IQ): Antes de MMFvs. depois deMMF 20 mg (I20-25) vs. 15 mg (10-20) Dose de MMFdurante o estudo, mediana (IQ): Baseline: 1,000 mg (1,000-1,500) Aos 12 meses : 2,000 mg (1,500-2,000) Taxa de sedimentação de eritrócitos, mediana (IQ): Baseline:39 (16.0-58.3) Aos 3 meses:32 (10.0-53.5) Aos 6 meses: 27 (15.7-51.2) Aos 9 meses:20 (10.0-37.3) Aos 12 meses:17 (8.0-40.5) Pressão Arterial Sistólica, media (DP): Baseline:135.3 (17.8) Aos 3 meses:130.5 (14.4) Aos 6 meses: 132.1 (15.5) Aos 9 meses:131.2 (14.5) Aos 12 meses:129.5 (14.4)	< 0.001 < 0.001 0.000 basal vs. 12 meses 0.018 basal vs. 12 meses

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor	Outros desfechos	Valor p
	Idade RR: 0.95 (IC 95%: 0.91- 0.99)		ProteinúriaAUC, entre basal e 3 meses vs. AUC entre 9 e 12 meses, média (DP): Geral: 4.99 (3.46) vs. 2.16 (2.46) ** GESF: 4.44 (2.73) vs. 2.51 (3.05) ** GM:3.79 (1.25) vs. 1.67 (1.61) ** GNMP: 5.38 (4.3) vs. 2.76 (2.47) ** GNMSP: 4.40 (3.25) vs. 1.52 (2.57) ** Proteínas totais (g/l), média (DP): Baseline:54.1 (9.10) Aos 3 meses:58.4 (9.4) Aos 6 meses:59.2 (8.9) Aos 9 meses:61.2 (7.2) Aos 12 meses:62.3 (9.4) * Albumina (g/l), média (DP): Baseline:30.8 (7.8) Aos 3 meses:33.8 (7.6) Aos 6 meses:36.3 (8.1) Aos 9 meses:37.5 (8.0) Aos 12 meses:37.8 (8.2) * Colesterol (g/l), média (DP): Baseline:9.2 (3.0) Aos 3 meses:8.4 (2.8) Aos 6 meses:7.6 (2.4) Aos 9 meses:6.9 (1.9) Aos 12 meses:7.1 (2.3) *	p

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
			eGFR (ml/min)basal e 12 meses nos subgrupos, média (DP) ¥: Geral: 62.1 (31.8) vs. 65.3 (31.8) GESF: 56.2 (33.2) vs. 70.7 (39.6) GM: 55.5 (21.1) vs. 62.2 (19.6) GNMP: 64.7 (40.5) vs. 59.9 (34.4) GNMSP: 71.6 (26.3) vs. 69.1 (32.2)
Yuan et al. 2010(142)	NR	NR	Eficácia da monoterapia de ET 1 , média (DP) Proteinúria (g/24h), antes vs. depois da monoterapia de ET 1 : 4.1 (1.4) vs. 4.2 (1.5) Albumina sérica (g/l), antes vs. depois da monoterapia de ET 1 : 29.5 (4.2) vs. 28.4 (4.8) Creatinina sérica(μmol/l), depois da monoterapia de ET 1 : 131.0 (44.9) vs. 133.2 (52.8)	NS	NR	NR

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
			eGFR ( ml/min/1.73m 2 ), depois da monoterapia de ET 1 : 63.3 (26.8) vs. 63.3 (27.1) Eficácia do MMF, média (DP) Proteinúria (g/24h) Antes de MMF:4.2 (1.5) Aos 3 meses:3.8 (1.2) * Aos 6 meses:2.5 (0.9) ¥ Aos 9 meses:1.8 (0.7) ¥ Aos 12 meses:1.5 (0.6) ¥ eGFR ( ml/min/1.73m 2 ): Antes de MMF:63.3 (27.1) Aos 3 meses:65.7 (26.8) * Aos 6 meses:72.9 (25.3) ¥ Aos 9 meses:81.3 (24.2) ¥ Aos 12 meses:81.2 (23.8) ¥ Creatinina sérica(μmol/l): Antes de MMF: 133.2 (52.8) Aos 3 meses:127.3 (43.7) * Aos 6 meses: 97.2 (27.3) ¥ Aos 12 meses:95.9 (22.5) ¥	NS *<0.05 vs. antes de MMF ¥<0.01 vs. antes de MMF

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Sahin et al. 2007 (143)	RC, n (%): Geral:27 (63) GNMP:8 (80); GM:5 (63) GESF: 1 (25); NIgA:2 (33) NLES: 8 (73); GNPI:3 (75) RP, n (%): Geral:10 (23) GNMP:1 (10); GM:3 (37) GESF: 1 (25); NIgA:2 (33) NLES: 2 (18); GNPI:1 (25) Falha do MMF, n (%): Geral:6 (14) GNMP:1 (10); GM:0	NR	Proteína na urina, antes vs. depois de MMF: 3.26 (2.6) vs. 0.87 (1.1) Albumina sérica, antes vs. depois de MMF: 3.7 (0.7) vs. 4.3 (0.5) Creatinina sérica, antes vs. depois de MMF: 1.29 (0.55) vs. 1.14 (0.38) GFR, antes vs. depois deMMF: 71.5 (28) vs. 78.1 (27) Colesterol sérico, antes vs. depois de MMF: 247 (95) vs. 193 (75)	0.02 0.01 0.04 0.021	Pressão Arterial Sistólica, antes vs. depois de MMF: 132 (17) vs. 126 (11) Insuficiência renal foi resolvida em 7 dos 11 (63,6%) pacientes com insuficiência renal inicialmente, 2 com GNMP, 2 com GM, 1 com GESF, 4 com GN crescente,	0.02
Jones et al. 2004 (90)	NR	NR	Proteinúria (g/24h), média: Grupo MMF+ET3: Basal:5.09 Aos 6 meses:1.97 * Aos 12 meses:1.96 * Aos 18 meses:2.59 * Grupo Controle Basal:5.98 Aos 6 meses:4.77▲ Aos 12 meses:6.61▲	*<0.00 5 vs. basal ▲NS vs. basal	NR	NR

