Ácido Carglúmico
Sobre este Remédio
Ácido Carglúmico, para o que é indicado e para o que serve?
Ácido Carglúmico é indicado no tratamento de: Hiperamonemia provocada por uma deficiência primária de N-acetilglutamato sintase; Hiperamonemia provocada por acidemia isovalérica; Hiperamonemia provocada por acidemia metilmalônica; Hiperamonemia provocada por acidemia propiônica.
Quais as contraindicações do Ácido Carglúmico?
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. Este medicamento é contraindicado para uso durante a amamentação.
Como usar o Ácido Carglúmico?
Este medicamente destina-se exclusivamente a administração por via oral (ingestão ou através de uma seringa via um tubo nasogástrico, se necessário). Com base em dados farmacocinéticos e na experiência clínica, recomenda-se distribuir a dose diária total em duas a quatro doses, a administrar antes das refeições. A divisão dos comprimidos em metades possibilita a maior parte dos ajustes posológicos necessários. Ocasionalmente, o uso de um quarto dos comprimidos pode ser igualmente útil para ajustar a posologia indicada pelo médico. Os comprimidos têm de ser dissolvidos num mínimo de 5-10 ml de água e ingeridos de imediato ou administrados através de uma pressão rápida através de uma seringa via um tubo nasogástrico. A suspensão apresenta um sabor ligeiramente ácido. O tratamento com Ácido Carglúmico deverá ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de alterações do metabolismo. Posologia do Ácido Carglúmico Para deficiência de N-acetilglutamato sintase Com base na experiência clínica, o tratamento pode ser iniciado logo no primeiro dia de vida. A dose diária inicial deve ser de 100 mg/kg, até 250 mg/kg, se necessário. A dose deve ser ajustada individualmente, de forma a manter concentrações plasmáticas normais de amônia. A longo prazo, talvez não seja necessário aumentar a dose de acordo com o peso corporal, desde que o controle metabólico adequado seja assegurado; as doses diárias variam entre 10 mg/kg e 100 mg/kg. Teste de resposta ao ácido carglúmico É aconselhável testar individualmente a capacidade de resposta ao ácido carglúmico antes de iniciar qualquer tratamento a longo prazo. Como exemplos: Numa criança comatosa, iniciar com uma dose de 100 a 250 mg/kg/dia e determinar a concentração de amônia no plasma, pelo menos antes de cada administração; deverá normalizar no prazo de algumas horas após início do Ácido Carglúmico; Num paciente com hiperamonemia moderada, administrar uma dose de teste de 100 a 200 mg/kg/dia, durante 3 dias com um consumo constante de proteínas e realização de repetidas determinações da concentração plasmática de amônia (antes e 1 hora depois da refeição); ajustar a dose de forma a manter concentrações normais de amônia no plasma. Para acidemia isovalérica, acidemia metilmalônica e acidemia propiônica O tratamento deve ser iniciado quando ocorre hiperamonemia em pacientes com acidemia orgânica. A dose diária inicial deve ser de 100 mg/kg, até 250 mg/kg, se necessário. A dose deverá então ser ajustada individualmente, para manter níveis plasmáticos normais de amônia.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Ácido Carglúmico?
As reações adversas relatadas são apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥1/100 a <1/10); Incomum (≥1/1000 a <1/100); Rara (≥ 1/10000 a < 1/1000); Muito rara (< 1/10000); ou Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Efeitos indesejáveis na deficiência de N-acetilglutamato sintase Exames Complementares de Diagnóstico Incomum: aumento das transaminases Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Comum: aumento da sudação Desconhecido: erupção cutânea Efeitos indesejáveis na acidemia orgânica Cardiopatias Incomum: bradicardia Doenças gastrointestinais Incomum: diarreia, vômitos Perturbações gerais e alterações no local de administração Incomum: pirexia Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Desconhecido: erupção cutânea Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após o registro do medicamento é importante, uma vez que permite um monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos ao Sistema de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Ácido Carglúmico maior do que a recomendada?
Num paciente tratado com ácido carglúmico, no qual a dose foi aumentada até 750 mg/kg/dia, ocorreram sintomas de intoxicação que podem ser caracterizados como uma reação simpatomimética: taquicardia, sudorese profusa, aumento da secreção brônquica, aumento da temperatura do corpo e agitação. Estes sintomas são sanados com a redução da dose. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Ácido Carglúmico com outros remédios?
Não foram realizados estudos específicos de interação.
Quais cuidados devo ter ao usar o Ácido Carglúmico?