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
			Aos 18 meses:6.34▲ Grupo Controle vs. GrupoMMF + ET3: ¥ Albumina sérica (g/l), média: Grupo MMF+ET3: Basal:29 Aos 6 meses:36.6▲ Aos 12 meses:38.2▲ Aos 18 meses:37▲ Grupo Controle Basal:30.8 Aos 6 meses:33.7▲ Aos 12 meses:34.5▲ Aos 18 meses:33.5▲ Creatinina sérica (μmol/l), média: Grupo MMF+ET3: Basal:101.4 Aos 6 meses:86.4▲	¥ 0.003 control e vs. Grupo MMF+ ET 3 , aos 18 meses

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Depuração de creatinina média: Grupo MMF+ET3: Basal:105.3 Aos 6 meses:112.4▲ Aos 12 meses:106.4▲ Aos 18 meses:99.04▲ Grupo Controle Basal:108.4 Aos 6 meses:80.3* Aos 12 meses:81.31* Aos 18 meses:66.83* Grupo Controle vs. GrupoMMF + ET3: NS aos 18 meses Tacrolimo	Depuração de creatinina média: Grupo MMF+ET3: Basal:105.3 Aos 6 meses:112.4▲ Aos 12 meses:106.4▲ Aos 18 meses:99.04▲ Grupo Controle Basal:108.4 Aos 6 meses:80.3* Aos 12 meses:81.31* Aos 18 meses:66.83* Grupo Controle vs. GrupoMMF + ET3: NS aos 18 meses Tacrolimo	Depuração de creatinina média: Grupo MMF+ET3: Basal:105.3 Aos 6 meses:112.4▲ Aos 12 meses:106.4▲ Aos 18 meses:99.04▲ Grupo Controle Basal:108.4 Aos 6 meses:80.3* Aos 12 meses:81.31* Aos 18 meses:66.83* Grupo Controle vs. GrupoMMF + ET3: NS aos 18 meses Tacrolimo	Depuração de creatinina média: Grupo MMF+ET3: Basal:105.3 Aos 6 meses:112.4▲ Aos 12 meses:106.4▲ Aos 18 meses:99.04▲ Grupo Controle Basal:108.4 Aos 6 meses:80.3* Aos 12 meses:81.31* Aos 18 meses:66.83* Grupo Controle vs. GrupoMMF + ET3: NS aos 18 meses Tacrolimo	Depuração de creatinina média: Grupo MMF+ET3: Basal:105.3 Aos 6 meses:112.4▲ Aos 12 meses:106.4▲ Aos 18 meses:99.04▲ Grupo Controle Basal:108.4 Aos 6 meses:80.3* Aos 12 meses:81.31* Aos 18 meses:66.83* Grupo Controle vs. GrupoMMF + ET3: NS aos 18 meses Tacrolimo	Depuração de creatinina média: Grupo MMF+ET3: Basal:105.3 Aos 6 meses:112.4▲ Aos 12 meses:106.4▲ Aos 18 meses:99.04▲ Grupo Controle Basal:108.4 Aos 6 meses:80.3* Aos 12 meses:81.31* Aos 18 meses:66.83* Grupo Controle vs. GrupoMMF + ET3: NS aos 18 meses Tacrolimo	Depuração de creatinina média: Grupo MMF+ET3: Basal:105.3 Aos 6 meses:112.4▲ Aos 12 meses:106.4▲ Aos 18 meses:99.04▲ Grupo Controle Basal:108.4 Aos 6 meses:80.3* Aos 12 meses:81.31* Aos 18 meses:66.83* Grupo Controle vs. GrupoMMF + ET3: NS aos 18 meses Tacrolimo
Li et al. 2009 (131)	RC , n (%): Geral:11 (64.7) GESF: 3 (42.9); DLM: 5 (100) GNMSP: 3 (60) RP , n (%): Geral:3 (17.6) GESF: 1 (14.3); DLM: 0 (0) GNMSP: 2 (40) Sem resposta , n (%): Geral:3 (17.6) GESF: 3 (42.9); DLM: 0 (0) GNMSP: 0 (0)	Alcance de remissão: 0.05 GESF vs. DLM	Proteinúria (g/dia), mediana (IQ) basal vs. 24 semanas vs. 48 semanas Geral:6.7 (4.5-12.9) vs. 0.2 (0.1- 6.3) * vs.0.2 (0.1-6.7) * GESF: 7.0 (4.5-8.5) vs. 0.9 (0.1-6.3) vs. 1.4 (0.1-6.7) DLM: 6.4 (5.4-6.8) vs. 0.1 (0.1-0.2) vs. 0.1 (0.1-0.2) GNMSP: 7.5 (5.3-12.9) vs.0.2 (0.1-1.8) vs. 0.1 (0.1-2.3) Albumina sérica (g/l), mediana (IQ) basal vs. 24 semanas vs. 48 semanas	*<0.00 1 vs. basal	Dose média (DP) de TAC (mg/kg/d): Nas primeiras 24 semanas: 0,06 (0,01) Nas 24 seguintes: 0,04 (0,01)	NR

Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
Tempo para remissão, semanas, média (DP): Geral: RC:5.6 (1.4); RP:8.0 (5.1) GESF: 5.8 (1.3); DLM: 4.4 (0.9) GNMSP: 5.2 (2.3) Relapsos, n: Geral:5; GESF: 1 DLM: 2; GNMSP: 2 Tempo médio (DP) para relapso: 37.6 meses (13.4)		Geral:17.5 (7.4, 26.3) vs. 42.4 (8.7, 48.1) * vs. 42.4 (15.4, 45.6) *
RC, n: 2 (ambos com crioglobulinemia) RP, n: 3 Não resposta, n: 1 Relapso: 1	NR	Proteinúria (g/dia), média (DP): Basal:3.9 (2.0) Aos 3 meses:2.4 (2.1) Aos 6 meses:1.8 (1.4)* Aos 9 meses:1.4 (1.4) * Aos 12 meses:2.1 (2.3) * Células B (células/μl), média (DP): Basal: 210 (130) Aos 3 meses: 4 (5) * Aos 6 meses: 14 (9) * Aos 9 meses: 24 (19) * Aos 12 meses: 47 (38) * Creatinina sérica (mg/dl), média (DP): Basal: 1.7 (0.5)	*<0.05 vs. basal NS	Nível sérico, média (DP) de RTX depois da segunda dose: 252 ± 85 μg / ml	NR

Autor	Remissão/ Relapso	Valor p	Desfechos bioquímicos relevantes	Valor p	Outros desfechos	Valor p
			Aos 12 meses: 1.7 (NR)	NS
			Depuração de creatinina ml/min/1.73m 2 , média: Basal: 48 (13); aos12 meses: 48 (NR)

MMF: micofenolato de mofetila; TAC: tacrolimo; RTX: rituximabe; ET1: prednisona; ET2: metilprednisolona; ET3: prednisolona; RC: remissão completa; RP: remissão parcial; UPCR: relação proteína/ creatinina; AUC: área sob a curva;eGFR: taxa de filtração glomerular estimada;GFR:taxa de filtração glomerular;GM: glomerulopatia membranosa; GNMP: glomerulonefrite membranoproliferativa; GNMSP: glomerulonefrite mesangioproliferativa; GESF; glomeruloesclerose segmentar focal; DLM: doença de lesão mínima;NIgA: nefropatia por IgA; RR: risco relativo; IQ: intervalo interquartil; DP: desvio padrão; min.-máx.: valores mínimo e máximo; IC95%: intervalo de confiança de 95%; NS: estatisticamente não significante; NR: não reportado.

Tabela 46 - Desfechos de segurança reportados nos estudos que analisaram terapias imunossupressoras para o tratamento de glomerulonefrite membranoproliferativa ou mesangiocapilar (primárias ou idiopáticas) tipo I.

Evento adversos	Dimkovic et al. 2009 (126)	Sahin et al. 2007 (143)	Yuan et al. 2010(142)	Jones et al. 2004(90)	Jones et al. 2004(90)	Li et al. 2009 (131)	Dillon et al. 2012 (89)
Grupo	MMF, n	MMF, n	MMF, n	MMF, n	Controle, n	TAC, n	RTX, n
Leucopenia	NR	NR	NR	1	NR	NR	NR
Diarreia	NR	4	1	NR	NR	1	NR
Náusea/vômito	NR	NR	1	NR	NR	1	NR
1 ou + EA	NR	NR	NR	NR	NR	Geral: 9 (47.4) GESF: 5 (62.5) DLM: 2 (33.3) GNMSP: 2 (40.0)	0
EA sérios	NR	NR	0	1	NR	NR	0
Nefrototoxicidade reversível aguda	NR	NR	NR	NR	NR	1	NR
Hepatotoxicidade	NR	3	NR	NR	NR	2	NR

Evento adversos	Dimkovic et al. 2009 (126)	Sahin et al. 2007 (143)	Yuan et al. 2010(142)	Jones et al. 2004(90)	Jones et al. 2004(90)	Li et al. 2009 (131)	Dillon et al. 2012 (89)
Grupo	MMF, n	MMF, n	MMF, n	MMF, n	Controle, n	TAC, n	RTX, n
Novo início / piora de hipertensão preexistente	NR	NR	NR	NR	NR	5	NR
Diabetes Mellitus	NR	NR	NR	NR	NR	1	NR
Infecções	NR	NR	NR	1	NR	4	NR
Infecção trato respiratório superior	NR	NR	NR	1	NR	NR	NR
Pneumonia	NR	NR	NR	NR	NR	2	NR
Infecção trato urinário	NR	NR	NR	NR	NR	2	NR
Supressão da medula óssea	NR	NR	NR	NR	NR	3	NR
Linfoma	NR	NR	NR	NR	NR	1	NR
Suspensão/interrupção do tto	3	NR	NR	1	NR	1	0
Morte	1	1	0	0	NR	0	0

EA: eventos adversos; MMF:micofenolato de mofetila;TAC: tacrolimo; RTX: rituximabe NR: não reporta

Diretrizes diagnósticas e terapêuticas da Síndrome Nefrótica em Adulto

Questão de Pesquisa 13 Quais as terapias imunossupressoras para o tratamento de NIgA em adultos? (Considerar TAC, prednisona e metilprednisolona, MMF, ciclofosfamida, azatioprina) 1) Estratégia de Busca

MEDLINE via Pubmed:

((((("Prednisone"[Mesh] OR "Methylprednisolone"[Mesh] OR ("prednisone"[MeSH Terms] OR "prednisone"[All Fields]) OR ("methylprednisolone"[MeSH Terms] OR "methylprednisolone"[All Fields]) OR ("adrenal cortex hormones"[Pharmacological Action] OR "adrenal cortex hormones"[MeSH Terms] OR ("adrenal"[All Fields] AND "cortex"[All Fields] AND "hormones"[All Fields]) OR "adrenal cortex hormones"[All Fields] OR "corticosteroid"[All Fields])) OR ("Tacrolimus"[Mesh] OR ("tacrolimus"[MeSH Terms] OR "tacrolimus"[All Fields]) OR ("tacrolimus"[MeSH Terms] OR "tacrolimus"[All Fields] OR "fk506"[All Fields]) OR ("calcineurin inhibitors"[Pharmacological Action] OR "calcineurin inhibitors"[MeSH Terms] OR ("calcineurin"[All Fields] AND "inhibitors"[All Fields]) OR "calcineurin inhibitors"[All Fields]))) OR ("Azathioprine"[Mesh] OR ("azathioprine"[MeSH Terms] OR "azathioprine"[All Fields]))) OR ("Cyclophosphamide"[Mesh] OR ("cyclophosphamide"[MeSH Terms] OR "cyclophosphamide"[All Fields]))) OR ("Mycophenolic Acid"[Mesh] OR ("mycophenolic acid"[MeSH Terms] OR ("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All Fields]) OR "mycophenolic acid"[All Fields] OR ("mycophenolate"[All Fields] AND "mofetil"[All Fields]) OR "mycophenolate mofetil"[All Fields]) OR ("mycophenolic acid"[MeSH Terms] OR ("mycophenolic"[All Fields] AND "acid"[All Fields]) OR "mycophenolic acid"[All Fields] OR ("mycophenolate"[All Fields] AND "sodium"[All Fields]) OR "mycophenolate sodium"[All Fields]))) AND ("Glomerulonephritis, IGA"[Mesh] OR ("glomerulonephritis, iga"[MeSH Terms] OR ("glomerulonephritis"[All Fields] AND "iga"[All Fields]) OR "iga glomerulonephritis"[All Fields] OR ("iga"[All Fields] AND "nephropathy"[All Fields]) OR "iga nephropathy"[All Fields]) OR ("glomerulonephritis, iga"[MeSH Terms] OR ("glomerulonephritis"[All Fields] AND "iga"[All Fields]) OR "iga glomerulonephritis"[All Fields] OR ("iga"[All Fields] AND "glomerulonephritis"[All Fields])))

Total de referências: 921 referências

Data de acesso: 01/11/2017

EMBASE:

('prednisone'/exp OR 'prednisone' OR 'methylprednisolone'/exp OR 'methylprednisolone' OR 'tacrolimus'/exp OR 'tacrolimus' OR 'azathioprine'/exp OR 'azathioprine' OR 'cyclophosphamide'/exp OR 'cyclophosphamide' OR 'mycophenolate mofetil'/exp OR 'mycophenolate mofetil' OR 'mycophenolic acid'/exp OR 'mycophenolic acid' OR 'mycophenolate sodium'/exp OR 'mycophenolate sodium') AND ('immunoglobulin a nephropathy'/exp OR

'immunoglobulin a nephropathy' OR 'iga nephropathy'/exp OR 'iga nephropathy' OR 'iga glomerulonephritis') AND [embase]/lim

Total: 1660 referências

Data de acesso: 01/11/2017

2) Seleção das Evidências

A busca das evidências nas bases MEDLINE (via PubMed) e Embase resultou em 2581 referências (921 no MEDLINE e 1660 no Embase). Destas, 300 foram excluídas por estarem duplicadas.

Duas mil duzentos e oitenta e uma referências foram triadas por meio da leitura de título e resumos, das quais 55 tiveram seus textos completos avaliados para confirmação da elegibilidade.

Trinta e nove estudos foram excluídos: uma revisão sistemática e um ensaio clínico por incluir crianças em sua população de estudo; quatro revisões sistemáticas por incluírem estudos originais semelhantes à outras revisões sistemáticas mais recentes, já incluídas neste documento, 20 ensaios clínicos por estarem incluídos nas revisões sistemáticas; três ensaios clínicos por analisar os efeitos da tonsilectomia vs. imunossupressão; três séries de casos e um estudo observacional; cinco estudos por não abordarem desfechos de interesse, um por avaliar os efeitos da losartana.

Dezesseis estudos foram incluídos: sete revisões sistemáticas 144-150 , oito ensaios clínicos randomizados 151-158 e um estudo comparativo quase experimental 85 .

3) Descrição dos Estudos e seus Resultados

A descrição sumária dos estudos encontra-se nas tabelas a seguir, divididas por intervenções avaliadas nos estudos.

3.1 Estudos que avaliaram a eficácia e segurança da azatioprina (AZA) ou ciclofosfamida (CTX), em monoterapia ou em combinação com corticoides (metilprednisolona, prednisolona ou prednisona)

Tabela 47 - Características gerais dos estudos incluídos.

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo do estudo	População estudada	Detalhes da intervenção	Detalhes do comparador	Risco de viés
Revisão sistemática com meta-análise. Última atualização em setembro de 2013	Avaliar a eficácia e segurança de imunossupressores no tratamento de pacientes chineses com NIgA	29 ECRs, com total de 1466 pacientes chineses	6 ECRs: MMF1-2 g/dia vs corticoides; 5 ECRs: AZA 2 - 5 mg/kg/dia vs corticoides; 4 ECRs: LET 20 mg/dia vs CTX; 2 ECRs: CTX 0,5 - 0,75 g/m2 vs corticoides; 13 ECRs: LET 20 - 30 mg/dia vs corticoides	Corticoides ou CTX	Alto (validade externa baixa: apenas pacientes chineses; Apenas 4 estudos com qualidade razoável; não foi feita nenhuma análise de subgrupo; Uma das análises utilizou modelo de efeitos fixos para uma heterogeneidade considerável)	Liu et al. 2016(145)

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo do estudo	População estudada	Detalhes da intervenção	Detalhes do comparador	Risco de viés
Tian et al. 2015(149)	Revisão sistemática com meta-análise. Última atualização em agosto de 2014	Avaliar a eficácia segurança de imunossupressores para o tratamento de NIgA, em estudos de mais de 5 anos de seguimento	6 ECRs e 1 quase- experimental, com total de 471 participantes	Intervenções diferentes para cada estudo: - prednisolona + dipiridamol - metilprednisolona + tto suporte - prednisona + AZA + heparina/varfarina + dipiridamol - prednisolona + dipiridamol + anti- inflamatórios - Prednisolona + CTX/AZA -MMF	Dipiridamol, tto suporte, heparina/varfarina, controles (sem uso de imunossupressores)	Moderado (apenas estudos em inglês, avalia conjuntamente ECR e estudos observacionais)
Samuels et al. 2004(147)	Revisão sistemática com meta-análise. Última atualização em 2002	Avaliar os efeitos dos imunossupressores no tratamento da NIgA	13 estudos, com total de 623 participantes	Corticoides (metilprednisolona, prednisolona ou prednisona) Imunossupressores (AZA, CsA, CTX) Combinação de imunossupressores e corticoides	Dipiridamol, heparina, placebo ou ausência de tto	randomizados, viés de publicação, não reporta o uso de protocolo prévio, não houve descrição completa dos participantes dos estudos incluídos, como desenho do estudo, idade, sexo, ferramenta para a avaliação de viés dos estudos individuais inadequada.