Monitoramento terapêutico As concentrações plasmáticas de amônia e aminoácidos deverão ser mantidas dentro dos limites normais. Qualquer episódio de hiperamonemia sintomática aguda deve ser tratado como uma emergência com risco de vida. O tratamento de hiperamonemia grave pode necessitar de diálise, preferencialmente hemodiálise e/ou hemofiltração, para reduzir a concentração plasmática de amônia. A hiperamonemia não tratada pode resultar em danos cerebrais e morte, e o uso imediato de todas as terapias necessárias para reduzir o nível de amônia plasmática e essencial. Uma vez que o hiperamonemia na deficiência de NAGS e o resultado do desequilíbrio entre a capacidade de detoxificação da amônia e o catabolismo proteico, a restrição completa de proteína durante um episódio de hiperamonemia aguda e recomendada apenas por 12 a 36 horas enquanto maximiza a suplementação calórica para reverter o catabolismo. A proteína deve ser reintroduzida o mais cedo possível, após a melhora das anomalias metabólicas e clinicas neste contexto. Durante o tratamento a longo prazo, a restrição de proteínas na dieta deve ser instituída para manter o nível de amônia no sangue dentro de uma escala aceitável por idade. Monitorização contínua do nível de amônia plasmática, estado neurológico, parâmetros de crescimento, ingestão de proteínas/estado nutricional (tanto durante episódios agudos de hiperamonemia como a longo prazo) e testes laboratoriais relevantes em pacientes fazendo uso de Ácido Carglúmico devem ser parte de avaliação da resposta clinica ao tratamento. Como os dados de que dispomos sobre a segurança do ácido carglúmico são escassos, recomenda-se uma monitorização sistemática das funções hepática, renal e cardíaca e dos parâmetros hematológicos. Controle nutricional A restrição de proteínas e a administração de suplementos de arginina podem ser indicadas no caso de uma tolerância baixa às proteínas. Populações especiais Gravidez (Categoria C) Não há dados clínicos sobre o uso de ácido carglúmico em mulheres grávidas. Estudos em animais revelaram uma toxicidade mínima em relação ao desenvolvimento (ver dados de segurança préclínica). Este medicamento só deve ser receitado a mulheres grávidas com muita precaução. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Amamentação Apesar de não se saber se o ácido carglúmico é excretado no leite humano, a sua presença foi detectada no leite de ratos fêmeas lactantes (ver dados de segurança pré-clínica). Por esta razão a amamentação está contraindicada durante a utilização de ácido carglúmico. Este medicamento é contraindicado para uso durante a amamentação. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Qual a ação da substância Ácido Carglúmico?
Resultados de Eficácia Dados de Segurança pré-clínica Os estudos de segurança farmacológica demonstraram que Ácido Carglúmico administrado por via oral, nas doses de 250, 500, 1000 mg/kg, não tem qualquer efeito estatisticamente significativo sobre a respiração, sistema nervoso central e sistema cardiovascular. Ácido Carglúmico não revelou qualquer atividade mutagênica significativa, numa bateria de testes de genotoxicidade realizada in vitro (teste de Ames, analise metafásica de linfócitos humanos) e in vivo (teste de micronúcleo no rato). Doses únicas de ácido carglúmico até 2800 mg/kg, por via oral, e 239 mg/kg por via endovenosa, não induziram mortalidade ou quaisquer sinais clínicos anômalos em ratos adultos. Em ratos recém-nascidos a receber diariamente ácido carglúmico por sonda oral ao longo de 18 dias, bem como em ratos jovens a receber diariamente ácido carglúmico ao longo de 26 semanas, o Nível Sem Efeito Observável (NOEL - No Observed Effect Level) foi determinado como correspondendo a 500 mg/kg/dia e o Nível Sem Eventos Adversos Observáveis (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) foi determinado como correspondendo a 1000 mg/kg/dia. Não foram observados quaisquer efeitos adversos sobre a fertilidade tanto em machos como em fêmeas. Em ratos e coelhos, não foi observada qualquer evidencia de embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade em doses até a toxicidade materna que conduziram a uma exposição cinquenta vezes superior à humana em ratos e sete vezes em coelhos. O ácido carglúmico e excretado no leite de ratos fêmeas lactantes e, apesar de os parâmetros de desenvolvimento não estarem afetados, observaram-se alguns efeitos no peso corporal / ganho de peso corporal das crias amamentadas pelas mães tratadas com 500 