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo do estudo	População estudada	Detalhes da intervenção	Detalhes do comparador	Risco de viés
Rauen et al. 2017(157)	STOP IgAN trial: ECR, aberto, multicêntrico na Alemanha, com amostra subdividida em grupo TFG alto (≥60 mL/min/1,73m2) e em grupo TFG baixo (30 - 59 mL/min/1,73m2)	Avaliar desfechos renais em pacientes com TFG similar tratados com imunossupressor comparado com corticoides e tto de suporte	Pacientes com NIgA confirmada por biopsia, proteinúria >0,75 g/dia e <3,5 g/dia	Monoterapia com corticoides ou prednisolona + CTX por 3 meses, seguido de AZA por 33 meses, ambos combinado com tto suporte	Tto de suporte	Moderado: Análise secundária de ECR (perda de randomização original)
Rauen et al. 2015(156)	STOP IgAN trial: ECR, aberto, multicêntrico na Alemanha, com amostra subdividida em grupo TFG alto (≥60 mL/min/1,73m2) e em grupo TFG baixo (30 - 59 mL/min/1,73m2)	Avaliar desfechos renais em pacientes com TFG similar tratados com imunossupressor comparado com corticoides e tto de suporte	Pacientes com NIgA confirmada por biopsia, proteinúria >0,75 g/dia e <3,5 g/dia	Monoterapia com corticoides ou prednisolona + CTX por 3 meses, seguido de AZA por 33 meses, ambos combinado com tto suporte	Tto de suporte	Baixo

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo do estudo	População estudada	Detalhes da intervenção	Detalhes do comparador	Risco de viés
Pozzi et al. 2013(155)	ECR	Avaliar o tratamento com corticoides + AZA em pacientes com NIgA e DRCT estádio 3/4	Pacientes com NIgA, com creatinina sérica >2,0 mg/dL e proteinúria ≥1 g/dia	Mpred 1 g por 3 dias consecutivos, nos meses 1, 3 e 5, com prednisona oral 0,5 mg/kg dia sim/dia não + AZA 1,5 mg/kg/dia por 6 meses, seguido de prednisona 0,2 mg/kg dia sim/dia não + AZA 50 mg/dia por mais 6 meses	Corticoides em monoterapia	Alto: não reporta método de randomização, sigilo de alocação, cegamento, não apresenta cálculo amostral.
Stangou et al. 2011(158)	ECR	Avaliar os efeitos do tratamento com corticoides ou corticoides + AZA em pacientes com NIgA que não responderam a iSRAA + ácidos graxos poli- insaturados	Pacientes com NIgA confirmada por biopsia, proteinúria ≥1 g/dia, TFGe ≥30 mL/min/1,73m2, que não responderam ao tratamento prévio com iSRAA + ácidos graxos poli- insaturados	AZA 1 mg/kg/dia + Mpred 0,6 mg/kg em duas doses, reduzindo por 4 mg a cada 15 dias até chegar em 8 mg	Mpred 0,6 mg/kg em duas doses, reduzindo por 4 mg a cada 15 dias até chegar em 8 mg	Alto: sigilo de alocação, não houve cálculo amostral e a amostra é muito pequena

Autor, ano	Desenho do estudo	Objetivo do estudo	População estudada	Detalhes da intervenção	Detalhes do comparador	Risco de viés
Pozzi et al. 2010(154)	ECR, aberto, multicêntrico (27 centros na Itália e Suíça)	Avaliar eficácia e segurança do tratamento de AZA+corticoides em pacientes com NIgA	Pacientes adultos com NIgA, creatinina sérica ≤2,0 mg/dL, proteinúria ≥1,0 g/dia, por 3 meses	Mpred 1 g por 3 dias consecutivos, nos meses 1, 3 e 5, com prednisona oral 0,5 mg/kg dia sim/dia não + AZA 1,5 mg/kg/dia por 6 meses, seguido de prednisona 0,2 mg/kg dia sim/dia não + AZA 50 mg/dia por mais 6 meses	Corticoides em monoterapia	Baixo
Tumlin et al. 2003(85)	Estudo observacional prospectivo com controle histórico	Avaliar a eficácia da CTX em pacientes com NIgA crescêntica	Pacientes com NIgA crescêntica, hipertensos (PA >140/90 mmHg), proteinúria >1,0 g/dia	Mpred IV 15 mg/kg/dia por 3 dias + prednisona VO 1 mg/kg/dia por 60 dias, reduzindo para 0,6 mg/kg/dia por 60 dias, reduzindo para 0,3 mg/kg/dia, e então para 0,15 mg/kg/dia + CTX IV 0,5 - 0,75 g/m2 mensalmente por 6 meses	Controle histórico, pacientes com NIgA não tratados. Dados retrospectivos	Alto: estudo com controle histórico, não houve nenhum tipo de análise de covariância por variáveis basais

NIgA: nefropatia por Imunoglobulina A; ECR: ensaio clínico randomizado; MMF: micofenolato de mofetila; AZA: azatioprina; LET: leflunomida; CTX: ciclofosfamida; tto: tratamento; CsA: ciclosporina A; TFG: taxa de filtração glomerular; DRCT: doença renal crônica terminal; Mpred: metilprednisolona; iSRAA: inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; PA: pressão arterial.

Tabela 48 - Características dos participantes incluídos nos estudos.

Autor, ano	Grupo	Tamanho amostral, n	Idade, média ± DP	Sexo, n (%) feminino	Desfechos bioquímicos relevantes	Tempo de seguimento
Liu et al. 2016(145)	Total	1466	NR	NR	NR	3 - 24 meses
Liu et al. 2016(145)	AZA	292	NR	NR	NR	6 - 24 meses
Liu et al. 2016(145)	MMF	253	NR	NR	NR	3 - 6 meses
Liu et al. 2016(145)	LEF vs corticoide	623	NR	NR	NR	3 meses
Liu et al. 2016(145)	CTX	72	NR	NR	NR	12 meses
Liu et al. 2016(145)	LEF vs CTX	226	NR	NR	NR	3 meses
Tian et al. 2015(149)	Total	471	11,6 - 45	NR	NR	60 - 120 meses
Samuels et al. 2004(147)	Total	623	NR	NR	NR	3 - 120 meses
Rauen et al.	TFG alto: tto suporte	54	45,6 ± 11,9	7 (13%)	Creatinina plasmática (mg/dL): 1,4 ± 0,5 TFGe (mL/min/1,73m2): 88,2 ± 28,6 Proteína urinária (g/dia): 1,6 ± 0,7 Creatinina plasmática (mg/dL):	36 meses
Rauen et al.	TFG alto: corticoide	55	41,7 ± 13,3	13 (24%)	1,3 ± 0,4 TFGe (mL/min/1,73m2): 94,2 ± 32,2 Proteína urinária (g/dia): 1,6 ± 0,8	36 meses

Autor, ano	Grupo	Tamanho amostral, n	Idade, média ± DP	Sexo, n (%) feminino	Desfechos bioquímicos relevantes	Tempo de seguimento
	TFG baixo: tto suporte	26	46,0 ± 14,0	8 (31%)	Creatinina plasmática (mg/dL): 2,0 ± 0,6 TFGe (mL/min/1,73m2): 49,9 ± 17,5 Proteína urinária (g/dia): 1,7 ± 0,7
	TFG baixo: imunossupressor	27	45,1 ± 12,8	7 (26%)	Creatinina plasmática (mg/dL): 2,2 ± 0,7 TFGe (mL/min/1,73m2): 42,4 ± 11,4 Proteína urinária (g/dia): 2,0 ± 0,8
Rauen et al.	Corticoide ou imunossupressores	82	42,8 ± 13,1	20 (24%)	Creatinina plasmática (mg/dL): 1,6 ± 0,7 TFGe (mL/min/1,73m2): 61,1 ± 29,0 Proteína urinária (g/dia): 1,8 ± 0,8	36 meses
2015(156)	Tto suporte	80	45,8 ± 12,5	15 (19%)	Creatinina plasmática (mg/dL): 1,6 ± 0,6 TFGe (mL/min/1,73m2): 57,4 ± 24,9 Proteína urinária (g/dia): 1,6 ± 0,7	36 meses

Autor, ano	Grupo	Tamanho amostral, n	Idade, média ± DP	Sexo, n (%) feminino	Desfechos bioquímicos relevantes	Tempo de seguimento
Pozzi et al. 2013(155)	AZA	20 Mediana (IQR): 43,0 (32,6 - 52,4)	3 (15%)	Creatinina plasmática (mg/dL): mediana (IQR): 2,60 (2,37 - 3,04) TFGe (mL/min/1,73m2): mediana (IQR): 36 (29 - 43) Proteína urinária (g/dia): mediana (IQR): 3,2 (1,7 - 5,5)	Mediana de 4,5 anos
Pozzi et al. 2013(155)	Corticoides	26	Mediana (IQR): 37,3 (32,7 - 52,3)	6 (23%)	Creatinina plasmática (mg/dL): mediana (IQR): 2,85 (2,38 - 3,55) TFGe (mL/min/1,73m2): mediana (IQR): 33 (24 - 40) Proteína urinária (g/dia): mediana (IQR): 2,0 (1,5 - 3,2)
Stangou et al. 2011(158)	AZA+Mpred	12	46.6 ± 12,1	4 (33%)	TFGe (mL/min/1,73m2): 57,4 ± 28,7 Proteína urinária (g/dia): 2,4 ± 1,0	12 meses
Stangou et al. 2011(158)	Mpred	10	51,3 ± 9,1	4 (40%)	TFGe (mL/min/1,73m2): 52,0 ± 26,7 Proteína urinária (g/dia): 2,4 ± 0,9	12 meses
Pozzi et al. 2010(154)	AZA	101	Mediana (IQR): 34,8 (27,7 - 43,9)	25 (25%)	Creatinina plasmática (mg/dL): mediana (IQR): 1,20 (1,00 - 1,50 TFGe (mL/min/1,73m2): mediana (IQR): 72 (53 - 88) Proteína urinária (g/dia): mediana (IQR): 2,1 (1,5 - 3,5)	mediana de 4,9 anos

Autor, ano	Grupo	Tamanho amostral, n	Idade, média ± DP	Sexo, n (%) feminino	Desfechos bioquímicos relevantes	Tempo de seguimento
	Controle	106	Mediana (IQR): 40,5 (30,3 - 51,3)	31 (29%)	Creatinina plasmática (mg/dL): mediana (IQR): 1,28 (1,00 - 1,66) TFGe (mL/min/1,73m2): mediana (IQR): 63 (44 - 85) Proteína urinária (g/dia): mediana (IQR): 2,0 (1,5 - 2,7)
Tumlin et al. 2003(85)	CTX	12	44	8 (66%)	Creatinina plasmática (mg/dL): 1,49 ± 0,2 Proteína urinária (g/dia): 3,70 ± 2,70	36 meses
	Controle histórico	12	43	4 (33%)	Creatinina plasmática (mg/dL): 1,72 ± 0,3

DP: desvio padrão; AZA: azatioprina; MMF: micofenolato de mofetila; LEF: leflunomida; CTX: ciclofosfamida; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; tto: tratamento; Mpred: metilprednisolona; IQR: intervalo interquartil; NR: não reportado.