mg/kg/dia e uma mortalidade mais elevada das crias de mães tratadas com 2000 mg/kg/dia, uma dose que provocou toxicidade materna. As exposições sistêmicas maternas após 500 e 2000 mg/kg/dia correspondiam, respectivamente, a vinte e cinco e setenta vezes a exposição humana esperada. Não se procedeu a realização de qualquer estudo de carcinogenicidade com ácido carglúmico. Características Farmacológicas Propriedades Farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Aminoácidos e derivados; Código ATC: A16AA05. Mecanismo de ação O ácido carglúmico é um análogo estrutural do N-acetilglutamato, que constitui o ativador natural da carbamoil fosfato sintetase, primeira enzima do ciclo da ureia. Foi demonstrado in vitro que o ácido carglúmico ativa a carbamoil fosfato sintetase no fígado. Apesar da afinidade da carbamoil fosfato sintetase ao ácido carglúmico ser menor do que ao N-acetilglutamato, o ácido carglúmico revelou, in vivo, estimular a carbamoil fosfato sintetase e ser mais eficaz do que o N-acetilglutamato no que diz respeito à proteção contra a intoxicação de amônia em ratos. Esta constatação foi explicada pelas seguintes observações: A membrana mitocondrial é mais rapidamente permeável ao ácido carglúmico do que ao N-acetilglutamato; O ácido carglúmico é mais resistente do que o N-acetilglutamato a hidrólise pela aminocilase presente no citossol. Efeitos farmacodinâmicos Foram conduzidos outros estudos em ratos, sob diferentes condições experimentais levando a uma maior disponibilidade de amônia (jejum, dieta sem proteínas ou dieta com alto teor proteico). O ácido carglúmico revelou reduzir as concentrações de amônia no sangue e aumentar as concentrações de ureia no sangue e na urina, enquanto que o teor hepático de ativadores de carbamoil fosfato sintetase aumentou significativamente. Eficácia clínica e segurança Em pacientes com deficiência da N-acetilglutamato sintase, ficou demonstrado que o ácido carglúmico induz uma normalização rápida das concentrações plasmáticas de amônia, geralmente dentro de 24 horas. Quando o tratamento foi instituído antes de qualquer lesão cerebral permanente, os pacientes exibiram um crescimento e um desenvolvimento psicomotor normais. Em pacientes com acidemia orgânica (recém-nascidos e não recém-nascidos), o tratamento com ácido carglúmico induziu uma rápida diminuição dos níveis plasmáticos de amônia, reduzindo o risco de complicações neurológicas. Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética do ácido carglúmico foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino utilizando tanto produtos radiomarcados como não radiomarcados. Absorção Após uma única dose oral de 100 mg/kg peso corporal, estima-se que cerca de 30% de ácido carglúmico seja absorvido. Para este nível de dosagem, em 12 voluntários aos quais foi administrado Ácido Carglúmico comprimidos, as concentrações plasmáticas atingiram um máximo de 2,6 μg/ml (mediana; intervalo de 1,8-4,8) após 3 horas (mediana; intervalo 2-4). Distribuição A curva de eliminação plasmática do ácido carglúmico é bifásica com uma fase rápida ao longo das primeiras 12 horas após a administração seguida por uma fase lenta (meia-vida terminal até 28 horas). A difusão para os eritrócitos é inexistente. A ligação a proteínas não foi determinada. Metabolismo Uma fração do ácido carglúmico é metabolizada. É sugerido que, dependendo da sua atividade, a flora bacteriana intestinal pode contribuir para o início do processo de degradação levando, desta forma, a uma extensão variável do metabolismo da molécula. Um metabolito que foi identificado nas fezes é o ácido glutâmico. São detectados metabolitos no plasma com um máximo às 36-48 horas e um declínio muito lento (tempo de meia-vida de cerca de 100 horas). O produto final do metabolismo do ácido carglúmico é o dióxido de carbono, o qual é eliminado pelos pulmões. Eliminação Após uma dose oral única de 100 mg/kg peso corporal, 9% da dose é excretada na forma intacta na urina e até 60% nas fezes. As concentrações plasmáticas de ácido carglúmico foram medidas em pacientes de todas as faixas etárias, dos recém-nascidos aos adolescentes, tratados com diversas doses diárias (7 – 122 mg/kg/dia). Este intervalo mostrou ser consistente com as taxas medidas em adultos saudáveis, e mesmo em recém-nascidos. Independentemente da dose diária, as concentrações diminuíram lentamente, ao longo de 15 horas, para concentrações aproximadas de 100 ng/ml.
Fontes consultadas
Bula do Profissional do Medicamento Carbaglu®.