Tabela 49 - Desfechos reportados nos estudos incluídos.

Autor, ano	Grupos comparados	Desfechos clínicos primários	Desfechos urinários	Desfechos laboratoriais	Progressão para DRCT
Liu et al. 2016*(145)	AZA vs corticoides Remissão da proteinúria: OR: 3,43 (IC 95% 1,92; 6,12), p<0,0001 [favorece corticoides]. 5 ECRs, n=292, I2: 5%, p=NS	NR	NR	NR

Autor, ano	Grupos comparados	Desfechos clínicos primários	Desfechos urinários	Desfechos laboratoriais	Progressão para DRCT
	MMFvs corticoides	Remissão da proteinúria: OR: 2,19 (IC 95% 1,25; 3,85), p=0,006 [favorece corticoides]. 6 ECRs, n=247, I2: 30%, p=NS	NR	NR	NR
	LEF vs corticoides	Remissão da proteinúria: OR: 2,64 (IC 95% 1,80; 3,86), p<0,0001. 13 ECRs, n=613, I2: 24%, p=NS	NR	NR	NR
	CTX vs corticoides	Remissão da proteinúria: OR: 0,91 (IC 95% 0,41; 1,41), p=0,0004 [favorece corticoides]. 2 ECRs, n=72, I2: 72%, p=NS	NR	NR	NR
	LEF vs CTX	Remissão da proteinúria: OR: 2,01 (IC 95% 1,08; 3,75), p=0,03 [favorece corticoides] . 4 ECRs, n=224, I2: 0%, p=NS	NR	NR	NR
Tian et al. 2015(149)	Imunossupressores vs controles	Deterioração da função renal: RR: 0,19 (IC 95% 0,07; 0,54), p=0,002. 3 estudos, n=257, I2: 0%, p=NS	NR	NR	RR: 0,30 (IC 95% 0,19; 0,48), p<0,00001 [favorece imuno]. 7 estudos, n=471, I2=0%, p=NS

Autor, ano	Grupos comparados	Desfechos clínicos primários	Desfechos urinários	Desfechos laboratoriais	Progressão para DRCT
	Corticoides vs placebo ou ausência de tto	NR	Proteinúria de 24h: DMP: -0,58 (IC 95% -0,95; -0,21), p=0,002. 5 estudos, n=244, I2: 0%, p=NS TFGe: DMP: 21,66 (IC 95% 7,87; 35, 35,44), p=0,002. 3 estudos, n=119, I2: 51,8%, p=NS	Duplicação da creatinina plasmática: RR: 0,45 (IC 95% 0,29; 0,69), p=0,0003. 6 estudos, n=341, I2: 0%, p=NS	RR: 0,44 (IC 95% 0,25; 0,80), p=0,007. 6 estudos, n=341, I2: 0%, p=NS
Samuels et al. 2004(147)	Corticoides vs dipiridamol	NR	Proteinúria de 24h: DMP: -0,42 (IC 95% -0,72; -0,12), p=0,007. 1 estudo, n=19 TFGe: DMP: 2,50 (IC 95% -19,46; 24,46), p=NS. 1 estudo, n=19	NR	NR
	Imunossupressores citotóxicos vs placebo ou ausência de tto	NR	Proteinúria de 24h: DMP: -0,74 (IC 95% -0,95; -0,54), p<0,00001. 2 estudos, n=100, I2: 0%, p=NS	NR	RR: 0,35 (IC 95% 0,04; 3,22), p=NS. 2 estudos, n=106
	CsA vs placebo ou ausência de tto	NR	Proteinúria de 24h: DMP: -1,60 (IC 95% -2,43; -0,77), p=0,0002. 1 estudo, n=22	NR	NR

Autor, ano	Grupos comparados	Desfechos clínicos primários	Desfechos urinários Desfechos laboratoriais	Progressão para DRCT
Imunossupressores+corticoides vs placebo ou ausência de tto	NR	Proteinúria de 24h: DMP: -1,25 (IC 95% -2,71; 0,21), p=NS. 3 estudos, n=154, I2: 97,3%, p<0,00001	NR	RR: 0,59 (IC 95% 0,06; 6,03), p=NS. 2 estudos, n=152
Rauen et al. 2017 (157)	TFG alto: corticoides vs tto suporte	Remissão completa: OR: 5,31 (IC 95% 1,07; 26,36), p=0,02	TFGe: Redução ≥15 mL/min/1,73m2 OR: 0,64 (IC 95% 0,24; 1,75), p=NS NR	NR
Rauen et al. 2017 (157)	TFG baixo: imunossupressores vs tto suporte	Remissão completa: OR: 3,58 (IC 95% 0,26; 55,89), p=NS	TFGe: Redução ≥15 mL/min/1,73m2 OR: 1,67 (IC 95% 0,41; 6,79), p=NS NR	NR
Rauen et al. 2015(156)	Corticoide ou imunossupressores vs tto suporte	Remissão completa: OR: 4,82 (IC 95% 1,43; 16,30), p=0,01	TFGe: Redução ≥15 mL/min/1,73m2 OR: 0,89 (IC 95% 0,44; 1,81), p=NS NR	NR

Autor, ano	Grupos comparados	Desfechos clínicos primários	Desfechos urinários	Desfechos laboratoriais	Progressão para DRCT
Pozzi et al. 2013(155)	AZA+corticoides vs corticoides	NR	Proteinúria de 24h: AZA, mediana (IQR) Basal: 3,20 (1,74 - 5,54) Final: 2,73 (0,82 - 4,13) Corticoides, mediana (IQR) Basal: 2,00 (1,50 - 3,23) Final: 1,05 (0,53 - 1,47)	Creatinina plasmática: Aumento de 50% AZA: 10/20 (50%) Corticoides: 11/26 (42%) RR: 0,08 (IC 95% 0,01; 0,44), p=0,004	NR
Stangou et al. 2011(158)	AZA+Mpred	Relapso de proteinúria: após 12 meses: 6 (50%)	Proteinúria de 24h: Basal: 2,4 ± 1,0 12 meses: 0,7 ± 0,7 p<0,001 TFGe: Basal: 57,4 ± 28,7 12 meses: 66,0 ± 31,0 p=NS	NR	NR
Stangou et al. 2011(158)	Mpred	Remissão parcial: 12 meses: 4 (40%) Relapso de proteinúria: após 12 meses: 5 (50%)	Proteinúria de 24h: Basal: 2,4 ± 0,9 12 meses: 0,8 ± 0,5 p<0,001 TFGe: Basal: 52,0 ± 26,7 12 meses: 53,6 ± 27,3 p=NS	NR	NR

Autor, ano	Grupos comparados	Desfechos clínicos primários	Desfechos urinários	Desfechos laboratoriais	Progressão para DRCT
Pozzi et al. 2010(154)	AZA vs controle NR		NR	7,5;20,9) Controle: 12 (11,3%, IC	NR
Tumlin et	CTX	NR	Proteinúria de 24h: Basal: 3,70 ± 2,70 6 meses: 1,35 ± 1,43 36 meses: 1,46 ± 2,26	Creatinina plasmática: Basal: 1,49 ± 0,84 6 meses: 1,51 ± 0,38 36 meses: 1,85 ± 1,54	Após 36 meses: 1 (8,3%)
al. 2003(85)	Controle histórico	NR	Proteinúria de 24h: Basal: 4,73 ± 3,76 36 meses: 4,33 ± 2,50	Creatinina plasmática: Basal: 1,72 ± 1,01 6 meses: 5,15 ± 3,18 36 meses: 4,33 ± 3,35	Após 36 meses: 5 (42%)

DRCT: doença renal crônica terminal; AZA: azatioprina; MMF: micofenolato de mofetila; LEF: leflunomida; CTX: ciclofosfamida; OR: odds ratio ; IC: intervalo de confiança; ECR: ensaio clínico randomizado; RR: risco relativo; tto: tratamento; DMP: diferença média ponderada; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; CsA: ciclosporina A; IQR: intervalo interquartil; Mpred: metilprednisolona; NS: não significativo; NR: não reportado.*Resultados da comparação entre CTX e corticosteroides, para o desfecho redução na excreção de proteína urinária, favoreceram os corticosteroides, mas não foram relatados, pois o método de análise foi inadequado e alta heterogeneidade.

Tabela 50 - Eventos adversos reportados nas revisões sistemáticas incluídas.

Evento adverso	Liu et al. 2016(145)	Liu et al. 2016(145)	Liu et al. 2016(145)	Liu et al. 2016(145)	Tian et al. 2015(149)
Evento adverso	AZA (n=143)	MMF (n=108)	LEF (n=267)	LET vs CTX	Imunossupressores (n=351)
Qualquer EA	79 (0.55%)	NR	NR	NR	39 (0,11%) RR: 2,13 (IC 95% 1,17; 3,86), p=0,01
Mielossupressão	5 (0.03%)	NR	NR	NR	NR
Disfunção hepática	6 (0.04%)	4 (0.04%)	13 (0.05%)	LET: 9 CTX 13	NR
Sintomas digestivos	8 (0.06%)	16 (0.15%)	10 (0.04%)	LET: 3 CTX: 1	NR
Infecção	14 (0.1%)	NR	NR	NR	NR
Leucopenia	NR	NR	NR	LET: 0 CTX: 6	NR
Alopecia	NR	NR	NR	LET: 5 CTX: 0	NR

AZA: azatioprina; MMF: micofenolato de mofetila; LEF: leflunomida; CTX: ciclofosfamida; EA: evento adverso; RR: risco relativo; IC: intervalo de confiança; NR: não reportado.

Tabela 51 - Eventos adversos reportados nos ensaios clínicos randomizados incluídos.

	Rauen et al. 2017(157)	Rauen et al. 2017(157)	Rauen et al. 2015(156)	Rauen et al. 2015(156)	Rauen et al. 2015(156)	Pozzi et al. 2013(155)	Pozzi et al. 2013(155)	Stangou 2011(158)	Stangou 2011(158)	Stangou 2011(158)	Pozzi et al. 2010(154)	Pozzi et al. 2010(154)	Pozzi et al. 2010(154)
Evento adverso	Imunossupressores n=55	Tto suporte n=54	Corticoides ou imunossupressores n=55	Tto suporte n=54	p	AZA+corticoides n=20	Corticoides n=26	p	AZA+Mpred n=12	Mpred n=10	AZA+corticoides n=20	Corticoides n=26	p
Qualquer EA	NR	NR	NR	NR	NR	16 (80%)	14 (54%)	NS	NR	NR	43	38	NS
EA grave	17	6	33	29	NS	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Óbito	1	0	1	1	NS	NR	NR	NR	NR	NR	1	3	NR
Suspensão do tratamento	NR	NR	NR	NR	NR	7 (35%)	4 (15%)	NS	NR	NR	15	3	0,002
Infecção	59 (eventos)	48 (eventos)	174 (eventos)	111 (eventos)	NS	0	2	NR	2 (17%)	1 (10%)	5	3	NR
Distúrbios ósseos	0	0	0	0	NS	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Aumento de enzimas hepáticas	5	2	13	12	NS	1	0	NR	0	0	NR	NR	NR
Hepatotoxicidade	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	5	0	NR